一种通过动态动力学拆分合成手性黄烷醇化合物的方法

1.本发明属于不对称催化合成领域，涉及一种通过碱促进的逆氧杂迈克尔加成反应以及钌催化的不对称转移氢化反应，实现了黄烷类衍生物的动态动力学拆分以及提供了一种合成含连续三个手性中心的黄烷醇类衍生物的方法。
技术背景
2.近年来，从相对简单的起始材料制备具有多个立体中心的对映异构体富集的化合物是化学家的理想目标。动力学拆分已成为手性化合物的重要解决方案之一，包括经典动力学拆分(kr)和动态动力学拆分(dkr)。由于最大理论产率能达到100％，动态动力学拆分引起了持续的研究关注，并已成为合成复杂手性分子的一类有效手段，能够从容易获得的外消旋起始材料出发，单一转化为含多个立体中心的化合物。目前，α-取代酮的动态动力学拆分还原，经历了烯醇化的手性中心快速消旋化过程。而β-取代酮的动态动力学拆分还原的例子较为少见手性黄烷醇衍生物构成一大类重要分子，具有多种有用的生物活性，例如抗病毒、抗菌和抗真菌作用。尽管在手性黄烷醇的合成方面取得了重大进展，但是具有三个手性中心的功能化黄烷醇的合成仍然是有机合成化学面临的挑战。


技术实现要素：

3.本发明的目的是提供一种通过动态动力学拆分合成手性黄烷醇类衍生物的方法，通过逆氧杂迈克尔加成过程结合不对称转移氢化反应实现2,3-二取代黄酮类化合物的动态动力学拆分，以及构建具有高光学纯度的含有连续三个手性中心的黄烷醇类衍生物，从而构建具有生物活性的sideroxylonal b、cordigol等手性黄烷醇类天然产物的基本骨架。
4.本发明的技术方案如下：
5.本发明提供一种通过动态动力学拆分合成手性黄烷醇类衍生物的方法，通过逆氧杂迈克尔加成过程结合不对称转移氢化反应实现2,3-二取代黄酮类化合物的动态动力学拆分，以及构建具有高光学纯度的含有连续三个手性中心的黄烷醇类衍生物。所述方法以钌手性二胺配合物作为催化剂，以2,3-二取代黄酮类化合物作为底物，甲酸三乙胺共沸物作为氢源，在碱性条件下通过逆迈克尔加成的途径实现快速消旋化并以动态动力学拆分的方式构建出含有连续三个手性中心的黄烷醇类化合物。所述方法反应式如下：
6.7.式中：
8.r为甲基，乙基，环己基，异丙基，苄基，烯丙基中的一种；
9.r’为苯基，萘基，环己基，异丙基或含取代基的苯基的一种，苯基的苯环上取代基为甲基、甲氧基、氟原子、氯原子、溴原子中的一种；
10.ar为苯环或含有取代基的苯环，所述的取代基为甲基、甲氧基、溴原子中的一种；
11.甲酸/三乙胺共沸物的摩尔比为5:2。
12.所述催化剂为金属钌二胺手性配合物。
13.基于以上技术方案，优选的，反应溶剂为有机溶剂为乙酸乙酯、异丙醇、二氯甲烷、甲苯、四氢呋喃、n,n-二甲基甲酰胺的一种。
14.基于以上技术方案，优选的，反应温度：30-50℃，优选40℃；反应时间：17-60 小时。
15.基于以上技术方案，优选的，反应中甲酸/三乙胺共沸物和2,3-二取代黄烷酮类化合物的摩尔比为5:1-30:1，反应中金属钌二胺手性催化剂和2,3-二取代黄烷酮类化合物的摩尔比为0.01:1-0.05:1。
16.基于以上技术方案，优选的金属钌二胺手性催化剂为式(r,r)-3a，(r,r)-3b，(r,r)-3c 和(r,r)-3d。
17.基于以上技术方案，优选的，所述方法的具体反应步骤为：
18.在氮气保护下，向schlenk管中加入2,3-二取代黄烷酮类化合物、甲酸三乙胺共沸物、金属钌二胺催化剂和有机溶剂，于40℃搅拌反应17-60h后，旋干溶剂，柱层析分离得到纯的手性黄烷醇类化合物。
19.基于以上技术方案，优选的，r为甲基，r’为苯基，ar苯环，所述的催化剂为金属钌二胺手性催化剂(r,r)-3，有机溶剂为n,n-二甲基甲酰胺，温度为40℃，反应时间 24h。反应结果最佳。
20.通过该方法可以实现黄烷酮类衍生物的不对称转移氢化，以及高收率的得到含有连续三个手性中心的光学纯度的黄烷醇化合物(对映体过量可达99％，非对映体比例可达》20:1)。本发明具有高度的对映选择性和非对映选择性，操作简单易行，催化剂商业可得，反应条件温和，能耗低，环境友好且产率好，并且可以实现克级规模实验，而不会损失活性和对映选择性。并为sideroxylonal b、cordigol等手性黄烷醇类药物分子的不对称合成提供了新的思路。
21.有益效果
22.1.原料简单易得，操作简单。
23.2.反应活性高，原料转化完全，分离方便，能获得高纯度的产物。
24.3.立体选择性好，能高对映选择性地得到单一的非对映异构体。
25.4.反应条件温和，环境友好绿色。
26.5.可实现克级规模试验且不会损失活性和对映选择性。
附图说明
27.图1为2a的单晶结构图。
具体实施方式
28.下面通过实施例详述本发明，但本发明并不限于下述的实施例。
29.下述实施例中2,3-二取代黄酮类化合物合成参考文献(a)li,g.；zhuang,c.；wang,d.；zhang,w.；jia,r.；sun,f.；zhang,y.；du,y.constructionoftrisubstitutedchromoneskeletonscarryingelectron-withdrawinggroupsviaphio-mediateddehydrogenationanditsapplicationtothesynthesisoffrutinonea.beilsteinj.org.chem.2019,15,2958-2965.(b)zhu,z.-h.；ding,y.-x.；wu,b.；zhou,y.-g.chem.sci.2020,11,10220-10224.
30.实施例中使用催化剂均为tci品牌购得。
31.实施例1-13
32.条件优化：改变有机溶剂的种类、手性催化剂种类及含量以及甲酸/三乙胺用量
33.在氮气保护下，向schlenk管中加入消旋的黄酮类化合物1a(0.2mmol)、甲酸/三乙胺(5:2)共沸物(yeq.)、手性钌二胺催化剂(xmol％)和有机溶剂(2.0ml)，于40℃搅拌反应完全后(24h)，旋干溶剂，柱层析分离得到纯的手性黄烷醇类衍生物。
34.有机溶剂的种类、手性催化剂种类及含量以及甲酸/三乙胺用量，具体结果如表1；ee为对映选择性，dr为非对映选择性。
[0035][0036]
表1.2,3-二取代黄酮类化合物转移氢化条件的优化
[0037][0038]
实施例14-33
[0039]
2,3-二取代黄酮类化合物的动态动力学拆分。
[0040]
在氮气保护下，向schlenk管中加入消旋的黄酮类化合物1(0.2mmol)、甲酸/三乙胺(5:2)共沸物(5eq.)、手性钌二胺催化剂(2mol％)和有机溶剂(2.0ml)，于40℃搅拌反应完全后(17-48h)，旋干溶剂，柱层析分离得到纯的手性黄烷醇类衍生物。
[0041]
改变反应中黄酮类化合物1的种类得到20个不同黄烷醇类衍生物3的实施例，改变的种类具体如下：
[0042][0043]
其中2a的结构经单晶确认，其单晶结构图1所示。
[0044]
[0045]
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[0047]
[0048]
[0049]

技术特征：
1.一种通过动态动力学拆分合成手性黄烷醇类衍生物的方法，其特征在于，所述方法以金属钌的手性双氮配合物为催化剂，2,3-二取代黄烷酮类化合物为底物，甲酸/三乙胺共沸物作为氢源合成具有连续三个手性中心的黄烷醇衍生物；反应式如下：式中：r为甲基，乙基，环己基，异丙基，苄基，烯丙基中的一种；r’为苯基，萘基，环己基，异丙基或含取代基的苯基的一种，苯基的苯环上取代基为甲基、甲氧基、氟原子、氯原子、溴原子中的一种；ar为苯环或含有取代基的苯环，所述的取代基为甲基、甲氧基、溴原子中的一种；所述催化剂为金属钌二胺手性配合物结构式如下：。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：反应溶剂为有机溶剂，有机溶剂为乙酸乙酯、异丙醇、二氯甲烷、甲苯、四氢呋喃、n,n-二甲基甲酰胺的一种；反应温度：30-50℃；反应时间：17-60小时。3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：反应中甲酸/三乙胺共沸物和2,3-二取代黄烷酮类化合物的摩尔比为5:1-30:1，反应中金属钌二胺手性催化剂和2,3-二取代黄烷酮类化合物的摩尔比为0.01:1-0.05:1。4.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述方法的具体反应步骤为：在氮气保护下，向schlenk管中加入2,3-二取代黄烷酮类化合物、甲酸三乙胺共沸物、金属钌二胺催化剂和有机溶剂，于30-50℃搅拌反应17-60h后，旋干溶剂，柱层析分离得到纯的手性黄烷醇类化合物。5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：r为甲基，r’为苯基，ar苯环，所述的催化剂为金属钌二胺手性催化剂(r,r)-3a，有机溶剂为n,n-二甲基甲酰胺，温度为40℃，反应时间24h。6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：甲酸/三乙胺共沸物的摩尔比为5:2。

技术总结
本发明公开了一种通过动态动力学拆分的方法不对称转移氢化合成手性黄烷醇化合物的方法，其用到的催化剂是手性钌二胺配合物。通过该方法可以实现黄烷酮类衍生物的不对称转移氢化，以及高收率的得到含有连续三个手性中心的光学纯度的黄烷醇化合物(对映体过量可达99％，非对映体比例可达>20:1)。本发明具有高度的对映选择性和非对映选择性，操作简单易行，催化剂商业可得，反应条件温和，能耗低，环境友好且产率好，并且可以实现克级规模实验，而不会损失活性和对映选择性。而不会损失活性和对映选择性。


技术研发人员：周永贵 谢庆贤 孙蕾
受保护的技术使用者：中国科学院大连化学物理研究所
技术研发日：2022.03.18
技术公布日：2023/9/23