一种罗沙司他中间体的合成方法

1.本发明涉及一种罗沙司他中间体的合成方法，属于药物合成技术领域。


背景技术：

2.罗沙司他(式a所示化合物)，化学名为n-[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-3-异喹啉基)羰基]甘氨酸，英文名称为roxadustat。系美国菲布罗根公司研发，安斯泰来和阿斯利康获得授权许可的一种口服的低氧诱导因子(hif)脯氨酰羟化酶的小分子抑制剂。该药能稳定hif-2，同时诱导epo的表达，临床上主要用于治疗慢性肾脏病引起的贫血。2018年12月，cfda批准1类新药罗沙司他胶囊在中国上市，商品名为爱瑞卓。
[0003][0004]
fibrogen公司在专利wo 2014014835和cn103435546中报道了具有代表性的罗沙司他的合成工艺，该工艺以5-溴异苯并呋喃-1(3h)-酮为原料，经乌尔曼偶联反应、酯交换和氯代、亲核取代、分子内claisen酯缩合和消除反应后再发生2次取代、还原等反应，得到关键中间体式i化合物4-羟基-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸甲酯；然后式i化合物与甘氨酸发生酰胺化反应即制得罗沙司他。具体合成路线如下：
[0005][0006][0007]
因此，式i化合物是合成罗沙司他的关键中间体，对于罗沙司他的合成具有非常重要的意义。
[0008]
对于式i化合物的合成，文献报道的合成工艺较多：路线1就是上述罗沙司他路线
中报道的以5-溴异苯并呋喃-1(3h)-酮为原料，经7步反应的工艺。该工艺路线长，总收率低，且路线中使用价格昂贵的试剂如二氯三苯基膦、对甲苯磺酰基甘氨酸甲酯、四甲基甲二胺等，这些试剂大都有毒有害；此外反应过程中还涉及高压氢化反应，工艺安全性不高，不太适合工业化生产。
[0009]
路线2是文献cn106478503报道的式i化合物的制备方法，该方法以5-溴-3-甲基异苯并呋喃-1(3h)-酮为起始原料，具体合成路线如下：
[0010][0011]
该方法的合成思路与路线1基本一致，虽路线较短，总收率较高，但除存在路线1的部分缺陷外，还存在起始原料5-溴-3-甲基异苯并呋喃-1(3h)-酮不易制备且难以购买的缺陷。
[0012]
路线3是文献ep3305769报道的式i化合物的制备方法，具体合成路线如下：
[0013][0014]
该方法以2-溴-4-氟苯甲酸甲酯为起始原料，与苯酚发生亲核取代反应后经水解、酸化后得到的中间体先与n,n'-羰基二咪唑(cdi)反应生成酰基咪唑，然后在dbu作用下，与异氰基乙酸甲酯发生亲核取代、环合反应；得到的中间体再以pd(oac)2为催化剂，双(2-二苯基膦苯基)醚(dpephos)为膦配体，n,n-二异丙基乙胺(dipea)为缚酸剂，与正丁基乙烯基醚发生缩合反应；得到烯醇醚中间体，该烯醇醚在60℃和浓盐酸下，完成烯醚转化成烯醇再转化成乙酰基，同时发生噁唑环的开环；最后再发生缩合关环反应制得式i化合物。该工艺中经历了关环、开环、再关环等复杂的工艺，工艺条件苛刻，难以控制，且反应过程中易产生难以分离的杂质，总收率低，产品不易提纯，另外，路线中使用了pd(oac)2、dpephos、cdi、正丁基乙烯醚等价格昂贵且对环境有危害的试剂，不适合工业生产。
[0015]
路线4是文献cn104892509报道了的式i化合物的制备方法，该方法以l-酪氨酸为起始原料，该工艺将l-酪氨酸酯化后，以新制铜粉为催化剂，dmso为溶剂，与溴苯发生乌尔曼偶联反应，再在浓盐酸条件下，与乙醛发生pictet-spengle环合反应，环合产物先与对甲苯磺酰氯(tscl)反应生成n-对甲苯磺酰基化合物，然后在dmso中，30％氢氧化钠作用下，消去对甲苯磺酸实现脱氢；脱氢产物在冰乙酸和双氧水作用下，先制成式i化合物的氮氧化物，并在tscl参与下进行氧化重排反应，最终制得式i化合物。具体合成路线如下：
[0016][0017]
该工艺路线相对较短，原料相对廉价易得，但总收率不高，更严重的缺陷是在工艺第二步乌尔曼偶联反应中，除了酚羟基与溴苯发生乌尔曼偶联反应得到主产物外，还会产生分子中的氨基与溴苯发生乌尔曼偶联反应的副产物，这个副产物与主产物结构相似，很难除去；工艺第三步pictet-spengle关环反应中是在浓盐酸中，与乙醛回流的条件下进行的，在加热下乙醛极易氧化，因此，工艺易产生杂质，不易控制。


技术实现要素：

[0018]
发明目的：本发明目的旨在提供一种工艺路线短、原料价廉易得、反应条件温和、总收率高、生产成本低且适用于工业化生产的罗沙司他中间体的合成方法。
[0019]
技术方案：本发明所述的罗沙司他中间体的合成方法，包括如下步骤：
[0020]
(1)将化合物ii对溴-α-苯乙胺与2-氧代丙二酸在酸性催化剂作用下反应得到化合物iii 2-((1-(3-溴苯基)乙基)亚胺丙二酸；
[0021]
(2)将化合物iii与苯酚在cu(i)化合物、配体及碱的作用下发生乌尔曼反应得到化合物iv 2-((1-(3-苯氧基苯基)乙基)亚胺丙二酸；
[0022]
(3)将化合物iv在tfoh/tfaa作用下发生关环反应得到化合物v 4-羟基-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸；
[0023]
(4)将化合物v与醇发生酯化反应得到目标化合物i 4-羟基-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸酯；合成路线为：
[0024][0025]
其中，r1为c1～c4的烷基。
[0026]
其中，步骤(1)反应中选用的溶剂为甲苯，反应温度为在甲苯中回流的温度(110～120℃)。
[0027]
其中，步骤(1)中，所述酸性催化剂为磺酸类化合物，所述磺酸类化合物为烷基磺酸或芳基磺酸；所述磺酸类化合物与化合物ii的摩尔比为5～15：100。
[0028]
其中，在步骤(1)反应中安装有分水装置，分水装置能够及时分去反应中生成的水，从而更好地促进反应以提高反应收率。
[0029]
其中，步骤(2)中，所述cu(i)化合物为cu2o、cubr、cui或cucl中的一种；所述cu(i)化合物与化合物iii的摩尔比为5～10：100。
[0030]
其中，步骤(2)中，所述配体为含吡啶环的二元席夫碱化合物，其结构式为：
[0031][0032]
其中，r2为h、c1～c3的烷基、c1～c3的烷氧基或卤素；
[0033]
所述配体与化合物iii的摩尔比为15～20：100。本发明选用的配体二元席夫碱化合物由2-吡啶甲醛类化合物和反式环己二胺缩合得到。
[0034]
其中，步骤(2)中，碱为cs2co3或k2po4，所述碱与化合物iii的摩尔比为1.25～2:1。
[0035]
其中，步骤(2)反应中选用的溶剂为乙腈或甲苯。
[0036]
其中，步骤(2)中，反应温度为60～110℃。
[0037]
其中，在步骤(2)反应中加入分子筛，能更好地促进反应的进行。
[0038]
其中，步骤(3)中，化合物iv在tfoh(三氟甲磺酸)和tfaa(三氟乙酸酐)作用下室温发生关环反应即可高收率地制备得到化合物v；其中，所述tfoh与化合物iv的摩尔比为0.25～0.3：1；所述tfaa与化合物iv的摩尔比为4.5～6：1。
[0039]
有益效果：相比于现有技术，本发明具有如下显著的优点：本发明合成方法具有工艺路线短、操作步骤简单、原料价廉易得、反应条件温和、杂质易控制、总收率高、生产成本低的优点，能够适用于工业化生产。
具体实施方式
[0040]
实施例1
[0041]
化合物iii 2-((1-(3-溴苯基)乙基)亚胺丙二酸的制备：
[0042]
将100mmol化合物ii、100mmol 2-氧代丙二酸、15mmol对甲苯磺酸和250ml甲苯加入反应瓶中，搅拌下加热反应体系至回流，tlc检测反应进程，反应完成后停止加热，冷却至室温，向反应液中加入250ml冰水，搅拌后静置，分出有机层，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，固体减压干燥得到化合物iii，收率为77％。该粗固体不用纯化，可直接进行下一步反应。
[0043]
实施例2
[0044]
化合物iii 2-((1-(3-溴苯基)乙基)亚胺丙二酸的制备：
[0045]
将100mmol化合物ii、100mmol 2-氧代丙二酸、12mmol对甲苯磺酸和250ml甲苯加入反应瓶中，安装分水装置，搅拌下加热反应体系至回流，实验中不断分出生成的水，tlc检测反应进程，反应完成后停止加热，冷却至室温，向反应液中加入250ml冰水，搅拌后静置，分出有机层，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，固体减压干燥得到化合物iii，收率为90％。该粗固体不用纯化，可直接进行下一步反应。
[0046]
在实施例2的基础上，催化剂可用苯磺酸、甲磺酸或乙磺酸代替对甲苯磺酸，磺酸类化合物与化合物ii的加入摩尔比可以在5～15：100之间任意调整，其他反应条件不变，均得到化合物iii 2-((1-(3-溴苯基)乙基)亚胺丙二酸。
[0047]
实施例3
[0048]
化合物iv 2-((1-(3-苯氧基苯基)乙基)亚胺丙二酸的制备：
[0049]
在氮气保护下，将55mmol苯酚、100mmol cs2co3和100ml乙腈加入到反应瓶中，搅拌10min后再将50mmol实施例2制得的化合物iii、10mmol配体(r2＝h)、5mmol cu2o加入到反应瓶中，搅拌下升温至80℃，并保温搅拌反应过夜，tlc(展开剂：正己烷：乙酸乙酯＝5：1)检测反应进程，待反应结束后，冷却至室温，过滤，滤液减压蒸馏除去溶剂，加入100ml水，室温下搅拌0.5h，过滤析出的固体，滤饼用水洗涤；将该固体用100ml二氯甲烷溶解后，用50ml 1n盐酸溶液洗涤，再用100ml水洗涤，分出有机层，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，固体减压干燥得到化合物iv，收率为63％(以化合物ii计)。
[0050]
实施例4
[0051]
化合物iv 2-((1-(3-苯氧基苯基)乙基)亚胺丙二酸的制备：
[0052]
在氮气保护下，将55mmol苯酚、62.5mmol cs2co3和100ml乙腈加入到反应瓶中，搅拌10min后再将50mmol实施例2制得的化合物iii、7.5mmol配体(r2＝h)、2.5mmol cu2o和15g分子筛加入到反应瓶中，搅拌下升温至80℃，并保温搅拌反应过夜，tlc(展开剂：正己烷：乙酸乙酯＝5：1)检测反应进程，待反应结束后，冷却至室温，过滤，滤液减压蒸馏除去溶剂，加入100ml水，室温下搅拌0.5h，过滤析出的固体，滤饼用水洗涤；将该固体用100ml二氯甲烷溶解后，用50ml 1n盐酸溶液洗涤，再用100ml水洗涤，分出有机层，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，固体减压干燥得到化合物iv，收率为65％(以化合物ii计)。
[0053]
实施例5
[0054]
化合物iv 2-((1-(3-苯氧基苯基)乙基)亚胺丙二酸的制备：
[0055]
在氮气保护下，将55mmol苯酚、100mmol cs2co3和100ml乙腈加入到反应瓶中，搅拌10min后再将50mmol实施例2制得的化合物iii、10mmol配体(r2＝h)、5mmol cu2o和15g分子筛加入到反应瓶中，搅拌下升温至80℃，并保温搅拌反应过夜，tlc(展开剂：正己烷：乙酸
乙酯＝5：1)检测反应进程，待反应结束后，冷却至室温，过滤，滤液减压蒸馏除去溶剂，加入100ml水，室温下搅拌0.5h，过滤析出的固体，滤饼用水洗涤；将该固体用100ml二氯甲烷溶解后，用50ml 1n盐酸溶液洗涤，再用100ml水洗涤，分出有机层，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，固体减压干燥得到化合物iv，收率为84％(以化合物ii计)。esi-lrms m/z:314.1836[m+h]
+
,1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ:1.25(d,j＝2.4hz,3h),2.99(q,1h),6.89(s,1h),6.98～7.13(m,4h),7.16～7.24(m,2h),7.41～7.52(m,2h),12.4(s,2h)。
[0056]
在实施例5的基础上，碱可用k2co3、k3po4、na2co3替换cs2co3；催化剂可用cubr、cui、cucl替换cu2o；配体中r2可用c1～c4的烷基、c1～c3的烷氧基、卤素替换h；溶剂可用甲苯、dmf替换乙腈；反应温度在40～110℃之间调整；其他反应条件不变，部分实验结果见表1，制备得到的化合物iv的收率均以化合物ii计。
[0057]
表1为实施例6～26制备化合物iv的条件和结果
[0058][0059][0060]
实施例27
[0061]
化合物v 4-羟基-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸的制备：
[0062]
将50mmol实施例5制得的化合物iv、300mmol tfaa和60ml二氯甲烷加入到反应瓶中，室温下搅拌反应15min后，将15mmol tfoh加入，在室温下搅拌反应2h，tlc(展开剂：正己烷：乙酸乙酯＝5：1)检测反应进程，待反应结束后，将反应液置于冰水浴中，往反应液中加入200ml水和60ml二氯甲烷，搅拌20min，分去水层，水层用40ml二氯甲烷萃取，合并有机层，无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂，固体减压干燥得到化合物v，收率为93％。化合物v结构通过1h nmr和
13
c nmr进行结构确证。1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ:8.39(d,j＝9.0hz,1h),7.67(s,1h),7.59-7.53(m,1h),7.48(d,j＝7.7hz,2h),7.18-7.28(m,2h),7.18(d,j＝7.8hz,2h),2.78(s,3h)；
13
c nmr(126mhz,dmso-d6)δ:168.8,161.7,158.4,156.1,142.4,131.1,130.9,127.9,127.0,125.0,123.8,119.8,113.6,18.6.
[0063]
实施例28
[0064]
化合物v 4-羟基-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸的制备：
[0065]
将50mmol实施例5制得的化合物iv、150mmol tfaa和60ml二氯甲烷加入到反应瓶中，室温下搅拌反应15min后，将7.5mmol tfoh加入，在室温下搅拌反应3h，tlc(展开剂：正己烷：乙酸乙酯＝5：1)检测反应进程，待反应结束后，将反应液置于冰水浴中，往反应液中加入200ml水和60ml二氯甲烷，搅拌20min，分去水层，水层用40ml二氯甲烷萃取，合并有机层，无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂，固体减压干燥得到化合物v，收率为60％。
[0066]
实施例29
[0067]
化合物v 4-羟基-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸的制备：
[0068]
将50mmol实施例5制得的化合物iv、225mmol tfaa和60ml二氯甲烷加入到反应瓶中，室温下搅拌反应15min后，将12.5mmol tfoh加入，在室温下搅拌反应3h，tlc(展开剂：正己烷：乙酸乙酯＝5：1)检测反应进程，待反应结束后，将反应液置于冰水浴中，往反应液中加入200ml水和60ml二氯甲烷，搅拌20min，分去水层，水层用40ml二氯甲烷萃取，合并有机层，无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂，固体减压干燥得到化合物v，收率为85％。
[0069]
实施例30
[0070]
目标化合物i 4-羟基-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸甲酯的制备：
[0071]
将50mmol实施例27制得的化合物v、50ml甲醇和4ml浓硫酸加入到反应瓶中，室温下搅拌均匀，升温至回流，并保温搅拌反应3h；停止反应，减压蒸去甲醇，向残余物中加入30ml二氯甲烷，搅拌下用40ml饱和碳酸氢钠分2次洗涤，再用60ml水分2次洗涤，分出有机层，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，固体减压干燥得到目标化合物i 4-羟基-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸甲酯，收率为88％。结构通过1h nmr和
13
c nmr进行确证。1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ:11.50(s,1h),8.33(d,j＝9.0hz,1h),7.59(d,j＝2.3hz,1h),7.49-7.54(m,3h),7.28(t,j＝7.4hz,1h),7.20(d,j＝7.7hz,2h),2.64(s,3h),2.53(s,3h)；
13
cnmr(126mhz,dmso-d6)δ:170.9,158.9,155.8,154.6,148.4,132.1,130.9,126.1,125.1,123.4,122.8,120.1,119.0,112.3,52.9,21.9.
[0072]
在实施例30的基础上，可用乙醇、丙醇和正丁醇代替甲醇，其他反应条件不变，得到系列化合物i，即4-羟基-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸乙酯、4-羟基-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸丙酯和4-羟基-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸丁酯。

技术特征：
1.一种罗沙司他中间体的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)将化合物ii对溴-α-苯乙胺与2-氧代丙二酸在酸性催化剂作用下反应得到化合物iii 2-((1-(3-溴苯基)乙基)亚胺丙二酸；(2)将化合物iii与苯酚在cu(i)化合物、配体及碱的作用下发生乌尔曼反应得到化合物iv 2-((1-(3-苯氧基苯基)乙基)亚胺丙二酸；(3)将化合物iv在tfoh/tfaa作用下发生关环反应得到化合物v 4-羟基-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸；(4)将化合物v与醇发生酯化反应得到目标化合物i 4-羟基-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸酯；合成路线为：其中，r1为c1～c4的烷基。2.根据权利要求1所述的罗沙司他中间体的合成方法，其特征在于：步骤(1)反应中选用的溶剂为甲苯，反应温度为在甲苯中回流的温度。3.根据权利要求1所述的罗沙司他中间体的合成方法，其特征在于：步骤(1)中，所述酸性催化剂为磺酸类化合物，所述磺酸类化合物为烷基磺酸或芳基磺酸；所述磺酸类化合物与化合物ii的摩尔比为5～15：100。4.根据权利要求1所述的罗沙司他中间体的合成方法，其特征在于：在步骤(1)反应中安装有分水装置。5.根据权利要求1所述的罗沙司他中间体的合成方法，其特征在于：步骤(2)中，所述cu(i)化合物为cu2o、cubr、cui或cucl中的一种；所述cu(i)化合物与化合物iii的摩尔比为5～10：100。6.根据权利要求1所述的罗沙司他中间体的合成方法，其特征在于：步骤(2)中，所述配体为含吡啶环的二元席夫碱化合物，其结构式为：其中，r2为h、c1～c3的烷基、c1～c3的烷氧基或卤素；所述配体与化合物iii的摩尔比为15～20：100。7.根据权利要求1所述的罗沙司他中间体的合成方法，其特征在于：步骤(2)中，所述碱为cs2co3或k2po4，所述碱与化合物iii的摩尔比为1.25～2:1。
8.根据权利要求1所述的罗沙司他中间体的合成方法，其特征在于：步骤(2)中，反应温度为60～110℃。9.根据权利要求1所述的罗沙司他中间体的合成方法，其特征在于：在步骤(2)反应中加入有分子筛。10.根据权利要求1所述的罗沙司他中间体的合成方法，其特征在于：步骤(3)中，所述tfoh与化合物iv的摩尔比为0.25～0.3：1；所述tfaa与化合物iv的摩尔比为4.5～6：1。

技术总结
本发明公开了一种罗沙司他中间体的合成方法，包括如下步骤：(1)将化合物II对溴-α-苯乙胺与2-氧代丙二酸在酸性催化剂作用下反应得到化合物III；(2)将化合物III与苯酚在Cu(I)化合物、配体及碱的作用下发生乌尔曼反应得到化合物IV；(3)将化合物IV在TfOH/TFAA作用下发生关环反应得到化合物V；(4)将化合物V与醇发生酯化反应得到目标化合物I。本发明合成方法工艺路线短、原料价廉易得、反应条件温和、总收率高、生产成本低，能够适用于工业化生产。能够适用于工业化生产。


技术研发人员：程青芳 高瑞阳 王瑞华 沈琦 王炫懿 王启发
受保护的技术使用者：江苏海洋大学
技术研发日：2023.06.27
技术公布日：2023/9/25