一种含哌嗪的酰胺类或磺酰胺类抗炎化合物及其制备方法和应用

1.本发明涉及药物有机物合成技术领域，尤其涉及一种含哌嗪的酰胺类或磺酰胺类抗炎化合物及其制备方法和应用。


背景技术：

2.固有免疫是人体应对外源性或内源性异质物刺激的生理过程，通常情况下，固有免疫能通过炎症反应清除产生刺激的异质物，以保护人体健康。然而，当某些疾病发生时，免疫调节会出现异常，使病变部位产生过量的炎症反应，即炎症风暴，进一步损害人体健康。按照持续时间的不同，炎症可分为急性炎症和慢性炎症。急性炎症包括急性肺损伤、脓毒血症等，而慢性炎症则包括糖尿病肾病、糖尿病心肌病、肝炎、脂肪肝等。以急性肺损伤为例，急性肺损伤或急性呼吸窘迫综合征是临床常见的危重症，病死率高。该疾病可由各种间接或者直接致伤因素导致肺泡上皮细胞及毛细血管内皮细胞损伤，从而引发弥漫性肺间质及肺泡水肿，导致急性低氧性呼吸功能不全。该疾病的死亡率甚至超过30％。然而，目前临床上还没有有效的治疗手段。细菌感染和脓毒症是急性肺损伤最常见的原因。急性肺损伤可以激活toll样受体(toll-like receptors,tlrs)诱导炎症反应并释放细胞因子。越来越多的证据表明，细胞因子失调在介导、放大和维持急性肺损伤过程中发挥重要作用。白介素-6(il-6)和肿瘤坏死因子-α(tnf-α)这两种关键细胞因子在急性肺损伤的恶化中起主要作用。从人类或实验性急性肺损伤中发现，支气管肺泡灌洗液(balf)中il-6和tnf-α的产生升高。这些研究表明，抑制促炎细胞因子il-6和tnf-α的过度产生可能是治疗急性肺损伤的一个有前景的途径。因此，开发更好的抗炎化合物依然是技术人员的不断追求。


技术实现要素：

3.本发明的目的在于提供一种含哌嗪的酰胺类或磺酰胺类抗炎化合物及其制备方法和应用，可作为炎症性疾病的潜在治疗药物。
4.为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
5.本发明提供了一种含哌嗪的酰胺类或磺酰胺类抗炎化合物，为结构如式(ⅰ)所示的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药；
[0006][0007]
其中:
[0008]
x包含ch2，c(o)，s(o)2中的一种；
[0009]
r1包含可以被1～3个相同或不同的取代基任选取代的芳基、可以被1～3个相同或不同的取代基任选取代的杂环基或可以被1～3个相同或不同的取代基任选取代的杂芳基，
所述取代基选自烷基、卤素、烷氧基、取代芳基和取代杂芳基；
[0010]
r2包含可以被1～3个相同或不同的取代基任选取代的芳基、可以被1～3个相同或不同的取代基任选取代的芳基亚甲基、可以被1～3个相同或不同的取代基任选取代的杂环基、可以被1～3个相同或不同的取代基任选取代的杂芳基，所述取代基选自烷基、卤素、烷氧基、取代芳基和取代杂芳基；
[0011]
n为0、1或2。
[0012]
优选的，r1为
[0013]
r2为为
[0014]
优选的，x为c(o)或s(o)2，n为1或2。
[0015]
优选的，为以下化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药：
[0016]
化合物1：2-(4-苄基哌嗪-1-基)-n-(吡啶-2-基甲基)乙酰胺
[0017]
化合物2：2-{4-[(3-硝基苯基)甲基]哌嗪-1-基}-n-(吡啶-2-基甲基)乙酰胺化合物3：2-{4-[(4-硝基苯基)甲基]哌嗪-1-基}-n-(吡啶-2-基甲基)乙酰胺化合物4：2-[4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-基]-n-(吡啶-2-基甲基)乙酰胺
[0018]
化合物5：n-(吡啶-2-基甲基)-2-[4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]乙酰胺
[0019]
化合物6：2-{4-[(4-甲氧基苯基)甲基]哌嗪-1-基}-n-(吡啶-2-基甲基)乙酰胺
[0020]
化合物7：2-(4-{[2-(乙酰基氨基)-1,3-硫杂氮杂环戊熳-5-基]甲基}哌嗪-1-基)-n-(吡啶-2-基甲基)乙酰胺
[0021]
化合物8：3-(4-苄基哌嗪-1-基)-n-(吡啶-2-基甲基)丙酰胺
[0022]
化合物9：3-{4-[(4-硝基苯基)甲基]哌嗪-1-基}-n-(吡啶-2-基甲基)丙酰胺化合物10：3-[4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-基]-n-(吡啶-2-基甲基)丙酰胺化合物11：2-(4-苄基哌嗪-1-基)-n-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙酰胺
[0023]
化合物12：n-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-{4-[(3-硝基苯基)甲基]哌嗪-1-基}乙酰胺
[0024]
化合物13：n-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-{4-[(4-硝基苯基)甲基]哌嗪-1-基}乙酰胺
[0025]
化合物14：n-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-[4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-基]乙酰胺化合物15：n-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-[4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]乙酰胺
[0026]
化合物16：2-{4-[(4-甲氧基苯基)甲基]哌嗪-1-基}-n-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙酰胺
[0027]
化合物17：2-(4-{[2-(乙酰基氨基)-1,3-硫杂氮杂环戊熳-5-基]甲基}哌嗪-1-基)-n-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙酰胺
[0028]
化合物18：2-(4-苄基哌嗪-1-基)-n-(萘-1-基)乙酰胺
[0029]
化合物19：n-(萘-1-基)-2-{4-[(3-硝基苯基)甲基]哌嗪-1-基}乙酰胺化合物20：n-(萘-1-基)-2-{4-[(4-硝基苯基)甲基]哌嗪-1-基}乙酰胺化合物21：n-(萘-1-基)-2-[4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-基]乙酰胺
[0030]
化合物22：n-(萘-1-基)-2-[4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]乙酰胺
[0031]
化合物23：2-{4-[(4-甲氧基苯基)甲基]哌嗪-1-基}-n-(萘-1-基)乙酰胺化合物24：3-(4-苄基哌嗪-1-基)-n-(萘-1-基)丙酰胺
[0032]
化合物25：n-(萘-1-基)-3-[4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-基]丙酰胺
[0033]
化合物26：2-[4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-基]-n-(吡啶-2-基)乙酰胺
[0034]
化合物27：2-(4-苄基哌嗪-1-基)-n-(吡啶-2-基甲基)乙烷磺酰胺
[0035]
化合物28：2-{4-[(3-硝基苯基)甲基]哌嗪-1-基}-n-(吡啶-2-基甲基)乙烷磺酰胺
[0036]
化合物29：2-{4-[(4-硝基苯基)甲基]哌嗪-1-基}-n-(吡啶-2-基甲基)乙烷磺酰胺
[0037]
化合物30：2-[4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-基]-n-(吡啶-2-基甲基)乙烷磺酰胺化合物31：n-(吡啶-2-基甲基)-2-[4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]乙烷磺酰胺
[0038]
化合物32：2-{4-[(4-甲氧基苯基)甲基]哌嗪-1-基}-n-(吡啶-2-基甲基)乙烷磺酰胺
[0039]
化合物33：2-(4-苄基哌嗪-1-基)-n-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙烷磺酰胺
[0040]
化合物34：n-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-{4-[(3-硝基苯基)甲基]哌嗪-1-基}乙烷磺酰胺
[0041]
化合物35：n-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-{4-[(4-硝基苯基)甲基]哌嗪-1-基}乙烷磺酰胺
[0042]
化合物36：n-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-[4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-基]乙烷磺酰胺
[0043]
化合物37：n-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-[4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]乙烷磺酰胺
[0044]
化合物38：2-{4-[(4-甲氧基苯基)甲基]哌嗪-1-基}-n-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙烷磺酰胺
[0045]
化合物39：2-(4-苄基哌嗪-1-基)-n-(萘-1-基)乙烷磺酰胺
[0046]
化合物40：n-(萘-1-基)-2-{4-[(3-硝基苯基)甲基]哌嗪-1-基}乙烷磺酰胺化合物41：n-(萘-1-基)-2-{4-[(4-硝基苯基)甲基]哌嗪-1-基}乙烷磺酰胺化合物42：n-(萘-1-基)-2-[4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-基]乙烷磺酰胺
[0047]
化合物43：n-(萘-1-基)-2-[4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]乙烷磺酰胺
[0048]
化合物44：2-{4-[(4-甲氧基苯基)甲基]哌嗪-1-基}-n-(萘-1-基)乙烷磺酰胺
[0049]
化合物45：n-{5-[(4-{2-[(萘-1-基氨基)二氧亚基-λ6-硫基]乙基}哌嗪-1-基)甲基]-1,3-硫杂氮杂环戊熳-2-基}乙酰胺
[0050]
化合物46：2-(4-苄基哌嗪-1-基)-n-(喹啉-6-基)乙烷磺酰胺
[0051]
化合物47：2-{4-[(3-硝基苯基)甲基]哌嗪-1-基}-n-(喹啉-6-基)乙烷磺酰胺
[0052]
化合物48：2-{4-[(4-硝基苯基)甲基]哌嗪-1-基}-n-(喹啉-6-基)乙烷磺酰胺
[0053]
化合物49：2-[4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-基]-n-(喹啉-6-基)乙烷磺酰胺化合物50：2-[4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]-n-(喹啉-6-基)乙烷磺酰胺
[0054]
化合物51：2-{4-[(4-甲氧基苯基)甲基]哌嗪-1-基}-n-(喹啉-6-基)乙烷磺酰胺。
[0055]
本发明还提供了所述含哌嗪的酰胺类或磺酰胺类抗炎化合物的制备方法，包含如下步骤：
[0056]
(1)将r
1-nh2、二氯甲烷和三乙胺混合后进行反应，生成
[0057]
(2)将碳酸钾、碘化钠和四氢呋喃混合后进行反应，生成含哌嗪的酰胺类或磺酰胺类抗炎化合物；
[0058]
其中:
[0059]
x包含ch2，c(o)，s(o)2中的一种；
[0060]
r1包含可以被1～3个相同或不同的取代基任选取代的芳基、可以被1～3个相同或不同的取代基任选取代的杂环基或可以被1～3个相同或不同的取代基任选取代的杂芳基，所述取代基选自烷基、卤素、烷氧基、取代芳基和取代杂芳基；
[0061]
r2包含可以被1～3个相同或不同的取代基任选取代的芳基、可以被1～3个相同或不同的取代基任选取代的芳基亚甲基、可以被1～3个相同或不同的取代基任选取代的杂环基、可以被1～3个相同或不同的取代基任选取代的杂芳基，所述取代基选自烷基、卤素、烷氧基、取代芳基和取代杂芳基；
[0062]
n为0、1或2。
[0063]
优选的，步骤(1)中所述r
1-nh2、二氯甲烷和三乙胺的用量比为5～10mmol：5～10mmol：2～10ml：5～10mmol；
[0064]
所述反应的温度为-5～30℃，时间为5～15h。
[0065]
优选的，步骤(2)中所述碳酸钾、碘化钠和四氢呋喃的用量比为0.5～1.2mmol：0.5～1.2mmol：1.0～2.0mmol：0.2～0.4mmol；
[0066]
所述反应的温度为60～80℃，时间为1～10h。
[0067]
本发明还提供了所述含哌嗪的酰胺类或磺酰胺类抗炎化合物在制备治疗炎症相关疾病的药物制剂中的应用。
[0068]
优选的，所述炎症相关疾病包含急性肺损伤和/或脓毒血症。
[0069]
本发明提供的含哌嗪的酰胺类或磺酰胺类抗炎化合物具有新颖的化合物骨架，同时具有抗炎活性的结构片段，理化性质稳定。所述新的含哌嗪的酰胺类或磺酰胺类抗炎化合物可以抑制炎症细胞因子超出正常量表达和释放，并以此为药理机制治疗过度炎症相关的疾病。实验表明，本发明提供的含哌嗪的酰胺类或磺酰胺类抗炎化合物具有有效的炎症因子的抑制作用。
附图说明
[0070]
图1为部分实施例化合物抑制lps刺激j774a.1细胞释放il-6的量效关系；
[0071]
图2为部分实施例化合物抑制lps刺激j774a.1细胞释放tnf-α的量效关系。
具体实施方式
[0072]
在本发明中，步骤(1)中所述r
1-nh2、二氯甲烷和三乙胺的用量比为5～10mmol：5～10mmol：2～10ml：5～10mmol，优选为7.0～9.0mmol：7.0～9.0mmol：4～6ml：7.0～9.0mmol；
[0073]
所述反应的温度为-5～30℃，优选为0～25℃，进一步优选为10～25℃；时间为5～15h，优选8～12h，进一步优选为10h。
[0074]
在本发明中，步骤(2)中所述碳酸钾、碘化钠和四氢呋喃的用量比为0.5～1.2mmol：0.5～1.2mmol：1.0～2.0mmol：0.2～0.4mmol，优选为0.7～1.0mmol：0.7～1.0mmol：1.1～1.5mmol：0.25～0.35mmol，进一步优选为0.8～0.9mmol：0.8～0.9mmol：1.2～1.3mmol：0.28～0.31mmol；
[0075]
所述反应的温度为60～80℃，优选为65～75℃，进一步优选为70～72℃；时间为1～10h，优选为2～8h，进一步优选为4～6h。
[0076]
本发明通式i的含哌嗪的酰胺类或磺酰胺类抗炎化合物可以与酸生成它的药学上可接受的盐。酸可以包括无机酸或有机酸，与下列酸形成的盐是特别优选的：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、三氟乙酸、马来酸、柠檬酸、富马酸、酒石酸、苯磺酸、苯甲酸或对甲苯磺酸等。
[0077]
本发明还包括通式i含哌嗪的酰胺类或磺酰胺类抗炎化合物的前药。依据本发明，前药是通式i化合物的衍生物，它们自身可能具有较弱的活性或甚至没有活性，但是在给药后，在生理条件下(例如通过代谢、溶剂分解或另外的方式)被转化成相应的生物活性形式。
[0078]
本发明可以含有上述通式i含哌嗪的酰胺类或磺酰胺类抗炎化合物，及其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物作为活性成份，与药学上可接受的载体或赋型剂混合制备成组合物，并制备成临床上可接受的剂型，上述药学上可接受的赋型剂是指任何可用于药学领域的稀释剂、辅助剂和/或载体。本发明的衍生物可以与其他活性成分组合使用，只要它们不产生其他不利的作用，例如过敏反应。
[0079]
本发明的药物可配制成若干种剂型，其中含有药物领域中一些常用的赋形剂。如可以采用注射剂、片剂、胶囊剂、气雾剂、栓剂、膜剂、滴丸剂、外用搽剂、软膏剂等剂型药物。
[0080]
用于本发明药物的载体是药物领域中可得到的常见类型，包括：粘合剂、润滑剂、崩解剂、助溶剂、稀释剂、稳定剂、悬浮剂、无色素、矫味剂、防腐剂、加溶剂和基质等。药物制剂可以经口服或胃肠外方式(例如静脉内、皮下、腹膜内或局部)给药，如果某些药物在胃部条件下不稳定的，可将其配制成肠衣片剂。
[0081]
下面结合实施例对本发明提供的技术方案进行详细的说明，但是不能把它们理解为对本发明保护范围的限定。
[0082]
实施例1、2-(4-苄基哌嗪-1-基)-n-(吡啶-2-基甲基)乙酰胺
[0083]
步骤一：2-氯-n-(吡啶-2-基甲基)乙酰胺
[0084]
在25ml圆底烧瓶中加入二氯甲烷(5ml)溶解2-(氨基甲基)吡啶(800mg,7.40mmol)，而后在0℃下分批加入2-氯乙酰氯(1000mg,8.88mmol)和三乙胺(898mg,8.88mmol)，25℃反应过夜。减压蒸干二氯甲烷，加入水中溶解产物，并用etoac萃取水层。将
合并的有机提取物用无水硫酸钠干燥。减压蒸干乙酸乙酯，柱层析分离(pe:ea＝1:1)得，即为2-氯-n-(吡啶-2-基甲基)乙酰胺，收率为68％。
[0085]
步骤二：2-(4-苄基哌嗪-1-基)-n-(吡啶-2-基甲基)乙酰胺
[0086]
在25ml圆底烧瓶中依次将步骤一中合成的2-氯-n-(吡啶-2-基甲基)乙酰胺(150mg,0.81mmol)，1-苄基哌嗪(143mg,0.81mmol)，碳酸钾(168mg,1.22mmol)，碘化钠(44mg,0.29mmol)加入四氢呋喃中，70℃下回流4h。反应结束后减压蒸干四氢呋喃，用ea萃取，有机层用饱和氯化钠溶液洗涤三次，无水硫酸镁干燥。减压蒸干ea，柱层析分离(dcm:methanol＝20:1)得，即为2-(4-苄基哌嗪-1-基)-n-(吡啶-2-基甲基)乙酰胺，收率为75％。
[0087]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.50
–
8.47(m,1h),8.32(t,j＝6.0hz,1h),7.74(td,j＝7.7,1.9hz,1h),7.35
–
7.21(m,8h),4.40(d,j＝5.9hz,2h),3.47(s,2h),2.99(s,2h),2.45(d,j＝24.2hz,8h).
13
c nmr(100mhz,chloroform-d)δ170.53,157.00,149.12,137.87,136.74,129.13,128.21,127.09,122.29,121.90,62.88,61.50,53.46,53.02,44.09ppm.ms(esi,m/z):325.2[m+h]
+
.
[0088]
按照实施例1的方法，分别制得实施例2～51化合物
[0089]
实施例2、2-{4-[(3-硝基苯基)甲基]哌嗪-1-基}-n-(吡啶-2-基甲基)乙酰胺
[0090]1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.55(d,j＝7.2hz,1h),8.20(s,1h),8.16
–
8.06(m,2h),7.73
–
7.61(m,2h),7.50(t,j＝7.9hz,1h),7.29(s,1h),7.24
–
7.16(m,1h),4.60(d,j＝5.6hz,2h),3.62(s,2h),3.10(s,2h),2.57(d,j＝30.0hz,8h).
13
c nmr(100mhz,chloroform-d)δ170.41,157.01,149.27,148.43,140.57,136.83,135.06,129.29,123.78,122.42,122.37,122.09,61.95,61.53,53.46,53.13,44.19ppm.ms(esi,m/z):370.2[m+h]
+
.
[0091]
实施例3、2-{4-[(4-硝基苯基)甲基]哌嗪-1-基}-n-(吡啶-2-基甲基)乙酰胺
[0092]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.49(d,j＝4.9hz,1h),8.34(t,j＝6.2hz,1h),8.20(d,j＝7.6hz,2h),7.74(t,j＝7.6hz,1h),7.60(d,j＝7.8hz,2h),7.26(d,j＝6.9hz,2h),4.40(d,j＝5.7hz,2h),3.62(s,2h),3.00(s,2h),2.33(s,8h).
13
c nmr(100mhz,chloroform-d)δ170.39,157.01,149.25,147.24,146.22,136.83,129.52,123.61,122.41,122.08,62.03,61.55,53.49,53.22,44.18ppm.ms(esi,m/z):370.2[m+h]
+
.
[0093]
实施例4、2-[4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-基]-n-(吡啶-2-基甲基)乙酰胺
[0094]1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.55(d,j＝4.9hz,1h),8.18(d,j＝6.0hz,1h),8.16
–
8.11(m,2h),7.68(t,j＝7.7hz,1h),7.29(s,1h),7.21(dd,j＝7.5,4.9hz,1h),6.87
–
6.80(m,2h),4.62(d,j＝5.3hz,2h),3.53
–
3.43(m,4h),3.18(s,2h),2.78
–
2.67(m,4h).
13
c nmr(100mhz,chloroform-d)δ169.79,156.53,154.82,149.19,138.80,136.96,126.00,122.55,122.23,112.94,61.52,53.01,47.22,44.02ppm.ms(esi,m/z):356.2[m+h]
+
.
[0095]
实施例5、n-(吡啶-2-基甲基)-2-[4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]乙酰胺
[0096]1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.56(dd,j＝5.1,1.8hz,1h),8.31(d,j＝4.7hz,2h),8.23(s,1h),7.67(td,j＝7.7,1.8hz,1h),7.28(d,j＝7.6hz,1h),7.20(dd,j＝7.6,4.9hz,1h),6.50(t,j＝4.7hz,1h),4.63(d,j＝5.4hz,2h),3.93
–
3.83(m,4h),3.14(s,2h),2.65
–
2.57(m,4h).
13
c nmr(100mhz,chloroform-d)δ170.25,161.64,157.77,156.83,149.28,136.79,122.41,122.03,110.09,61.75,53.40,44.09,43.78ppm.ms(esi,m/z):313.2[m+h]
+
.
[0097]
实施例6、2-{4-[(4-甲氧基苯基)甲基]哌嗪-1-基}-n-(吡啶-2-基甲基)乙酰胺
[0098]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.48(dd,j＝5.3,1.9hz,1h),8.32(t,j＝6.0hz,1h),7.74(td,j＝7.7,1.8hz,1h),7.29
–
7.15(m,4h),6.92
–
6.83(m,2h),4.39(d,j＝5.9hz,2h),3.73(s,3h),3.40(s,3h),2.98(s,2h),2.43(d,j＝29.3hz,8h).
13
c nmr(100mhz,chloroform-d)δ170.67,158.83,157.09,149.24,136.85,130.44,129.85,122.40,122.04,113.67,62.32,61.55,55.30,53.52,52.98,44.19ppm.ms(esi,m/z):355.2[m+h]
+
.
[0099]
实施例7、2-(4-{[2-(乙酰基氨基)-1,3-硫杂氮杂环戊熳-5-基]甲基}哌嗪-1-基)-n-(吡啶-2-基甲基)乙酰胺
[0100]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.96(s,1h),8.50
–
8.46(m,1h),8.34(t,j＝6.0hz,1h),7.75(td,j＝7.7,1.8hz,1h),7.26(d,j＝7.5hz,3h),4.40(d,j＝5.9hz,2h),3.65(s,2h),3.01(s,2h),2.48(s,8h),2.12(s,3h).
13
c nmr(100mhz,chloroform-d)δ170.48,168.10,160.09,157.03,149.24,136.87,134.52,129.30,122.43,122.11,61.44,54.15,53.37,52.68,45.87,44.18ppm.ms(esi,m/z):389.2[m+h]
+
.
[0101]
实施例8、3-(4-苄基哌嗪-1-基)-n-(吡啶-2-基甲基)丙酰胺
[0102]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.68(t,j＝5.9hz,1h),8.48(d,j＝4.6hz,1h),7.72(t,j＝7.6hz,1h),7.38
–
7.30(m,5h),7.26(dd,j＝7.5,4.9hz,1h),4.36(d,j＝5.8hz,2h),3.69(s,2h),3.01
–
2.77(m,8h),2.68(s,2h),2.55(s,2h).
13
c nmr(100mhz,chloroform-d)δ171.09,156.88,149.05,136.89,135.93,129.57,128.62,127.91,122.41,122.11,62.20,53.36,51.98,51.13,44.71,31.71ppm.ms(esi,m/z):339.2[m+h]
+
.
[0103]
实施例9、3-{4-[(4-硝基苯基)甲基]哌嗪-1-基}-n-(吡啶-2-基甲基)丙酰胺
[0104]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.61(t,j＝5.9hz,1h),8.48(ddd,j＝4.8,1.8,0.9hz,1h),8.24
–
8.18(m,2h),7.71(td,j＝7.7,1.8hz,1h),7.63
–
7.57(m,2h),7.37(dt,j＝7.8,1.1hz,1h),7.25(ddd,j＝7.5,4.8,1.2hz,1h),4.35(d,j＝5.9hz,2h),3.61(s,2h),2.56(t,j＝6.9hz,2h),2.41(s,8h),2.34(t,j＝6.9hz,2h).
13
c nmr(100mhz,chloroform-d)δ172.50,157.17,149.05,147.26,146.17,136.80,129.54,123.63,122.32,122.07,62.12,53.81,52.96,52.52,44.72,32.37ppm.ms(esi,m/z):384.2[m+h]
+
.
[0105]
实施例10、3-[4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-基]-n-(吡啶-2-基甲基)丙酰胺
[0106]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.60(t,j＝5.9hz,1h),8.48(dt,j＝4.6,1.5hz,1h),8.11
–
8.01(m,2h),7.73(td,j＝7.7,1.8hz,1h),7.36(d,j＝7.9hz,1h),7.24(ddd,j＝7.7,4.8,1.1hz,1h),7.09
–
7.01(m,2h),4.37(d,j＝5.9hz,2h),3.46(d,j＝5.0hz,4h),2.63(t,j＝6.9hz,2h),2.54(d,j＝5.1hz,4h),2.39(t,j＝6.9hz,2h).
13
c nmr(100mhz,chloroform-d)δ172.05,156.67,154.84,148.95,138.72,136.78,126.03,122.43,122.14,112.86,53.79,52.12,46.97,44.65,32.54ppm.ms(esi,m/z):370.2[m+h]
+
.
[0107]
实施例11、2-(4-苄基哌嗪-1-基)-n-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙酰胺
[0108]1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ9.05(s,1h),8.22(d,j＝2.7hz,1h),7.95(dd,j＝8.8,2.8hz,1h),7.36
–
7.22(m,5h),6.73(d,j＝8.8hz,1h),3.91(s,3h),3.54(s,2h),3.13(s,2h),2.64(t,j＝4.8hz,5h),2.53(s,4h).
13
c nmr(100mhz,chloroform-d)δ168.79,161.01,138.18,137.76,131.72,129.23,128.44,128.37,127.30,110.66,62.94,61.76,53.62,53.57,53.16ppm.ms(esi,m/z):341.2[m+h]
+
.
[0109]
实施例12、n-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-{4-[(3-硝基苯基)甲基]哌嗪-1-基}乙酰胺
[0110]1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ9.02(s,1h),8.25
–
8.19(m,2h),8.15
–
8.10(m,1h),7.95(dd,j＝8.9,2.8hz,1h),7.69(d,j＝7.6hz,1h),7.51(t,j＝7.9hz,1h),6.74(d,j＝8.8hz,1h),3.91(s,3h),3.64(s,2h),3.17(s,2h),2.69(d,j＝4.9hz,4h),2.57(s,4h).
13
c nmr(100mhz,chloroform-d)δ168.55,148.37,140.41,138.14,134.95,131.64,129.27,128.33,123.63,122.32,110.57,61.82,61.67,53.55,53.45,53.11ppm.ms(esi,m/z):386.2[m+h]
+
.
[0111]
实施例13、n-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-{4-[(4-硝基苯基)甲基]哌嗪-1-基}乙酰胺
[0112]1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ9.00(s,1h),8.24
–
8.15(m,3h),7.96(dd,j＝8.9,2.7hz,1h),7.52(d,j＝8.5hz,2h),6.74(d,j＝8.8hz,1h),3.91(s,3h),3.64(s,2h),3.16(s,2h),2.75
–
2.63(m,4h),2.56(s,4h).ms(esi,m/z):386.2[m+h]
+
.
[0113]
实施例14、n-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-[4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-基]乙酰胺
[0114]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.83(s,1h),8.39(d,j＝2.6hz,1h),8.10
–
8.01(m,2h),7.94(dd,j＝8.9,2.7hz,1h),7.09
–
6.99(m,2h),6.80(d,j＝8.9hz,1h),3.82(s,3h),3.54(t,j＝5.1hz,4h),3.21(s,2h),2.66(t,j＝5.1hz,4h).
13
c nmr(100mhz,dmso-d6)δ168.74,160.29,155.24,138.78,137.38,132.56,130.03,126.27,113.18,110.48,61.67,53.67,52.73,46.75ppm.ms(esi,m/z):372.2[m+h]
+
.
[0115]
实施例15、n-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-[4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]乙酰胺
[0116]1h nmr(500mhz,chloroform-d)δ9.04(s,1h),8.33(d,j＝4.8hz,2h),8.24(d,j＝2.7hz,1h),7.99(dd,j＝8.9,2.8hz,1h),6.76(d,j＝8.9hz,1h),6.54(t,j＝4.8hz,1h),3.92(d,j＝4.4hz,7h),3.21(s,2h),2.70(t,j＝5.1hz,4h).
13
c nmr(100mhz,chloroform-d)δ168.34,161.58,161.08,157.81,138.23,131.74,128.34,110.70,110.37,62.00,53.62,53.46,43.79ppm.ms(esi,m/z):329.2[m+h]
+
.
[0117]
实施例16、2-{4-[(4-甲氧基苯基)甲基]哌嗪-1-基}-n-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙酰胺
[0118]1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ9.03(s,1h),8.20(d,j＝2.7hz,1h),7.96(dd,j＝8.8,2.8hz,1h),7.23(d,j＝8.4hz,3h),6.91
–
6.83(m,2h),6.74(d,j＝8.8hz,1h),3.92(s,3h),3.81(s,3h),3.49(s,2h),3.14(s,2h),2.71
–
2.42(m,8h).
13
c nmr(100mhz,chloroform-d)δ168.75,161.03,158.91,138.14,131.67,130.41,129.77,128.45,113.73,110.68,62.32,61.77,55.33,53.62,53.08ppm.ms(esi,m/z):371.3[m+h]
+
.
[0119]
实施例17、2-(4-{[2-(乙酰基氨基)-1,3-硫杂氮杂环戊熳-5-基]甲基}哌嗪-1-基)-n-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙酰胺
[0120]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.97(s,1h),9.74(s,1h),8.37(d,j＝2.7hz,1h),7.91(dd,j＝8.9,2.7hz,1h),7.28(s,1h),6.79(d,j＝8.9hz,1h),3.81(s,3h),3.67(s,2h),3.14(s,2h),2.54(s,8h),2.12(s,3h).
13
c nmr(100mhz,chloroform-d)δ168.43,168.10,161.07,160.20,138.17,134.63,131.73,128.37,110.69,61.57,54.09,53.65,53.36,52.64,23.23ppm.ms(esi,m/z):405.2[m+h]
+
.
[0121]
实施例18、2-(4-苄基哌嗪-1-基)-n-(萘-1-基)乙酰胺
[0122]1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ9.95(s,1h),8.25(dd,j＝7.6,1.1hz,1h),7.85(ddd,j＝13.3,8.0,1.6hz,2h),7.65(d,j＝8.2hz,1h),7.58
–
7.45(m,3h),7.37
–
7.31(m,4h),7.30
–
7.23(m,1h),3.59(s,2h),3.27(s,2h),2.86
–
2.52(m,8h).
13
c nmr(100mhz,chloroform-d)δ168.60,134.14,132.33,129.29,129.06,128.43,127.39,126.31,126.14,125.95,124.84,119.92,118.29,62.94,62.29,53.63,53.43ppm.ms(esi,m/z):360.2[m+h]
+
.
[0123]
实施例19、n-(萘-1-基)-2-{4-[(3-硝基苯基)甲基]哌嗪-1-基}乙酰胺
[0124]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.99(s,1h),8.19(t,j＝2.0hz,1h),8.14(ddd,j＝8.2,2.5,1.1hz,1h),7.99
–
7.90(m,2h),7.87(dd,j＝7.5,1.1hz,1h),7.83
–
7.73(m,2h),7.65(t,j＝7.9hz,1h),7.61
–
7.53(m,2h),7.50(dd,j＝8.2,7.5hz,1h),3.68(s,2h),3.28(s,2h),2.62(d,j＝46.4hz,8h).
13
c nmr(100mhz,chloroform-d)δ168.54,148.45,140.55,135.06,134.14,132.33,129.38,129.07,126.37,126.10,126.01,124.91,123.71,122.41,119.92,118.40,62.27,61.90,53.62,53.47ppm.ms(esi,m/z):405.2[m+h]
+
.
[0125]
实施例20、n-(萘-1-基)-2-{4-[(4-硝基苯基)甲基]哌嗪-1-基}乙酰胺
[0126]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.99(s,1h),8.26
–
8.16(m,2h),8.00
–
7.89(m,2h),7.86(d,j＝7.4hz,1h),7.77(d,j＝8.2hz,1h),7.63(d,j＝6.9hz,1h),7.62
–
7.55(m,3h),7.52(q,j＝7.6hz,1h),3.68(s,2h),3.29(s,2h),2.69(s,4h),2.56(s,4h).
13
c nmr(100mhz,chloroform-d)δ168.41,147.37,146.00,134.15,132.24,129.54,129.11,126.31,126.14,125.97,124.96,123.72,119.85,118.46,62.26,62.03,53.62,53.55ppm.ms(esi,m/z):405.2[m+h]
+
.
[0127]
实施例21、n-(萘-1-基)-2-[4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-基]乙酰胺
[0128]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.02(s,1h),8.11
–
8.05(m,2h),7.97(ddd,j＝7.3,3.3,1.4hz,2h),7.80(dd,j＝13.3,7.8hz,2h),7.64
–
7.47(m,3h),7.12
–
7.03(m,2h),3.61(t,j＝5.0hz,4h),2.78(t,j＝5.1hz,4h).
13
cnmr(100mhz,chloroform-d)δ167.77,154.66,139.19,134.15,132.02,129.19,126.48,126.11,126.06,126.01,125.20,119.61,118.64,113.24,62.34,53.21,47.53ppm.ms(esi,m/z):391.2[m+h]
+
.
[0129]
实施例22、n-(萘-1-基)-2-[4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]乙酰胺
[0130]1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ9.95(s,1h),8.35(d,j＝4.8hz,2h),8.28(dd,j＝7.6,1.2hz,1h),7.87(ddd,j＝9.4,7.7,1.5hz,2h),7.71
–
7.65(m,1h),7.59
–
7.48(m,3h),6.55(t,j＝4.8hz,1h),4.06
–
3.96(m,4h),3.35(s,2h),2.81(t,j＝5.1hz,4h).
13
c nmr(100mhz,chloroform-d)δ168.24,161.68,157.88,134.14,132.21,129.10,126.46,126.12,126.02,125.93,124.98,119.74,118.40,110.50,62.55,53.59,44.08ppm.ms(esi,m/z):348.2[m+h]
+
.
[0131]
实施例23、2-{4-[(4-甲氧基苯基)甲基]哌嗪-1-基}-n-(萘-1-基)乙酰胺
[0132]1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ9.96(s,1h),8.25(dd,j＝7.6,1.1hz,1h),7.91
–
7.80(m,2h),7.65(d,j＝8.2hz,1h),7.59
–
7.44(m,3h),7.29
–
7.22(m,2h),6.92
–
6.84(m,2h),3.80(s,3h),3.53(s,2h),3.27(s,2h),2.79
–
2.52(m,8h).
13
c nmr(100mhz,chloroform-d)δ168.64,158.94,132.35,130.43,129.77,129.06,126.30,126.14,125.94,124.81,119.93,118.24,113.75,62.35,62.30,55.34,53.69,53.35ppm.ms(esi,m/z):
390.2[m+h]
+
.
[0133]
实施例24、3-(4-苄基哌嗪-1-基)-n-(萘-1-基)丙酰胺
[0134]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.28(s,1h),8.13(d,j＝8.4hz,1h),7.94(dd,j＝8.2,1.3hz,1h),7.76(t,j＝8.0hz,2h),7.55(ddd,j＝8.1,6.8,1.2hz,1h),7.51
–
7.43(m,2h),7.38
–
7.22(m,5h),3.50(s,2h),2.71(t,j＝6.6hz,2h),2.61(t,j＝6.5hz,4h),2.54(s,2h),2.47(s,4h).
13
c nmr(100mhz,chloroform-d)δ171.04,137.69,134.11,133.70,129.30,128.85,128.45,127.35,126.23,126.10,125.82,125.75,124.33,121.47,118.76,63.10,54.42,52.95,52.69,32.95ppm.ms(esi,m/z):374.3[m+h]
+
.
[0135]
实施例25、n-(萘-1-基)-3-[4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-基]丙酰胺
[0136]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.12(s,1h),8.17
–
8.11(m,1h),8.09
–
8.05(m,2h),7.96
–
7.91(m,1h),7.74(dd,j＝15.2,7.9hz,3h),7.55
–
7.46(m,3h),7.07(d,j＝9.5hz,2h),3.52(t,j＝4.9hz,4h),2.78(t,j＝6.7hz,2h),2.67(dt,j＝10.1,5.8hz,8h).
13
c nmr(100mhz,dmso-d6)δ171.26,155.26,137.45,134.24,134.20,128.65,128.11,126.50,126.22,125.56,123.30,121.77,113.20,113.02,54.43,52.60,46.90,34.17ppm.ms(esi,m/z):405.2[m+h]
+
.
[0137]
实施例26、2-[4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-基]-n-(吡啶-2-基)乙酰胺
[0138]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ10.04(s,1h),8.31(d,j＝4.8hz,1h),8.10(d,j＝8.3hz,1h),8.05(d,j＝9.1hz,2h),7.80(t,j＝7.7hz,1h),7.12(dd,j＝7.3,4.9hz,1h),7.04(d,j＝9.1hz,2h),3.52(t,j＝5.0hz,4h),3.28(s,2h),2.68(t,j＝5.0hz,4h).
13
c nmr(100mhz,chloroform-d)δ168.46,154.74,150.84,147.98,138.99,138.60,126.00,120.16,114.00,113.12,62.15,53.05,47.24ppm.ms(esi,m/z):342.2[m+h]
+
.
[0139]
实施例27、2-(4-苄基哌嗪-1-基)-n-(吡啶-2-基甲基)乙烷磺酰胺
[0140]1h nmr(500mhz,chloroform-d)δ8.55(d,j＝4.9hz,1h),7.72(t,j＝7.6hz,1h),7.37(d,j＝7.9hz,1h),7.35
–
7.27(m,5h),7.27
–
7.24(m,1h),4.43(s,2h),3.49(s,2h),3.20(t,j＝6.6hz,2h),2.88(t,j＝6.6hz,2h),2.09(s,2h).
13
c nmr(100mhz,chloroform-d)δ156.07,149.03,137.11,137.03,129.36,128.29,127.33,122.82,122.21,62.62,52.62,52.48,52.39,49.06,47.62,25.33ppm.ms(esi,m/z):375.2[m+h]
+
.
[0141]
实施例28、2-{4-[(3-硝基苯基)甲基]哌嗪-1-基}-n-(吡啶-2-基甲基)乙烷磺酰胺
[0142]1h nmr(500mhz,chloroform-d)δ8.55(d,j＝4.9hz,1h),7.72(t,j＝7.6hz,1h),7.37(d,j＝7.9hz,1h),7.35
–
7.27(m,5h),7.27
–
7.24(m,1h),4.43(s,2h),3.49(s,2h),3.20(t,j＝6.6hz,2h),2.88(t,j＝6.6hz,2h),2.51(s,8h).
13
c nmr(100mhz,chloroform-d)δ156.05,149.21,148.42,140.50,137.07,135.06,129.29,123.73,122.88,122.36,122.19,61.88,52.97,52.84,52.60,49.08,47.75ppm.ms(esi,m/z):420.2[m+h]
+
.
[0143]
实施例29、2-{4-[(4-硝基苯基)甲基]哌嗪-1-基}-n-(吡啶-2-基甲基)乙烷磺酰胺
[0144]1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.54(d,j＝4.4hz,1h),8.16(d,j＝8.5hz,2h),7.71(t,j＝7.7hz,1h),7.48(d,j＝8.5hz,2h),7.36(d,j＝7.8hz,1h),7.25(dd,j＝7.6,4.9hz,1h),6.20(s,1h),4.43(s,2h),3.55(s,2h),3.20(t,j＝6.6hz,2h),2.88(t,j＝
6.6hz,2h),2.48(d,j＝30.1hz,8h).
13
c nmr(100mhz,chloroform-d)δ156.03,149.19,147.25,146.10,137.06,129.52,123.61,122.86,122.18,62.00,53.02,52.95,52.62,49.11,47.73ppm.ms(esi,m/z):420.2[m+h]
+
.
[0145]
实施例30、2-[4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-基]-n-(吡啶-2-基甲基)乙烷磺酰胺
[0146]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ8.50(d,j＝5.4hz,1h),8.04(t,j＝6.7hz,2h),7.80(q,j＝6.7hz,1h),7.68(q,j＝5.9hz,1h),7.45(t,j＝6.0hz,1h),7.29(d,j＝6.5hz,1h),7.03(t,j＝6.8hz,2h),4.28(t,j＝5.6hz,2h),3.56
–
3.39(m,7h),3.28(q,j＝6.8hz,3h),2.70(d,j＝7.1hz,2h).
13
c nmr(100mhz,chloroform-d)δ155.52,154.76,149.14,138.81,137.14,126.00,123.00,122.24,112.91,52.68,52.61,49.22,47.47,46.92ppm.ms(esi,m/z):406.2[m+h]
+
.
[0147]
实施例31、n-(吡啶-2-基甲基)-2-[4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]乙烷磺酰胺
[0148]1h nmr(500mhz,chloroform-d)δ8.52(d,j＝4.9hz,1h),8.30(d,j＝4.8hz,2h),7.69(t,j＝7.7hz,1h),7.33(d,j＝7.8hz,1h),7.22(dd,j＝7.5,4.9hz,1h),6.50(t,j＝4.7hz,1h),6.22(t,j＝5.7hz,1h),4.46(d,j＝5.2hz,2h),3.81(t,j＝5.0hz,4h),3.25(t,j＝6.5hz,2h),2.91(t,j＝6.5hz,2h),2.53(t,j＝5.0hz,4h).
13
c nmr(100mhz,chloroform-d)δ161.57,157.81,155.71,149.27,137.03,122.90,122.10,110.16,53.04,52.90,49.18,47.56,43.44ppm.ms(esi,m/z):363.2[m+h]
+
.
[0149]
实施例32、2-{4-[(4-甲氧基苯基)甲基]哌嗪-1-基}-n-(吡啶-2-基甲基)乙烷磺酰胺
[0150]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.51(dd,j＝5.0,1.7hz,1h),7.81(td,j＝7.7,1.8hz,1h),7.62(t,j＝6.3hz,1h),7.44(d,j＝7.8hz,1h),7.30(dd,j＝7.4,4.9hz,1h),7.21
–
7.14(m,2h),6.90
–
6.83(m,2h),4.26(d,j＝5.9hz,2h),3.73(s,3h),3.25
–
3.14(m,2h),2.62(dd,j＝8.5,6.3hz,2h),2.34(d,j＝19.4hz,7h).
13
c nmr(100mhz,chloroform-d)δ158.89,156.09,149.23,137.04,130.48,129.62,122.83,122.16,113.70,62.30,55.32,52.99,52.73,52.65,49.01,47.73ppm.ms(esi,m/z):405.2[m+h]
+
.
[0151]
实施例33、2-(4-苄基哌嗪-1-基)-n-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙烷磺酰胺
[0152]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.20
–
9.14(brs,1h),8.03(d,j＝2.7hz,1h),7.58(dd,j＝8.9,2.8hz,1h),7.34
–
7.20(m,5h),6.82(d,j＝8.8hz,1h),3.83(s,3h),3.42(s,2h),3.19(dd,j＝8.7,6.1hz,2h),2.69(dd,j＝8.7,6.1hz,2h),2.33(d,j＝19.8hz,8h).
13
c nmr(100mhz,chloroform-d)δ162.32,141.05,137.68,135.24,129.11,128.30,127.23,127.00,111.42,62.83,53.72,53.15,53.02,52.68,48.32ppm.ms(esi,m/z):391.2[m+h]
+
.
[0153]
实施例34、n-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-{4-[(3-硝基苯基)甲基]哌嗪-1-基}乙烷磺酰胺
[0154]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.13(s,2h),8.02(d,j＝2.8hz,1h),7.75(d,j＝7.6hz,1h),7.65
–
7.60(m,1h),7.57(dd,j＝8.8,2.8hz,1h),6.82(d,j＝8.8hz,1h),3.82(s,3h),3.58(s,2h),3.23
–
3.16(m,2h),2.73
–
2.65(m,2h),2.36(s,8h).
13
c nmr(100mhz,chloroform-d)δ162.29,148.36,141.18,140.37,135.12,134.99,129.25,127.02,123.63,122.31,111.34,61.72,53.73,52.96,52.89,52.36,48.40ppm.ms(esi,m/z):436.2[m+h]
+
.
[0155]
实施例35、n-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-{4-[(4-硝基苯基)甲基]哌嗪-1-基}乙烷
磺酰胺
[0156]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.23
–
8.15(m,2h),8.02(d,j＝2.7hz,1h),7.62
–
7.53(m,3h),6.82(d,j＝8.8hz,1h),3.82(s,3h),3.57(s,2h),3.20(dd,j＝8.5,6.2hz,2h),2.69(dd,j＝8.6,6.1hz,2h),2.36(s,8h).
13
cnmr(100mhz,chloroform-d)δ162.51,147.39,141.19,135.43,129.57,126.98,123.72,111.59,61.84,53.80,53.08,52.96,52.61,48.24ppm.ms(esi,m/z):436.1[m+h]
+
.
[0157]
实施例36、n-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-[4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-基]乙烷磺酰胺
[0158]
11
h nmr(500mhz,chloroform-d)δ8.09(d,j＝9.0hz,2h),8.02(s,1h),7.60(d,j＝8.7hz,1h),7.17(s,1h),6.80(d,j＝9.0hz,2h),6.74(d,j＝8.8hz,1h),3.90(s,3h),3.41(t,j＝5.1hz,4h),3.26(t,j＝6.6hz,2h),2.96(t,j＝6.6hz,2h),2.66(t,j＝5.0hz,4h).
13
c nmr(100mhz,chloroform-d)δ162.60,154.57,141.32,138.94,135.33,126.70,125.92,113.01,111.62,53.79,52.68,52.49,48.59,47.04ppm.ms(esi,m/z):422.2[m+h]
+
.
[0159]
实施例37、n-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-[4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]乙烷磺酰胺
[0160]1h nmr(500mhz,chloroform-d)δ8.29(d,j＝4.8hz,2h),8.04(d,j＝2.8hz,1h),7.60(dd,j＝8.8,2.8hz,1h),6.73(d,j＝8.8hz,1h),6.50(t,j＝4.8hz,1h),3.89(s,3h),3.84(t,j＝5.1hz,4h),3.27(t,j＝6.6hz,2h),2.96(t,j＝6.6hz,2h),2.59(t,j＝5.1hz,4h).
13
c nmr(100mhz,chloroform-d)δ162.49,161.58,157.81,141.38,135.23,126.89,111.52,110.40,53.80,53.08,52.71,48.48,43.56ppm.ms(esi,m/z):379.2[m+h]
+
.
[0161]
实施例38、2-{4-[(4-甲氧基苯基)甲基]哌嗪-1-基}-n-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙烷磺酰胺
[0162]
1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.62(s,1h),8.02(d,j＝2.7hz,1h),7.57(dd,j＝8.8,2.8hz,1h),7.17(d,j＝8.5hz,2h),6.84(dd,j＝17.4,8.7hz,3h),3.82(s,3h),3.72(s,3h),3.21
–
3.14(m,2h),2.70
–
2.64(m,2h),2.31(d,j＝22.5hz,7h).
13
c nmr(100mhz,chloroform-d)δ162.34,158.91,141.20,135.27,130.46,129.43,127.08,113.73,111.43,62.17,55.32,53.77,53.00,52.81,52.51,48.36ppm.ms(esi,m/z):421.2[m+h]
+
.
[0163]
实施例39、2-(4-苄基哌嗪-1-基)-n-(萘-1-基)乙烷磺酰胺
[0164]1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.13
–
8.07(m,1h),7.88
–
7.83(m,1h),7.72(d,j＝8.2hz,1h),7.59(d,j＝7.3hz,1h),7.55
–
7.48(m,2h),7.45
–
7.39(m,1h),7.31
–
7.19(m,5h),3.36(s,2h),3.33(t,j＝6.5hz,2h),2.92(t,j＝6.5hz,2h),2.41(d,j＝59.1hz,8h).
13
c nmr(100mhz,chloroform-d)δ137.62,134.52,131.86,129.24,128.77,128.65,128.35,127.29,126.79,126.70,126.54,125.75,122.06,120.87,62.82,53.06,52.71,52.67,48.94ppm.ms(esi,m/z):410.2[m+h]
+
.
[0165]
实施例40、n-(萘-1-基)-2-{4-[(3-硝基苯基)甲基]哌嗪-1-基}乙烷磺酰胺
[0166]1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.15
–
8.04(m,3h),7.88(dd,j＝6.7,2.4hz,1h),7.74(d,j＝8.3hz,1h),7.57(ddt,j＝12.4,9.8,6.6hz,4h),7.44(t,j＝7.8hz,2h),3.45(s,2h),3.37(t,j＝6.5hz,2h),2.96(t,j＝6.5hz,2h),2.43(d,j＝69.2hz,8h).
13
c nmr(100mhz,chloroform-d)δ148.41,140.40,135.02,134.52,131.87,129.27,128.69,126.82,126.73,126.56,125.77,123.72,122.36,122.00,120.88,61.75,53.01,52.68,52.56,48.96ppm.ms(esi,m/z):455.2[m+h]
+
.
[0167]
实施例41、n-(萘-1-基)-2-{4-[(4-硝基苯基)甲基]哌嗪-1-基}乙烷磺酰胺
[0168]1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.12(dd,j＝9.1,2.9hz,3h),7.87(dd,j＝6.7,2.5hz,1h),7.73(d,j＝8.2hz,1h),7.64
–
7.48(m,3h),7.44(d,j＝7.9hz,1h),7.40(d,j＝8.6hz,2h),3.44(s,2h),3.36(t,j＝6.6hz,2h),2.94(t,j＝6.6hz,2h),2.41(d,j＝66.8hz,8h).
13
c nmr(100mhz,chloroform-d)δ147.25,145.92,134.52,131.83,129.51,128.72,128.69,126.81,126.77,126.55,125.77,123.60,121.98,120.96,61.86,53.02,52.77,52.55,48.98ppm.ms(esi,m/z):455.2[m+h]
+
.
[0169]
实施例42、n-(萘-1-基)-2-[4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-基]乙烷磺酰胺
[0170]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.82(s,1h),8.29(d,j＝8.3hz,1h),8.03(d,j＝9.4hz,2h),7.95(d,j＝7.8hz,1h),7.84(d,j＝7.8hz,1h),7.54(dq,j＝15.3,8.2,7.5hz,4h),6.99(d,j＝9.4hz,2h),3.41
–
3.36(m,7h),2.85
–
2.76(m,2h),2.48(t,j＝5.0hz,3h).
13
c nmr(100mhz,dmso-d6)δ155.14,137.38,134.48,133.34,129.79,128.57,126.93,126.84,126.78,126.26,126.18,123.79,123.11,113.12,52.39,52.00,49.78,46.62ppm.ms(esi,m/z):441.2[m+h]
+
.
[0171]
实施例43、n-(萘-1-基)-2-[4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]乙烷磺酰胺
[0172]1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.27(d,j＝4.7hz,2h),8.10(d,j＝8.2hz,1h),7.86(d,j＝7.8hz,1h),7.74(d,j＝8.2hz,1h),7.63(d,j＝7.3hz,1h),7.59
–
7.40(m,3h),6.47(t,j＝4.8hz,1h),3.69(t,j＝5.1hz,4h),3.40(t,j＝6.7hz,2h),2.96(t,j＝6.7hz,2h),2.53
–
2.45(m,4h).
13
c nmr(100mhz,chloroform-d)δ161.48,157.77,134.48,131.74,128.78,128.69,126.97,126.92,126.58,125.74,121.81,121.42,110.19,52.91,52.60,49.17,43.38ppm.ms(esi,m/z):398.2[m+h]
+
.
[0173]
实施例44、2-{4-[(4-甲氧基苯基)甲基]哌嗪-1-基}-n-(萘-1-基)乙烷磺酰胺
[0174]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.75(s,1h),8.27(d,j＝7.8hz,1h),7.95(d,j＝7.5hz,1h),7.82(d,j＝7.0hz,1h),7.61
–
7.45(m,4h),7.15(d,j＝8.4hz,2h),6.85(d,j＝8.3hz,2h),3.72(s,3h),3.27(d,j＝7.5hz,2h),2.75
–
2.68(m,2h),2.29(d,j＝33.0hz,8h).
13
c nmr(100mhz,chloroform-d)δ158.89,134.51,131.96,130.51,129.54,128.89,128.61,126.81,126.77,126.54,125.77,122.22,121.25,113.71,62.18,55.35,55.32,52.93,52.53,52.47,49.03ppm.ms(esi,m/z):440.2[m+h]
+
.
[0175]
实施例45、n-{5-[(4-{2-[(萘-1-基氨基)二氧亚基-λ6-硫基]乙基}哌嗪-1-基)甲基]-1,3-硫杂氮杂环戊熳-2-基}乙酰胺
[0176]1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ12.19(d,j＝8.3hz,1h),11.86(d,j＝7.5hz,1h),11.74(d,j＝8.3hz,1h),11.58
–
11.46(m,3h),11.45
–
11.39(m,1h),11.15(s,1h),9.42(s,3h),7.35
–
7.28(m,3h),6.84
–
6.76(m,2h),6.61(s,2h),6.39(s,8h).
13
c nmr(100mhz,dmso-d6)δ168.69,158.38,136.25,134.47,133.26,129.81,128.56,126.96,126.77,126.23,123.79,123.15,53.83,52.77,52.42,52.05,49.74,22.93ppm.ms(esi,m/z):474.2[m+h]
+
.
[0177]
实施例46、2-(4-苄基哌嗪-1-基)-n-(喹啉-6-基)乙烷磺酰胺
[0178]1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.84(d,j＝3.9hz,1h),8.07(dd,j＝11.9,8.5hz,2h),7.74(d,j＝2.5hz,1h),7.46(dd,j＝9.0,2.5hz,1h),7.39(dd,j＝8.3,4.3hz,
1h),7.34
–
7.21(m,5h),4.85
–
4.38(m,2h),3.51(s,2h),3.32(t,j＝6.4hz,2h),2.93(t,j＝6.4hz,2h),2.49(d,j＝17.1hz,8h).
13
cnmr(100mhz,chloroform-d)δ149.63,145.50,137.37,135.83,135.48,130.87,129.30,128.92,128.36,127.35,123.85,121.96,115.85,62.82,52.95,52.73,52.41,48.63ppm.ms(esi,m/z):411.2[m+h]
+
.
[0179]
实施例47、2-{4-[(3-硝基苯基)甲基]哌嗪-1-基}-n-(喹啉-6-基)乙烷磺酰胺
[0180]1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.84(dd,j＝4.3,1.7hz,1h),8.16(t,j＝2.0hz,1h),8.12
–
8.04(m,3h),7.76(d,j＝2.5hz,1h),7.62(d,j＝7.6hz,1h),7.54(dd,j＝9.0,2.5hz,1h),7.46(t,j＝7.9hz,1h),7.40(dd,j＝8.3,4.2hz,1h),3.71(s,1h),3.55(s,2h),3.37(t,j＝6.7hz,2h),2.95(q,j＝6.7,5.7hz,2h),2.47(d,j＝19.6hz,8h).
13
c nmr(100mhz,chloroform-d)δ149.83,148.48,145.69,140.31,135.73,135.20,134.99,131.08,129.33,128.91,123.74,123.71,122.44,122.03,115.97,61.82,53.04,52.90,52.59,48.53ppm.ms(esi,m/z):456.2[m+h]
+
.
[0181]
实施例48、2-{4-[(4-硝基苯基)甲基]哌嗪-1-基}-n-(喹啉-6-基)乙烷磺酰胺
[0182]1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.87(dd,j＝4.2,1.7hz,1h),8.22
–
8.14(m,2h),8.14
–
8.05(m,2h),7.75(d,j＝2.5hz,1h),7.53
–
7.48(m,2h),7.46(dd,j＝9.0,2.5hz,1h),7.42(dd,j＝8.3,4.2hz,1h),3.61(s,2h),3.32(t,j＝6.2hz,2h),2.97(t,j＝6.2hz,2h),2.54(d,j＝22.6hz,8h).
13
c nmr(100mhz,chloroform-d)δ149.88,147.33,145.81,135.70,135.14,131.12,129.50,128.91,123.74,123.68,122.04,116.02,61.95,53.08,53.01,52.63,48.51ppm.ms(esi,m/z):456.2[m+h]
+
.
[0183]
实施例49、2-[4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-基]-n-(喹啉-6-基)乙烷磺酰胺
[0184]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.51
–
9.90(m,1h),8.79(d,j＝5.4hz,1h),8.30(d,j＝7.8hz,1h),8.00(t,j＝9.8hz,3h),7.74(d,j＝2.7hz,1h),7.62(dd,j＝8.8,2.5hz,1h),7.49(dd,j＝8.3,4.2hz,1h),6.96(d,j＝9.4hz,2h),3.45(t,j＝7.1hz,2h),3.30(t,j＝5.1hz,5h),2.78(t,j＝7.1hz,2h),2.44(t,j＝5.1hz,4h).
13
c nmr(100mhz,dmso-d6)δ155.10,149.76,145.26,137.36,136.95,135.92,130.77,128.95,126.17,123.82,122.46,114.72,113.09,52.36,52.02,48.62,46.56ppm.ms(esi,m/z):442.2[m+h]
+
.
[0185]
实施例50、2-[4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]-n-(喹啉-6-基)乙烷磺酰胺
[0186]1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.85(dd,j＝4.3,1.7hz,1h),8.29(d,j＝4.8hz,2h),8.09(dd,j＝11.8,8.9hz,2h),7.76(d,j＝2.5hz,1h),7.54(dd,j＝9.0,2.5hz,1h),7.40(dd,j＝8.3,4.2hz,1h),6.50(t,j＝4.8hz,1h),3.80(t,j＝5.1hz,4h),3.40(t,j＝6.6hz,2h),2.96(t,j＝6.6hz,2h),2.51(t,j＝5.1hz,4h).
13
c nmr(100mhz,chloroform-d)δ161.46,157.78,149.68,145.48,135.86,135.44,130.94,128.93,123.70,122.02,115.73,110.27,52.94,52.54,48.67,43.46ppm.ms(esi,m/z):399.2[m+h]
+
.
[0187]
实施例51、2-{4-[(4-甲氧基苯基)甲基]哌嗪-1-基}-n-(喹啉-6-基)乙烷磺酰胺
[0188]1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.86(dd,j＝4.2,1.7hz,1h),8.13
–
8.03(m,2h),7.73(d,j＝2.5hz,1h),7.43(ddd,j＝18.5,8.6,3.4hz,2h),7.25
–
7.17(m,2h),6.91
–
6.82(m,2h),3.80(s,3h),3.50(s,2h),3.30(t,j＝6.2hz,2h),2.96(t,j＝6.2hz,2h),2.54(d,j＝23.6hz,8h).
13
c nmr(100mhz,chloroform-d)δ158.91,149.60,145.51,135.80,135.55,130.84,130.52,129.29,128.91,123.84,121.93,115.78,113.72,62.17,55.31,52.90,
52.60,52.36,48.60ppm.ms(esi,m/z):441.2[m+h]
+
.
[0189]
实施例1～51的化合物，结构式如下表1所示。
[0190]
表1实施例1～51的结构式
[0191]
[0192]
[0193][0194]
本发明产物的药理研究
[0195]
(1)实施例化合物抑制lps刺激巨噬细胞释放炎症因子的量效关系
[0196]
本实施例测试了部分实施例活性化合物抑制lps刺激j774a.1小鼠巨噬细胞释放il-6和tnf-α的量效关系。具体方法如下：1.2
×
106个小鼠巨噬细胞用dmem培养液培养于37℃，24小时后更新培养液，并加入受测化合物(终浓度为10μm)预处理2h，再用0.5μg/ml的lps继续处理22小时，收集培养液用elisa法检测il-6和tnf-α含量；收集细胞检测总蛋白浓度，elisa结果用相应的总蛋白浓度相除较准，以lps对照组的il-6和tnf-α含量定标为100，
计算平均值和误差值。实验结果如图1、图2所示，由图1可知，所测试的实施例化合物4、20、24、26、27、30、47、48、49对于il-6的释放具有明显的抑制作用。由图2可知，所测试的实施例化合物4、15、17、20、24、30、41、42对于tnf-α的释放具有明显的抑制作用。这些实施例化合物都具有新颖的化合物骨架结构，也具有优秀抗炎活性的片段，这突出表明了本发明通式结构的创新性所在。
[0197]
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

技术特征：
1.一种含哌嗪的酰胺类或磺酰胺类抗炎化合物，其特征在于，为结构如式(ⅰ)所示的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药；其中:x包含ch2，c(o)，s(o)2中的一种；r1包含可以被1～3个相同或不同的取代基任选取代的芳基、可以被1～3个相同或不同的取代基任选取代的杂环基或可以被1～3个相同或不同的取代基任选取代的杂芳基，所述取代基选自烷基、卤素、烷氧基、取代芳基和取代杂芳基；r2包含可以被1～3个相同或不同的取代基任选取代的芳基、可以被1～3个相同或不同的取代基任选取代的芳基亚甲基、可以被1～3个相同或不同的取代基任选取代的杂环基、可以被1～3个相同或不同的取代基任选取代的杂芳基，所述取代基选自烷基、卤素、烷氧基、取代芳基和取代杂芳基；n为0、1或2。2.根据权利要求1所述含哌嗪的酰胺类或磺酰胺类抗炎化合物，其特征在于，r1为r2为为3.根据权利要求2所述含哌嗪的酰胺类或磺酰胺类抗炎化合物，其特征在于，x为c(o)或s(o)2，n为1或2。4.根据权利要求3所述含哌嗪的酰胺类或磺酰胺类抗炎化合物，其特征在于，为以下化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药：化合物1：2-(4-苄基哌嗪-1-基)-n-(吡啶-2-基甲基)乙酰胺化合物2：2-{4-[(3-硝基苯基)甲基]哌嗪-1-基}-n-(吡啶-2-基甲基)乙酰胺化合物3：2-{4-[(4-硝基苯基)甲基]哌嗪-1-基}-n-(吡啶-2-基甲基)乙酰胺化合物4：2-[4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-基]-n-(吡啶-2-基甲基)乙酰胺化合物5：n-(吡啶-2-基甲基)-2-[4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]乙酰胺化合物6：2-{4-[(4-甲氧基苯基)甲基]哌嗪-1-基}-n-(吡啶-2-基甲基)乙酰胺化合物7：2-(4-{[2-(乙酰基氨基)-1,3-硫杂氮杂环戊熳-5-基]甲基}哌嗪-1-基)-n-(吡啶-2-基甲基)乙酰胺化合物8：3-(4-苄基哌嗪-1-基)-n-(吡啶-2-基甲基)丙酰胺
化合物9：3-{4-[(4-硝基苯基)甲基]哌嗪-1-基}-n-(吡啶-2-基甲基)丙酰胺化合物10：3-[4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-基]-n-(吡啶-2-基甲基)丙酰胺化合物11：2-(4-苄基哌嗪-1-基)-n-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙酰胺化合物12：n-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-{4-[(3-硝基苯基)甲基]哌嗪-1-基}乙酰胺化合物13：n-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-{4-[(4-硝基苯基)甲基]哌嗪-1-基}乙酰胺化合物14：n-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-[4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-基]乙酰胺化合物15：n-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-[4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]乙酰胺化合物16：2-{4-[(4-甲氧基苯基)甲基]哌嗪-1-基}-n-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙酰胺化合物17：2-(4-{[2-(乙酰基氨基)-1,3-硫杂氮杂环戊熳-5-基]甲基}哌嗪-1-基)-n-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙酰胺化合物18：2-(4-苄基哌嗪-1-基)-n-(萘-1-基)乙酰胺化合物19：n-(萘-1-基)-2-{4-[(3-硝基苯基)甲基]哌嗪-1-基}乙酰胺化合物20：n-(萘-1-基)-2-{4-[(4-硝基苯基)甲基]哌嗪-1-基}乙酰胺化合物21：n-(萘-1-基)-2-[4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-基]乙酰胺化合物22：n-(萘-1-基)-2-[4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]乙酰胺化合物23：2-{4-[(4-甲氧基苯基)甲基]哌嗪-1-基}-n-(萘-1-基)乙酰胺化合物24：3-(4-苄基哌嗪-1-基)-n-(萘-1-基)丙酰胺化合物25：n-(萘-1-基)-3-[4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-基]丙酰胺化合物26：2-[4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-基]-n-(吡啶-2-基)乙酰胺化合物27：2-(4-苄基哌嗪-1-基)-n-(吡啶-2-基甲基)乙烷磺酰胺化合物28：2-{4-[(3-硝基苯基)甲基]哌嗪-1-基}-n-(吡啶-2-基甲基)乙烷磺酰胺化合物29：2-{4-[(4-硝基苯基)甲基]哌嗪-1-基}-n-(吡啶-2-基甲基)乙烷磺酰胺化合物30：2-[4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-基]-n-(吡啶-2-基甲基)乙烷磺酰胺化合物31：n-(吡啶-2-基甲基)-2-[4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]乙烷磺酰胺化合物32：2-{4-[(4-甲氧基苯基)甲基]哌嗪-1-基}-n-(吡啶-2-基甲基)乙烷磺酰胺化合物33：2-(4-苄基哌嗪-1-基)-n-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙烷磺酰胺化合物34：n-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-{4-[(3-硝基苯基)甲基]哌嗪-1-基}乙烷磺酰胺化合物35：n-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-{4-[(4-硝基苯基)甲基]哌嗪-1-基}乙烷磺酰胺化合物36：n-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-[4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-基]乙烷磺酰胺化合物37：n-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-[4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]乙烷磺酰胺化合物38：2-{4-[(4-甲氧基苯基)甲基]哌嗪-1-基}-n-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙烷磺酰胺化合物39：2-(4-苄基哌嗪-1-基)-n-(萘-1-基)乙烷磺酰胺化合物40：n-(萘-1-基)-2-{4-[(3-硝基苯基)甲基]哌嗪-1-基}乙烷磺酰胺化合物41：n-(萘-1-基)-2-{4-[(4-硝基苯基)甲基]哌嗪-1-基}乙烷磺酰胺化合物42：n-(萘-1-基)-2-[4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-基]乙烷磺酰胺化合物43：n-(萘-1-基)-2-[4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]乙烷磺酰胺
化合物44：2-{4-[(4-甲氧基苯基)甲基]哌嗪-1-基}-n-(萘-1-基)乙烷磺酰胺化合物45：n-{5-[(4-{2-[(萘-1-基氨基)二氧亚基-λ6-硫基]乙基}哌嗪-1-基)甲基]-1,3-硫杂氮杂环戊熳-2-基}乙酰胺化合物46：2-(4-苄基哌嗪-1-基)-n-(喹啉-6-基)乙烷磺酰胺化合物47：2-{4-[(3-硝基苯基)甲基]哌嗪-1-基}-n-(喹啉-6-基)乙烷磺酰胺化合物48：2-{4-[(4-硝基苯基)甲基]哌嗪-1-基}-n-(喹啉-6-基)乙烷磺酰胺化合物49：2-[4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-基]-n-(喹啉-6-基)乙烷磺酰胺化合物50：2-[4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]-n-(喹啉-6-基)乙烷磺酰胺化合物51：2-{4-[(4-甲氧基苯基)甲基]哌嗪-1-基}-n-(喹啉-6-基)乙烷磺酰胺。5.权利要求1～4任意一项所述含哌嗪的酰胺类或磺酰胺类抗炎化合物的制备方法，其特征在于，包含如下步骤：(1)将r
1-nh2、二氯甲烷和三乙胺混合后进行反应，生成(2)将碳酸钾、碘化钠和四氢呋喃混合后进行反应，生成含哌嗪的酰胺类或磺酰胺类抗炎化合物；其中:x包含ch2，c(o)，s(o)2中的一种；r1包含可以被1～3个相同或不同的取代基任选取代的芳基、可以被1～3个相同或不同的取代基任选取代的杂环基或可以被1～3个相同或不同的取代基任选取代的杂芳基，所述取代基选自烷基、卤素、烷氧基、取代芳基和取代杂芳基；r2包含可以被1～3个相同或不同的取代基任选取代的芳基、可以被1～3个相同或不同的取代基任选取代的芳基亚甲基、可以被1～3个相同或不同的取代基任选取代的杂环基、可以被1～3个相同或不同的取代基任选取代的杂芳基，所述取代基选自烷基、卤素、烷氧基、取代芳基和取代杂芳基；n为0、1或2。6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述r1-nh2、二氯甲烷和三乙胺的用量比为5～10mmol：5～10mmol：2～10ml：5～10mmol；所述反应的温度为-5～30℃，时间为5～15h。7.根据权利要求5或6所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述碳酸钾、碘化钠和四氢呋喃的用量比为0.5～1.2mmol：0.5～1.2mmol：1.0～2.0mmol：0.2～0.4mmol；所述反应的温度为60～80℃，时间为1～10h。8.权利要求1～4任意一项所述含哌嗪的酰胺类或磺酰胺类抗炎化合物在制备治疗炎症相关疾病的药物制剂中的应用。9.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述炎症相关疾病包含急性肺损伤和/或
脓毒血症。

技术总结
本发明涉及药物有机物合成技术领域，尤其涉及一种含哌嗪的酰胺类或磺酰胺类抗炎化合物及其制备方法和应用。本发明提供的含哌嗪的酰胺类或磺酰胺类抗炎化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或其前药，可以抑制炎症细胞因子超出正常量表达和释放，并以此为药理机制治疗过度炎症相关的疾病。实验表明，本发明提供的含哌嗪的酰胺类或磺酰胺类抗炎化合物具有有效的炎症因子的抑制作用。本发明制备含哌嗪的酰胺类或磺酰胺类抗炎化合物的方法操作简便，易于实施。易于实施。易于实施。


技术研发人员：梁广 唐启东 陈攀 郭密 陈智超
受保护的技术使用者：温州医科大学
技术研发日：2023.06.28
技术公布日：2023/9/25