一种用于透皮给药的微织构微针阵列及其制备方法

1.本发明涉及微纳加工技术领域，具体提供一种基于fib技术的单晶硅材料微织构微针阵列及其制备方法。


背景技术：

2.这里的陈述仅提供与本发明相关的背景技术，而不必然地构成现有技术。
3.微针疗法能加速药物穿透角质层传递，微针阵列作为一种暂时破坏皮肤屏障功能方法，可以增强经皮给药。微针阵列由多个微针按固定间距成阵列分布组成，高度一般在25μm至2000μm，分为不同的形状和组成材料(例如硅、金属、糖类和生物可降解聚合物)。用于经皮给药的微针已被用于检测和治疗大量疾病，除了治疗皮肤癌，还能够治疗感染、糖尿病、肥胖和眼疾。
4.微针给药有着口服给药和胃肠外途径没有的优点：(1)可以适用于小分子和大分子药物，对分子大小的要求低。(2)活性药物成分的使用过程是无痛的，不会破坏神经末梢，更容易被接受，消除了皮下注射针针头给药产生的恐惧。(3)避免了肝脏首过效应和胃肠道灭活效应，增强药物功效，因此可以减少输送药物的剂量。(4)相比皮下注射针，微针给药的微生物渗透率少，微针刺穿表皮量小，注射部位的表皮愈合速度快。(5)在特定皮肤区域可以实现递送靶向所需药物。
5.但是现有的微针阵列中的微针表面较为光滑，载药量较少，一次给药难以满足某些特定要求，而多次给药则会造成患者心理负担，且容易造成药物浪费。


技术实现要素：

6.针对现有技术存在的不足，本发明的目的是提供一种用于透皮给药的微织构微针阵列及其制备方法。使用fib技术加工制备出表面载药容量较大的多个微织构，用该微织构微针阵列进行穿刺皮肤运输药物，能运输药物溶液进入表皮层内部，实现无痛、微创伤的、高效的、靶向的治疗。
7.为了实现上述目的，本发明是通过如下的技术方案来实现：
8.第一方面，本发明提供一种用于透皮给药的微织构微针阵列，每个微针为棱锥形状，其顶部为平面；微针的至少一个侧面上加工有微织构，微织构为槽体结构，槽体的轴线与微针底部平面的夹角为20-90
°
。
9.槽体结构的微织构提供空间用以盛装药液，便于输送前的药物存留。槽体的轴线与微针底部平面的夹角为20-90
°
，这样不但便于微织构的加工，而且将微针阵列平放时，微织构的开口朝斜向上，便于药物的载药，有效防止药物的浪费。
10.微针顶部留有平面，以避免针尖产生断裂。
11.在一些实施例中，微针阵列的基体材料为单晶硅。
12.在一些实施例中，每个微针为四棱锥形，微针高度为150-250μm。
13.优选的，在四棱锥的相对的两个侧面加工有微织构。是为了减少凹槽在针体内部
的交叉互通，以提高微针的整体强度。
14.进一步优选的，每个侧面的微织构的数量为2-4个，沿微针的顶部向微针的底部排列。
15.更进一步优选的，沿微针的顶部向微针的底部，微织构的尺寸增大。
16.再进一步优选的，微织构的宽为15-25μm，长为25-60μm，深度为30-120μm。
17.优选的，在同一侧面上，相邻两微织构的间距为4-10μm。
18.在一些实施例中，微针顶部平面的面积为20-50μm2。
19.在一些实施例中，微织构槽体的轴线与微针底部平面的夹角为30-60
°
。
20.第二方面，本发明提供一种用于透皮给药的微织构微针阵列的制备方法，包括如下步骤：
21.在微针阵列中微针的顶部加工平面；
22.调整fib离子入射角度为与微针底部平面夹角为20-90
°
，在微针的侧面上自顶部向底部加工微织构；
23.fib的工艺参数为20-40kev，50-70na。
24.fib加工微针阵列，依靠的是离子束溅射。根据不同加工靶材，每个入射ga离子可以去除3～5个工件原子，能够精确控制材料去除量。聚焦离子束溅射铣削加工能够加工较大硬度的材料，包括硬质合金、单晶金刚石等。与精密磨削技术相比，fib加工微织构过程没有机械力作用，减少了破损情况的产生，制备出纳米特征尺寸的微针表面织构更加精细。
25.上述本发明的一种或多种实施例取得的有益效果如下：
26.fib技术加工出的微织构精度高，表面完整好，对靶材损伤小。该方法制备出的微织构微针阵列刺破产生的应力远大于硅的极限应力，有足够的空间容纳药物，在微针刺破皮肤后，能精确释放药物到表皮层内部，实现精确给药，进行药物穿刺实验，微织构微针携带药物存留于皮肤的覆盖面积大于普通微针，证明有微织构的微针阵列载药效果优于普通微针阵列。
附图说明
27.构成本发明的一部分的说明书附图用来提供对本发明的进一步理解，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。
28.图1为fib加工的微织构的流程图；
29.图2为fib加工微织构前的微针阵列；
30.图3为微织构各加工步骤的微织构；
31.图4为实施例中不同微针的药物运载量的对比图，a是没有微织构的微针药物运载量，b是45
°
加工微织构微针的药物运载量。
具体实施方式
32.应该指出，以下详细说明都是例示性的，旨在对本发明提供进一步的说明。除非另有指明，本发明使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
33.下面结合实施例对本发明作进一步说明。
34.实施例1
35.本实施例具体包括如下步骤：
36.(1)微织构的加工过程如图1所示，基体是完整的金字塔型，第一步在金字塔顶部加工一个平面，第二步是在斜面固定角度加工微织构，图(c)所示是斜面注入离子束加工，所选的角度是将微针顶部水平面倾角30
°
，最后在对面加工同样的结构，制备出图(d)所示的微针。最终成型的微织构微针是金字塔型的结构上，顶部留有平面以以免针尖产生断裂，对立的两个侧面有着相同的结构，自上而下排布着尺寸逐渐扩大的矩形微织构。以同样方式将30
°
水平倾角替换为45
°
，加工第二个微针上的微织构。
37.(2)微织构尺寸如表1，分别以45
°
和30
°
水平倾角加工斜面。斜面上的三个微织构尺寸不一，微织构间隔为5μm，长度自上至下递增，30
°
水平倾角加工微织构的长度依次为30μm、42μm、56μm，45
°
水平倾角加工微织构的长度依次为30μm、44μm、56μm。如此设计是为了保持微织构的边缘与金字塔的棱有一定距离，并尽量增大载药容量。中间和底部的微织构保持宽度不变，依次增加长度和深度，设计也采取同样的目标。
38.(3)按照上一节的流程加工微织构，各阶段效果如图3所示，其中(a)、(c)、(e)是加工45
°
水平倾角微织构的顺序，(b)、(d)、(f)是加工30
°
水平倾角微织构的顺序，由图可知两个倾角加工出的微织构具有明显角度差距。fib设备加工选取参数为30kev，60na。由图可以看出，各环节fib溅射出的凹槽贴壁光滑，矩形形貌完整，有足够空间容纳药物溶液，各项均符合要求。
39.(4)以1～7天的km小鼠为实验材料，小鼠在该周龄时毛发尚未长出，皮肤光滑无创伤，去除了毛发的影响，具有较好的观察效果。以不同微织构微针为变量进行分析，得染色结果不同，如图4所示，其中，a是没有微织构的微针药物运载量，b是45
°
加工微织构微针的药物运载量，两者的微针的数量及排布均相同，区别点仅在于一个加工有微织构，微织构的加工参数如表1所示，另一个没有加工微织构。计算面积得知，微织构微针染色区域面积大于普通微针70.52％，即微织构微针运载药物量更多。
40.表1
[0041][0042]
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

技术特征：
1.一种用于透皮给药的微织构微针阵列，其特征在于：每个微针为棱锥形状，其顶部为平面；微针的至少一个侧面上加工有微织构，微织构为槽体结构，槽体的轴线与微针底部平面的夹角为20-90
°
。2.根据权利要求1所述的用于透皮给药的微织构微针阵列，其特征在于：微针阵列的基体材料为单晶硅。3.根据权利要求2所述的用于透皮给药的微织构微针阵列，其特征在于：每个微针为四棱锥形，微针高度为150-250μm。4.根据权利要求3所述的用于透皮给药的微织构微针阵列，其特征在于：四棱锥的相对的两个侧面加工有微织构。5.根据权利要求4所述的用于透皮给药的微织构微针阵列，其特征在于：每个侧面的微织构的数量为2-4个，沿微针的顶部向微针的底部排列；优选的，沿微针的顶部向微针的底部，微织构的尺寸增大。6.根据权利要求1所述的用于透皮给药的微织构微针阵列，其特征在于：微织构的宽为15-25μm，长为25-60μm，深度为30-120μm。7.根据权利要求1所述的用于透皮给药的微织构微针阵列，其特征在于：在同一侧面上，相邻两微织构的间距为4-10μm。8.根据权利要求1所述的用于透皮给药的微织构微针阵列，其特征在于：微针顶部平面的面积为20-50μm2。9.根据权利要求1所述的用于透皮给药的微织构微针阵列，其特征在于：微织构槽体的轴线与微针底部平面的夹角为30-60
°
。10.一种用于透皮给药的微织构微针阵列的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：在微针阵列中微针的顶部加工平面；调整fib离子入射角度为与微针底部平面夹角为20-90
°
，在微针的侧面上自顶部向底部加工微织构；fib的工艺参数为20-40kev，50-70na。

技术总结
本发明公开了一种用于透皮给药的微织构微针阵列及其制备方法，每个微针为棱锥形状，其顶部为平面；微针的至少一个侧面上加工有微织构，微织构为槽体结构，槽体的轴线与微针底部平面的夹角为20-90


技术研发人员：陈照强 武文东 许崇海 崔昊 肖光春 衣明东 陈辉
受保护的技术使用者：齐鲁工业大学（山东省科学院）
技术研发日：2023.07.04
技术公布日：2023/9/25