一种咪唑并吡啶类化合物及其制备方法与流程

1.本发明属于化合物技术领域，具体涉及一种咪唑并吡啶类化合物及其制备方法。


背景技术：

2.全氟烷基取代基是有机分子中一种重要的结构片段，广泛存在于药物分子、农药和功能有机材料中。近几十年来，c
nf2n+1
i试剂是目前商业上易得和价格便宜的全氟烷基化试剂。其作为全氟烷基源，将全氟烷基取代基引入有机分子中的方法除了偶联反应外，最常见的就是金属催化和光催化自由基的反应机理。其中，由于反应经济性，操作简便性和环境友好性的特点，光催化已经引起了化学家们广泛的关注。而无光敏剂催化的光反应更加的绿色经济，为药物的设计和合成提供了一个新的方法。
3.咪唑并吡啶是一种特殊的结构单元，存在于许多具有生物活性的天然产物和药物分子中，目前市售的药物就有数十种具有咪唑并吡啶结构片断。将氟原子或者含氟基团引入咪唑并吡啶结构上对咪唑并吡啶药物的发展具有十分重要的意义。目前，咪唑并吡啶类化合物3位的c-h三氟甲基化、氟化、三氟乙基化、二氟甲基化反应已经被报道，特别是三氟甲基化反应已经被很好的研究。全氟烷基化反应还在研究中，且需要使用当量的氧化剂，使该反应的经济性和环境友好性降低。
4.专利文献cn104557926a公开了一种式(i)所示医药中间体3-取代咪唑并吡啶类化合物的合成方法，所述方法包括：在有机溶剂中，于催化剂、配体和碱存在下，使式(ii)化合物与式(iii)化合物在惰性气氛中发生反应，从而生成所述式(i)化合物，其中，r1和r2各自独立地为h、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基或卤素；x为卤素。所述方法通过催化剂、配体、碱和有机溶剂的选择与组合，从而可以高纯度和高产率得到目的产物。
5.有鉴于此，特提出本发明。


技术实现要素：

6.本发明所要解决的技术问题是，针对现有技术的不足，提供一种咪唑并吡啶类化合物，以提高其环境友好性和经济性。
7.为解决上述技术问题，本发明所采用的技术方案是：
8.一种咪唑并吡啶类化合物的合成方法，包括如下步骤：
9.以化合物ⅰ和全氟碘代丁烷作为反应底物，加入碱和溶剂混合均匀，在光源照射下，保护气体氛围下室温反应12小时得到；其中：
10.所述化合物ⅰ的化学结构式为：其中，r1为甲基，甲氧基，氟，氯或溴；
11.r2为甲基，叔丁基，甲氧基，氟，氯，溴，苯基，氰基，三氟甲基，硝基，甲基磺酰基，羟基或甲氧基。
12.优选地，所述碱为1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯、二乙烯三胺、五甲基二乙烯三胺、
四甲基乙二胺、氢氧化钾和碳酸钾的至少一种。
13.优选地，所述溶剂为n，n-二甲基甲酰胺、n，n-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、n-甲基吡咯烷酮、乙腈，四氢呋喃、1，4-二氧六环和二氯甲烷的至少一种。
14.优选地，所述化合物ⅰ和全氟碘代丁烷的反应摩尔比为1：(1.5-3.0)。
15.优选地，所述碱的摩尔用量是所述化合物ⅰ的1.5-4.0倍。
16.优选地，所述保护气体为氩气。
17.优选地，所述光源为3w绿色led灯或3w蓝色led灯。
18.优选地，所述咪唑并吡啶类化合物，其化学结构式如下：
[0019][0020]
其中：r1为甲基，甲氧基，氟，氯，溴；
[0021]
r2为甲基，叔丁基，甲氧基，氟，氯，溴，苯基，氰基，三氟甲基，硝基，甲基磺酰基，羟基，甲氧基。
[0022]
与现有技术相比，本发明的有益效果如下：
[0023]
本发明基于上述技术方案提供了一种咪唑并吡啶类化合物及其合成方法。以cnf2
n+1
i试剂为全氟烷基化试剂，选择合适的碱和溶剂，保护气体氛围下，照射反应得到，从而实现了一系列的咪唑并吡啶类化合物的全氟烷基化反应。相比于现有cnf2
n+1
i试剂作为全氟烷基化试剂参与的反应，该体系无过渡金属和氧化剂参与，底物适用性较好，范围广。
[0024]
本发明合成咪唑并吡啶类化合物的最优反应条件为：化合物ⅰ(2-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶)与c4f9i试剂的摩尔比为1.0：2.0；碱为1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯，化合物ⅰ(2-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶)与碱的摩尔比为2.5：1.0；溶剂为二甲基亚砜，溶剂的用量2ml；在蓝光照射下室温反应12h。
[0025]
本发明反应体系无光敏剂参与，不需要氧化剂，底物适用性广，反应条件温和，操作简便，为全氟烷基化的咪唑并吡啶类化合物的合成提供了一个新的策略，也为药物合成和荧光材料制备提供了一个很好的思路。
具体实施方式
[0026]
为了更好地理解本发明，下面结合实施例进一步清楚阐述本发明的内容，但本发明的保护内容不仅仅局限于下面的实施例。在下文的描述中，给出了大量具体的细节以便提供对本发明更为彻底的理解。然而，对于本领域技术人员来说显而易见的是，本发明可以无需一个或多个这些细节而得以实施。
[0027]
若无特殊说明，所有原料均来源于市售产品，且若无特殊说明，则不含有除不可避免的杂质以外的其他未明确指出的组分。
[0028]
以2-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶(1a)和全氟碘代丁烷(c4f9i，2a)为模板反应的底物，首先以1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯为碱，n，n-二甲基甲酰胺为溶剂，在3w绿色led灯照射下，氩气氛围下室温反应12小时，经气相-质谱联用仪(gc-ms)检测目标产物(3a)是否生成。反应完成后，反应液分离纯化，采用1hnmr、13cnmr、19fnmr进行表征，证明所得产品结构正确。确定有产品生成后，对反应条件进行优化。在条件筛选过程中，使用高效液相色谱
(hplc)检测反应过程，外标法计算目标产物(3a)的液相收率。
[0029]
1对保护气氛进行筛选
[0030]
在3w绿色led灯照射，n，n-二甲基甲酰胺(dmf)作溶剂，dbu作碱，室温下反应12小时的条件下，对保护气氛进行筛选。反应式如下：
[0031][0032]
结果发现：在氩气氛围下，反应收率较高，可以得到60％的高效液相收率。而在空气和氧气氛围下，目标产物收率较低，可以分别得到19％和26％的目标化合物。因此，选择反应在氩气氛围下进行。
[0033]
2对光源进行筛选
[0034]
在筛选出保护气氛后，对反应的光源进行筛选。
[0035]
结果发现：光源为蓝光时，反应收率较好，可以得到64％的目标产物。而无光源照射时，并没有检测到目标产物的生成，说明光源对反应能否顺利进行非常重要，最终反应选择用3w蓝色的led灯照射。
[0036]
3对溶剂进行筛选
[0037]
当分别使用n，n-二甲基甲酰胺，n，n-二甲基乙酰胺，二甲基亚砜，n-甲基吡咯烷酮，乙腈，四氢呋喃，1，4-二氧六环，乙酸乙酯，二氯甲烷做反应溶剂时，反应的收率差别较大。
[0038]
如下表所示，通过实验和分析发现：大极性的溶剂对反应有促进作用，而极性较小的溶剂则得到较低的反应收率。例如：当乙酸乙酯做溶剂时，反应收率最低，为34％，而二甲基亚砜做溶剂时，反应效果最好，为83％。
[0039][0040]
4对底物进行筛选
[0041]
当使用有机碱dbu，三乙烯二胺，三乙胺，4-二甲基氨基吡啶，吡啶，二异丙基乙胺，二乙烯三胺，五甲基二乙烯三胺，四甲基乙二胺时，发现dbu，二乙烯三胺，五甲基二乙烯三胺，四甲基乙二胺都对反应有较好的作用，使用dbu为碱时反应收率为83％，而使用吡啶类化合物为碱时，则得到的反应收率低于40％。通过对筛选结果进行分析可知，脂肪族的有机碱对该反应有较好的促进作用，而芳香族有机碱对反应的促进作用较差。当使用无机碱碳
酸铯，碳酸钾，磷酸钾，氢氧化钾时，获得目标产物的收率为50-80％。而反应体系无碱存在时，反应的收率只有15％，说明碱的存在对反应体系有着非常重要的作用。
[0042]
通过对光源、溶剂、碱等条件的筛选可知，最优反应条件为：化合物ⅰ(2-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶)与c4f9i试剂的摩尔比为1.0：2.0；碱为1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯，化合物ⅰ(2-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶)与碱的摩尔比为2.5：1.0；溶剂为二甲基亚砜，溶剂的用量2ml；在蓝光照射下室温反应12h。
[0043]
在上述最优条件的基础上，对化合物ⅰ的苯基对位连给电子基团(甲基，甲氧基或叔丁基)，苯基对位连有卤素(氟，氯或溴)，苯基对位连有芳香性取代基(苯基)，苯基对位连有吸电子基团(腈基，三氟甲基，硝基或甲磺酰基)，苯基邻位连有羟基，苯基邻位、间位、对位连有甲氧基，吡啶杂环6-位取代基为甲基、甲氧基或氟，化合物ⅰ的吡啶杂环上7-位含有甲基、氯或8-位含有甲基，吡啶杂环上含有双取代基团进行研究，反应式如下：
[0044][0045]
上述反应的收率统计如下：
[0046]
[0047]
[0048]
[0049][0050]
由结果可以看出，当苯基对位连有给电子基团(甲基，甲氧基，叔丁基)时，均能成功地转化为相应的3-九氟丁基化产物，收率为77％-93％(3b-3d)；当苯基对位连有卤素(氟，氯，溴)时，能以较好到优秀的收率得到目标化合物(3e-3g)，范围为69％-96％；当苯基对位连有芳香性取代基(苯基)时，能以较高的收率得到相应的目标化合物(3h)；当苯基对位连有吸电子基团(腈基，三氟甲基，硝基，甲磺酰基)时，也能以70％-85％的收率得到相应的目标产物(3i-3l)；连有吸电子的甲磺酰基的抗溃疡药物1l，也能以79％的收率得到相应的3-九氟丁基化产物。这些结果表明反应体系对苯基对位所连的给电子基团或者吸电子基团都有很好的兼容性。
[0051]
苯基邻位连有羟基的底物1m，是一种在光电领域有着广泛应用的分子，可以在非极性和极性非质子溶剂中表现出激发态的分子内质子转移(esipt)，在该条件下也能以45％的收率得到目标产物3m；苯基邻位、间位、对位连有甲氧基的底物(1n,1o,1c)，均可以较好的收率得到相应的目标产物(3n,3o,3c)，说明苯环上不同位置的甲氧基取代基对该反应的影响较小。
[0052]
当吡啶杂环6-位取代基为甲基，甲氧基，氟等取代基团时，能以60％-77％的收率得到目标产物(3p-3r)，吡啶杂环上7-位含有甲基，氯或8-位含有甲基的底物都能顺利的转化为相应的目标产物(3s-3u)，收率为65％-83％。由底物1p，1s，1u与全氟碘代丁烷(c4f9i,2a)反应的结果可知，吡啶环上不同位置的取代基对反应的收率影响不大，说明吡啶环上位阻效应对反应的影响很小。吡啶杂环上含有双取代基团的底物1v，也能以71％的收率得到目标产物3v。
[0053]
由此可知，本发明反应体系无光敏剂参与，不需要氧化剂，底物适用性广，反应条件温和，操作简便，为全氟烷基化的咪唑并吡啶类化合物的合成提供了一个新的策略，也为药物合成和荧光材料制备提供了一个很好的思路。
[0054]
最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，本领域普通技术人员对本发明的技术方案所做的其他修改或者等同替换，只要不脱离本发明技术方案的精神和范围，均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。

技术特征：
1.一种咪唑并吡啶类化合物的合成方法，其特征在于：包括如下步骤：以化合物ⅰ和全氟碘代丁烷作为反应底物，加入碱和溶剂混合均匀，在光源照射下，保护气体氛围下室温反应12小时得到；其中：所述化合物ⅰ的化学结构式为：其中，r1为甲基，甲氧基，氟，氯或溴；r2为甲基，叔丁基，甲氧基，氟，氯，溴，苯基，氰基，三氟甲基，硝基，甲基磺酰基，羟基或甲氧基。2.如权利要求1所述的一种咪唑并吡啶类化合物的合成方法，其特征在于：所述碱为1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯、二乙烯三胺、五甲基二乙烯三胺、四甲基乙二胺、氢氧化钾和碳酸钾的至少一种。3.如权利要求1所述的一种咪唑并吡啶类化合物的合成方法，其特征在于：所述溶剂为n，n-二甲基甲酰胺、n，n-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、n-甲基吡咯烷酮、乙腈，四氢呋喃、1，4-二氧六环和二氯甲烷的至少一种。4.如权利要求1所述的一种咪唑并吡啶类化合物的合成方法，其特征在于：所述化合物ⅰ和全氟碘代丁烷的反应摩尔比为1：(1.5-3.0)。5.如权利要求1所述的一种咪唑并吡啶类化合物的合成方法，其特征在于：所述碱的摩尔用量是所述化合物ⅰ的1.5-4.0倍。6.如权利要求1所述的一种咪唑并吡啶类化合物的合成方法，其特征在于：所述保护气体为氩气。7.如权利要求1所述的一种咪唑并吡啶类化合物的合成方法，其特征在于：所述光源为3w绿色led灯或3w蓝色led灯。8.如权利要求1所述的一种咪唑并吡啶类化合物的合成方法，其特征在于：所述咪唑并吡啶类化合物，其化学结构式如下：其中：r1为甲基，甲氧基，氟，氯，溴；r2为甲基，叔丁基，甲氧基，氟，氯，溴，苯基，氰基，三氟甲基，硝基，甲基磺酰基，羟基，甲氧基。

技术总结
本发明提供了一种咪唑并吡啶类化合物的合成方法，属于化合物技术领域。其包括如下步骤：以化合物Ⅰ和全氟碘代丁烷作为反应底物，加入碱和溶剂混合均匀，在光源照射下，保护气体氛围下室温反应12小时得到；所述化合物Ⅰ的化学结构式为：其中，R1为甲基，甲氧基，氟，氯或溴；R2为甲基，叔丁基，甲氧基，氟，氯，溴，苯基，氰基，三氟甲基，硝基，甲基磺酰基，羟基或甲氧基。本发明反应体系无光敏剂参与，不需要氧化剂，底物适用性广，反应条件温和，操作简便。操作简便。


技术研发人员：吴豫生 李敬亚 邹大鹏 李琳琳
受保护的技术使用者：郑州泰基鸿诺医药股份有限公司
技术研发日：2023.07.10
技术公布日：2023/9/25