通过外消旋体拆分制备非奈利酮中间体的方法与流程

1.本发明涉及一种化合物中间体的制备方法，特别是一种通过外消旋体拆分使用对映体酒石酸酯制备非奈利酮中间体的方法。
2.背景领域
[0003]“非奈利酮”涉及化合物(4s)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-甲酰胺，结构式如下：
[0004][0005]
式(iia)的化合物为非奈利酮的外消旋体
[0006][0007]
表述中“非奈利酮的对映体”涉及式(ia)和(ib)的化合物，非奈利酮作为盐皮质激素受体的非甾体拮抗剂，并且可用作预防和/或治疗心血管和肾脏疾病例如心力衰竭和糖尿病肾病的药剂，其中仅式(ia)的对映体具有活性。
[0008][0009]
在公开的研究级合成(wo 2008/104306a1)中，为此目的使用了特别合成的手性相(内部制备)，其包含n-(二环丙基甲基)-n 2-甲基丙烯酰基-d-亮氨酰胺作为手性选择剂。
[0010]
已发现，还可以在容易商购获得的相上进行分离。其为chiralpakas-v相，20μm，使
用的洗脱液为甲醇/乙腈60:40的混合物。在这种情况下，层析可在常规色谱柱上进行，但优选使用本领域技术人员已知的技术，例如smb。
[0011][0012]
尽管smb分离能够提供相对良好的收率和光学纯度，但是在gmp条件下这种设备的购置成本和操作的挑战巨大，并伴随着高成本。所使用的各手性相也非常昂贵，并且仅具有有限的使用期限，在连续生产中必须经常更换。出于生产工艺的考虑，这不是最佳的，除非存在第二个设备来确保连续操作，这会带来额外的成本。此外，特别是在以吨级制备的产物的情况下，溶剂回收是时间限制性步骤，需要购买大型降膜蒸发器，并消耗大量的能量。
[0013]
2020年，中国公开专利文献cn114698375a报道了一种非对映酒石酸酯拆分外消旋体制备2-氰基乙基(4s)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-羧酸酯的方法。
[0014][0015]
尽管该方法能够合成立体选择性高的非奈利酮中间体，但目前该方法主要存在诸多问题问，如：
[0016]
1)4-氰基-3-甲氧基苯甲醛原料价格昂贵，成本高；
[0017]
2)由于使用的3-氧代丁酸2-氰乙基酯不常见，原料的来源少，使得制备有一定的局限性。
[0018]
因此，解决的问题是寻求对映体纯的非奈利酮(ia)的替代合成路线，该替代合成路线成本显著降低并且可以得到ee值较高的式i化合物。


技术实现要素：

[0019]
本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的不足，提供一种非奈利酮中间体为式i化合物2-甲基(4s)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-羧酸酯新的制备方法。该方法使用非对映体盐(iva)、(ivb)、(ivc)和/或(ivd)制备式(i)的化合物，该方法操作简便、收率高、产品纯度高，非常适合工业化生产。
[0020]
本发明以乙酰乙酸甲酯为起始原料，使用式(iiia)或(iiib)的手性取代的酒石酸酯制备非对映体盐(iva)、(ivb)、(ivc)和/或(ivd)的方法，提供了一种通过外消旋体拆分使用对映体酒石酸酯制备非奈利酮中间体(式i化合物)的方法。
[0021]
本发明的第一方面，提供了一种式ii化合物，式ii化合物的制备方法如下：1)化合
物1与3-氧代丁酸2-甲酯反应得到化合物2与化合物2’的混合物；
[0022]
2)将步骤1)得到的混合物与4-氨基-5-甲基吡啶酮反应得到化合物3；
[0023]
3)化合物3在浓硫酸催化下与原甲酸三乙酯反应得到式ii化合物；
[0024]
反应式如下：
[0025][0026]
本发明的第二方面，提供了一种通过外消旋体拆分制备非奈利酮中间体的方法，制备式i化合物，包括如下步骤：
[0027]
(1)将外消旋体式ⅱ化合物与式ⅲa化合物或式ⅲb化合物所示的拆分剂混合，进行成盐反应，经分离分别得到式iva、ivb、ivc或ivd化合物中一种或者多种所示的盐；
[0028]
(2)将得到的iva、ivb、ivc或ivd化合物所示的盐用碱处理，得到式i化合物；反应式如下：
[0029]
[0030][0031]
其中，ar为未取代或取代的c6-c14芳族或杂芳族基团，其中所述取代是指被选自下组的基团取代:c1-c3烷基、c1-c3卤代烷基、c1-c3烷氧基、卤素、硝基、氰基、羧基、羟基、酰胺基。
[0032]
在另一优选例中，ar选自下组：
[0033][0034]
其中*代表连接点
[0035]
在另一优选例中，ar为单取代苯基；
[0036]
在另一优选例中，ar为对位取代苯基；
[0037]
在另一优选例中，ar为苯甲基、苯基、硝基苯基、氯苯基、溴苯基、苯甲氧基、氰基苯基；
[0038]
在另一优选例中，ar为苯甲基、苯基、苯甲氧基；
[0039]
在另一优选例中，ar为苯基或苯甲基；
[0040]
在另一优选例中，ar为苯甲基；
[0041]
在另一优选例中，在步骤(1)中，式π化合物与式ⅲa化合物的摩尔比为1:0.4-1.2，优选1:0.6-1.2，更优选1:1；
[0042]
在另一优选例中，在步骤(1)中，式π化合物与式iiib化合物的摩尔比为1:0.4-1.2，优选1:0.6-1.2，更优选1:1；
[0043]
在另一优选例中，步骤(1)中，所述成盐反应在有机溶剂或水与有机溶剂的混合溶剂中进行，其中所述的有机溶剂选自丙酮、2-丁酮、甲基异丁基酮、乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚或二氧六环或其组合；在另一优选例中，步骤(1)中，所述成盐反应还具有以下的一个或多个特征：(a)所述式ii化合物在有机溶剂中的浓度为0.l-0.3mmol/ml，优选0.14-0.23mmol/ml；
[0044]
(b)所述成盐反应在0-100℃下反应，优选20-60℃；
[0045]
(c)所述成盐反应的反应时间为2-4h，优选3h。
[0046]
在另一优选例中，步骤(1)所述的分离为沉淀分离；
[0047]
在另一优选例中，在步骤(1)中，所述分离包括:将反应体系冷却至室温，搅拌12-18h析出，过滤分离；
[0048]
在另一优选例中，在步骤(2)中，所述碱选自氨、氢氧化钠溶液、氢氧化锂、氢氧化钾、碳酸铵、碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂、碳酸氢铵、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸钠、磷酸钾、磷酸铵、氢氧化钠、磷酸钠或者磷酸钾中的一种或多种；最优选为氢氧化钾、氢氧化钠、磷酸钾或磷酸钠；
[0049]
在另一优选例中，步骤(2)的碱处理步骤在水、有机溶剂或水与有机溶剂的混合溶剂中进行，其中所述的有机溶剂选自丙酮、2-丁酮、甲基异丁基酮、乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚或二氧六环或其组合；在另一优选例中，在步骤(2)中，所述碱处理在碱的水溶液中进行；
[0050]
在另一优选例中，在步骤(2)中，所述碱处理步骤的ph为6.9至8.0，优选ph为7.0－7.5，更优选ph为7.1；
[0051]
在另一优选例中，步骤(2)中，所述碱处理还具有以下的一个或多个特征：
[0052]
(a)所述式iva化合物或式ivc化合物所示的拆分盐在溶剂中的浓度各自独立地为0.05-0.15g/ml；
[0053]
(b)所述碱处理在15-25℃下反应；
[0054]
(c)所述碱处理的反应时间为2-4h，优选3h。
[0055]
在本发明的第三方面，提供了一种非对映体盐或其药学上可接受的盐，如下式所示：
[0056][0057]
其中，ar如本发明第二方面所定义。
[0058]
在本发明的第四方面，提供了一种制备非奈利酮的方法，所述方法包括如下步骤：1)提供式ii化合物；
[0059]
2)以式ii化合物为原料，经拆分，制备得到式i化合物，其中所述制备式i化合物的方法如本发明第一方面所述；
[0060]
3)式i化合物经还原得到式i-i化合物；
[0061]
4)式i-i化合物经氨化得到非奈利酮；
[0062]
反应式如下：
[0063][0064]
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
[0065]
本发明以乙酰乙酸甲酯为起始原料，使用式iiia或iiib的手性取代的酒石酸酯制备非对映体盐iva、ivb、ivc和/或ivd。本发明方法可以制备超高ee值非奈利酮。发明人发现使用特定的被拆分中间体，将被拆分中间体的氰乙基替换成甲基后仅需简单分离，无需进一步纯化即可得到de值超过99.0％的非对映体盐，接着加碱游离后得到的中间体的ee值高达99.8％,最终得到ee值超过99.9％的非奈利酮。本方法操作简便、收率高、产品纯度高，非常适合工业化生产制备非奈利酮。
具体实施方式
[0066]
以下结合具体实施方式，进一步地对本发明的具体实施方案进行阐述，以使本技术领域技术人员进一步地理解本发明，而不构成对本发明权利的限制。
[0067]
实施例1，化合物2,2’的制备：
[0068]
制备路线如下：
[0069][0070]
具体方法是：将5g(0.031mol)化合物1溶于100ml二氯甲烷中，依次加入3.685ml乙酰乙酸甲酯、3.73ml乙酸和6.45ml哌啶，升温至40℃回流反应12小时。加入哌啶时会冒白烟，溶液颜色由无色变为浅黄色。tlc检测反应完全，溶液颜色为浅黄色，停止反应。降至室温旋干，柱色谱法分离得浅黄色固体5.66g，收率70.4％，hplc纯度为99.2％。
[0071]
实施例2，化合物3的制备：
[0072]
制备路线如下：
[0073]
[0074]
具体方法是：取600mg(0.0023mol)化合物2溶于10ml仲丁醇中，加入287mg(0.0023mol)4-氨基-5-甲基吡啶-2-醇，升温至110℃回流反应16小时。tlc检测反应完全，出现大量黄色固体，停止反应。降温至t＝0～5℃搅拌4小时，抽滤，滤饼用少量稀盐酸与乙酸乙酯漂洗，得到淡黄色固体0.5186g，滤液萃取后经柱层析分离得淡黄色固体43mg，共0.5616g，收率66.4％，hplc纯度为99.5％。
[0075]
实施例3，化合物ⅱ的制备：
[0076]
制备路线如下：
[0077][0078]
具体方法是：取1.24g(0.0034mol)化合物3溶于33ml dmf中，加入10.8ml(0.068mol)原甲酸三乙酯升温至110℃回流反应4小时。tlc检测反应完全，向反应瓶中缓慢加水使析出固体，室温搅拌30min，停止反应，抽滤，少量水洗涤，得到淡黄色固体1.0382g，滤液萃取后经柱层析分离得淡黄色固体24mg，共1.0402g，收率79.2％，hplc纯度99.8％。1hnms(400mhz，[d6]dmso):δ＝1.05(t,3h),2.12(s,3h),2.18(s,3h),3.82(s,3h),3.96-4.06(m,2h),5.37(s,lh),6.49-6.86(2h),7.15(d,lh),7.28(d,lh),7.30(m,5h),7.37(d,1h),7.55(s,1h),7.68(s,lh).ms:m/z＝470[m+l]
+
。
[0079]
实施例4，化合物ⅳ的制备：
[0080]
一、化合物ⅳa的制备：
[0081]
制备路线如下：
[0082][0083]
具体方法是：取500mg(0.0013mol)化合物ⅱ溶于12ml二氯甲烷中，加入0.5296g(0.0013mol)酒石酸拆分剂ⅲa，反应液溶解澄清，升温至40℃回流反应4h，得非对映体盐中间体ⅳa，室温搅拌逐渐有固体析出，15h后抽滤，用二氯甲烷洗涤，烘干得520mg固体(理论值的101.0％)，de值为99％。
[0084]
二、化合物ⅳb的制备：
[0085]
制备路线如下：
[0086][0087]
具体方法是：取500mg(0.0013mol)化合物ⅱ溶于12ml二氯甲烷中，加入0.5296g(0.0013mol)酒石酸拆分剂ⅲa，反应液溶解澄清，升温至40℃回流反应4h，得非对映体盐中间体ⅳb，室温搅拌逐渐有固体析出，15h后抽滤，用二氯甲烷洗涤，烘干得508mg固体(理论值的98.6％)，de值为99％。
[0088]
三、化合物ⅳc的制备：
[0089]
制备路线如下：
[0090][0091]
具体方法是：取500mg(0.0013mol)化合物ⅱ溶于12ml二氯甲烷中，加入0.5296g(0.0013mol)酒石酸拆分剂ⅲb，反应液溶解澄清，升温至40℃回流反应4h，得非对映体盐中间体ⅳc，室温搅拌逐渐有固体析出，15h后抽滤，用二氯甲烷洗涤，烘干得526mg固体(理论值的102.1％)，de值为99.0％。
[0092]
四、化合物ⅳd的制备：
[0093]
制备路线如下：
[0094][0095]
具体方法是：取500mg(0.0013mol)化合物ⅱ溶于12ml二氯甲烷中，加入0.5296g(0.0013mol)酒石酸拆分剂ⅲb，反应液溶解澄清，升温至40℃回流反应4h，得非对映体盐中间体ⅳd，室温搅拌逐渐有固体析出，15h后抽滤，用二氯甲烷洗涤，烘干得510mg固体(理论值的99.0％)，de值为98.4％。
[0096]
实施例5，化合物ⅰ的制备：
[0097]
一、ⅳa制备化合物ⅰ：
[0098]
制备路线如下：
[0099][0100]
具体方法是：在室温下(约20℃)，向反应瓶中加入式iva的拆分盐(520mg)、水(10ml)，搅拌30分钟，然后滴加氢氧化钠水溶液(10g氢氧化钠溶于100ml水中)调节ph至继续搅拌3h，过滤，用20ml水漂洗固体，45℃真空干燥，得到白色固体227mg，收率90.8％，hplc纯度99.8％，ee值99.5％。1h nms(400mhz，[d6]dmso):δ＝1.05(t,3h),2.12(s,3h),2.18(s,3h),3.82(s,3h),3.96-4.06(m,2h),5.37(s,lh),6.49-6.86(2h),7.15(d,lh),7.28(d,lh),7.30(m,5h),7.37(d,1h),7.55(s,1h),7.68(s,lh).ms:m/z＝470[m+l]
+
。
[0101]
二、ⅳb制备化合物ⅰ：
[0102]
制备路线如下：
[0103][0104]
具体方法是：在室温下(约20℃)，向反应瓶中加入式ivb的拆分盐(508mg)、水(10ml)，搅拌30分钟，然后滴加氢氧化钠水溶液(10g氢氧化钠溶于100ml水中)调节ph至继续搅拌3h，过滤，用20ml水漂洗固体，45℃真空干燥，得到白色固体231mg，收率92.4％，hplc纯度99.8％，ee值99.4％。1h nms(400mhz，[d6]dmso):δ＝1.05(t,3h),2.12(s,3h),2.18(s,3h),3.82(s,3h),3.96-4.06(m,2h),5.37(s,lh),6.49-6.86(2h),7.15(d,lh),7.28(d,lh),7.30(m,5h),7.37(d,1h),7.55(s,1h),7.68(s,lh).ms:m/z＝470[m+l]
+
。
[0105]
三、ⅳc制备化合物ⅰ：
[0106]
制备路线如下：
[0107][0108]
具体方法是：在室温下(约20℃)，向反应瓶中加入式ivc的拆分盐(526mg)、水(10ml)，搅拌30分钟，然后滴加氢氧化钠水溶液(10g氢氧化钠溶于100ml水中)调节ph至继续搅拌3h，过滤，用20ml水漂洗固体，45℃真空干燥，得到白色固体220mg，收率89.4％，hplc纯度99.8％，ee值98.5％。1h nms(400mhz，[d6]dmso):δ＝1.05(t,3h),2.12(s,3h),2.18(s,3h),3.82(s,3h),3.96-4.06(m,2h),5.37(s,lh),6.49-6.86(2h),7.15(d,lh),7.28(d,lh),7.30(m,5h),7.37(d,1h),7.55(s,1h),7.68(s,lh).ms:m/z＝470[m+l]
+
。
[0109]
四、ⅳd制备化合物ⅰ：
[0110]
制备路线如下：
[0111][0112]
具体方法是：在室温下(约20℃)，向反应瓶中加入式ivd的拆分盐(510mg)、水(10ml)，搅拌30分钟，然后滴加氢氧化钠水溶液(10g氢氧化钠溶于100ml水中)调节ph至继续搅拌3h，过滤，用20ml水漂洗固体，45℃真空干燥，得到白色固体224mg，收率90.3％，hplc纯度99.8％，ee值99.5％。1h nms(400mhz，[d6]dmso):δ＝1.05(t,3h),2.12(s,3h),2.18(s,3h),3.82(s,3h),3.96-4.06(m,2h),5.37(s,lh),6.49-6.86(2h),7.15(d,lh),7.28(d,lh),7.30(m,5h),7.37(d,1h),7.55(s,1h),7.68(s,lh).ms:m/z＝470[m+l]
+
。
[0113]
实施例6，化合物i-i的制备：
[0114]
制备路线如下：
[0115][0116]
具体方法是：在室温下(约20℃，向反应瓶中加入5g(0.013mol))化合物ⅰ，乙醇作溶剂，naoh水溶液进行水解，70℃加热搅拌6h，tlc监测反应完毕后，选用稀盐酸溶解调节ph为3-5，萃取旋干重结晶提纯，得固体3.9g，收率98.0％,hplc纯度99.7％。ms:m/z＝380[m+l]
+
。
[0117]
实施例7，finerenone原料药的制备：
[0118]
制备路线如下：
[0119][0120]
具体方法是：在室温下，向反应瓶中加入式i化合物(1.6g，0.0042mol)、1，1-羰基二咪唑(1.0g，0.0059mol)、四氢呋喃(8ml)，并在室温条件下加入4-二甲氨基吡啶(51mg，
0.0004mol)。将混合物在室温条件下搅拌1小时，然后加热至50℃持续搅拌2.5小时。将六甲基二硅氮烷(3.0g，0.018mmol)加入至该溶液中，并在回流状态下搅拌22小时。再加入1.8ml四氢呋喃，并将混合物冷却至5℃。在3小时内加入1.2ml四氢呋喃和1.0ml水的混合物，控制内温在5至20℃。随后将混合物在回流状态下搅拌1小时，缓慢降温至0℃，并在该温度下搅拌1小时，过滤，并用3ml水漂洗两次，55℃真空干燥，得到类白色固体1.5g，ee值为99.5％，收率94.0％，hplc纯度:99.9％。1h nmr(400mhz,[d6]dms0):δ＝1.05(t,3h),2.12
[0121]
(s,3h),2.18(s,3h),3.82(s,3h),3.96-4.06(m,2h),5.37(s,1h),6.49-6.86(2h),
[0122]
7.15(d,1h),7.28(d,lh),7.37(d,lh),7.55(s,lh),7.68(s,lh)。ms:m/z＝379[m+l]
+
。

技术特征：
1.一种通过外消旋体拆分制备非奈利酮中间体的方法，其特征在于，所述的非奈利酮中间体为式i化合物2-甲基(4s)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-羧酸酯，制备方法包括如下步骤：(1)将外消旋体式ⅱ化合物与式ⅲa化合物或式ⅲb化合物所示的拆分剂进行成盐反应，经分离分别得到式iva、ivb、ivc或ivd化合物中一种或者多种所示的盐；
⑵
将步骤1得到的式iva、ivb、ivc或ivd化合物盐用碱处理，得到式i化合物；
其中，ar为未取代或取代的c6-c14芳族或杂芳族基团。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，ar结构为下式v所示：其中，r1、r2、r3、r4、r5各自独立地为氢、卤素、c1-c3烷基、c1-c3卤代烷基、c1-c3烷氧基、苯氧基、硝基、氰基或酰胺基。3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，ar选自：其中*代表连接点。4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，制备非对映体盐iva、ivb、ivc和/或ivd时：光学拆分式ii的外消旋2-甲基(4s)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-羧酸酯，使用式iiia或iiib的手性取代的酒石酸酯进行，且光学拆分在20℃至50℃的温度下进行。5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(1)中，式π化合物与式ⅲa化合物或式iiib化合物的摩尔比为1:0.4-1.2，优选1:0.6-1.2，更优选1:1；成盐反应在有机溶剂或水与有机溶剂的混合溶剂中进行，其中所述的有机溶剂选自丙酮、2-丁酮、甲基异丁基酮、乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚或二氧六环或其组合；式ii化合物在有机溶剂中的浓度为0.l-0.3mmol/ml，优选0.14-0.23mmol/ml；所述成盐反应在0-100℃下反应，优选20-60℃；所述成盐反应的反应时间为2-4h，优选3h。6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)所述的分离为沉淀分离；分离时将反应体系冷却至室温，搅拌12-18h析出，过滤分离。7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(2)中，碱处理步骤在水、有机溶剂或水与有机溶剂的混合溶剂中进行，其中所述的有机溶剂选自丙酮、2-丁酮、甲基异丁基酮、乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚或二氧六环或其组合；所述式iva、ivb、ivc或ivd化合物盐在溶剂中的浓度各自独立地为0.05-0.15g/ml；碱处理在15-25℃下反应；碱处理的反应时间为2-4h，优选3h；所述的碱选自氨、氢氧化钠溶液、氢氧化锂、氢氧化钾、碳酸铵、碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂、碳酸氢铵、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸钠、磷酸钾、磷酸铵、氢氧化钠、磷酸钠或者磷酸钾中的一种或多种。8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)中，将式iva、ivb、ivc或ivd化合物盐用水或有机溶剂溶解后，在0℃－60℃的温度下，添加有机碱或无机碱或者其溶液，调节ph至6.9至8.0，优选ph为7.0－7.5，更优选ph为7.1；其中所述的有机溶剂选自丙酮、2-丁
酮、甲基异丁基酮、乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚或二氧六环或其组合。9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，其中在步骤(1)中，式ⅱ化合物外消旋体与式iiia或ⅲb的二对甲氧苯基-d-酒石酸在二氯甲烷中，40℃加热搅拌4h，随后室温搅拌15h左右，反应以得到非对映体盐ⅳa、ⅳb、ⅳc或ⅳd：然后，在步骤(2)中，在水中使用氢氧化钠，得到式i化合物。10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的式ii化合物的制备方法如下：(1)化合物1与3-氧代丁酸2-甲酯反应得到化合物2与化合物2’的混合物；(2)化合物2与化合物2’的混合物与4-氨基-5-甲基吡啶酮反应得到化合物3；(3)化合物3在浓硫酸催化下与原甲酸三乙酯反应得到式ii化合物。

技术总结
本发明是一种通过外消旋体拆分制备非奈利酮中间体的方法，以乙酰乙酸甲酯为起始原料，使用式(IIIa)或(IIIb)的手性取代的酒石酸酯制备非对映体盐(IVa)、(IVb)、(IVc)和/或(IVd)，再将得到的式IVa、IVb、IVc或IVd化合物盐用碱处理，得到式I化合物非奈利酮中间体。本发明的方法可得到ee值高于99.5％的非奈利酮中间体。本发明提供的制备方法反应条件温和，后处理简单，无需特殊的试剂，非常适合工业化生产。生产。生产。


技术研发人员：陈学民 杨汉跃 闫显光 王建涛 曹阳 董淑波 刘子镔 李正明 曾银海
受保护的技术使用者：南京德源药业有限公司
技术研发日：2023.07.05
技术公布日：2023/9/25