一种碘化噻唑青胺在制备抗新型冠状病毒药物中的用途

1.本发明涉及一种碘化噻唑青胺的新用途，特别是一种碘化噻唑青胺在制备抗新型冠状病毒药物中的用途。


背景技术：

2.sars-cov-2病毒是一种由蛋白包裹的正向单链rna病毒，可以在人类之间快速传播。感染了sars-cov-2病毒后常见体征有呼吸道症状、发热、咳嗽、气促和呼吸困难等，在较严重病例中，感染可导致肺炎、严重急性呼吸综合征、肾衰竭，甚至死亡。虽然多种新冠疫苗已被批准上市，但抗病毒药物治疗仍是应对新冠感染的重要手段。
3.组织蛋白酶l(cathepsin l)属于木瓜蛋白酶家族中的半胱氨酸蛋白水解酶，以酶原的形式贮存于溶酶体中。组织蛋白酶l正常情况下，可被其他的蛋白水解酶水解或自身激活，参与许多特殊的生理过程，如激素原的激活、抗原呈递、组织器官的发育等。但在病理状态下，各种原因所致的细胞损伤(如病原微生物、炎症因子等)，导致溶酶体膜稳定性降低，通透性增高甚至破裂，大量组织蛋白酶l释放到胞质或组织间隙，并被激活，可降解细胞成分或细胞间质基质成分，参与肿瘤的浸润与转移、关节炎、阿尔茨海姆病等慢性炎症性的发生发展过程。
4.近年来研究表明sars-cov-2感染后患者血循环中cathepsin l水平升高，肺部组织蛋白酶l可能作为重要的宿主因子在新冠感染中诱导细胞因子过量表达，进而引起肺中气体交换屏障的破坏，从而导致肺、肾脏、脾脏、肝脏、心脏和甲状腺的缺氧，血管生成，凝血和纤维化。因此，cathepsin l在新冠病毒sars-cov-2进入细胞以及病毒的rna释放起到关键性作用，cathepsin l抑制剂是阻断新冠病毒入侵的潜在治疗靶点。
5.碘化噻唑青胺为菁类染料，是一种有效的广谱驱虫药，可用于治疗鞭虫病、圆线虫病、蛲虫病、蛔虫病和钩虫感染。目前，碘化噻唑青胺用于抑制组织蛋白酶l并预防和治疗新型冠状病毒，还未见报道。


技术实现要素：

6.本发明的目的在于，提供一种碘化噻唑青胺在制备抗新型冠状病毒药物中的用途。本发明扩展了碘化噻唑青胺的用途，同时，为抗新型冠状病毒提供了新思路。
7.本发明的技术方案：一种碘化噻唑青胺在制备抗新型冠状病毒药物中的用途。
8.本发明所述碘化噻唑青胺的分子式为c
23h23
in2s2，分子量：518.0342，其结构式如下所示：
[0009][0010]
本技术的发明人经过研究发现碘化噻唑青胺对新型冠状病毒感染药物靶点
cathepsin l具有较好的抑制作用。当碘化噻唑青胺水溶液浓度为0.2mg/ml时对cathepsin l蛋白酶活性的抑制率为84.76％，ic
50
为169.8μm。
[0011]
上述碘化噻唑青胺可作为cathepsin l抑制剂用于制备新型冠病毒和抗新冠病毒感染药物，也可以与其它抗新冠感染药物分子复配用于治疗和预防新型冠状病毒感染。
[0012]
进一步的方案中，前述的碘化噻唑青胺在制备抗新型冠状病毒药物中的用途，所述药物的剂型为口服剂型。
[0013]
进一步的方案中，前述的碘化噻唑青胺在制备抗新型冠状病毒药物中的用途，所述口服剂型为片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、汤剂、口服液剂、滴丸剂或糖浆剂。
[0014]
一种抗新型冠状病毒药物组合物，其中含有碘化噻唑青胺。
[0015]
进一步的方案中，前述的抗新型冠状病毒药物组合物，所述药物由碘化噻唑青胺和药物上可接受的辅料或载体组成。
[0016]
进一步的方案中，前述的抗新型冠状病毒药物组合物，所述药物的剂型为口服剂型。
[0017]
进一步的方案中，前述的抗新型冠状病毒药物组合物，所述口服剂型为片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、汤剂、口服液剂、滴丸剂或糖浆剂。
[0018]
一种根据前述的抗新型冠状病毒药物组合物在制备抗新型冠状病毒药物中的用途。
[0019]
本发明的有益效果
[0020]
根据本技术的发明人的研究结果表明，碘化噻唑青胺对新型冠状病毒感染药物靶点cathepsin l具有较好的抑制作用。当碘化噻唑青胺水溶液浓度为0.2mg/ml时对cathepsin l蛋白酶活性的抑制率为84.76％，ic
50
为169.8μm。
[0021]
因此，碘化噻唑青胺可作为cathepsin l抑制剂用于制备新型冠病毒和抗新冠病毒感染药物，同时，也可以与其它抗新冠感染药物分子复配用于治疗和预防新型冠状病毒感染。
附图说明
[0022]
附图1为碘化噻唑青胺的结构式。
[0023]
附图2为碘化噻唑青胺的1h nmr。
[0024]
附图3为碘化噻唑青胺的质谱图。
[0025]
附图4为碘化噻唑青胺对cathepsin l的抑制率。
具体实施方式
[0026]
下面结合实施例对本发明作进一步的说明，但并不作为对本发明限制的依据。
[0027]
本发明的实施例
[0028]
实施例1
[0029]
本发明提出了一种碘化噻唑青胺在制备抗新型冠状病毒药物中的用途，以及一种抗新型冠状病毒药物组合物，下面分别详细描述。
[0030]
碘化噻唑青胺在制备抗新型冠状病毒药物中的用途：本发明提出了碘化噻唑青胺在制备抗新型冠状病毒药物中的用途，根据本发明的相关实验结果显示，其对组织蛋白酶l
具有较好的抑制作用，能够用于预防和治疗新型冠状病毒，属于一种全新的用途。
[0031]
根据本发明的实施例，前述药物的剂型为口服剂型，口服剂型的具体形状和类型没有限制。
[0032]
具体所述剂型可选择常规的片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、汤剂、口服液剂、滴丸剂或糖浆剂。
[0033]
其中，前述的剂型在制备时，可向其中加入常规的辅料或者载体，并按照所述剂型相应的工艺进行制备，本发明实施例并无特殊要求。
[0034]
抗新型冠状病毒药物组合物：所述的抗新型冠状病毒药物组合物中，包含有本发明所述的碘化噻唑青胺。
[0035]
通常，前述的抗新型冠状病毒药物组合物中，还包括常规的辅料和载体。
[0036]
而根据本发明的实施例，前述的抗新型冠状病毒药物组合物的剂型为口服剂型，口服剂型的具体形状和类型没有限制。
[0037]
具体所述剂型可选择常规的片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、汤剂、口服液剂、滴丸剂或糖浆剂。
[0038]
其中，前述的抗新型冠状病毒药物组合物在制备时，并按照所述剂型相应的工艺进行制备，本发明实施例并无特殊要求。
[0039]
实施例2
[0040]
药效评价：
[0041]
1、检测仪器：tecan多功能酶标仪(infinite m200 pro)；舜宇恒平分析天平(fa1004)；艾柯超纯水机(akhl-iii-08)；eppendorf移液器。
[0042]
2、试剂盒：sensolyte
@
520cathepsin l试剂盒。
[0043]
*fluorimetric*(cat#：as-72218，美国圣何塞anaspec)。
[0044]
3、受试药物：碘化噻唑青胺。
[0045]
4、阳性对照：cathepsin l inhibitor(cat#：as-72218，美国圣何塞anaspec)。
[0046]
5、cathepsin l蛋白酶实验方法及结果：
[0047]
5.1、测试溶液的配制(按试剂盒说明手册操作)：
[0048]
测试化合物：准确称取2mg的待测化合物，用dmso配置为10mg/ml母液；然后用10％dmso依次稀释浓度至1mg/ml、0.2mg/ml、0.0.04mg/ml、0.008mg/ml、0.0016mg/ml。
[0049]
缓冲溶液：将一定量的1m dtt(component f)稀释125倍至缓冲溶液(component d)中，置于冰浴中备用。
[0050]
cathepsin l底物溶液：用上述配制好的含dtt的缓冲溶液将1mm底物(component a)稀释100倍，避光保存，置于冰浴中备用。
[0051]
cathepsin l溶液：用上述配制好的含dtt的缓冲溶液将0.1mg/ml cathepsin l(component c)稀释200倍，置于冰浴中备用。
[0052]
cathepsin l抑制剂：用上述配制好的含dtt的缓冲溶液将100μlcathepsin l抑制剂(component e)稀释100倍，置于冰浴中备用。
[0053]
5.2、测定方法(按试剂盒说明手册操作)：
[0054]
将10μl的含dtt的缓冲溶液(substrate control，sc)、2μl 10％dmso空白溶剂(vehicle control，vc)、2μl cathepsin l阳性对照(positive control，pc)和2μl测试化
合物溶液(test compound control，tcc)加入384孔黑色酶标板(方孔平底，ref3573，美国coring公司，lot#.26821021)中，然后依次加入8μl cathepsin l(substrate control组不加)和10μlcathepsin l底物溶液。使每个孔的最终体积为20μl，每个溶液各加3孔，轻微震荡混匀后，37℃下孵育30min，用tecan多功能酶标仪(infinite m200pro)测试其荧光强度。荧光激发波长为485nm，发射波长为525nm，gain为90。
[0055]
5.3、数据处理与分析：
[0056]
抑制率计算公式：抑制率％＝(f
vc-f
tcc
)/(f
vc-f
sc
)
×
100％；式中：f
vc
为溶剂空白溶剂的荧光强度，f
tcc
为测试化合物的荧光强度，f
sc
为底物空白溶液的荧光强度。
[0057]
ic
50
为b/b0＝50％时所对应的浓度，可由graphpadprism9.3.0软件经非线性拟合计算所得。式中：b为添加了抑制物质的孔的荧光强度值，b0不添加抑制物质的对照孔的荧光强度值。
[0058]
5.4、碘化噻唑青胺抑制cathepsin l活性筛选结果如表1所示：
[0059]
表1.碘化噻唑青胺对cathepsin l的抑制率
[0060][0061]
试验结果见表1：碘化噻唑青胺水溶液浓度为0.2mg/m时，对cathepsin l的抑制率为84.76％，ic
50
为169.8μm，可用于制备抗新型冠状病毒的药物。
[0062]
以上所述，仅为本发明创造较佳的具体实施方式，但本发明创造的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明创造揭露的技术范围内，根据本发明创造的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明创造的保护范围之内。

技术特征：
1.一种碘化噻唑青胺在制备抗新型冠状病毒药物中的用途。2.根据权利要求1所述的碘化噻唑青胺在制备抗新型冠状病毒药物中的用途，其特征在于：所述药物的剂型为口服剂型。3.根据权利要求2所述的碘化噻唑青胺在制备抗新型冠状病毒药物中的用途，其特征在于：所述口服剂型为片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、汤剂、口服液剂、滴丸剂或糖浆剂。4.一种抗新型冠状病毒药物组合物，其特征在于：其中含有碘化噻唑青胺。5.根据权利要求4所述的抗新型冠状病毒药物组合物，其特征在于：所述药物由碘化噻唑青胺和药物上可接受的辅料或载体组成。6.根据权利要求4或5所述的抗新型冠状病毒药物组合物，其特征在于：所述药物的剂型为口服剂型。7.根据权利要求6所述的抗新型冠状病毒药物组合物，其特征在于：所述口服剂型为片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、汤剂、口服液剂、滴丸剂或糖浆剂。8.一种根据权利要求4-7任一项所述的抗新型冠状病毒药物组合物在制备抗新型冠状病毒药物中的用途。

技术总结
本发明公开了一种碘化噻唑青胺在制备抗新型冠状病毒药物中的用途。经过研究发现碘化噻唑青胺对新型冠状病毒感染药物靶点Cathepsin L具有较好的抑制作用。当碘化噻唑青胺水溶液浓度为0.2mg/ml时对Cathepsin L蛋白酶活性的抑制率为84.76％，IC


技术研发人员：张前军 王萱栒
受保护的技术使用者：贵州大学
技术研发日：2023.06.26
技术公布日：2023/9/25