一种贝达喹啉的药物组合物及其制备方法与流程

1.本发明涉及喹啉的药物组合物技术领域，具体为一种贝达喹啉的药物组合物及其制备方法。


背景技术：

2.自2012年以来，贝达喹啉(即富马酸贝达喹啉)作为口服片剂在美国获得批准。是一种抗分枝杆菌药物，适用于成人和儿童(5岁及以上，体重至少15kg)耐多药肺结核患者的联合治疗。贝达喹啉通过与结核分枝杆菌能量生成所必需的酶的亚基-c结合，抑制分枝杆菌atp(5
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三磷酸腺苷)合酶。贝达喹啉是一种白色至几乎白色的粉末，几乎不溶于水介质，属于bcs ii类，具有低溶解度和高渗透性。众所周知，bcs ii类药物的困难在于这些药物的生物利用度仅限于其溶解度。因此，bcs ii类水溶性差的药物(如贝达喹啉)从口服固体组合物中的吸收受其在吸收部位存在的胃肠液中的溶出速率控制。由于bcs ii类药物通常显示出低溶解度，导致低溶出速率，从而导致低生物利用度。根据欧洲药品管理局chmp报告，贝达喹啉在酸性条件下容易发生显著分解。因此，需要制备不含酸化剂的富马酸贝达喹啉药物组合物，以提供更好的溶出曲线/速率


技术实现要素：

3.本发明提供一种贝达喹啉的药物组合物及其制备方法，提供具有更好溶出速率的贝达喹啉及其药学上可接受的盐的药物组合物。
4.为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
5.本发明提供一种贝达喹啉的药物组合物，包括：所述的药物组合物包括a颗粒内部分，所述颗粒内部分包含贝达喹啉及其药学上可接受的盐、泊洛沙姆和至少一种药学上可接受的辅料；和b颗粒外部分，其包含泊洛沙姆和至少一种药学上可接受的辅料。
6.可选的，所述的a颗粒内部分，其包含30-50％的贝达喹啉及其药学上可接受的盐、1-3％的泊洛沙姆和至少一种药学上可接受的辅料；所述b颗粒外部分，其包含1-3％的泊拉沙姆和至少一种药学上可接受的辅料，其中所述百分比基于组合物的总重量。
7.可选的，所述a颗粒内部分，其包含35-40％的富马酸贝达喹啉、1-3％的泊洛沙姆和至少一种药学上可接受的辅料；所述b颗粒外部分，其包含1-3％的泊拉沙姆和至少一种药学上可接受的辅料，其中所述百分比基于组合物的总重量。
8.可选的，所述a颗粒内部分，其包含30-50％的富马酸贝达喹啉、1-3％的泊洛沙姆、1-10％的黏合剂和20-35％的稀释剂；b颗粒外部分，其包含1-3％的泊洛沙姆、15％至25％的稀释剂、1％至10％的崩解剂、1％至5％的助流剂和1％至5％的润滑剂，其中所述百分比基于组合物的总重量。
9.可选的，所述的药物组合物是固体组合物，并且可使用固体组合物的药学上可接受的辅料。
10.本发明提供一种贝达喹啉的药物组合物的制备方法，包括以下步骤：
11.第一步，制备泊洛沙姆和黏合剂在溶剂中的溶液；
12.第二步，将第一步制的的溶液与贝达喹啉及其药学上可接受的盐和可选的至少一种药学上可接受的辅料混合来制备颗粒；
13.第三步，干燥第二步中所制得的颗粒；
14.第四步，将第三步中干燥后的颗粒与泊洛沙姆和至少一种药学上可接受的辅料混合以取得混合物；
15.第五步，将第四步中所取得的混合物压制成片剂或填充胶囊。
16.可选的，所述第一步制备的溶液为1-3％泊洛沙姆和黏合剂的溶液，在第二步中将所述溶液喷洒在置于流化床上的30-50％富马酸贝达喹啉和可选的至少一种药学上可接受的辅料上来制备颗粒，且在第四步中采用1-3％泊洛沙姆和至少一种药学上可接受的辅料与第三步中干燥后的颗粒混合。
17.可选的，所述颗粒的干燥可以在50
±
15℃的温度下进行。
18.可选的，所述溶剂选自水、乙醇、异丙醇及其混合物。
具体实施方式
19.下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
20.本发明的主要目的是提供具有更好溶出速率的贝达喹啉及其药学上可接受的盐的药物组合物，其中所述组合物在颗粒内部分和颗粒外部分包含泊洛沙姆。
21.在本发明中使用的术语“组合物”是指包括片剂、颗粒剂、胶囊、微片或微丸。优选速释片剂。
22.本发明提供一种技术方案：一种贝达喹啉的药物组合物，所述的药物组合物包括a颗粒内部分，所述颗粒内部分包含贝达喹啉及其药学上可接受的盐、泊洛沙姆和至少一种药学上可接受的辅料；和b颗粒外部分，其包含泊洛沙姆和至少一种药学上可接受的辅料。
23.在本发明中使用的术语“颗粒内部分”是指包含贝达喹啉及其药学上可接受的盐、泊洛沙姆和至少一种药学上可接受的辅料的颗粒。所述颗粒可通过制粒获得，优选湿法制粒，更优选流化床制粒。
24.在本发明中使用的术语“颗粒外部分”是指一种或多种药学上可接受的辅料，包括与颗粒内部分混合的泊洛沙姆。
25.除非另有规定，质量标准中使用的术语“％”是指组合物总重量的百分比。
26.进一步地，所述的a颗粒内部分，其包含30-50％的贝达喹啉及其药学上可接受的盐、1-3％的泊洛沙姆和至少一种药学上可接受的辅料；所述b颗粒外部分，其包含1-3％的泊拉沙姆和至少一种药学上可接受的辅料，其中所述百分比基于组合物的总重量。在本发明中，贝达喹啉可以用作碱或以药学上可接受的盐形式使用，优选以富马酸盐形式使用。富马酸贝达喹啉的量为组合物总重量的30-50％，优选为组合物总重量的35-40％。
27.进一步地，所述a颗粒内部分，其包含35-40％的富马酸贝达喹啉、1-3％的泊洛沙
姆和至少一种药学上可接受的辅料；所述b颗粒外部分，其包含1-3％的泊拉沙姆和至少一种药学上可接受的辅料，其中所述百分比基于组合物的总重量。
28.进一步地，所述a颗粒内部分，其包含30-50％的富马酸贝达喹啉、1-3％的泊洛沙姆、1-10％的黏合剂和20-35％的稀释剂；b颗粒外部分，其包含1-3％的泊洛沙姆、15％至25％的稀释剂、1％至10％的崩解剂、1％至5％的助流剂和1％至5％的润滑剂，其中所述百分比基于组合物的总重量。
29.进一步地，所述的药物组合物是固体组合物，并且可使用固体组合物的药学上可接受的辅料。
30.泊洛沙姆也被称为聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物。在本发明中，可以使用特定等级的泊洛沙姆，如泊洛沙姆108、泊洛沙姆188、泊洛沙姆237或泊洛沙姆288。颗粒内部分中泊洛沙姆的量为组合物总重量的1-3％，颗粒外部分中泊洛沙姆的量为组合物总重量的1-3％。
31.根据本发明可以使用的药学上可接受的辅料对于制备药物组合物是众所周知的。优选地，本发明的药物组合物是固体组合物，并且用于固体组合物的药学上可接受的辅料可选自但不限于稀释剂、黏合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂/抗粘附剂和溶剂。
32.稀释剂选自微晶纤维素(mcc)、粉状纤维素、一水乳糖、无水乳糖、蔗糖、山梨醇、木糖醇、甘露醇、麦芽糖糊精、改性淀粉，例如预胶化淀粉、玉米粉、玉米淀粉及其混合物。本发明包含用量占药物组合物总重量约35％至约55％的稀释剂。
33.黏合剂选自包含聚维酮、共聚维酮、羟丙基甲基纤维素(hpmc)、羟丙基纤维素(hpc)、羟乙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、丙二醇、聚乙烯醇及其混合物的组。本发明包含黏合剂，其量为组合物总重量的约1％至约10％，优选组合物总重量的1％至5％。
34.崩解剂选自包含交聚维酮、交联羧甲基纤维素钠(ccs)、羟丙基纤维素(l-hpc)及其混合物的组。本发明包含崩解剂，其量为组合物总重量的约1％至约10％，优选组合物总重量的1％至5％。
35.助流剂选自包含滑石粉、胶态二氧化硅、硬脂酸镁及其混合物的组。本发明包含助流剂，其量为组合物总重量的约1％至约5％，优选组合物总重量的1％至3％。
36.润滑剂选自包含硬脂富马酸钠、硬脂酸钙、硬脂酸、聚乙二醇及其混合物的组。本发明包含润滑剂，其量为组合物总重量的约1％至约5％，优选组合物总重量的1％至3％。
37.药学上可接受的溶剂可包括但不限于水、乙醇、异丙醇等或其混合物。溶剂或溶剂混合物可用于湿法制粒和薄膜包衣。
38.本发明的组合物可以是包衣组合物，优选薄膜包衣组合物。薄膜包衣可以含有一种或多种成膜聚合物和合适的包衣辅料。合适的成膜聚合物选自羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙二醇或其混合物的组。合适的包衣辅料还可以含有遮光剂如二氧化钛、助流剂如滑石粉和颜料如氧化铁黄。
39.本发明的药物组合物用于口服，并且可以是片剂、胶囊、微片、颗粒剂或微丸的形式。优选地，本发明的药物组合物是速释片剂。
40.本发明的发明人惊讶地发现，泊洛沙姆与贝达喹啉及其药学上可接受的盐在颗粒内部分的使用以及泊洛沙姆在颗粒外部分的使用提供了更好的溶出速率。
41.以下实施例旨在说明本发明的范围，但不限于此。
42.示例(含泊洛沙姆)和比较示例(无泊洛沙姆)
43.[0044][0045]
贝达喹啉的药物组合物的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
[0046]
第一步，制备泊洛沙姆和黏合剂在溶剂中的溶液；
[0047]
第二步，将第一步制的溶液与贝达喹啉及其药学上可接受的盐和可选的至少一种药学上可接受的辅料混合来制备颗粒；
[0048]
第三步，干燥第二步中所制得的颗粒；
[0049]
第四步，将第三步中干燥后的颗粒与泊洛沙姆和至少一种药学上可接受的辅料混合以取得混合物；
[0050]
第五步，将第四步中所取得的混合物压制成片剂或填充胶囊。
[0051]
进一步地，所述第一步制备的溶液为1-3％泊洛沙姆和黏合剂的溶液，在第二步中将所述溶液喷洒在置于流化床上的30-50％富马酸贝达喹啉和可选的至少一种药学上可接受的辅料上来制备颗粒，且在第四步中采用1-3％泊洛沙姆和至少一种药学上可接受的辅料与第三步中干燥后的颗粒混合。
[0052]
进一步地，所述颗粒的干燥可以在50
±
15℃的温度下进行。
[0053]
比较(无泊洛沙姆)与相同的工艺制备片剂，而不添加泊洛沙姆。
[0054]
上述实施例和比较例的溶出数据：
[0055]
取上述实施例和比较实施例中的片剂，并使用桨法在用作溶出介质的0.01n盐酸溶液中以50rpm进行分析。在5、15、30、45和60分钟的间隔收集样品，并使用hplc方法进行评估。实验结果如下表-2所示：
[0056][0057]
从上表中给出的结果可以明显看出，本发明的实施例中具有颗粒内泊洛沙姆和颗粒外泊洛沙姆的溶出速率优于不具有泊洛沙姆的比较例。
[0058]
因此，本发明提供了贝达喹啉的药物组合物，其在颗粒内部分使用泊洛沙姆以及在颗粒外部分使用泊洛沙姆，表现出更好的溶出速率。
[0059]
从前述将观察到，可以在不背离本发明的新概念的真正精神和范围的情况下实现许多修改和变化。应理解，没有关于所示具体实施例的限制是有意的或不应推断的。
[0060]
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。

技术特征：
1.一种贝达喹啉的药物组合物，其特征在于：所述的药物组合物包括a颗粒内部分，所述颗粒内部分包含贝达喹啉及其药学上可接受的盐、泊洛沙姆和至少一种药学上可接受的辅料；和b颗粒外部分，其包含泊洛沙姆和至少一种药学上可接受的辅料。2.根据权利要求1所述的贝达喹啉的药物组合物，其特征在于：所述的a颗粒内部分，其包含30-50％的贝达喹啉及其药学上可接受的盐、1-3％的泊洛沙姆和至少一种药学上可接受的辅料；所述b颗粒外部分，其包含1-3％的泊拉沙姆和至少一种药学上可接受的辅料，其中所述百分比基于组合物的总重量。3.根据权利要求1所述的贝达喹啉的药物组合物，其特征在于：所述a颗粒内部分，其包含35-40％的富马酸贝达喹啉、1-3％的泊洛沙姆和至少一种药学上可接受的辅料；所述b颗粒外部分，其包含1-3％的泊拉沙姆和至少一种药学上可接受的辅料，其中所述百分比基于组合物的总重量。4.根据权利要求1所述的贝达喹啉的药物组合物，其特征在于：所述a颗粒内部分，其包含30-50％的富马酸贝达喹啉、1-3％的泊洛沙姆、1-10％的黏合剂和20-35％的稀释剂；b颗粒外部分，其包含1-3％的泊洛沙姆、15％至25％的稀释剂、1％至10％的崩解剂、1％至5％的助流剂和1％至5％的润滑剂，其中所述百分比基于组合物的总重量。5.根据权利要求1-4任意一项所述的贝达喹啉的药物组合物，其特征在于：所述的药物组合物是固体组合物，并且可使用固体组合物的药学上可接受的辅料。6.一种用于制备权利要求1-5任一所述的贝达喹啉的药物组合物的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：第一步，制备泊洛沙姆和黏合剂在溶剂中的溶液；第二步，将第一步制的的溶液与贝达喹啉及其药学上可接受的盐和可选的至少一种药学上可接受的辅料混合来制备颗粒；第三步，干燥第二步中所制得的颗粒；第四步，将第三步中干燥后的颗粒与泊洛沙姆和至少一种药学上可接受的辅料混合以取得混合物；第五步，将第四步中所取得的混合物压制成片剂或填充胶囊。7.根据权利要求6所述的贝达喹啉的药物组合物及其制备方法，其特征在于：所述第一步制备的溶液为1-3％泊洛沙姆和黏合剂的溶液，在第二步中将所述溶液喷洒在置于流化床上的30-50％富马酸贝达喹啉和可选的至少一种药学上可接受的辅料上来制备颗粒，且在第四步中采用1-3％泊洛沙姆和至少一种药学上可接受的辅料与第三步中干燥后的颗粒混合。8.根据权利要求6或7所述的贝达喹啉的药物组合物及其制备方法，其特征在于：所述颗粒的干燥可以在50
±
15℃的温度下进行。9.根据权利要求8所述的贝达喹啉的药物组合物及其制备方法，其特征在于：其中所述溶剂选自水、乙醇、异丙醇及其混合物。

技术总结
本发明公开了一种贝达喹啉的药物组合物及其制备方法，其包含a颗粒内部分，所述颗粒内部分包含贝达喹啉及其药学上可接受的盐、泊洛沙姆和至少一种药学上可接受的辅料，b颗粒外部分，其包含泊洛沙姆和至少一种药学上可接受的辅料。本发明旨在克服贝达喹啉的溶出曲线差的问题，并提供更好的溶出速率。本发明还涉及制备所述药物组合物的方法。制备所述药物组合物的方法。


技术研发人员：孙庆松 王帅 周文正 李庆豪
受保护的技术使用者：浙江歌文达生物医药科技有限公司
技术研发日：2023.08.02
技术公布日：2023/9/26