用于从生物流体中清除氨的体外装置和基质，及其方法和用途与流程

1.本发明涉及血浆置换领域。更具体地，本发明提供用于从生物流体中耗尽氨的具体装置和基质，所得到的不含氨的生物流体，及其方法和用途。


背景技术：

2.以下列出了被认为与目前公开的主题的背景技术相关的参考文献：
3.[1]treatment of hepatic encephalopathy by on-line hemodiafiltration:a case series study,shinju arata,katsuaki tanaka,kazuhisa takayama,yoshihiro moriwaki,noriyuki suzuki,mitsugi sugiyama&kazuo aoyagi,may 21
th
,2010；
[0004]
[2]extracorporeal detoxification using the molecular adsorbent recirculating system for critically ill patients with liver failure steffen r.mitzner,jan stange,sebastian klammt,piotr peszynski,reinhardt schmidt and gabriele-schomburg jasn february 2001,12(suppl 1)s75-s82；
[0005]
[3]ion-exchange resins in the treatment of anuria b.m.evans.et al lancet 1953；
[0006]
[4]extracorporeal methods of reducing high blood ammonia levels h.d.ritchie,d.m.davies,j.m.godfrey,p.fan,r.g.s.johns,and j.perrin,gut,1962.
[0007]
[5]hyperkalemia in chronic kidney disease,renato watanabe-rev.assoc.med.bras.vol.66supl.1paulo 2020epub jan 13,2020.
[0008]
[6]effects of potassium adsorption filters on the removal of ammonia from blood products hiroshi fujita,kyoko shiotani,et al,march 2018；
[0009]
[7]blood ammonia reduction by potassium exchange resin experimentation in eck-fistula dogs,george d.zuidema et al.1963.
[0010]
[8]membrane unit and device for cleansing blood,us4183811a；
[0011]
[9]liver support system,wo2014079681a2；
[0012]
[10]system and method for extracorporeal blood treatment,wo2016205221a1-[0013]
[11]wo2004014315a2；
[0014]
[12]us3963613a；
[0015]
[13]jp2008093244a；
[0016]
[14]cn100486651c；
[0017]
[15]cn109692372a.
[0018]
本文对上述参考文献的承认不应被推断为意指这些参考文献以任何方式与目前公开的主题的专利性相关。
[0019]
背景技术
[0020]
肝性脑病是一种潜在可逆的或进行性的神经精神综合征，其特征在于认知功能、行为和人格的改变，以及与急性和慢性肝衰竭相关联的暂时性神经学症状和特征性脑电图模式。肝性脑病是肝硬化的常见并发症，通常观察到其与严重的肝功能不全相关联。特征性表现是急性脑病发展，以及意识水平突然下降，表现为意识错乱或昏迷。经常可以识别出诱发因素。对疾病发作的治疗涉及对诱发因素的纠正。一旦诱发因素消退，肝性脑病通常也会消失，患者恢复到其以前的状态。然而，在肝功能储备低的患者中，肝性脑病可能是慢性病况。低储备使患者易于发展为自发性肝性脑病。可重复开启he(肝性脑病)病理生理学的主要颗粒之一是氨。
[0021]
氨是含氮化合物代谢的副产物，在升高的浓度下具有神经毒性。肝脏清除几乎所有的门静脉氨，将其转化为谷氨酰胺和尿素，从而阻止其进入体循环。但是，谷氨酰胺在线粒体中代谢产生谷氨酸盐和氨，而谷氨酰胺衍生的氨可能干扰线粒体功能，导致星形胶质细胞功能障碍。晚期肝病时血氨增加是肝功能受损和肝脏周围血液分流的结果。肌肉萎缩在这些患者中经常出现，这也可能促使氨增加，因为肌肉是肝外氨清除的重要部位。除直接的神经毒性之外，低度星形胶质细胞肿胀也可能导致脑功能障碍。谷氨酰胺合成酶(存在于星形胶质细胞的内质网中)负责将氨转化为谷氨酰胺。当谷氨酰胺起到渗压剂的作用时，水分在星形胶质细胞内部移动，引起低度脑水肿，而主要呈现神经抑制性的状态(即，思维过程减缓)是he的特异性表现，其与慢性肝病相关联。
[0022]
以前已经证实了通过人工肝支持(als)和血液透析滤过(hdf)的组合来治疗脑病[1]。
[0023]
steffen r.等人[2]证实分子吸附剂再循环系统(mars)代表一种用于选择性清除白蛋白结合物质的无细胞体外肝脏辅助方法。此外，它能够经由内置透析步骤清除过量的水分和水溶性物质。
[0024]
更进一步，evans.等人[3]证实了使用涉及口服和通过滞留型灌肠剂引入带有铵离子的羧基离子交换树脂的方法来治疗无尿症。已经报道了令人满意的钾离子交换，且血清钾水平明显下降。
[0025]
据报道，使用离子交换树脂，特别是具有20％二乙烯基苯键的英国树脂zk.225是有效的[4]。当从动脉直接通过高压灭菌树脂柱到达静脉时，从氨明显很高的狗的血液中清除显著量的氨。
[0026]
最近已经证实高钾血症增加了心律失常发作和猝死的风险[5]。因此，控制钾升高对于降低该群体的死亡率至关重要。
[0027]
fujita等人证实了钾吸附过滤器对从血液制品中清除氨的作用[6]。该出版物证实了钾吸附过滤器(paf)可供床边使用，以从压缩红细胞(rbc)溶液中清除钾离子。据报道，所公开的方法适用于需要快速大量输血的患者，并且可以降低氨的水平。
[0028]
以前已经报道过使用钾循环交换树脂来降低eck氏瘘狗体内的血氨[7]。所公开的树脂具有用铵离子和钠离子来交换钾离子的优点。
[0029]
us4183811a[8]公开了用于从血液中清除有毒代谢物和通常存在于尿液中的代谢物的膜单元和设备。
[0030]
wo2014079681a2[9]公开了一种用于肝脏置换和/或辅助的人工体外系统，其包括用于对患有肝衰竭的患者进行血液透析的肝脏透析装置。其中所公开的系统的特征在于包
括第一标准中空纤维膜透析器和第二中空纤维膜透析器，其中第一标准中空纤维膜透析器不允许基本量的白蛋白经过膜壁并且灌注患者血液，第二中空纤维膜透析器允许基本但限定量的白蛋白经过膜壁并且接收来自第一标准血液透析器的血液。滤液空间与中空纤维的内腔空间隔离，并且由可以包含一种或多种不同吸附剂的吸附材料填充。
[0031]
wo2016205221a1[10]公开了用于从血液的细胞组分中分离超滤液的体外过滤和解毒系统及方法。该方法涉及在再循环回路中独立于细胞组分处理超滤液、将处理过的超滤液和细胞组分重新合并，然后将全血返回给患者。
[0032]
wo2004014315a2[11]证实了用于从患者的血液和/或特定血浆中清除含有特定分子量范围内物质的成分的方法。
[0033]
us3963613a[12]公开了一种血液净化装置，其中待治疗患者的血液被引导至连接到患者血流的外部回路周围，然后与富马酸盐溶液直接或间接接触。血液进一步与酶制剂接触，该酶制剂适宜地为天冬氨酸酶制剂，其催化由富马酸和氨形成l-天冬氨酸的反应。该净化装置还可以包括一个或多个初始阶段，在该初始阶段，患者血液中不需要的物质被分解为无毒物质，氨随后可转化为天冬氨酸，并且还可以包括防止所产生的天冬氨酸重新进入患者血流中的低分子筛装置。
[0034]
jp2008093244a[13]公开了一种能够通过使用硅胶有效地清除液体(诸如血液或血浆)中所含有的氨的方法。然而，应当注意，该专利公布所公开的过滤器不是专用于氨的，而是还可能耗尽其他小颗粒，诸如脂多糖。此外，大多数目前可用的树脂基于可以从血浆中清除氨但并非仅专用于氨的离子交换材料。应当理解，由于氨在生理ph下是阳离子，因此它可以被任何并非仅专用于氨的阳离子交换剂结合。因此，如本发明所公开的，需要明确指定仅从血浆中清除氨的树脂。
[0035]
cn100486651c[14]展示了一种多器官功能支持系统，其由主体、外部血液回路、血浆分离-吸附回路、白蛋白回路、透析液回路、补液回路和操作系统形成。该专利公布进一步公开了用于从患有多器官功能障碍复合症状(mods)的患者的体液中消除炎症介质、毒素和小分子材料(例如，血氨)的系统。该专利公布公开了一种替代肺部换气功能的肺膜制氧机及其在逆转呼吸衰竭中的用途。
[0036]
cn109692372a[15]公开了一种五层血液灌流装置和血液灌流方法。更具体地，该灌流装置本体沿血液流动方向依次布置凝胶微球抗凝血层、β2-微球蛋白吸附层、尿素分解层、氨吸附层和活性炭吸附层。其中所提供的血液灌流方法涉及从血液中净化多达7000μg的氨。然而，需要清除数量大得多的氨。
[0037]
因此，本领域需要从体液中耗尽氨的有效手段和方法。


技术实现要素：

[0038]
在本发明的第一方面，涉及一种装置，包括：
[0039]-具有至少一个流体入口端口和至少一个流体出口端口的壳体；
[0040]-该壳体包括至少一个腔室，所述至少一个腔室限定与至少一个流体入口端口和至少一个流体出口端口流体连通的控制容积。在一些实施方案中，该控制容积容纳以下物质中的至少一者：一种缀合物、多种缀合物，或至少一种包含该缀合物或多种缀合物的组合物。更具体地，该缀合物包含与至少一个连接基键合的颗粒，该至少一个连接基包含n个碳
原子与m个羰基基团共价键合的链；以及至少一种与第m个羰基基团共价键合的捕集剂a，
[0041][0042]
其中，n是在5至15范围内的整数，并且m是在5至10范围内的整数，其中捕集剂a的特征在于具有捕获或结合胺的能力。在一些任选的实施方案中，胺是甲胺、二甲胺或三甲胺中的至少一者。
[0043]
在一些实施方案中，本发明所公开装置的缀合物的连接基包含直链烷烃和m个羰基基团。
[0044]
在一些另外的实施方案中，直链烷烃是饱和或不饱和的。
[0045]
更进一步，在一些实施方案中，本发明所公开装置的缀合物的直链烷烃是不饱和的。
[0046]
在某些实施方案中，直链含有介于1个至3个之间的双键。
[0047]
更进一步，在本发明所公开装置的一些实施方案中，胺是氨。
[0048]
在又一些另外的实施方案中，本发明所公开装置的缀合物的连接基以第m个羰基经由直键
[0049]
或通过另一个短烷烃链连接的方式共价连接到捕集剂，其中x是在1至3范围内的整数。
[0050]
在一些实施方案中，本发明所公开装置的缀合物的捕集剂是能够捕获氨的强酸。
[0051]
更进一步，在一些实施方案中，强酸是硫酸或其任何衍生物。
[0052]
在又一些另外的实施方案中，直链烷烃的长度(n)为15。
[0053]
在某些实施方案中，本发明所公开装置的缀合物包含与至少一个连接基键合的颗粒，该至少一个连接基包含15个碳原子与介于5个至10个之间的羰基基团(m)共价键合的链；以及与第m个羰基基团共价键合的酸a，该缀合物具有结构式ii：
[0054][0055]
其中x介于0至3之间。
[0056]
更进一步，在一些实施方案中，本发明所公开装置的缀合物包含与至少一个连接基键合的颗粒，该至少一个连接基包含15个碳原子与介于5个至10个之间的羰基基团(m)共价键合的链；以及与第m个羰基基团共价键合的磺酸，该缀合物具有结构式iii：
[0057][0058][0059]
其中x介于0至3之间。
[0060]
在一些实施方案中，颗粒和连接基共价连接，并且其中该键是经由氨基基团实现的共价键，如式iv中所呈现的：
[0061][0062]
在某些实施方案中，本发明所公开装置的缀合物具有结构式v。更具体地，该缀合物包含与至少一个连接基共价键合的颗粒，该至少一个连接基包含15个碳原子与m个羰基基团共价键合的链；以及与第m个羰基基团共价键合的磺酸
[0063][0064]
其中m是介于5至10之间的整数。
[0065]
在一些实施方案中，颗粒是树脂珠。在一些实施方案中，颗粒可以是琼脂糖珠，因此，在一些实施方案中树脂珠是琼脂糖树脂，其可以包含介于约2％至10％之间的琼脂糖。更进一步，在一些实施方案中，树脂珠可以包含介于3％至9％之间的琼脂糖，更进一步地在一些实施方案中，树脂珠可以包含介于4％至8％之间的琼脂糖。根据更具体的任何非限制性实施方案，树脂珠任选地包含至少4％的琼脂糖。
[0066]
在又一些另外的实施方案中，树脂珠的尺寸在介于40μm至170μm之间的范围内。
[0067]
在又一些另外的实施方案中，该装置包括经由所述控制容积彼此纵向间隔开的第一屏障构件和第二屏障构件，第一屏障构件和第二屏障构件各自被配置用于准许流体在一个方向上流过相应的屏障构件，并且用于阻挡流体在相反方向上流过相应的屏障构件。
[0068]
在一些实施方案中，第一屏障构件和第二屏障构件以准许流体从至少一个流体入口端口流过装置到达至少一个流体出口端口并同时阻挡流体从流体出口端口流到流体入口端口的方式安装在该装置中。
[0069]
在本发明所公开装置的又一些另外的实施方案中，第一屏障构件和第二屏障构件中的每一者均包括由合适材料制成的膜。
[0070]
更进一步，壳体包括外壳、入口端盖和出口端盖，其中外壳包括在该外壳的入口端与出口端之间纵向延伸的外壁。入口端盖被配置用于密封地安装到入口端，并且出口端盖被配置用于密封地安装到出口端。
[0071]
在根据本公开的装置的又一些另外的实施方案中，入口端盖、出口端盖和外壳各自是由合适的医学上相容的材料制成的。
[0072]
在某些实施方案中，入口端盖被配置为相对于外壳的自锁盖，并且被配置用于使入口端盖能够相对于外壳密封地锁定就位。
[0073]
更进一步，在一些实施方案中，本发明所公开的装置包括第一自锁布置，该第一自锁布置被配置用于使入口端盖能够相对于外壳自锁。
[0074]
在一些实施方案中，该第一自锁布置包括多个第一楔形元件和第一凸缘布置。更进一步，这些第一楔形元件设置在入口端盖中，并且其中该第一凸缘布置设置在外壳中与入口端纵向间隔开第一间距的位置，并且其中这些第一楔形元件被配置用于与第一凸缘止动布置配合，以提供入口端盖相对于壳体的自锁。
[0075]
在本发明所公开装置的又一些另外的实施方案中，每个第一楔形元件均在纵向方向上背离第一端盖的自由端突出。
[0076]
在一些实施方案中，第一间距足以诸如确保当入口端盖与外壳完全接合时，入口端盖的相应自由端与第一凸缘布置邻接接触。
[0077]
在本发明所公开装置的一些实施方案中，第一凸缘止动布置包括对应于多个第一楔形元件的多个第一止动元件。更进一步，每个第一止动元件在相应的第一楔形元件与之邻接接触时，用来防止入口端盖从外壳脱离。
[0078]
在本发明所公开装置的一些实施方案中，第一凸缘止动布置包括第一凸缘，该第一凸缘包括对应于这些第一楔形元件的多个第一切口。更进一步，每个所述第一切口均具有足以使得能够在锁定构型中在其中容纳相应的第一楔形元件的周向长度和轴向深度。
[0079]
在一些实施方案中，出口端盖被配置为相对于外壳的自锁盖，并且被配置用于使出口端盖能够相对于外壳密封地锁定就位。
[0080]
在一些实施方案中，本公开的装置包括第二自锁布置，该第二自锁布置被配置用于使出口端盖能够相对于外壳自锁。
[0081]
在本发明所公开装置的更具体的实施方案中，第二自锁布置包括多个第二楔形元件和第二凸缘布置。这些第二楔形元件设置在出口端盖中，并且其中该第二凸缘布置设置在外壳中与出口端纵向间隔开第二间距的位置。更进一步，这些第二楔形元件被配置用于与第二凸缘止动布置配合，以提供出口端盖相对于壳体的自锁。
[0082]
在一些实施方案中，每个第二楔形元件均在纵向上背离第二端盖的自由端突出。
[0083]
在本发明所公开装置的一些另外的实施方案中，第二间距足以诸如确保当出口端盖与外壳完全接合时，出口端盖的相应自由端与第二凸缘布置邻接接触。
[0084]
在一些另外的实施方案中，第二凸缘止动布置包括对应于多个第二楔形元件的多个第二止动元件。更进一步，每个第二止动元件在相应的第二楔形元件与之邻接接触时，用来防止出口端盖从外壳脱离。
[0085]
在一些实施方案中，第二凸缘止动布置包括第二凸缘，该第二凸缘包括对应于这些第二楔形元件的多个第二切口。更进一步，每个所述第二切口均具有足以使得能够在锁定构型中在其中容纳相应的第二楔形元件的周向长度和轴向深度。
[0086]
在本发明所公开装置的一些实施方案中，控制容积介于约250ml与约350ml之间。在又一些另外的实施方案中，控制容积为约250ml、255ml、260ml、265ml、270ml、275ml、280ml、285ml、290ml、295ml、300ml、305ml、310ml、315ml、320ml、325ml、330ml、335ml、340ml、345ml、350ml。更进一步，在一些实施方案中，控制容积介于约257ml与约326ml之间。
[0087]
在一些实施方案中，本公开的装置被配置用于从至少一种液体物质中耗尽至少一种胺。
[0088]
在一些具体实施方案中，由本发明所公开装置耗尽的胺是氨。
[0089]
在又一些另外的实施方案中，本发明的装置被配置用于从液体物质中耗尽至少一种胺，该液体物质可以是哺乳动物的体液。因此，在一些实施方案中，该装置用于从哺乳动物的体液中耗尽氨。
[0090]
在一些具体实施方案中，本发明所公开装置的缀合物具有结构式v，该缀合物包含与至少一个连接基共价键合的颗粒，该至少一个连接基包含15个碳原子与m个羰基基团共价键合的链；以及与第m个羰基基团共价键合的磺酸
[0091][0092]
其中m是介于5至10之间的整数。
[0093]
本公开的另一个方面涉及一种系统，该系统包括：
[0094]-至少一个如本公开所限定的装置；
[0095]-单采血液成分机；
[0096]-血液混合储器；以及
[0097]-导管系统。
[0098]
在一些实施方案中，导管系统包括第一导管，该第一导管被配置用于在单采血液成分机与有需要的受试者的身体之间提供选择性流体连通，从而使得血液能够从有需要的受试者的身体流到单采血液成分机。
[0099]
在一些实施方案中，导管系统包括第二导管，该第二导管被配置用于提供从单采血液成分机的血浆出口到至少一个装置的流体连通，从而使得由单采血液成分机从血液分离的血浆能够流入该至少一个装置中。
[0100]
更进一步，在一些实施方案中，导管系统包括第三导管，该第三导管被配置用于提供从至少一个装置到血液混合储器的流体连通，从而使得由该至少一个装置处理的经加工的血浆能够流入血液混合储器中。
[0101]
在某些实施方案中，导管系统包括第四导管，该第四导管被配置用于提供从单采血液成分机的血液制品出口到血液混合储器的流体连通，从而使得由单采血液成分机从血
液分离的其他血液制品能够流入血液混合储器中。
[0102]
在又一些另外的实施方案中，导管系统包括第五导管，该第五导管被配置用于在血液混合储器与有需要的受试者的身体之间提供选择性流体连通，从而使得经处理的血液能够从血液混合储器流到有需要的受试者的身体中。
[0103]
应当注意，在本发明所公开系统的一些实施方案中，有需要的受试者是患有与血氨水平升高相关联的至少一种病症的受试者。具体地，结合本发明的其他方面讨论这些病症中的任一种。
[0104]
在一些实施方案中，本发明所公开的系统包括相对于彼此串联互连的多个本文所公开的装置。
[0105]
在又一些另外的实施方案中，本发明所公开的系统包括经由联接到每个相应的流体入口端口的入口歧管并且经由联接到每个相应的流体出口端口的出口歧管相对于彼此并联互连的多个所述装置。
[0106]
在一些另外的实施方案中，本发明所公开的系统包括第一多组装置，这些组经由联接到每个相应的流体入口端口的入口歧管并且经由联接到每个相应的流体出口端口的出口歧管相对于彼此并联互连，并且其中这些组中的每个组均包括相应的第二多个装置，这些第二多个装置在相应的组内相对于彼此串联互连。
[0107]
本公开的另一个方面涉及一种用于从哺乳动物的体液中耗尽氨的电池，其包括多个如本公开所限定的装置。
[0108]
本公开所提供的另一个方面涉及一种用于从哺乳动物的体液中耗尽氨的电池，其包括多个由本公开所限定的装置。
[0109]
本公开的另一个方面涉及一种体外设备，其包含至少一种缀合物，或至少一个包含该缀合物的装置，或者连接到至少一个装置或一系列装置。更具体地，该缀合物包含与至少一个连接基键合的颗粒，该至少一个连接基包含n个碳原子与m个羰基基团共价键合的链；以及至少一种与第m个羰基基团共价键合的捕集剂a，
[0110][0111]
其中，n是在5至15范围内的整数，并且m是在5至10范围内的整数，其中捕集剂a的特征在于具有捕获或结合胺的能力。任选地，胺是甲胺、二甲胺或三甲胺中的至少一者。更进一步，该装置包括：
[0112]-具有至少一个流体入口端口和至少一个流体出口端口的壳体；
[0113]-该壳体包括至少一个腔室，该至少一个腔室限定与至少一个流体入口端口和至少一个流体出口端口流体连通的控制容积；
[0114]
该控制容积容纳以下物质中的所述至少一者：一种缀合物、多种缀合物，或至少一种包含该缀合物或多种缀合物的组合物。
[0115]
另一个方面涉及一种体外设备，其包含至少一种缀合物，或至少一种包含该缀合物的装置。在一些实施方案中，该体外设备可以连接到这样的至少一个装置或一系列装置。
在更具体的实施方案中，本公开的体外设备的缀合物可以包含与至少一个连接基键合的颗粒，该至少一个连接基包含n个碳原子与m个羰基基团共价键合的链；以及至少一种与第m个羰基基团共价键合的捕集剂a，
[0116][0117]
其中，n是在5至15范围内的整数，m是在5至10范围内的整数。更具体地，捕集剂a的特征在于具有捕获或结合胺的能力，任选地，该胺为甲胺、二甲胺或三甲胺中的至少一者。在又一些另外的实施方案中，包括在体外设备内或连接到体外设备的装置可以包括：
[0118]-具有至少一个流体入口端口和至少一个流体出口端口的壳体；
[0119]-该壳体包括至少一个腔室，所述至少一个腔室限定与至少一个流体入口端口和至少一个流体出口端口流体连通的控制容积。该控制容积容纳以下物质中的至少一者：一种缀合物、多种缀合物，或至少一种包含该缀合物或多种缀合物的组合物。
[0120]
在本公开的体外设备的一些实施方案中，装置如本公开所限定，电池也如本公开所限定。在一些实施方案中，缀合物、多种缀合物或组合物、用于体外设备的装置和电池如本公开所限定。
[0121]
在一些实施方案中，本公开的体外设备适用于从哺乳动物的体液中耗尽氨。
[0122]
本公开的另一个方面涉及具有结构式i的缀合物。更具体地，该缀合物包含与至少一个连接基键合的颗粒，该至少一个连接基包含n个碳原子与m个羰基基团共价键合的链；以及至少一种与第m个羰基基团共价键合的捕集剂a；
[0123][0124]
其中，n是在5至15范围内的整数，并且m是在5至10范围内的整数，其中捕集剂a的特征在于具有捕获或结合胺的能力。任选地，胺是甲胺、二甲胺或三甲胺中的至少一者。更进一步，在一些实施方案中，具有捕获能力意指结合和/或捕获至少一种胺。
[0125]
在一些实施方案中，本发明所公开缀合物的连接基包含直链烷烃和m个羰基基团。
[0126]
更进一步，在一些实施方案中，本发明所公开缀合物的直链烷烃是饱和或不饱和的。
[0127]
在一些实施方案中，直链烷烃是不饱和的。
[0128]
在又一些另外的实施方案中，直链含有介于1个至3个之间的双键。
[0129]
更进一步，在一些实施方案中，本公开缀合物的捕集剂a具有捕获和/或结合至少一种胺的能力，具体地，该胺是氨。
[0130]
在本发明所公开缀合物的又一些另外的实施方案中，连接基以第m个羰基经由直
键或通过另一个短烷烃链连接的方式共价连接到捕集剂，其中x是在1至3范围内的整数。
[0131]
更进一步，在一些实施方案中，本发明所公开缀合物的捕集剂是能够捕获氨的强酸。
[0132]
在一些另外的实施方案中，强酸是硫酸或其任何衍生物。
[0133]
在一些实施方案中，直链烷烃的长度(n)为15。
[0134]
更进一步，在一些实施方案中，本公开的缀合物包含与至少一个连接基键合的颗粒，该至少一个连接基包含15个碳原子与介于5个至10个之间的羰基基团(m)共价键合的链；以及与第m个羰基基团共价键合的酸a，该缀合物具有结构式ii：
[0135][0136]
其中x介于0至3之间。
[0137]
在又一些另外的实施方案中，本公开的缀合物包含与至少一个连接基键合的颗粒，该至少一个连接基包含15个碳原子与介于5个至10个之间的羰基基团(m)共价键合的链；以及与第m个羰基基团共价键合的磺酸，该缀合物具有结构式iii：
[0138][0139]
其中x介于0至3之间。
[0140]
在本文所公开缀合物的一些实施方案中，颗粒和连接基共价连接，并且其中该键是经由氨基基团实现的共价键，如式iv中所呈现的：
[0141][0142]
更进一步，在一些实施方案中，本公开所公开的缀合物具有结构式v，该缀合物包含与至少一个连接基共价键合的颗粒，该至少一个连接基包含15个碳原子与m个羰基基团
共价键合的链；以及与第m个羰基基团共价键合的磺酸
[0143][0144]
其中m是介于5至10之间的整数。
[0145]
在一些实施方案中，颗粒是树脂珠。在一些实施方案中，颗粒可以是琼脂糖珠，因此，在一些实施方案中树脂珠是琼脂糖树脂，其可以包含介于约2％至10％之间的琼脂糖。更进一步，在一些实施方案中，树脂珠可以包含介于3％至9％之间的琼脂糖，更进一步地在一些实施方案中，树脂珠可以包含介于4％至8％之间的琼脂糖。在一些另外的实施方案中，本发明所公开缀合物的颗粒是树脂珠。更进一步，树脂珠任选地包含至少4％的琼脂糖。
[0146]
在本发明所公开缀合物的一些实施方案中，树脂珠的尺寸在介于40μm至170μm之间的范围内。
[0147]
本公开的另一个方面涉及多种缀合物，或者包含所述多种缀合物的任何组合物。每种缀合物均包含颗粒、至少一个连接基和至少一个捕集剂a，或者其任何衍生物或类似物，该缀合物包含与至少一个连接基键合的颗粒，该至少一个连接基包含n个碳原子与m个羰基基团共价键合的链；以及至少一种与第m个羰基基团共价键合的捕集剂a；
[0148][0149]
其中，n是在5至15范围内的整数，并且m是在5至10范围内的整数，其中捕集剂a的特征在于具有捕获或结合胺的能力。任选地，胺是甲胺、二甲胺或三甲胺中的至少一者。
[0150]
在一些实施方案中，多种缀合物中的该缀合物是本公开所公开的缀合物中的任一种。
[0151]
在一些实施方案中，如本文所公开的多种缀合物用于从至少一种液体物质中耗尽至少一种胺。
[0152]
在本发明所公开的多种缀合物的一些实施方案中，胺是氨。
[0153]
在一些实施方案中，液体物质是哺乳动物的体液。
[0154]
更进一步，在一些其他实施方案中，多种缀合物用于从哺乳动物的体液中耗尽氨。
[0155]
本公开的另一个方面涉及一种用于从液体物质中耗尽至少一种胺的方法。更具体地，该方法包括以下步骤：
[0156]
在第一步骤(i)中，使液体物质经受专用于该至少一种胺的亲和耗尽程序。下一步骤(ii)涉及回收在步骤(i)中获得的至少一种胺耗尽的液体。在一些实施方案中，亲和耗尽程序包括使液体物质与有效量的至少一种缀合物、多种缀合物或与包含该缀合物或多种缀
合物的组合物接触，或者将液体物质施加在包含本公开的缀合物的装置、电池或体外设备上。在更具体的实施方案中，每种缀合物均包含与至少一个连接基键合的颗粒，该至少一个连接基包含n个碳原子与m个羰基基团共价键合的链；以及至少一种与第m个羰基基团共价键合的捕集剂a，
[0157][0158]
其中，n是在5至15范围内的整数，并且m是在5至10范围内的整数，其中捕集剂a的特征在于具有捕获或结合胺的能力。任选地，胺是甲胺、二甲胺或三甲胺中的至少一者。
[0159]
在一些实施方案中，在本公开方法中使用的液体物质是哺乳动物的体液或其任何产物。
[0160]
在又一些另外的实施方案中，本发明的方法用于从任何液体物质中耗尽至少一种胺。在一些实施方案中，胺是氨。因此，在一些实施方案中，本公开的方法用于从哺乳动物的体液中耗尽氨。
[0161]
应当注意，在一些实施方案中，由本文所讨论的方法使用的缀合物、多种缀合物或组合物、装置和/或电池和/或设备中的任一者如本发明所限定。
[0162]
本发明的另一个方面涉及一种用于从有需要的受试者的体液中耗尽至少一种胺的方法。更具体地，该方法可以包括使体液与有效量的缀合物、多种缀合物或其组合物接触，或者在包含该缀合物的装置或电池内接触，或替代性地，与包含本文所述的缀合物或装置或者连接到本文所公开的缀合物或装置的体外设备接触。应当注意，每种缀合物均包含与至少一个连接基键合的颗粒，该至少一个连接基包含n个碳原子与m个羰基基团共价键合的链；以及至少一种与第m个羰基基团共价键合的捕集剂a，
[0163][0164]
其中，n是在5至15范围内的整数，并且m是在5至10范围内的整数，其中捕集剂a的特征在于具有捕获或结合胺的能力。任选地，胺是甲胺、二甲胺或三甲胺中的至少一者。下一步骤涉及回收不含胺的体液，并且任选地，将该体液重新引入有需要的受试者。
[0165]
在又一些另外的具体且非限制性的实施方案中，该方法可以包括使用体外程序。更具体地，这种方法可以包括以下步骤：
[0166]
首先在步骤(i)中，将受试者的体液转移到体外设备中。
[0167]
下一步骤(ii)涉及使体液经受专用于至少一种胺的亲和耗尽程序，其中所述耗尽在血液转移到所述设备中以及从所述设备转移出之前、期间或之后进行，从而获得所述受试者的耗尽至少一种胺的体外体液。
[0168]
下一步骤(iii)涉及将步骤(ii)中获得的所述体液重新引入或返回受试者。如上文所指出的，亲和耗尽程序包括使受试者的体液与包含在所述体外设备内或者包含在连接到所述体外设备的装置或电池内的有效量的缀合物、多种缀合物或其组合物接触。每种缀合物均包含与至少一个连接基键合的颗粒，该至少一个连接基包含n个碳原子与m个羰基基团共价键合的链；以及至少一种与第m个羰基基团共价键合的捕集剂a，
[0169][0170]
其中，n是在5至15范围内的整数，并且m是在5至10范围内的整数，其中捕集剂a的特征在于具有捕获或结合胺的能力。任选地，所述胺是甲胺、二甲胺或三甲胺中的至少一者。
[0171]
在一些实施方案中，本发明的方法所使用的缀合物、多种缀合物或组合物、装置、电池和设备是本公开所公开的那些中的任一种。
[0172]
在一些实施方案中，本公开的方法所使用的缀合物具有结构式v，该缀合物包含与至少一个连接基共价键合的颗粒，该至少一个连接基包含15个碳原子与m个羰基基团共价键合的链；以及与第m个羰基基团共价键合的磺酸
[0173][0174]
其中m是介于5至10之间的整数。
[0175]
本公开的另一个方面涉及通过从有需要的受试者的体液中耗尽氨来治疗、防止、预防、改善、抑制有需要的受试者中与升高的血氨水平相关联的病症或与这些病症相关联的病理状况的方法。
[0176]
更具体地，本文所公开的治疗方法可以包括使接受治疗的受试者的体液与有效量的缀合物、多种缀合物或其组合物接触，或者在包含该缀合物的装置或电池内接触，或替代性地，与包含本文所述的缀合物或装置或者连接到本文所公开的缀合物或装置的体外设备接触。应当注意，每种缀合物均包含与至少一个连接基键合的颗粒，该至少一个连接基包含n个碳原子与m个羰基基团共价键合的链；以及至少一种与第m个羰基基团共价键合的捕集剂a，
[0177][0178]
其中，n是在5至15范围内的整数，并且m是在5至10范围内的整数，其中捕集剂a的特征在于具有捕获或结合胺的能力。任选地，胺是甲胺、二甲胺或三甲胺中的至少一者。下一步骤涉及回收不含胺的体液，并且任选地将该体液重新引入接受治疗的受试者。
[0179]
在又一些另外的具体且非限制性的实施方案中，这些方法可以包括使用体外程序。更具体地，这种方法可以包括以下步骤：
[0180]
首先在步骤(i)中，将受试者的体液转移到体外设备中。
[0181]
下一步骤(ii)涉及使体液经受专用于至少一种胺的亲和耗尽程序，其中所述耗尽在血液转移到所述设备中以及从所述设备转移出之前、期间或之后进行，从而获得接受治疗的受试者的耗尽至少一种胺的体外体液。
[0182]
下一步骤(iii)涉及将步骤(ii)中获得的所述体液重新引入或返回受试者。如上文所指出的，亲和耗尽程序包括使受试者的体液与包含在所述体外设备内或者包含在连接到该体外设备的装置或电池内的有效量的缀合物、多种缀合物或其组合物接触。每种缀合物均包含与至少一个连接基键合的颗粒，该至少一个连接基包含n个碳原子与m个羰基基团共价键合的链；以及至少一种与第m个羰基基团共价键合的捕集剂a，
[0183][0184]
其中，n是在5至15范围内的整数，并且m是在5至10范围内的整数，其中捕集剂a的特征在于具有捕获或结合胺的能力。任选地，所述胺是甲胺、二甲胺或三甲胺中的至少一者。
[0185]
在一些实施方案中，本发明的治疗方法所使用的缀合物、多种缀合物或组合物、装置、电池和设备是本公开所公开的那些中的任一种。
[0186]
在一些实施方案中，本公开的治疗方法所使用的缀合物具有结构式v，该缀合物包含与至少一个连接基共价键合的颗粒，该至少一个连接基包含15个碳原子与m个羰基基团共价键合的链；以及与第m个羰基基团共价键合的磺酸
[0187]
[0188]
其中m是介于5至10之间的整数。
[0189]
在一些实施方案中，本公开的方法可以治疗与血氨水平升高相关联的任何病症，包括慢性肝脏或肺部病况和/或认知衰退，以及/或者高氨血症及相关病况。
[0190]
在一些具体实施方案中，肝脏病况是肝性脑病和任何相关病况。
[0191]
借助以下公开内容，本发明的这些方面和其他方面将变得显而易见。
附图说明
[0192]
为了更好地理解本文所公开的主题并且举例说明如何在实践中实施该主题，现在将参考附图仅通过非限制性示例来描述实施方案，在附图中：
[0193]
图1是根据本发明所公开主题的一个实施方案的装置的等轴局部破断视图。
[0194]
图2是图1实施方案的等轴分解图。
[0195]
图3a至图3c.图3(a)是图1实施方案的外壳的侧视图；图3(b)是图3(a)实施方案的前视图；图3(c)是图3(b)实施方案沿b-b截取的横截面侧视图。
[0196]
图4a至图4d.图4(a)是图1实施方案的入口端盖的侧视图；图4(b)是图4(a)实施方案沿a-a截取的横截面侧视图；图4(c)是图4(a)实施方案的后部等轴视图；图4(d)是图4(a)实施方案的前部等轴视图。
[0197]
图5a至图5d.图5(a)是图1实施方案的出口端盖的侧视图；图5(b)是图5(a)实施方案沿a'-a’截取的横截面侧视图；图5(c)是图5(a)实施方案的后部等轴视图；图5(d)是图5(a)实施方案的前部等轴视图。
[0198]
图6是图1实施方案的第一自锁布置的局部等轴分解图。
[0199]
图7是图1实施方案的第二自锁布置的局部等轴分解图。
[0200]
图8是图1实施方案的第一屏障构件组件的横截面侧视图。
[0201]
图9是图1实施方案的第二屏障构件组件的横截面侧视图。
[0202]
图10是根据本发明所公开主题的一个实施方案的系统的示意图。
[0203]
图11是根据图10实施方案的一种替代性变型的系统的示意图。
[0204]
图12是根据图10实施方案的另一种替代性变型的系统的示意图。
[0205]
图13是根据图10实施方案的另一种替代性变型的系统的示意图。
[0206]
图14是根据图10实施方案的另一种替代性变型的系统的示意图。
[0207]
图15：具有磺酸的缀合物
[0208]
该图示出了用于制备具有磺酸的缀合物的化学反应的示意图。
[0209]
图16：氨标准曲线
[0210]
代表用于计算氨浓度的标准曲线的坐标图。
[0211]
图17a至图17b建立猪超氨模型
[0212]
图17a示出了经麻醉并且中心静脉输注甲苯噻嗪和氯胺酮的猪的示例。
[0213]
图17b示出的柱状图显示了程序前后每30分钟监测一次的氨水平。
[0214]
图18氨耗尽过程
[0215]
该图示出了从人血浆单元中耗尽氨的过程。血浆袋连接到本公开的氨耗尽装置。流量调节器调节进入装置的血浆流量，夹具则用于在渗漏的情况下停止血浆流量。然后将经过滤的血液制品收集在袋中。
[0216]
图19：人血浆中的氨耗尽过程
[0217]
通过鲁尔锁连接将人血浆袋(富含氨)连接到本公开的装置(本文指定为aapc-300过滤器)。血浆以150ml/min的经调节速率(由图18所示的流量调节器调节)流过装置。将血浆收集在200ml管中。用elisa读数器读取经过滤血浆的数据，以评价氨耗尽速率。使用学生t检验(双尾分布等方差)来计算统计数据。数据表示为均值
±
sd。
具体实施方式
[0218]
本公开根据其最广泛的方面，提供了缀合物、多种缀合物、包含该多种缀合物的组合物，每种缀合物具有通式(i’)
[0219]
x-y-z(i')
[0220]
其中：
[0221]
x是固体载体部分，例如颗粒；
[0222]
y是将x部分和z部分连接起来的化学反应性部分；
[0223]
z是包含捕集剂、其衍生物或其类似物中的至少一者的部分；并且
[0224]
其中每个
“‑”
表示相互作用/缔合，例如任选地含有一个或多个用作间隔基或用作选择性引导部分的居间原子的化学键。因此，在第一方面，本发明提供了一种装置，包括：
[0225]-具有至少一个流体入口端口和至少一个流体出口端口的壳体；
[0226]-该壳体包括至少一个腔室，所述至少一个腔室限定与至少一个流体入口端口和至少一个流体出口端口流体连通的控制容积；
[0227]
所述控制容积容纳以下物质中的至少一者：缀合物、多种缀合物，或至少一种包含该缀合物或多种缀合物的组合物。在一些具体实施方案中，本文所公开装置的缀合物具有结构式i，该缀合物包含与至少一个连接基键合的颗粒，该至少一个连接基包含n个碳原子与m个羰基基团共价键合的链；以及至少一种与第m个羰基基团共价键合的捕集剂a；
[0228][0229]
其中，n是在5至15范围内的整数，m是在5至10范围内的整数。在一些实施方案中，捕集剂a的特征在于具有捕获或结合胺的能力。如上文所指出的，在一些实施方案中，该连接基包含5个至15个碳。在一些实施方案中，由于一个碳原子的长度为约1.5埃，因此，在一些实施方案中，连接基的长度可以在介于7.5埃以下至22.5埃以上之间的范围内。在又一些另外的实施方案中，在一些实施方案中，连接基还包含介于5个至10个之间的羰基。由于每个羰基的长度可以为约1.3埃，所以其长度可以在介于约6.5埃以下至约13埃以上之间的范围内。
[0230]
换句话讲，本公开提供了包含缀合物的装置，该缀合物包含三个部分：
[0231]-颗粒；
[0232]-连接基；和
[0233]-捕集剂。
[0234]
这三个部分以连接基将颗粒和捕集剂连接的方式彼此连接。
[0235]
本发明的连接基通常包括2组，其中第一组包括含有n个碳原子的直链烷烃，第二组包括m个共价键合的羰基基团。
[0236]
在一些实施方案中，本公开装置的缀合物的连接基的直链烷烃是饱和或不饱和的。
[0237]
在一些实施方案中，直链烷烃基团可以是饱和的，而在其他实施方案中，该基团可以是不饱和的。
[0238]
在其中直链烷烃基团不饱和的实施方案中，该链可以含有介于1个至3个之间的双键。
[0239]
本文指定为a的捕集剂部分可以包括具有“捕获”或结合胺的能力的任何试剂。
[0240]
在本文公开内容的上下文中，术语“胺”涉及含有至少一个碱性氮原子与至少一个孤电子对的任何化合物或官能团。根据本公开的胺可以包括分子量(mw)介于至少17道尔顿至最多70道尔顿之间的任何伯胺、仲胺和叔胺。
[0241]
在一些实施方案中，胺为烷基胺、二烷基胺或三烷基胺，其中此类胺的mw介于17道尔顿至70道尔顿之间。
[0242]
在一些其他实施方案中，胺选自甲胺、二甲胺或三甲胺。
[0243]
在一个具体的实施方案中，胺是氨。
[0244]
本发明的连接基以第m个羰基经由直键或通过另一个短烷烃链连接的方式共价连接到捕集剂，其中x是在1至3范围内的整数。
[0245]
在一些实施方案中，捕集剂可以是任何离子交换材料。更具体地，由于氨在生理ph下是阳离子，因此其可以结合阳离子交换剂。本发明涵盖的其他替代物包括nhs和环氧树脂。
[0246]
在一些实施方案中，捕集剂是酸。
[0247]
在一些实施方案中，酸是能够捕获胺的强酸。
[0248]
在一些实施方案中，胺如上文所限定。
[0249]
在一些其他实施方案中，胺是氨。
[0250]
在本文所提供的公开内容的上下文中，术语“强酸”是pka值低于1的任何酸。
[0251]
pka有时低于0、有时低于(-1)、有时低于(-2)、有时低于(-3)、有时低于(-4)、有时低于(-5)、有时低于(-6)、有时低于(-7)、有时低于(-8)、有时低于(-9)。
[0252]
在一些具体实施方案中，该酸选自由以下项组成的组：氯酸、氢溴酸、盐酸、氢碘酸、硝酸、高氯酸、硫酸、氢碘酸、它们的类似物，以及它们的衍生物。
[0253]
在一个具体的实施方案中，该酸是硫酸或其衍生物。
[0254]
磺酸衍生物可以是具有以下通式的任何分子：
[0255][0256]
其中r是有机烷基或芳基。
[0257]
在实施方案中，磺酸衍生物选自牛磺酸、pfos、对甲苯磺酸和辅酶m。
[0258]
在一些实施方案中，r为-h。
[0259]
在最一般的术语中，直链烷烃的长度决定缀合物的特异性。太长的连接基将捕获非特异性/不需要的分子，诸如蛋白质和氨基酸(因为它们包含氨基基团)。短连接基将降低缀合物捕获氨和铵阳离子的能力。
[0260]
因此，在实施方案中，直链烷烃的长度(n)介于5个碳原子至20个碳原子之间，具体地，介于5个碳原子至19个碳原子之间、5个碳原子至18个碳原子之间、5个碳原子至17个碳原子之间、5个碳原子至16个碳原子之间、5个碳原子至15个碳原子之间、5个碳原子至14个碳原子之间、5个碳原子至13个碳原子之间、5个碳原子至12个碳原子之间、5个碳原子至11个碳原子之间、5个碳原子至10个碳原子之间、6个碳原子至20个碳原子之间、7个碳原子至20个碳原子之间、8个碳原子至20个碳原子之间、9个碳原子至20个碳原子之间、10个碳原子至20个碳原子之间、1个碳原子至20个碳原子之间、12个碳原子至20个碳原子之间、13个碳原子至20个碳原子之间、14个碳原子至20个碳原子之间、15个碳原子至20个碳原子之间。在又一些另外的实施方案中，直链烷烃的长度(n)有时介于10个碳原子至15个碳原子之间、有时介于12个碳原子至15个碳原子之间、有时介于13个碳原子至15个碳原子之间、有时介于14个碳原子至15个碳原子之间。在一些具体实施方案中，直链烷烃的长度(n)为5以下，6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20，或更长。在一个具体且非限制性的实施方案中，n为15。
[0261]
不希望受理论或机理的束缚，羰基部分提供适当的庞大性，其防止氨基酸和肽附接到缀合物的酸部分。本公开的发明人意外地发现，键合在一起的介于5个至10个之间的羰基提供足够大的庞大性，这防止较大的分子被缀合物的酸性部分捕获。
[0262]
在本发明的其他实施方案中，提供了一种装置，其中本发明所公开装置的缀合物包含与至少一个连接基键合的颗粒，该至少一个连接基包含15个碳原子与介于5个至10个之间的羰基基团(m)共价键合的链；以及与第m个羰基基团共价键合的酸a，该缀合物具有结构式ii：
[0263][0264]
其中x介于0至3之间。
[0265]
当x为0时，第m个羰基直接连接到酸。
[0266]
在一些另外的实施方案中，本发明提供一种包含缀合物的装置，该缀合物包含与
至少一个连接基键合的颗粒，该至少一个连接基包含15个碳原子与介于5个至10个之间的羰基基团(m)共价键合的链；以及与第m个羰基基团共价键合的磺酸，该缀合物具有结构式iii：
[0267][0268]
其中x介于0至3之间。
[0269]
在一些实施方案中，x介于0至2之间，有时介于0至1之间。有时x为1，有时x为0。
[0270]
当x为0时，第m个羰基直接连接到酸。
[0271]
在一些实施方案中，本公开装置的缀合物被配置为充当胺阱，从而表现出胺的中和反应。在更具体的实施方案中，胺是铵。
[0272]
更进一步，在一些实施方案中，本公开缀合物的连接基部分经由允许将颗粒连接到直链烷烃的任何合适的官能团连接到颗粒。
[0273]
不受理论或反应机理的束缚，本发明的缀合物充当胺阱，该胺阱按以下方式表现出如上文定义的一种胺对每种酸捕集剂的中和反应：
[0274][0275]
其中-h是酸的游离氢原子，(:)是胺的自由电子。
[0276]
在其中酸是磺酸并且胺是氨的实施方案中，质子(h
+
)如下给予氨的两个自由电子：
[0277][0278]
从而在共轭酸与共轭碱之间生成离子键。
[0279]
本文公开内容的连接基部分可以经由本领域已知的任何基团连接到颗粒，该基团允许将颗粒连接到直链烷烃。
[0280]
在一个可能的实施方案中，颗粒和连接基共价连接。
[0281]
在另一个任选的实施方案中，键是经由氨基基团实现的共价键，如式iv中所呈现的：
[0282][0283]
在又一些其他实施方案中，本发明设想了包含至少一种具有结构式v的缀合物的装置，其中n是15，m是介于5至10之间的整数，x是0，并且a是磺酸：
[0284][0285]
本发明提供至少一种包含至少一种缀合物的装置。如本文所用，缀合物是指由若干要素(组分)构成的化合物，这些要素(组分)包括至少一个颗粒、至少一个连接基和至少一个捕集剂或其任何衍生物或其类似物，其中捕集剂具体地是氨的捕集剂，在一些实施方案中可以是磺酸，这些要素(组分)均与该缀合物缔合。应当注意，虽然本技术涉及“至少一种颗粒”，但是适用于受权利要求书保护的多种缀合物的任何固体载体都涵盖在本文中。
[0286]
本发明目前所公开的装置的任何一种缀合物或其任何组合物也可以称为物质组合物。在最一般的术语中，类似于“缀合物”的“物质组合物”(两者可互换使用)是指至少一个颗粒、至少一个连接基和至少一个捕集剂、其衍生物或其类似物的缔合，如下文所详述，其所产生的性质可以归因于作为整体的物质组合物(或缀合物)，而不是处于单独状态的任一种缀合物组分。
[0287]
在一些实施方案中，本发明所公开装置的任一种缀合物涵盖至少一个颗粒与作为连接基的至少一个化学反应性部分的缔合，以及至少一个连接基与至少一个捕集剂(具体地是磺酸)及其衍生物或其类似物的缔合，使得该连接基定位在颗粒与捕集剂、其衍生物或其类似物之间，因此在一端(在一条臂上)与颗粒缔合，而在另一端(在第二条不同的臂上)与捕集剂、其衍生物或其类似物缔合。
[0288]
在一些实施方案中，捕集剂(具体地是磺酸)及其衍生物特异性和选择性地结合到特定靶标，在这种情况下是至少一种胺(例如氨)，并且能够有效地从液体物质(具体地是体液)中捕集、固定、分配和清除氨。
[0289]
如本文所用，术语“缔合”或其任何语言变型是指将两个实体(例如，颗粒和连接基)保持在一起的化学力或物理力。这种力可以是本领域技术人员已知的任何类型的化学或物理键合相互作用。
[0290]
此类缔合相互作用的非限制性示例是共价键合、离子键合、配位键合、络合、氢键合、范德瓦尔斯键合、疏水性-亲水性相互作用等。因此，连接基与至少一个颗粒的缔合/缀合以及连接基与捕集剂的缔合/缀合可以经由任何化学键合来实现，其中该任何化学键合
包括共价键合、静电相互作用、酸碱相互作用、范德瓦尔斯相互作用等。如所理解的，颗粒与连接基的缔合以及连接基与捕集剂、其衍生物或其类似物的缔合可以是相同的，也可以是不同的，如下文进一步详述的。
[0291]
本发明的颗粒可以包括能够结合本发明的连接基的任何聚合物颗粒。
[0292]
在一些实施方案中，本发明所公开装置的颗粒是树脂珠。
[0293]
如本文所用，术语“颗粒”是指表面可以附接到化学化合物或生物化合物、大分子或大分子的一部分物质，该附接可以通过共价键或非共价键实现。颗粒可以包含多孔材料。颗粒可以是例如“球形的”(通常是指基本上(几乎)为圆球的几何形状)或“非球形的”(形状是“细长的”并且具有限定的长轴和短轴)。颗粒的非限制性示例包括珠，诸如以下物质中的至少一者：多糖珠、玻璃珠、棉珠、塑料珠、尼龙珠、乳胶珠、磁珠、顺磁珠、超顺磁珠、淀粉珠等、硅珠、ptfe珠、聚苯乙烯珠、砷化镓珠、金珠或银珠。在一些实施方案中，颗粒是包括琼脂糖珠在内的珠，任选地在不同的材料(琼脂糖)％下具有不同的交联度。
[0294]
因此，琼脂糖珠涵盖包含不同交联度的琼脂糖的珠，例如称为sepharose珠的珠。在一些实施方案中，珠包括琼脂糖珠。在一些实施方案中，珠包括sepharose珠。在一些实施方案中，多种缀合物包括含有琼脂糖珠和sepharose珠的颗粒的组合。根据本公开，应当注意，含有作为琼脂糖珠或sepharose珠的颗粒被认为是具有不同颗粒的两种不同缀合物。
[0295]
sepharose是交联的珠状琼脂糖的商品名，这是一种从海藻中提取的多糖聚合物材料。其品牌名来源于separation-pharmacia-agarose。sepharose是ge healthcare(前身是：pharmacia、pharmacia lkb biotechnology、pharmacia biotech、amersham pharmacia biotech和amersham biosciences)的注册商标。可获得各种等级和化学性质的sepharose。
[0296]
如本文所述装置的颗粒，具体地是珠，可以与化学反应性部分(在本文中称为连接基)缔合。如本文所用的连接基可以是由原子的任何组合体构成的任何化学实体，该任何组合体包括任何长度的低聚物链和聚合物链，根据一些实施方案，该连接基能够在一端结合到颗粒并且在另一端结合到至少一种捕集剂、其衍生物或其类似物。
[0297]
在一些实施方案中，珠可以经由存在于珠上的间隔基或包衣与连接基缔合。因此，珠最初通过与间隔基/包衣缔合而活化(“活化珠”)，然后与连接基反应。应当注意，有时，在间隔基/包衣直接结合到至少一个捕集剂的情况下，可以不进一步需要连接基。有时，珠没有能够结合到连接基的官能团，因而可以使用间隔基或包衣。
[0298]
活化珠通过用具有活性部分的合适材料对珠进行预包被而获得，该活性部分使得能够结合到珠以及连接基和/或捕集剂。换句话讲，对珠进行预包被，以包括使得能够共价键合到连接基或捕集剂的反应性基团。
[0299]
在一些实施方案中，本发明所公开装置的缀合物的珠可以例如通过用任何包衣材料预包被来活化。这种材料的非限制性示例包括例如氨基酸、蛋白质、环氧树脂、甲苯磺酰基、羧酸、羧化聚乙烯醇。当提及“预包被”时，应当将其理解为用活性材料对珠进行包被的预备步骤，该活性材料进而使得珠能够与磺酸(即，直接地)或经由至少一个连接基共价结合。在一些实施方案中，本发明所公开装置的缀合物的珠用氨基酸、肽或它们的任何衍生物预包被。预包被的磁珠可以包含例如伯胺(
–
nh2)、羧基(
–
cooh)、巯基(
–
sh)或羰基(-cho)作为活性基团。在一些实施方案中，对本发明所公开装置的缀合物的珠进行预包被，以包括可以与伯氨基基团或仲氨基基团反应的部分。在一些其他实施方案中，磁珠包被有聚赖氨酸。
[0300]
如本文所用，术语“连接基”涵盖存在于珠上的任何间隔基或预包衣。
[0301]
在一些实施方案中，连接基是或包含原子链，例如直链。在一些实施方案中，连接基包含至少1个原子、至少4个原子、有时5个原子、有时10个原子、有时20个原子、有时30个原子、有时40个原子。在一些实施方案中，连接基是或包含1个至40个原子的直链。在一些实施方案中，连接基是或包含1个原子的直链。在一些实施方案中，连接基是包含5个原子的直链。在一些实施方案中，连接基是包含15个原子的直链。
[0302]
在一些实施方案中，颗粒是树脂珠。在一些实施方案中，颗粒可以是琼脂糖珠，因此，在一些实施方案中树脂珠是琼脂糖树脂，其可以包含介于约2％至10％之间的琼脂糖。更进一步，在一些实施方案中，树脂珠可以包含介于3％至9％之间的琼脂糖，更进一步地在一些实施方案中，树脂珠可以包含介于4％至8％之间的琼脂糖。根据更具体的任何非限制性实施方案，树脂珠包含至少4％的琼脂糖。在一些其他实施方案中，本发明所公开装置的缀合物的颗粒中琼脂糖的量至少为5％，有时至少为6％。
[0303]
在一些实施方案中，本公开的装置的缀合物包含平均粒度介于约10μm以下至约500μm以上之间的颗粒。具体地，10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、110μm、120μm、130μm、140μm、150μm、160μm、170μm、180μm、190μm、200μm、250μm、300μm、350μm、400μm、450μm、500μm以上。在一些具体实施方案中，多种缀合物包含平均粒度至少为70μm或更小、有时至少为80μm、有时至少为90μm、有时至少为100μm、有时至少为110μm、有时至少为120μm、有时至少为130μm、有时至少为140μm、有时至少为150μm的颗粒。在一些实施方案中，本发明所公开装置的多种缀合物表现出介于约40μm以下至约170μm以上之间的平均粒度。
[0304]
术语“平均尺寸”或“平均直径”或“均值尺寸”是指测量直径的算术平均值，其中直径在该平均值
±
25％的范围内。颗粒的均值尺寸可以通过本领域中已知的任何方法来测量。在某些实施方案中，树脂珠的尺寸介于40μm与170μm之间，其中平均尺寸介于约80μm至约100μm之间。有时，平均尺寸为90μm。
[0305]
如上文所指出的，根据本发明的该方面，本发明涉及一种装置和系统，其特别用于使得能够从生物流体中耗尽氨。
[0306]
参见图1和图2，根据本发明所公开主题的第一实施方案的这种装置总体表示为100，包括壳体200和容纳在其中的活性材料300。
[0307]
壳体200包括外壳230、入口端盖222和出口端盖224。壳体200限定纵向轴线la。
[0308]
外壳230在入口端212与出口端214之间纵向延伸。至少在该示例中，外壳是大致圆柱形的。
[0309]
腔室250限定在外壳230、入口端212与出口端214之间，并且腔室250提供可填充活性材料300的控制容积cv。
[0310]
至少在该示例中，入口端盖222被配置用于密封地安装到入口端212，并且出口端盖224被配置用于密封地安装到出口端214。
[0311]
至少在该示例中，入口端盖222、出口端盖224和壳体230各自由合适的医学上相容的材料制成，该材料例如由ineos提供的terlux hd 2802，或者由covestro提供的makrolon 2458。
[0312]
至少在该示例中，特别参见图3(a)、图4(a)至图4(d)，入口端盖222包括相应的扩
大部分222a，该扩大部分的内径足以使相应的扩大部分222a能够在入口端212处与相应的接合部分212a以重叠关系接合。相应的扩大部分222a的自由端222b包括大致环形的平坦表面222c。
[0313]
类似地，至少在该示例中，特别参见图3(a)、图5(a)至图5(d)，出口端盖224包括相应的扩大部分224a，该扩大部分的内径足以使相应的扩大部分224a能够在出口端214处与相应的接合部分214a以重叠关系接合。相应的扩大部分224a的自由端224b包括大致环形的平坦表面224c。
[0314]
至少在该示例中，特别参见图3(a)、图4(b)、图4(d)、图5(b)和图5(d)，入口端盖222和出口端盖224各自分别包括相应的内螺纹壁222x、224x，该内螺纹壁分别与设置在入口端212和出口端214处的相应外螺纹壁232、234互补。任选地，可以提供外部密封带和/或内部0型环(未示出)，用于在相应的入口端盖222和/或出口端盖224与壳体230之间提供额外密封。
[0315]
此外，至少在该示例中，入口端盖222和出口端盖224各自被构造成相对于外壳230自锁的端盖，使得相应的入口端盖222和/或出口端盖224能够相对于外壳230密封地锁定就位。
[0316]
为此，至少在该示例中，还参见图6和图7，装置100(特别是壳体200)包括第一自锁布置280和第二自锁布置290，其中该第一自锁布置被配置用于使入口端盖222能够相对于外壳230自锁，该第二自锁布置被配置用于使出口端盖224能够相对于外壳230自锁。
[0317]
再次参见图6，第一自锁布置280包括设置在入口端盖222中的多个第一楔形元件282，这些第一楔形元件与第一凸缘止动布置260配合，以提供入口端盖222相对于外壳230的自锁。虽然在该实施方案中，入口端盖222包括两个第一楔形元件282，但是在该示例的替代性变型中，入口端盖222可以包括一个或多于两个第一楔形元件。
[0318]
每个第一楔形元件282在纵向方向上背离相应的环形平坦表面222c突出，此外，第一楔形元件282在周向方向上沿着相应的环形平坦表面222c彼此等距间隔开。
[0319]
至少在该示例中，每个第一楔形元件282是直角楔形的形态，包括相应的第一楔形边缘283和相应的第二楔形边缘284，它们在相应的楔形顶点285处相交。楔形顶点285相对于环形平坦表面222c处于第一楔形高度wh1。每个第一楔形元件在环形平坦表面222c处还具有第一基部尺寸bd1。
[0320]
第一楔形边缘283相对于相应的环形平坦表面222c以锐角α倾斜。至少在该示例中，角α明显小于90
°
，例如在介于约5
°
与约30
°
之间的范围内，例如约20
°
。
[0321]
第二楔形边缘284相对于相应的环形平坦表面222c大致正交地倾斜。如在此将变得更清楚的，第二楔形边缘284与第一凸缘止动布置260配合，以使入口端盖222能够相对于外壳230自锁。
[0322]
第一凸缘止动布置260包括第一环形凸缘262，该第一环形凸缘设置在外壳230的外表面232上，并且与入口端212纵向间隔开第一间距x1。第一环形凸缘具有相应的第一环形面263和面向相反方向的相应的第二环形面264。第一环形面263面朝入口端212的方向，因此第一环形面263与入口端212间隔开第一间距x1。
[0323]
第一间距x1足以诸如确保当入口端盖222与外壳230完全接合(至少在该示例中，通过相对于外壳230旋拧入口端盖222)时，在相应自由端222b处的相应环形平坦表面222c
与环形面263邻接接触。
[0324]
第一凸缘止动布置260还包括对应于多个第一楔形元件282的多个第一止动元件268。因此，至少在该示例中，第一凸缘止动布置260包括对应于两个第一楔形元件282的两个第一止动元件268。
[0325]
至少在该实施方案中，每个第一止动元件268均为设置在第一环形凸缘262中的相应邻接表面268a的形态。第一环形凸缘262因此包括对应于第一楔形元件282的切口267，并且每个切口267具有分别至少等于每个第一楔形元件282的第一基部尺寸bd1和第一楔形高度wh1的周向长度和轴向深度，以使得能够在其中容纳相应的第一楔形元件282，并且具有相应的邻接表面268a，用于与相应的第二楔形边缘284邻接。
[0326]
因此，当入口端盖222在接合旋转方向上旋拧到外壳230的第一入口端212上时，第一楔形元件282最终与第一环形面263邻接。当入口端盖222被进一步旋拧到外壳230的第一入口端212上时，第一楔形元件282和/或第一环形凸缘262上与之接触的部分略微变形，直到相应的第一楔形元件282经由相应的第一楔形边缘283卡扣到相应的切口267中。此后，相应的第二楔形边缘284与相应的邻接表面268a邻接接触，从而防止入口端盖222与外壳230之间在脱离方向上相对旋转。
[0327]
在该实施方案的替代性变型中，第一凸缘止动布置260可以是不同的形态，例如，第一凸缘262可以用多个机械止动件代替，例如每个机械止动件均包括从外壳230径向突出的凸台。每个这样的机械止动件对应于所述第一楔形元件282中的不同一者，并且位于外壳230的外表面上的相应位置处，该相应位置对应于当入口端盖222被完全旋拧到位时相应的第一楔形元件282的位置。每个这样的凸台均包括相应的邻接表面，用于相对于相应的第二楔形边缘284邻接。
[0328]
再次参见图7，第二自锁布置290包括设置在出口端盖224中的多个第二楔形元件292，这些第二楔形元件与第二凸缘止动布置270配合，以提供出口端盖224相对于外壳230的自锁。虽然在该实施方案中，出口端盖224包括两个第二楔形元件292，但是在该示例的替代性变型中，出口端盖224可以包括一个或多于两个第二楔形元件。
[0329]
每个第二楔形元件292在纵向方向上背离相应的环形平坦表面224c突出，此外，第二楔形元件284在周向方向上沿着相应的环形平坦表面224c彼此等距间隔开。
[0330]
至少在该示例中，每个第二楔形元件292是直角楔形的形态，包括相应的第一楔形边缘293和相应的第二楔形边缘294，它们在相应的楔形顶点295处相交。楔形顶点295相对于环形平坦表面224c处于第二楔形高度wh2。每个第二楔形元件292在环形平坦表面224c处还具有第二基部尺寸bd2。
[0331]
相应的第一楔形边缘293相对于相应的环形平坦表面224c以锐角β倾斜。至少在该示例中，角β明显小于90
°
，例如在介于约5
°
与约30
°
之间的范围内，例如约20
°
。
[0332]
相应的第二楔形边缘294相对于相应的环形平坦表面224c大致正交地倾斜。如在此将变得更清楚的，第二楔形边缘294与第二凸缘止动布置270配合，以使出口端盖224能够相对于外壳230自锁。
[0333]
第二凸缘止动布置270包括相应的第一环形凸缘272，该第一环形凸缘设置在外壳230的外表面232上，并且与出口端214纵向间隔开第二间距x2。第二环形凸缘272具有相应的第一环形面273和面向相反方向的相应的第二环形面274。第一环形面273面朝出口端214
的方向，因此相应的第一环形面273与出口端214间隔开第二间距x2。
[0334]
第二间距x2足以诸如确保当出口端盖224与外壳230完全接合(至少在该示例中，通过相对于外壳230旋拧出口端盖224)时，在相应自由端224b处的相应环形平坦表面224c与环形面273邻接接触。
[0335]
第二凸缘止动布置270还包括对应于多个第二楔形元件292的多个第二止动元件278。因此，至少在该示例中，第二凸缘止动布置270包括对应于两个第二楔形元件292的两个第二止动元件278。
[0336]
至少在该实施方案中，每个第二止动元件278均为设置在第二环形凸缘272中的相应邻接表面278a的形态。第二环形凸缘272因此包括对应于第二楔形元件292的切口277，并且每个切口277具有分别至少等于每个第二楔形元件292的第二基部尺寸bd2和第二楔形高度wh2的周向长度和轴向深度，以使得能够在其中容纳相应的第二楔形元件292，并且具有相应的邻接表面278a，用于相对于相应的第二楔形边缘294邻接。
[0337]
因此，当出口端盖224在接合旋转方向上旋拧到外壳230的出口端214上时，第二楔形元件292最终与相应的第一环形面273邻接。当出口端盖224被进一步旋拧到外壳230的出口端214上时，第二楔形元件292和/或第二环形凸缘272上与之接触的部分略微变形，直到相应的第二楔形元件292经由相应的第一楔形边缘293卡扣到相应的切口277中。此后，相应的第二楔形边缘294与相应的邻接表面278a邻接接触，从而防止出口端盖224与外壳230之间在脱离方向上相对旋转。
[0338]
在该实施方案的替代性变型中，第二凸缘止动布置270可以是不同的形态，例如，第二环形凸缘272可以用多个机械止动件代替，例如每个机械止动件均包括从外壳230径向突出的凸台。每个这样的机械止动件对应于所述第二楔形元件292中的不同一者，并且位于外壳230的外表面上的相应位置处，该相应位置对应于当出口端盖224被完全旋拧到位时相应的第二楔形元件292的位置。每个这样的凸台均包括相应的邻接表面，用于相对于相应的第二楔形边缘294邻接。
[0339]
然而，在该示例的替代性变型中，可以提供不同的构造，用于将入口端盖222和/或出口端盖224密封地安装到外壳230。
[0340]
因此，至少根据该实施方案的入口端盖222和/或出口端盖224促进用活性材料300填充控制容积cv的过程。入口端盖222和出口端盖224中的一者密封地安装到外壳230，从而分别使另一出口端214或入口端212保持打开。然后可以经由打开的出口端214或入口端212用所需量的活性材料300来填充腔室250。此后，可以通过将出口端盖224或入口端盖222分别密封地安装到打开的出口端214或入口端212来闭合腔室250，并且这能够以简单的方式形成圆顶，通常是手动操作，不需要特殊的设备，也不会妨碍和损坏控制容积cv中的活性材料300。
[0341]
特别参见图1，至少在该实施方案中，装置100包括流体入口端口210和流体出口端口220。然而，在该实施方案的替代性变型中，相应装置可以具有多于一个流体入口端口和/或多于一个流体出口端口。在任何情况下，流体入口端口210和流体出口端口220均与腔室流体连通。
[0342]
至少在该示例中，流体入口端口210设置在入口端盖222中，流体出口端口220设置在出口端盖224中。
[0343]
再次参见图2，至少在该示例中，装置还包括在入口端212处的第一屏障构件310，以及在出口端214处的第二屏障构件320。
[0344]
第一屏障构件310和第二屏障构件320中的每一者被配置用于准许流体(特别是液体血浆)在一个方向上流过相应的屏障构件，却阻挡流体(特别是液体血浆)在相反方向上流过相应的屏障构件。因此，第一屏障构件310和第二屏障构件320中的每一者均用作相应的单向阀。
[0345]
第一屏障构件310和第二屏障构件320在装置100中定向成准许流体(特别是液体血浆)从流体入口端口210在一个方向上流过装置100到达流体出口端口220，并同时阻挡流体从流体出口端口220反向流过装置100到达流体入口端口210。
[0346]
特别参见图2和图8，至少在该示例中，第一屏障构件310设置在第一屏障构件组件319中，并且包括盘形态的膜构件312，该膜构件由合适的医学上相容的材料制成，例如聚醚砜(pes)材料，其孔径为例如15μm，厚度为例如145.7μm，直径为约44.5mm。在第一屏障构件组件319中，膜构件312固定地夹持在相应的第一环313与相应的第二环314之间，并且容纳在具有u形横截面的环形垫圈构件315中。还参见图4(b)，扩大部分222a包括位于相应的内螺纹壁222x与流体入口端口210之间的内肩部222d，第一屏障构件组件319安装在该内肩部中。
[0347]
类似地，特别参见图2和图9，至少在该示例中，第二屏障构件320设置在第二屏障构件组件329中，并且包括盘形态的膜构件322，该膜构件由合适的医学上相容的材料制成，例如聚醚砜(pes)材料，其孔径为例如15μm，厚度为例如145.7μm，直径为约44.5mm。在第二屏障构件组件329中，膜构件322固定地夹持在相应的第一环323与相应的第二环324之间，并且容纳在具有u形横截面的环形垫圈构件325中。还参见图5(b)，扩大部分224a包括位于相应的内螺纹壁224x与流体出口端口220之间的内肩部224d，第二屏障构件组件329安装在该内肩部中。
[0348]
在该示例和其他示例的替代性变型中，这些屏障构件可以包括例如包含纤维或塑料基材的过滤器，其中配体与纤维或塑料基材缀合，其中配体是缀合的；或者例如其他合适的膜，例如允许体液沿一个方向而不沿相反方向从中流过的单向膜。
[0349]
特别参见图3(c)，控制容积cv被第一屏障构件310、第二屏障构件320和外壳230的内表面235包围和限制。
[0350]
至少在该示例中，特别参见图3(a)，壳体200的纵向长度l1介于约200mm与约210mm之间，例如205mm。
[0351]
至少在该示例中，壳体200的外径d1介于约40mm与约50mm之间，例如48.8mm。
[0352]
参见图3(c)，至少在该示例中，腔室250(特别是控制容积cv)的纵向长度l2介于约200mm与约210mm之间，例如205mm，并且其直径d2介于约40mm与约45mm之间，例如42.8mm。
[0353]
至少在该示例中，腔室250的控制容积cv介于约257ml与326ml之间，例如306ml，用于容纳活性材料300。
[0354]
根据本发明所公开主题的该方面，参见图10，还提供了用于使得能够从生物流体中耗尽氨的系统700，其包括至少一个装置100、单采血液成分机900(包括池或血液混合储器890和分离系统870，例如包括离心机和泵)，以及导管系统800。
[0355]
单采血液成分机900被配置用于经由导管系统800接收来自有需要的受试者的身
体(在本文中称为bd)的血液，并且用于将所接收的血液分离成其各种组分：血浆、血小板、白细胞和红细胞。可商购获得的单采血液成分机的许多示例是已知的，例如terumo bct的spectra optia单采血液成分系统。单采血液成分机900还被配置用于在通过装置100处理之后，经由导管系统800将经处理的血液返回有需要的受试者的身体bd。
[0356]
血液混合储器890(至少在该示例中与单采血液成分机900是一体的)被配置用于接收由装置100处理的血浆，以及由单采血液成分机900的分离系统870从血浆中分离的血液制品(例如血小板、白细胞和红细胞，以及一些原始血浆)。血液混合储器890还被配置用于使得能够混合所接收的经处理的血浆和血液制品，以提供经处理的血液。
[0357]
导管系统800包括第一导管810，该第一导管在单采血液成分机900与有需要的受试者的身体bd之间提供选择性流体连通，使得血液能够从有需要的受试者的身体bd流到单采血液成分机900。
[0358]
导管系统800包括第二导管820，该第二导管提供从单采血液成分机900的血浆出口910到装置100的流体入口端口210的流体连通，使得由单采血液成分机900从血液分离的血浆能够流入装置100中。
[0359]
导管系统800包括第三导管830，该第三导管提供从装置100的流体出口端口220经由端口920到单采血液成分机900的血液混合储器890的流体连通，使得由装置100处理的经加工的血浆能够流入血液混合储器890中。
[0360]
导管系统800包括第四导管840(在单采血液成分机900内)，该第四导管提供从单采血液成分机900的分离系统870的血液制品出口到血液混合储器890的流体连通，使得由单采血液成分机900的分离系统870从血浆分离的其他制品能够流入血液混合储器890中。
[0361]
导管系统800包括第五导管850，该第五导管在单采血液成分机900的血液混合储器890与有需要的受试者的身体bd之间提供选择性流体连通，使得经处理的血液能够从单采血液成分机900的血液混合储器890流到有需要的受试者的身体bd。
[0362]
因此，在系统700的工作过程中，系统700经由导管系统800(特别是经由第一导管810和第五导管850)联接到有需要的受试者的身体bd。
[0363]
在将系统700联接到有需要的受试者的身体bd之前，使用合适的灌注程序用合适的流体(例如盐水溶液)来灌注系统700。
[0364]
操作单采血液成分机900以将来自有需要的受试者的身体bd的进入血液分离成血浆和血液制品，血浆经由第二导管820被引导到装置100，而由单采血液成分机900分离的其他血液制品经由第四导管840被引导到该单采血液成分机的血液混合储器890。
[0365]
血浆在装置100中得到处理，经处理的血浆经由第三导管830被引导到单采血液成分机900的血液混合储器890。
[0366]
此后，经处理的血液从单采血液成分机900的血液混合储器890经由第五导管850被引导到有需要的受试者的身体。
[0367]
在该实施方案的替代性变型中，例如参见图11，血液混合储器890与单采血液成分机900分离，并且血液混合储器890分别经由分开的第四导管840、第三导管830和第五导管850连接到单采血液成分机900、装置100和身体bd。
[0368]
应当注意，在这些实施方案的替代性变型中，相应的系统700可以包括多个这样的装置100，例如一系列这样的装置100，其联接到相应的单采血液成分机900、血液混合储器
890和导管系统800。
[0369]
例如，在一些这样的示例中，参见图12，这样的多个装置100(例如在系列100a的此类装置中)可以相对于彼此串联连接，使得第一装置的流体出口端口220联接到下一装置100的流体入口端口210(直接联接或经由管道联接)，并且沿着这些串联布置的装置100提供类似的联接，其中最后一个装置100的流体出口端口220经由相应的第三导管830联接到血液混合储器890。这种布置可以在将经处理的血浆经由相应的第五导管850返回有需要的受试者的身体之前对血浆提供进一步的处理。
[0370]
例如，在一些其他此类示例中，参见图13，这样的多个装置100(例如在系列100b的此类装置中)可以相对于彼此并联连接，使得第一导管810例如经由第一歧管825同时联接到所有这些装置的流体入口端口210。类似地，所有这些装置100的流体出口端口220同时联接到第三导管830，因此例如经由第二歧管835联接到血液混合储器890。这种布置可以允许同时处理更大体积流量的血液。
[0371]
例如，在又一些其他示例中，参见图14，这样的多个装置100(例如在系列100c的此类装置中)可以既并联又串联地互连，即，这些装置被分成多个组100g，每个组100g中的装置100彼此串联联接，而多个组100g则并联联接在一起。每个组100g可以包括串联联接的一个、两个、三个或多于三个装置，使得每个上游装置的流体出口端口220均联接到下一装置100的流体入口端口210(直接联接或经由管道联接)。
[0372]
至少在该示例中，活性材料300包括以下物质中的至少一者：一种缀合物、多种缀合物，或至少一种包含该缀合物或多种缀合物的组合物。更具体地，该缀合物包含与至少一个连接基键合的颗粒，该至少一个连接基包含n个碳原子与m个羰基基团共价键合的链；以及至少一种与第m个羰基基团共价键合的捕集剂a，
[0373][0374]-其中，n是在5至15范围内的整数，并且m是在5至10范围内的整数，其中捕集剂a的特征在于具有捕获或结合胺的能力。在一些任选的实施方案中，胺是甲胺、二甲胺或三甲胺中的至少一者。
[0375]
应当理解，有需要的受试者的身体(本文在图10至图14中也称为bd)是指需要这种处理的任何哺乳动物受试者。在一些实施方案中，该受试者(在本文的一些实施方案中也可以称为患者)是存在或表现出血氨水平升高的受试者，以及/或者患有与血氨水平升高相关联的任何障碍和/或病症(例如高氨血症)和本公开结合其他方面所公开的任何病症和障碍的受试者。
[0376]
在一些实施方案中，本公开的装置可以用于从至少一种液体物质中耗尽至少一种胺。
[0377]
在又一些另外的具体实施方案中，由本公开的装置耗尽的胺是氨。在一些另外的实施方案中，液体物质是哺乳动物的体液。因此，本公开的装置用于从哺乳动物的体液中耗尽氨。
[0378]
在一些实施方案中，包含在该装置内的缀合物是本公开所限定的任何缀合物。
[0379]
在一些具体实施方案中，本发明装置的缀合物具有结构式v。更具体地，该缀合物包含与至少一个连接基共价键合的颗粒，该至少一个连接基包含5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15个或更多个碳原子(具体地，15个碳原子)与m个羰基基团共价键合的链；以及与第m个羰基基团共价键合的磺酸。
[0380][0381]
其中m是介于5至10之间的整数。在一些实施方案中，连接基包含15个碳原子与5个至10个羰基基团(具体地，5个、6个、7个、8个、9个、10个或更多个羰基基团)共价键合的链。
[0382]
在又一些另外的实施方案中，本公开的装置被配置用于容纳体积至少约50ml至约500ml的本文所公开缀合物，或者任何多种缀合物或其组合物，具体地，约50ml、55ml、60ml、65ml、70ml、75ml、80ml、85ml、90ml、95ml、100ml、110ml、120ml、130ml、140ml、150ml、160ml、170ml、180ml、190ml、200ml、210ml、220ml、230ml、240ml、250ml、260ml、270ml、280ml、290ml、300ml、310ml、320ml、330ml、340ml、350ml、360ml、370ml、380ml、390ml、400ml、410ml、420ml、430ml、440ml、450ml、460ml、470ml、480ml、490ml、500ml。在又一些另外的实施方案中，本公开的装置被配置用于容纳体积至少为约250ml至350ml、具体地为270ml至300ml的本文所公开的缀合物。
[0383]
如在此将变得更清楚的，该装置被配置用于从哺乳动物的体液(例如，人血浆和/或人全血，以及/或者其他哺乳动物的血浆和/或其他哺乳动物的全血)中耗尽至少一种氨，作为处理哺乳动物体液的一个示例。更具体地，本文所公开的装置被配置用于从体液中耗尽、减少、分配氨。
[0384]
关于目标化合物(具体地，至少一种胺，并且更具体地，氨)的术语“分配”，是指将氨从液体物质(具体地，血液流体)的剩余部分分离，以提供无氨的体液或任何其他液体物质。因此，术语“分配”涵盖从液体物质(具体地，体液)中耗尽和清除至少一种胺(更具体地，氨)。如本文所用，术语“耗尽”被定义为从液体物质(具体地，体液)中清除氨至一定程度，以便获得氨耗尽或减少的液体物质(具体地，体液)。更具体地，如本文所用，通过分配或捕集至少一种胺(具体地，氨)而实现的术语“清除”或“耗尽”意指将液体基质或体液中至少一种胺(具体地，氨)的量限制、减少、降低或缩减至少约1％至100％、约5％至95％、约10％至90％、约15％至85％、约20％至80％、约25％至75％、约30％至70％、约35％至65％、约40％至60％或约45％至55％。对液体物质(具体地，体液)中至少一种胺(具体地，氨)的量的所述限制、延缓、减少、降低或缩减也至少为约1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％、40％、41％、42％、43％、44％、45％、46％、47％、48％、49％、50％、51％、52％、53％、54％、55％、56％、57％、58％、59％、60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、
71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或约100％。
[0385]
在又一些另外的实施方案中，本公开的装置适于从任何体积的至少一种液体物质中耗尽、清除和减少至少一种胺(具体地，氨)。更具体地，在一些实施方案中，本发明所公开的装置特别适于从至少约100ml的体液至至少约10升的体液中耗尽氨，该体液的体积具体地为100ml、200ml、300ml、400ml、500ml、600ml、700ml、800ml、900ml、1000ml、1100ml、1200ml、1300ml、1400ml、1500ml、1600ml、1700ml、1800ml、1900ml、2000ml、2100ml、2200ml、2300ml、2400ml、2500ml、2600ml、2700ml、2800ml、2900ml、3000ml、3100ml、3200ml、3300ml、3400ml、3500ml、3600ml、3700ml、3800ml、3900ml、4000ml、4100ml、4200ml、4300ml、4400ml、4500ml、4600ml、4700ml、4800ml、4900ml、5000ml，更具体地为5.5升、6升、6.5升、7升、7.5升、8升、8.5升、9升、9.5升、10升。
[0386]
本公开所提供的另一个方面涉及一种用于从哺乳动物的体液中耗尽氨的电池，其包括多个由本公开所限定的装置。
[0387]
另一个方面涉及一种体外设备，其包含至少一种缀合物，或至少一个包含该缀合物的装置。在一些实施方案中，该体外设备可以连接到这样的至少一个装置或一系列装置。在更具体的实施方案中，本公开的体外设备的缀合物可以包含与至少一个连接基键合的颗粒，该至少一个连接基包含n个碳原子与m个羰基基团共价键合的链；以及至少一种与第m个羰基基团共价键合的捕集剂a，
[0388][0389]
其中，n是在5至15范围内的整数，m是在5至10范围内的整数。更具体地，捕集剂a的特征在于具有捕获或结合胺的能力，任选地，该胺为甲胺、二甲胺或三甲胺中的至少一者。在又一些另外的实施方案中，包括在体外设备内或连接到体外设备的装置可以包括：
[0390]-具有至少一个流体入口端口和至少一个流体出口端口的壳体；
[0391]-该壳体包括至少一个腔室，所述至少一个腔室限定与至少一个流体入口端口和至少一个流体出口端口流体连通的控制容积。该控制容积容纳以下物质中的至少一者：一种缀合物、多种缀合物，或至少一种包含该缀合物或多种缀合物的组合物。
[0392]
在一些实施方案中，缀合物、多种缀合物或组合物、用于体外设备的装置和电池如本公开所限定。
[0393]
在一些实施方案中，本公开的体外设备适用于从哺乳动物的体液中耗尽氨。
[0394]
在又一些另外的实施方案中，本公开的体外设备适于从任何体积的至少一种液体物质中耗尽、清除和减少至少一种胺(具体地，氨)。更具体地，在一些实施方案中，本发明所公开的体外设备特别适于从至少约100ml体液至至少约10升体液(具体地，介于约2升至3升之间的体液)中耗尽氨。
[0395]
在另一个方面，本发明提供具有结构式i的缀合物，该缀合物包含与至少一个连接
基键合的颗粒，该至少一个连接基包含n个碳原子与m个羰基基团共价键合的链；以及至少一种与第m个羰基基团共价键合的捕集剂a。
[0396][0397]
其中，n是在5至15范围内的整数，m是在5至10范围内的整数。在一些实施方案中，捕集剂a的特征在于具有捕获或结合胺的能力。如上文所指出的，在一些实施方案中，该连接基包含5个至15个碳。在一些实施方案中，由于一个碳原子的长度为约1.5埃，因此，在一些实施方案中，连接基的长度可以在介于7.5埃以下至22.5埃以上之间的范围内。在又一些另外的实施方案中，在一些实施方案中，连接基还包含介于5个至10个之间的羰基。由于每个羰基的长度可以为约1.3埃，所以其长度可以在介于约6.5埃以下至约13埃以上之间的范围内。
[0398]
换句话讲，本公开提供了包含三个部分的缀合物：
[0399]-颗粒；
[0400]-连接基；和
[0401]-捕集剂。
[0402]
这三个部分以连接基将颗粒和捕集剂连接的方式彼此连接。
[0403]
本发明的连接基通常包括2组，其中第一组包括含有n个碳原子的直链烷烃，第二组包括m个共价键合的羰基基团。
[0404]
在一些实施方案中，本公开缀合物的连接基的直链烷烃是饱和或不饱和的。
[0405]
在一些实施方案中，直链烷烃基团可以是饱和的，而在其他实施方案中，该基团可以是不饱和的。
[0406]
在其中直链烷烃基团不饱和的实施方案中，该链可以含有介于1个至3个之间的双键。
[0407]
本文指定为a的捕集剂部分可以包括具有“捕获”或结合胺的能力的任何试剂。
[0408]
在本文公开内容的上下文中，术语“胺”涉及含有至少一个碱性氮原子与至少一个孤电子对的任何化合物或官能团。根据本公开的胺可以包括分子量(mw)介于至少17道尔顿至最多70道尔顿之间的任何伯胺、仲胺和叔胺。
[0409]
在一些实施方案中，胺为烷基胺、二烷基胺或三烷基胺，其中此类胺的mw介于17道尔顿至70道尔顿之间。
[0410]
在一些其他实施方案中，胺选自甲胺、二甲胺或三甲胺。
[0411]
在一个具体的实施方案中，胺是氨。
[0412]
本发明的连接基以第m个羰基经由直键或通过另一个短烷烃链连接
的方式共价连接到捕集剂，其中x是在1至3范围内的整数。
[0413]
在一些实施方案中，捕集剂可以是任何离子交换材料。更具体地，由于氨在生理ph下是阳离子，因此其可以结合阳离子交换剂。本发明涵盖的其他替代物包括nhs和环氧树脂。
[0414]
在一些实施方案中，捕集剂是酸。
[0415]
在一些实施方案中，酸是能够捕获胺的强酸。
[0416]
在一些实施方案中，胺如上文所限定。
[0417]
在一些其他实施方案中，胺是氨。
[0418]
在本文所提供的公开内容的上下文中，术语“强酸”是pka值低于1的任何酸。
[0419]
pka有时低于0、有时低于(-1)、有时低于(-2)、有时低于(-3)、有时低于(-4)、有时低于(-5)、有时低于(-6)、有时低于(-7)、有时低于(-8)、有时低于(-9)。
[0420]
在一些具体实施方案中，该酸选自由以下项组成的组：氯酸、氢溴酸、盐酸、氢碘酸、硝酸、高氯酸、硫酸、氢碘酸、它们的类似物，以及它们的衍生物。
[0421]
在一个具体的实施方案中，该酸是硫酸或其衍生物。
[0422]
磺酸衍生物可以是具有以下通式的任何分子：
[0423][0424]
其中r是有机烷基或芳基。
[0425]
在实施方案中，磺酸衍生物选自牛磺酸、pfos、对甲苯磺酸和辅酶m。
[0426]
在一些实施方案中，r为-h。
[0427]
在最一般的术语中，直链烷烃的长度决定缀合物的特异性。太长的连接基将捕获非特异性/不需要的分子，诸如蛋白质和氨基酸(因为它们包含氨基基团)。短连接基将降低缀合物捕获氨和铵阳离子的能力。
[0428]
因此，在实施方案中，直链烷烃的长度(n)介于5个碳原子至20个碳原子之间，具体地，介于5个碳原子至19个碳原子之间、5个碳原子至18个碳原子之间、5个碳原子至17个碳原子之间、5个碳原子至16个碳原子之间、5个碳原子至15个碳原子之间、5个碳原子至14个碳原子之间、5个碳原子至13个碳原子之间、5个碳原子至12个碳原子之间、5个碳原子至11个碳原子之间、5个碳原子至10个碳原子之间、6个碳原子至20个碳原子之间、7个碳原子至20个碳原子之间、8个碳原子至20个碳原子之间、9个碳原子至20个碳原子之间、10个碳原子至20个碳原子之间、1个碳原子至20个碳原子之间、12个碳原子至20个碳原子之间、13个碳原子至20个碳原子之间、14个碳原子至20个碳原子之间、15个碳原子至20个碳原子之间。在又一些另外的实施方案中，直链烷烃的长度(n)有时介于10个碳原子至15个碳原子之间、有时介于12个碳原子至15个碳原子之间、有时介于13个碳原子至15个碳原子之间、有时介于14个碳原子至15个碳原子之间。在一些具体实施方案中，直链烷烃的长度(n)为5以下，6、7、
8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20，或更长。在一个具体且非限制性的实施方案中，n为15。
[0429]
不希望受理论或机理的束缚，羰基部分提供适当的庞大性，其防止氨基酸和肽附接到缀合物的酸部分。本公开的发明人意外地发现，键合在一起的介于5个至10个之间的羰基提供足够大的庞大性，这防止较大的分子被缀合物的酸性部分捕获。
[0430]
因此，在实施方案中，本公开的缀合物(如本文在所有公开的结构式和所有公开的方面中提及的)包含介于约5个至10个之间的羰基基团(m)，具体地，5个至10个、5个至9个、5个至8个、5个至7个、5个至6个、6个至10个、6个至9个、6个至8个、6个至7个、7个至10个、7个至9个、7个至8个、5个至10个、8个至9个。更具体地，5个、6个、7个、8个、9个或10个羰基基团。在一个具体且非限制性的实施方案中，m是5，根据此类实施方案，与第m个羰基基团共价键合的磺酸意指与第5个羰基基团共价键合的磺酸。在一个具体且非限制性的实施方案中，m是6，根据此类实施方案，与第m个羰基基团共价键合的磺酸意指与第6个羰基基团共价键合的磺酸。在一个具体且非限制性的实施方案中，m是7，根据此类实施方案，与第m个羰基基团共价键合的磺酸意指与第7个羰基基团共价键合的磺酸。在一个具体且非限制性的实施方案中，m是8，根据此类实施方案，与第m个羰基基团共价键合的磺酸意指与第8个羰基基团共价键合的磺酸。在一个具体且非限制性的实施方案中，m是9，根据此类实施方案，与第m个羰基基团共价键合的磺酸意指与第9个羰基基团共价键合的磺酸。在一个具体且非限制性的实施方案中，m是10，根据此类实施方案，与第m个羰基基团共价键合的磺酸意指与第10个羰基基团共价键合的磺酸。
[0431]
应当理解，在某些实施方案中，本公开的缀合物可以包含任何数量(m)的羰基基团与任何数量(n)的直链烷烃的任何组合。
[0432]
在本发明的其他实施方案中，提供一种缀合物，其包含与至少一个连接基键合的颗粒，该至少一个连接基包含15个碳原子与介于5个至10个之间的羰基基团(m)共价键合的链；以及与第m个羰基基团共价键合的酸a，该缀合物具有结构式ii：
[0433][0434]
其中x介于0至3之间。
[0435]
当x为0时，第m个羰基直接连接到酸。
[0436]
在一些另外的实施方案中，本发明提供一种缀合物，其包含与至少一个连接基键合的颗粒，该至少一个连接基包含15个碳原子与介于5个至10个之间的羰基基团(m)共价键合的链；以及与第m个羰基基团共价键合的磺酸，该缀合物具有结构式iii：
[0437][0438]
其中x介于0至3之间。
[0439]
在一些实施方案中，x介于0至2之间，有时介于0至1之间。有时x为1，有时x为0。
[0440]
当x为0时，第m个羰基直接连接到酸。
[0441]
在一些实施方案中，本公开的缀合物被配置为充当胺阱，从而表现出胺的中和反应。在更具体的实施方案中，胺是铵。
[0442]
更进一步，在一些实施方案中，本公开缀合物的连接基部分经由允许将颗粒连接到直链烷烃的任何合适的官能团连接到颗粒。
[0443]
不受理论或反应机理的束缚，本发明的缀合物充当胺阱，该胺阱按以下方式表现出如上文定义的一种胺对每种酸捕集剂的中和反应：
[0444][0445]
其中-h是酸的游离氢原子，(:)是胺的自由电子。
[0446]
在其中酸是磺酸并且胺是氨的实施方案中，质子(h
+
)如下给予氨的两个自由电子：
[0447][0448]
从而在共轭酸与共轭碱之间生成离子键。
[0449]
本文公开内容的连接基部分可以经由本领域已知的任何基团连接到颗粒，该基团允许将颗粒连接到直链烷烃。
[0450]
在一个可能的实施方案中，颗粒和连接基共价连接。
[0451]
在另一个任选的实施方案中，键是经由氨基基团实现的共价键，如式iv中所呈现的：
[0452][0453]
在又一些其他实施方案中，本发明设想了具有结构式v的缀合物，其中n是15，m是
介于5至10之间的整数，x是0，并且a是磺酸：
[0454][0455]
本发明提供至少一种缀合物。如本文所用，缀合物是指由若干要素(组分)构成的化合物，这些要素(组分)包括至少一个颗粒、至少一个连接基和至少一个捕集剂或其任何衍生物或其类似物，其中捕集剂具体地是氨的捕集剂，在一些实施方案中可以是磺酸，这些要素(组分)均与该缀合物缔合。应当注意，虽然本技术涉及“至少一种颗粒”，但是适用于受权利要求书保护的多种缀合物的任何固体载体都涵盖在本文中。
[0456]
本发明所公开主题的任何一种缀合物或其任何组合物也可以称为物质组合物。在最一般的术语中，类似于“缀合物”的“物质组合物”(两者可互换使用)是指至少一个颗粒、至少一个连接基和至少一个捕集剂、其衍生物或其类似物的缔合，如下文所详述，其所产生的性质可以归因于作为整体的物质组合物(或缀合物)，而不是处于单独状态的任一种缀合物组分。
[0457]
在一些实施方案中，本发明所公开主题的任一种缀合物涵盖至少一个颗粒与作为连接基的至少一个化学反应性部分的缔合，以及至少一个连接基与至少一个捕集剂(具体地是磺酸)及其衍生物或其类似物的缔合，使得该连接基定位在颗粒与捕集剂、其衍生物或其类似物之间，因此在一端(在一条臂上)与颗粒缔合，而在另一端(在第二条不同的臂上)与捕集剂、其衍生物或其类似物缔合。
[0458]
在一些实施方案中，捕集剂(具体地是磺酸)及其衍生物特异性和选择性地结合到特定靶标，在这种情况下是至少一种胺(例如氨)，并且能够有效地从液体物质(具体地是体液)中捕集、固定、分配和清除氨。
[0459]
如本文所用，术语“缔合”或其任何语言变型是指将两个实体(例如，颗粒和连接基)保持在一起的化学力或物理力。这种力可以是本领域技术人员已知的任何类型的化学或物理键合相互作用。
[0460]
此类缔合相互作用的非限制性示例是共价键合、离子键合、配位键合、络合、氢键合、范德瓦尔斯键合、疏水性-亲水性相互作用等。因此，连接基与至少一个颗粒的缔合/缀合以及连接基与捕集剂的缔合/缀合可以经由任何化学键合来实现，其中该任何化学键合包括共价键合、静电相互作用、酸碱相互作用、范德瓦尔斯相互作用等。如所理解的，颗粒与连接基的缔合以及连接基与捕集剂、其衍生物或其类似物的缔合可以是相同的，也可以是不同的，如下文进一步详述的。
[0461]
本发明的颗粒可以包括能够结合本发明的连接基的任何聚合物颗粒。
[0462]
在一些实施方案中，颗粒是树脂珠。
[0463]
如本文所用，术语“颗粒”是指表面可以附接到化学化合物或生物化合物、大分子或大分子的一部分物质，该附接可以通过共价键或非共价键实现。颗粒可以包含多孔材料。颗粒可以是例如“球形的”(通常是指基本上(几乎)为圆球的几何形状)或“非球形的”(形状
是“细长的”并且具有限定的长轴和短轴)。颗粒的非限制性示例包括珠，诸如以下物质中的至少一者：多糖珠、玻璃珠、棉珠、塑料珠、尼龙珠、乳胶珠、磁珠、顺磁珠、超顺磁珠、淀粉珠等、硅珠、ptfe珠、聚苯乙烯珠、砷化镓珠、金珠或银珠。在一些实施方案中，颗粒是包括琼脂糖珠在内的珠，任选地在不同的材料(琼脂糖)％下具有不同的交联度。
[0464]
因此，琼脂糖珠涵盖包含不同交联度的琼脂糖的珠，例如称为sepharose珠的珠。在一些实施方案中，珠包括琼脂糖珠。在一些实施方案中，珠包括sepharose珠。在一些实施方案中，多种缀合物包括含有琼脂糖珠和sepharose珠的颗粒的组合。根据本公开，应当注意，含有作为琼脂糖珠或sepharose珠的颗粒被认为是具有不同颗粒的两种不同缀合物。
[0465]
如本文所述的颗粒，具体地是珠，可以与化学反应性部分(在本文中称为连接基)缔合。如本文所用的连接基可以是由原子的任何组合体构成的任何化学实体，该任何组合体包括任何长度的低聚物链和聚合物链，根据一些实施方案，该连接基能够在一端结合到颗粒并且在另一端结合到至少一种捕集剂、其衍生物或其类似物。
[0466]
在一些实施方案中，珠可以经由存在于珠上的间隔基或包衣与连接基缔合。因此，珠最初通过与间隔基/包衣缔合而活化(“活化珠”)，然后与连接基反应。应当注意，有时，在间隔基/包衣直接结合到至少一个捕集剂的情况下，可以不进一步需要连接基。有时，珠没有能够结合到连接基的官能团，因而可以使用间隔基或包衣。
[0467]
活化珠通过用具有活性部分的合适材料对珠进行预包被而获得，该活性部分使得能够结合到珠以及连接基和/或捕集剂。换句话讲，对珠进行预包被，以包括使得能够共价键合到连接基或捕集剂的反应性基团。
[0468]
在一些实施方案中，珠可以例如通过用任何包衣材料预包被来活化。这种材料的非限制性示例包括例如氨基酸、蛋白质、环氧树脂、甲苯磺酰基、羧酸、羧化聚乙烯醇。当提及“预包被”时，应当将其理解为用活性材料对珠进行包被的预备步骤，该活性材料进而使得珠能够与磺酸(即，直接地)或经由至少一个连接基共价结合。在一些实施方案中，珠用氨基酸、肽或它们的任何衍生物预包被。预包被的磁珠可以包含例如伯胺(
–
nh2)、羧基(
–
cooh)、巯基(
–
sh)或羰基(-cho)作为活性基团。在一些实施方案中，对珠进行预包被，以包括可以与伯氨基基团或仲氨基基团反应的部分。在一些其他实施方案中，磁珠包被有聚赖氨酸。
[0469]
如本文所用，术语“连接基”涵盖存在于珠上的任何间隔基或预包衣。
[0470]
在一些实施方案中，连接基是或包含原子链，例如直链。在一些实施方案中，连接基包含至少1个原子、至少4个原子、有时5个原子、有时10个原子、有时20个原子、有时30个原子、有时40个原子。在一些实施方案中，连接基是或包含1个至40个原子的直链。在一些实施方案中，连接基是或包含1个原子的直链。在一些实施方案中，连接基是包含5个原子的直链。在一些实施方案中，连接基是包含15个原子的直链。
[0471]
在一些实施方案中，颗粒是树脂珠。在一些实施方案中，颗粒可以是琼脂糖珠，因此，在一些实施方案中树脂珠是琼脂糖树脂，其可以包含介于约2％至10％之间的琼脂糖。更进一步，在一些实施方案中，树脂珠可以包含介于3％至9％之间的琼脂糖，更进一步地在一些实施方案中，树脂珠可以包含介于4％至8％之间的琼脂糖。在一些实施方案中，树脂珠包含至少4％的琼脂糖。
[0472]
在一些其他实施方案中，颗粒中琼脂糖的量至少为5％，有时至少为6％。
[0473]
在一些实施方案中，本公开的缀合物包含平均粒度介于约10μm以下至约500μm以上之间的颗粒。具体地，10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、110μm、120μm、130μm、140μm、150μm、160μm、170μm、180μm、190μm、200μm、250μm、300μm、350μm、400μm、450μm、500μm以上。在一些具体实施方案中，多种缀合物包含平均粒度至少为70μm或更小、有时至少为80μm、有时至少为90μm、有时至少为100μm、有时至少为110μm、有时至少为120μm、有时至少为130μm、有时至少为140μm、有时至少为150μm的颗粒。在一些实施方案中，多种缀合物表现出介于约40μm以下至约170μm以上之间的平均粒度。
[0474]
术语“平均尺寸”或“平均直径”或“均值尺寸”是指测量直径的算术平均值，其中直径在该平均值
±
25％的范围内。颗粒的均值尺寸可以通过本领域中已知的任何方法来测量。在某些实施方案中，树脂珠的尺寸介于40μm至170μm之间，其中平均尺寸介于80μm至100μm之间。有时，平均尺寸为90μm。
[0475]
在一些实施方案中，根据本公开的多种缀合物可能特别适用于从至少一种液体物质中耗尽至少一种胺。
[0476]
在又一些另外的实施方案中，根据本公开的多种缀合物中的缀合物的捕集剂a被特别地配置用于捕获至少一种胺。在一些实施方案中，胺是氨。在又一些另外的实施方案中，液体物质是哺乳动物的体液。因此，在一些实施方案中，由本公开提供的多种缀合物特别适用于从哺乳动物的体液中耗尽氨。
[0477]
在一些实施方案中，根据本公开的多种缀合物可能特别适用于从至少一种液体物质中耗尽至少一种胺。
[0478]
本公开的另一个方面涉及多种缀合物，或者包含多种缀合物的任何组合物。在更具体的实施方案中，每种缀合物均包含颗粒、至少一个连接基和至少一个捕集剂a，或者其任何衍生物或类似物。更具体地，本公开的缀合物包含与至少一个连接基键合的颗粒，该至少一个连接基包含n个碳原子与m个羰基基团共价键合的链；以及至少一种与第m个羰基基团共价键合的捕集剂a；
[0479][0480]
其中，n是在5至15范围内的整数，m是在5至10范围内的整数。在一些实施方案中，捕集剂a的特征在于具有捕获或结合胺的能力。任选地，胺是甲胺、二甲胺或三甲胺中的至少一者。
[0481]
在一些实施方案中，本发明所公开的多种缀合物或任何组合物中的缀合物如本公开所限定。
[0482]
在一些实施方案中，根据本公开的多种缀合物可能特别适用于从至少一种液体物质中耗尽至少一种胺。
[0483]
在又一些另外的实施方案中，根据本公开的多种缀合物中的缀合物的捕集剂a被特别地配置用于捕获至少一种胺。在一些实施方案中，胺是氨。在又一些另外的实施方案中，液体物质是哺乳动物的体液。因此，在一些实施方案中，由本公开提供的多种缀合物特
别适用于从哺乳动物的体液中耗尽氨。
[0484]
本公开的另一个方面涉及一种用于从液体物质中耗尽至少一种胺的方法。更具体地，该方法包括以下步骤：
[0485]
在第一步骤(i)中，使液体物质经受专用于该至少一种胺的亲和耗尽程序。下一步骤(ii)涉及回收在步骤(i)中获得的至少一种胺耗尽的液体。在一些实施方案中，亲和耗尽程序包括使液体物质与有效量的至少一种缀合物、多种缀合物或与包含该缀合物或多种缀合物的组合物接触，或者将液体物质施加在包含本公开的缀合物的装置、电池或体外设备上。在更具体的实施方案中，每种缀合物均包含与至少一个连接基键合的颗粒，该至少一个连接基包含n个碳原子与m个羰基基团共价键合的链；以及至少一种与第m个羰基基团共价键合的捕集剂a，
[0486][0487]
其中，n是在5至15范围内的整数，并且m是在5至10范围内的整数，其中捕集剂a的特征在于具有捕获或结合胺的能力。任选地，胺是甲胺、二甲胺或三甲胺中的至少一者。
[0488]
应当理解，在某些实施方案中，本公开的缀合物可以包含任何数量(m)的羰基基团与任何数量(n)的直链烷烃的任何组合。因此，在一些实施方案中，如本文所讨论的多种缀合物可以包括组合5个至15个直链烷烃(n)与5个至10个羰基基团的任何缀合物的任何混合物或组合。
[0489]
在一些实施方案中，在本公开方法中使用的液体物质是哺乳动物的体液或其任何产物。
[0490]
在又一些另外的实施方案中，本发明的方法用于从任何液体物质中耗尽至少一种胺。在一些实施方案中，胺是氨。因此，在一些实施方案中，本公开的方法用于从哺乳动物的体液中耗尽氨。如上文所指出的，本公开的方法适于从至少约0.5升至约10升体液(具体地，介于约2升至3升之间的体液)中耗尽和减少氨。
[0491]
应当注意，在一些实施方案中，由本文所讨论的方法使用的缀合物、多种缀合物或组合物、装置和/或电池中的任一者如本发明所限定。
[0492]
如上文所指出的，本发明的方法涉及体外程序。在一些实施方案中，体外设备是心肺转流机(cpb)，并且其中体外设备是血浆置换机。
[0493]
术语“体外”是指在身体外部进行的医疗程序。例如，这种体外程序可以涉及循环过程，即从患者的循环中抽取血液以在其返回循环之前对其施加处理的过程。所有将血液运送到体外的设备都被称为体外回路。此类循环过程包括例如但不限于：单采血液成分术、自体输血、血液透析、血液过滤、血浆置换、体外二氧化碳去除、体外心肺复苏、体外膜肺氧合(ecmo)，以及在心脏直视手术期间的心肺转流。
[0494]
心肺转流(cpb)是一种在手术期间暂时接管心肺功能，从而维持血液循环和患者身体氧含量的技术。cpb泵本身通常被称为心肺机或“泵”。心肺转流泵由灌注师操作。cpb是体外循环的一种形式。体外膜肺氧合通常用于长期治疗。
[0495]
单采血液成分机是接收从有需要的受试者的身体取出的血液并将其分离成各种组分的装置，这些组分包括血浆、血小板、白细胞和红细胞。
[0496]
本发明的另一个方面涉及一种用于从有需要的受试者的体液中耗尽至少一种胺的方法。更具体地，该方法可以包括使体液与有效量的缀合物、多种缀合物或其组合物接触，或者在包含该缀合物的装置或电池内接触，或替代性地，与包含本文所述的缀合物或装置或者连接到本文所公开的缀合物或装置的体外设备接触。应当注意，每种缀合物均包含与至少一个连接基键合的颗粒，该至少一个连接基包含n个碳原子与m个羰基基团共价键合的链；以及至少一种与第m个羰基基团共价键合的捕集剂a，
[0497][0498]
其中，n是在5至15范围内的整数，并且m是在5至10范围内的整数，其中捕集剂a的特征在于具有捕获或结合胺的能力。任选地，胺是甲胺、二甲胺或三甲胺中的至少一者。下一步骤涉及回收不含胺的体液，并且任选地，将该体液重新引入有需要的受试者。
[0499]
在又一些另外的具体且非限制性的实施方案中，该方法可以包括使用体外程序。更具体地，这种方法可以包括以下步骤：
[0500]
首先在步骤(i)中，将受试者的体液转移到体外设备中。
[0501]
下一步骤(ii)涉及使体液经受专用于至少一种胺的亲和耗尽程序，其中所述耗尽在血液转移到所述设备中以及从所述设备转移出之前、期间或之后进行，从而获得所述受试者的耗尽至少一种胺的体外体液。
[0502]
下一步骤(iii)涉及将步骤(ii)中获得的所述体液重新引入或返回受试者。如上文所指出的，亲和耗尽程序包括使受试者的体液与包含在所述体外设备内或者包含在连接到该体外设备的装置或电池内的有效量的缀合物、多种缀合物或其组合物接触。每种缀合物均包含与至少一个连接基键合的颗粒，该至少一个连接基包含n个碳原子与m个羰基基团共价键合的链；以及至少一种与第m个羰基基团共价键合的捕集剂a，
[0503][0504]
其中，n是在5至15范围内的整数，并且m是在5至10范围内的整数，其中捕集剂a的特征在于具有捕获或结合胺的能力。任选地，所述胺是甲胺、二甲胺或三甲胺中的至少一者。
[0505]
在一些实施方案中，本发明的方法所使用的缀合物、多种缀合物或组合物、装置、电池和设备是本公开所公开的那些中的任一种。
[0506]
在一些实施方案中，本公开的方法所使用的缀合物具有结构式v，该缀合物包含与至少一个连接基共价键合的颗粒，该至少一个连接基包含15个碳原子与m个羰基基团共价
键合的链；以及与第m个羰基基团共价键合的磺酸
[0507][0508]
其中m是介于5至10之间的整数。
[0509]
在一些实施方案中，本发明所公开主题的方法可以适用于从任何液体材料或物质(特别是从体液)中耗尽氨。如本文所用，体液或生物流体是哺乳动物身体(特别是人体)内的液体。该术语在一些实施方案中可以指任何体液，包括血液、血浆、唾液、阴道分泌物、精液、尿液、粘膜液等，但在本公开的上下文中，是指如下文所讨论的血液和血浆。平均体内总水量为总体重的约60％(60％至67％)；在女性中通常略低(52％至55％)。流体相对于体重的精确百分比与体脂的百分比成反比。将体内总水量分成多个流体隔室，细胞内液(icf)隔室(也称为空间或容积)与细胞外液(ecf)隔室(空间，容积)之间的比率为二比一：28(28
–
32)升在细胞内，14(14
–
15)升在细胞外。ecf隔室被分成间质液容积(即，细胞和血管两者外的流体)和血管内容积(也称为血管容积和血浆容积，即血管内的流体)，两者之间的比率为三比一：间质液容积为约12升，血管容积为约4升。
[0510]
在一些实施方案中，本文提到的体液是血浆。血浆是血液中不含血细胞、但将蛋白质和全血的其他成分保持悬浮的液体组分。血浆占身体总血量的约55％。如上文所讨论的，血浆是细胞外液的血管内部分。血浆主要由水(按体积计高达95％)组成，其中含有重要的溶解蛋白质(6％至8％)(例如，血清白蛋白、球蛋白和纤维蛋白原)、葡萄糖、凝血因子、电解质(na
+
、ca
2+
、mg
2+
、hco
3-、cl-等)、激素、二氧化碳和氧。血浆的密度为约1025kg/m3或1.025g/ml。更进一步，在一些实施方案中，可用于本公开的体液可以是血清，即如本文所讨论的不含凝血因子的血浆。
[0511]
在一些实施方案中，本发明所公开主题的方法可以适用于从体液中耗尽氨，其中体液可以是全血、血浆或血液衍生制品中的至少一者。
[0512]
在一些具体实施方案中，这种血液衍生制品可以是全血、血浆、新鲜冷冻血浆(ffp)、富血小板血浆(prp)和冷凝蛋白质中的至少一者。
[0513]
应当理解，在一些实施方案中，本发明所公开主题的方法可以离体进行或在体外进行。更具体地，在不再是人体一部分的体液中进行。
[0514]
本公开提供用于从体液中耗尽氨，从而获得氨减少的、氨耗尽的体液的缀合物、装置和方法。如本文所用，“氨耗尽或减少的体液”或“无氨体液”意指与未经处理的血液或血液制品相比，本发明所公开主题的产品(根据一些实施方案，已通过用氨结合剂，特别是本发明所公开的装置和缀合物处理体液(诸如血、血浆或血液制品)来制备)表现出氨量减少、降低、衰减约50％至100％。更具体地，在使用本文所公开的方法、装置和缀合物耗尽之前，最初或通常存在于体液(具体地，血液或血液制品)中至少约50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的氨从本发明所公开主题的产品中清除，特别是在与未经处理的血液或血液制品相比时。换句话讲，本发明所公开主题的
产品中包含的氨量可以是其他产品或者未经处理的血液或血液制品(特别是未经受本公开的缀合物、装置和方法处理的血液、血浆或血液制品)中氨量的约0.01％至约50％。具体地，与未经处理的血液或血液制品相比，氨量为约0.01％以下，0.05％、0.1％、0.5％、1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、60％、70％以下。
[0515]
如上文所指出的，通过本发明所公开主题的方法处理的体液、血液、血浆或血液制品显示氨量减少、降低或耗尽。应当理解，如本文所提及的术语“减少”或“降低”涉及与以下各项相比，至少一种胺(具体地，氨)的量降低或减少约1％至99.9％范围内的任一百分比，具体地，约1％至约5％、约5％至10％、约10％至15％、约15％至20％、约20％至25％、约25％至30％、约30％至35％、约35％至40％、约40％至45％、约45％至50％、约50％至55％、约55％至60％、约60％至65％、约65％至70％、约75％至80％、约80％至85％、约85％至90％、约90％至95％、约95％至99％，或约99％至99.9％，或甚至100％：包含氨的体液(诸如血液、血浆或血液制品)、未用本发明所公开主题的缀合物处理的血液或血液制品、患有与氨水平升高相关联的病况的受试者的血液，以及在一些实施方案中，正常的血液或血液制品，或者可商购获得的血液制品。换句话讲，与未经处理的血液、血浆或血液制品或者任何其他体液的氨量相比，这些制品显示无氨，或者最多显示最少量和减少量的氨，具体地，约0.01％以下、0.05％、0.1％、0.5％、1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％以下的氨量。在一些实施方案中，通过本发明所公开主题提供的方法、缀合物、组合物以及装置、电池、试剂盒或系统处理的体液、血液、血浆或血液制品显示如上文所定义的氨减少或无氨，可以用于本发明所公开主题所公开的任何治疗应用，如下文所讨论的。
[0516]
在又一些其他具体实施方案中，本发明所公开主题的方法可以在体内/离体用于从有需要的受试者的体液中和/或在有需要的受试者中耗尽至少一种氨。
[0517]
本公开的另一个方面涉及通过从有需要的受试者的体液中耗尽氨来治疗、防止、预防、改善、抑制有需要的受试者中与升高的血氨水平相关联的病症或与这些病症相关联的病理状况的方法。
[0518]
更具体地，本文所公开的治疗方法可以包括使接受治疗的受试者的体液与有效量的缀合物、多种缀合物或其组合物接触，或者在包含该缀合物的装置或电池内接触，或替代性地，与包含本文所述的缀合物和/或装置或者连接到本文所公开的缀合物或装置的体外设备接触。应当注意，每种缀合物均包含与至少一个连接基键合的颗粒，该至少一个连接基包含n个碳原子与m个羰基基团共价键合的链；以及至少一种与第m个羰基基团共价键合的捕集剂a，
[0519][0520]
其中，n是在5至15范围内的整数，并且m是在5至10范围内的整数，其中捕集剂a的特征在于具有捕获或结合胺的能力。任选地，胺是甲胺、二甲胺或三甲胺中的至少一者。下
一步骤涉及回收不含胺的体液，并且任选地将该体液重新引入接受治疗的受试者。
[0521]
在又一些另外的具体且非限制性的实施方案中，这些方法可以包括使用体外程序。更具体地，这种方法可以包括以下步骤：
[0522]
首先在步骤(i)中，将受试者的体液转移到体外设备中。
[0523]
下一步骤(ii)涉及使体液经受专用于至少一种胺的亲和耗尽程序，其中所述耗尽在血液转移到所述设备中以及从所述设备转移出之前、期间或之后进行，从而获得接受治疗的受试者的耗尽至少一种胺的体外体液。
[0524]
下一步骤(iii)涉及将步骤(ii)中获得的所述体液重新引入或返回受试者。如上文所指出的，亲和耗尽程序包括使受试者的体液与包含在所述体外设备内或者包含在连接到该体外设备的装置或电池内的有效量的缀合物、多种缀合物或其组合物接触。每种缀合物均包含与至少一个连接基键合的颗粒，该至少一个连接基包含n个碳原子与m个羰基基团共价键合的链；以及至少一种与第m个羰基基团共价键合的捕集剂a，
[0525][0526][0527]
其中，n是在5至15范围内的整数，并且m是在5至10范围内的整数，其中捕集剂a的特征在于具有捕获或结合胺的能力。任选地，所述胺是甲胺、二甲胺或三甲胺中的至少一者。
[0528]
在一些实施方案中，本发明的治疗方法所使用的缀合物、多种缀合物或组合物、装置、电池和设备是本公开所公开的那些中的任一种。
[0529]
在一些实施方案中，本公开的治疗方法所使用的缀合物具有结构式v，该缀合物包含与至少一个连接基共价键合的颗粒，该至少一个连接基包含15个碳原子与m个羰基基团共价键合的链；以及与第m个羰基基团共价键合的磺酸
[0530][0531]
其中m是介于5至10之间的整数。
[0532]
在一些实施方案中，本公开的方法、系统、装置、设备和缀合物可以适用于与血氨水平升高相关联的任何病症，该病症为慢性或急性肝脏病况和/或慢性或急性肺部病况、认知衰退、与神经元损伤和/或神经损伤相关联的任何其他病症，以及高氨血症和相关联的病况。
[0533]
在一些具体实施方案中，肝脏病况是肝性脑病和任何相关病况。肝性脑病是由于严重肝病而发生的脑功能下降。在这种情况下，肝脏无法充分地清除受试者血液中的毒素。
这引起毒素在血流中积聚，从而可能导致脑损伤。
[0534]
肝性脑病可以是急性的(短期的)或慢性的(长期的)。在一些情况下，患有肝性脑病的人可能变得无反应并陷入昏迷。
[0535]
急性肝性脑病也可能是晚期肝衰竭的征兆。慢性肝性脑病可以是永久性的或复发性的。
[0536]
更进一步，肝性脑病是通常在肝硬化患者中观察到的综合征。肝性脑病被定义为在排除脑部疾病后，肝功能异常患者的一系列神经精神异常。肝性脑病的特征在于人格改变、智力受损和意识水平低下。该综合征的一个重要先决条件是通过门静脉系统的侧支血管将门静脉血液分流到体循环中。肝性脑病也描述在存在自发性或手术产生的门体系统分流且没有肝硬化的患者中。肝性脑病的发展在一定程度上被解释为在肝硬化和门静脉高压的情况下出现的神经毒性物质作用。
[0537]
在一些实施方案中，本公开的方法、系统、装置、设备和缀合物可以适用于与高氨血症相关联的任何病况、症状或病症。如本文所用，高氨血症是血液中氨的病理性聚积，其可能在许多不同的临床环境中发生。在成人中最常见的是，高氨血症继发于肝功能障碍；然而，还已知高氨血症与其他的病状、手术和药物治疗相关联。尽管不太常见，但高氨血症已被描述为实体器官移植的一种罕见但一致的并发症。肺移植越来越被认为是这种病况发展的独特风险因素，其可能造成严重的健康风险，包括长期的神经后遗症，甚至死亡。各种各样的病因都归因于这种病况。越来越多的病例研究和调查表明，脲原体属或支原体属物种的弥散性机会性感染可能在肺移植接受者中驱动这种代谢紊乱。不管病因如何，高氨血症都存在严重的临床问题，报告的死亡率高达75％。存活的患者通常担负显著的长期神经后遗症，诸如认知损害。因此应当理解，本公开的方法、系统、装置、设备和缀合物可以适用于治疗和防止高氨血症，特别是实体器官移植后的高氨血症。在一些实施方案中，本发明所公开的方法、系统、装置、设备和缀合物适用于经历肺移植术的患者。
[0538]
更进一步，氨(nh3)是人体中的普通代谢物，但体循环中的超生理水平可能导致严重的神经损伤，甚至死亡。
[0539]
在儿童中，氨典型地与涉及尿素循环酶和转运蛋白的先天性代谢错误(统称为尿素循环障碍(ucd))相关联。因此应当理解，在一些实施方案中，本公开的方法、系统、装置、设备和缀合物可以适用于治疗和/或改善ucd。
[0540]
更进一步，在一些实施方案中，本公开的方法、系统、装置、设备和缀合物可以适用于慢性肾病、出血性休克，以及文献中充分理解和报道的任何高氨血症相关病症。
[0541]
更进一步，应当理解，在高氨血症的所有情况下，不管病因如何，氨对中枢神经系统的作用机制都是相同的。一旦进入体循环，nh3就能够通过多种机制穿过血脑屏障，这些机制包括气体扩散、以其可溶形式被动扩散通过膜通道，以及竞争性地扩散通过钾通道。在脑中，nh3被星形胶质细胞摄取，在谷氨酰胺合成酶(gs)的作用下转化成谷氨酰胺。这导致一系列不良事件。显著升高的gln使渗透压增加，引起水通道蛋白破裂，最终导致以高氨血症为特征的脑水肿和高血压。与之伴随的是，星形胶质细胞释放各种促炎细胞因子，诸如组织坏死因子α(tnf-α)，星形胶质细胞损伤和随后它们的谷氨酸盐受体下调可以触发相邻突触中过度的谷氨酸能活性，从而引起兴奋性毒性，这导致高氨血症中常见的脑病和癫痫发作。
[0542]
gaba能紧张性增加的类似生理变化发生在小脑的浦肯野细胞中，这可能是也观察到这种代谢紊乱的共济失调和肌阵挛的原因。识别和适当管理的延迟可能引起显著的长期发病率，包括难治性癫痫持续状态、运动和认知损害、脑瘫和死亡。因此，在一些实施方案中，本公开的方法、系统、装置、设备和缀合物适用于本发明所公开的任何神经元病症，以及任何相关病况。例如，在成人中，此类病况可以进一步表征为精神状态改变、嗜睡、情绪和人格紊乱、共济失调、呕吐、癫痫发作、无意识，以及可能出现的死亡。
[0543]
如上文所指出的，本发明所公开的主题提供了用于治疗与氨水平升高相关联的病症和与这些病症相关联的任何病况的方法。如本文所用，“疾病”、“病症”、“病况”等在涉及受试者的健康状况时可互换使用，并且具有属于每个和所有此类术语的含义。
[0544]
应当理解，当在本文中提及病状时，可互换使用的术语“相关联的”和“相关的”意指具有以下特征中的至少一者的疾病、病症、病况或任何病状：共有因果关系，以高于巧合的频率共存，或者其中至少一种疾病、病症、病况或病状引起第二种疾病、病症、病况或病状。
[0545]
如上文所提到的，本发明所公开的主题提供了用于治疗如上文所指定的病症的方法。如本文所用，术语“治疗”是指施用治疗量的本发明所公开主题的组合物，其能够有效地改善与疾病相关联的不期望的症状、在此类症状出现之前防止其显现、减缓疾病进展、减缓症状恶化、增强缓解期起效、减缓在疾病的进行性慢性阶段中引起的不可逆损伤、延迟所述进行性阶段开始、减轻疾病的严重性或治愈疾病、改善存活率或更快速恢复、预防疾病发生，或者以上两者或更多者的组合。治疗可以在止血状况最初发展时开始进行，或者可以是连续施用，例如每天、每1天至7天、每7天至15天、每15天至30天、每个月至每两个月、每两个月至每六个月或甚至更长时间施用不止一次，以实现上面列出的治疗效果。
[0546]
术语“预防”是指防止或降低发生生物学或医学事件的风险，具体地，由研究人员、兽医、医生或其他临床医师在组织、系统、动物或人类中寻求防止的与氨水平升高关联病症相关联的病症的发生或再发生，术语“预防有效量”旨在表示将实现该目标的药物组合物量。因此，在特定实施方案中，本发明所公开主题的方法在预防(即，防止与氨水平升高关联病症相关联的病况)中特别有效。因此，施用所述组合物的受试者不太可能经历与所述氨水平升高关联病症相关联的症状，所述氨水平升高关联病症也不太可能在过去已经经历过这些病症的受试者中再发生。
[0547]
如本文所提及的，术语“改善”涉及由根据本发明所公开主题的组合物和方法引起的症状减少和受试者病况好转，其中所述好转可以表现为以下形式：抑制与本文所述氨水平升高关联病症相关联的病理过程、显著降低其程度，或者使患病受试者的生理状态好转。
[0548]
术语“抑制”和该术语的所有变型形式旨在涵盖限制或禁止病理症状的进展和恶化，或者所述病理过程症状或进展与之相关联的病理过程进展。
[0549]
术语“消除”涉及任选地根据下文描述的本发明所公开主题的方法，基本上根除或清除病理症状和可能的病理病因。
[0550]
术语“延迟”、“延迟发病“、“延缓”及其所有变型形式旨在涵盖减缓与氨水平升高相关联的病症及其症状的进展和/或恶化，减缓这些病症及其症状的进展、进一步恶化或发展，以便比不存在根据本发明所公开主题的治疗时更迟地出现。
[0551]
如上文所提到的，治疗或防止包括防止或延缓疾病的发展、防止或延缓症状的发
展，以及/或者降低将要发展或预期将要发展的此类症状的严重性。这些还包括改善现有症状、防止额外的症状，以及改善或防止症状的潜在代谢原因。应当理解，如本文所提及的术语“抑制”、“缓和”、“减少”或“衰减”涉及将进展(具体地，与氨水平升高病症相关联的病症)延缓、限制或减轻约1％至99.9％范围内的任一百分比，具体地，约1％至约5％、约5％至10％、约10％至15％、约15％至20％、约20％至25％、约25％至30％、约30％至35％、约35％至40％、约40％至45％、约45％至50％、约50％至55％、约55％至60％、约60％至65％、约65％至70％、约75％至80％、约80％至85％、约85％至90％、约90％至95％、约95％至99％，或约99％至99.9％。
[0552]
每日、每周或每月的单次或多次施用方案可以按照治疗医师所选择的剂量水平和模式来进行。更具体的实施方案涉及通常每周使用2剂至3剂。
[0553]
本发明所公开的主题涉及治疗对该治疗有需要的受试者或患者。所谓“患者”或“有需要的受试者”，意指任何可能被上文提及的病原体感染的生物体，以及任何需要本文所述的防治性和预防性的产品、试剂盒和方法的生物体，包括人、家养和非家养哺乳动物(诸如犬科动物和猫科动物受试者，牛、猿、马和鼠受试者)、啮齿动物、家禽、水产养殖、鱼和外来观赏鱼。应当理解，接受治疗的受试者也可以是任何爬行动物或动物园动物。
[0554]
所谓“哺乳动物受试者”意指需要所提出的疗法的任何哺乳动物，包括人类、马科动物、犬科动物和猫科动物受试者，最特别地是人类。应当注意，具体地在非人受试者的情况下，本发明所公开主题的方法可以经由注射(静脉内(iv)、动脉内(ia)、肌内(im)或皮下(sc))、饮用水、饲料、喷雾、口腔灌洗液直接施用到有需要的受试者的消化道中来进行。
[0555]
本文讨论的方法是指使用有效量。应当理解，本发明方法所使用的术语“有效量”或“足量”意指实现所选结果所必需的量。更具体地，如本文所公开的特定缀合物的量足以从体液中耗尽和/或清除和/或降低至少一种胺的水平，具体地，从体液中耗尽氨或至少减少体液中的氨。此外，这种有效量足以提供包含正常水平和/或无毒水平的氨的体液。如本文所用的“有效治疗量”由疾病的严重性结合预防或治疗目的、施用途径和患者的一般状况(年龄、性别、体重和主治医师已知的其他考虑因素)来确定。在本发明的上下文中，“有效治疗量”是指由本文所公开的装置、系统、设备和方法使用的本发明缀合物的有效量，该有效量是耗尽和/或消除和/或降低体液中的氨水平以治疗、防止、避免和改善如上文所讨论的与氨水平升高相关联的任何病况所需的。
[0556]
除非另外指明，否则本文所用的所有科学和技术术语均具有本领域常用的含义。本文提供的定义是为了便于理解本文频繁使用的某些术语，而并非意在限制本公开的范围。
[0557]
如本文所定义和使用的所有定义均应当理解为优先于字典定义、以引用方式并入的文档中的定义，以及/或者所定义术语的普通含义。
[0558]
如本文所用，术语“约”表示可以比所提及的值最多向上或向下偏离1％、更具体地5％、更具体地10％、更具体地15％，并且在一些情况下最多向上或向下偏离20％的值，该偏离范围包括构成连续范围的整数值，如果适用的话，还包括非整数值。如本文所用，术语“约”是指
±
10％。
[0559]
除非明确指示相反的含义，否则如本文在说明书和权利要求书中所用的不定冠词“一个”和“一种”应当理解为意指“至少一个/种”。必须注意，如在本说明书和所附权利要求
书中所用，单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数指代物，除非上下文另外清楚地说明并非如此。
[0560]
如本文在说明书和权利要求书中所用的短语“和/或”应当理解为意指如此结合的要素(即，在一些情况下结合地存在，而在其他情况下分离地存在的要素)中的“任一者或两者”。用“和/或”列出的多个要素应当以相同的方式来解释，即，如此结合的要素中的“一者或多者”。可以任选地存在不同于由“和/或”条款具体指明的要素的其他要素，无论其与具体指明的那些要素相关还是不相关。因此，作为一个非限制性示例，在一个实施方案中，当与开放式语言诸如“包括”结合使用时，提到“a和/或b”可以仅指代a(任选地包括不同于b的要素)；在另一个实施方案中，仅指代b(任选地包括不同于a的要素)；在又一个实施方案中，指代a和b两者(任选地包括其他要素)；等等。
[0561]
如本文在说明书和权利要求书中所用，“或”应当理解为具有与如上文定义的“和/或”相同的含义。例如，当将列表中的项目分开时，“或”或者“和/或”应当被解释为包括性的，即包括多个要素或要素列表中的至少一个要素，但也包括其中的多于一个要素，并且任选地包括附加的未列出的项目。只有术语清楚地表明相反的含义，诸如
“……
中的仅一者”或
“……
中的只有一者”，或者当在权利要求中使用时，“由
……
组成”才会指代包括多个要素或要素列表中的只有一个要素。一般来讲，如本文所用的术语“或”当在权利要求书中使用时，当后面有排他性术语诸如
“……
中的任一者”、
“……
中的一者”、
“……
中的仅一者”或
“……
中的只有一者”时，应当仅被解释为指示排他性替代方案(即，“一者或另一者，但不是两者皆有”)。“基本上由
……
组成”当在权利要求书中使用时，应当具有其在专利法领域中所使用的普通含义。
[0562]
如本文在说明书和权利要求书中所用，关于一个或多个要素的列表的短语“至少一个”应当理解为意指选自该要素列表中的任何一个或多个要素的至少一个要素，但不一定包括在该要素列表内具体列出的每一个要素中的至少一者，也不排除该要素列表中的要素的任何组合。该定义还允许可以任选地存在不同于在短语“至少一个”所指的要素列表内具体指明的要素的一些要素，无论其与具体指明的那些要素相关还是不相关。因此，作为一个非限制性示例，在一个实施方案中，“a和b中的至少一者”(或等同地，“a或b中的至少一者”，或等同地，“a和/或b中的至少一者”)可以指代至少一个、任选地包括多于一个a，而不存在b(并且任选地包括不同于b的要素)；在另一个实施方案中，指代至少一个、任选地包括多于一个b，而不存在a(并且任选地包括不同于a的要素)；在又一个实施方案中，指代至少一个、任选地包括多于一个a，以及至少一个、任选地包括多于一个b(并且任选地包括其他要素)；等等。
[0563]
还应当理解，除非清楚地相反指示，否则在本文要求权利的包括多于一个步骤或动作的任何方法中，该方法的步骤或动作的顺序不必限于该方法的步骤或动作被记载的顺序。
[0564]
在本说明书和随后的实施例和权利要求书中自始至终，除非上下文另有要求，否则所有过渡性短语诸如“包含”、“包括”、“携带”、“具有”、“含有”、“涉及”、“持有”、“由
……
构成”等应当理解为是开放式的，即，意味着包括但不限于。仅过渡性短语“由
……
组成”和“基本上由
……
组成”应当分别为美国专利局专利审查程序手册中所提出的封闭式或半封闭式过渡性短语。更具体地，术语“包含”、“含有”、“包括”、“具有”以及它们的词形变化均意
味着“包括但不限于”。术语“由
……
组成”意味着“包括并限于”。术语“基本上由
……
组成”意味着组合物、方法或结构可以包括附加的成分、步骤和/或部分，但仅仅是在这些附加的成分、步骤和/或部分不会实质上改变要求权利的组合物、方法或结构的基本特征和新颖特征时。
[0565]
应当注意，本发明所公开主题的各种实施方案能够以范围的格式呈现。应当理解，范围格式的描述仅仅是为了方便和简洁，而不应被解释为对本发明所公开主题的范围作出僵化的限制。因此，对范围的描述应当被认为已经具体公开了所有可能的子范围，以及该范围内的各个数值。例如，对诸如从1至6的范围的描述应当被认为已经具体公开了诸如从1至3、从1至4、从1至5、从2至4、从2至6、从3至6等子范围，以及在该范围内的各个数字，例如1、2、3、4、5和6。不管范围的宽度如何，这都适用。每当本文指示数值范围时，都意在包括在所指示范围内的任何所引用数字(分数数字或整数数字)。第一指示数字与第二指示数字“之间的范围”和“从”第一指示数字“到”第二指示数字的“范围”这两个加引号短语在本文中可互换使用，意在包括第一指示数字和第二指示数字，以及两者之间的所有分数数字和整数数字。
[0566]
如本文所用，术语“方法”是指用于完成给定任务的方式、手段、技术和程序，包括但不限于化学、药理学、生物学、生物化学和医学领域的从业者已知的或者由这些领域的从业者已知的方式、手段、技术和程序容易开发的那些方式、手段、技术和程序。
[0567]
应当理解，为清楚起见在分开的实施方案的上下文中描述的本发明所公开主题的某些特征也可以在单个实施方案中组合提供。相反，为简明起见在单个实施方案的上下文中描述的本发明所公开主题的各种特征也可以单独提供或以任何合适的子组合提供，或者在适当时，在本发明所公开主题的任何其他描述的实施方案中提供。在各种实施方案的上下文中描述的某些特征不被认为是那些实施方案的基本特征，除非该实施方案在没有那些要素的情况下就无法实施。
[0568]
如上文所描述以及如下面的权利要求书部分中要求权利的本发明所公开主题的各种实施方案和方面在以下实施例中得到实验支持。
[0569]
所公开和描述的，应当理解，本发明所公开的主题不限于本文所公开的具体实施例、方法步骤和组合物，因为此类方法步骤和组合物都可以稍微改变。还应当理解，本文所用的术语仅用于描述特定实施方案的目的，而不旨在进行限制，因为本发明所公开主题的范围将仅受到所附权利要求书及其等同物的限制。
[0570]
以下实施例代表了发明人在实施本发明所公开主题的多个方面时所采用的技术。应当理解，尽管这些技术是用于实践本发明所公开主题的优选实施方案的示例，但是根据本公开，本领域技术人员将认识到，在不脱离本发明所公开主题的实质和预期范围的情况下，可以进行许多修改。
[0571]
实施例
[0572]
实验程序
[0573]
制备用于偶联4％琼脂糖珠的连接基
[0574]
树脂活性基团：-cooh基团
[0575]
·
待偶联基团：-nh2基团
[0576]
·
粒度范围45μm至165μm，平均值90μm
[0577]
·
球形交联琼脂糖
[0578]
·
偶联条件：4℃至25℃，ph：4.5至6，维持1.5小时至24小时，偶联可以在有机溶剂中完成。
[0579]
·
偶联反应后不需要封端反应
[0580]
·
储存温度：2℃至8℃
[0581]
方案：
[0582]
将待偶联的连接基溶解在偶联溶液中，ph：4.5至6
[0583]
制备用于偶联配体的树脂
[0584]
用蒸馏水(ph 4.5至6)清洗适量树脂五次
[0585]
1.以1:0.5至1:1的比率将连接基溶液添加到琼脂糖珠中，轻轻混合，制得悬浮液。
[0586]
2.将碳二亚胺溶液添加到悬浮液中，至0.1m的最终浓度。
[0587]
3.在4℃至rt处将悬浮液上下颠倒旋转4小时。
[0588]
4.在反应的第一小时期间，用0.1m naoh调节反应混合物的ph。
[0589]
5.用含有0.5m nacl的0.1m醋酸盐缓冲液(ph 4)清洗树脂，随后用含有0.5m nacl的0.1m tris-hcl缓冲液(ph 8)清洗。
[0590]
6.将步骤5重复两次
[0591]
7.如果偶联中未使用有机溶剂，则用5至10倍树脂体积的蒸馏水来清洗树脂
[0592]
8.在此之后，将根据步骤1至7添加次磺酸
[0593]
测量血浆中的氨
[0594]
为了从血浆中耗尽氨，应当将血浆与树脂以1:10的比率振荡孵育1小时，孵育期间氨颗粒碰撞并被树脂特异性捕获。孵育过程的功效通过检测对照血浆和经孵育血浆中的氨浓度和耗尽百分比来检查：100
–
(经孵育血浆的浓度/对照血浆的浓度)。
[0595]
氨浓度可以使用氨测定试剂盒(目录号：ka0810，制造商：abnova)来检测。氨或铵转化为与oxired探针反应产生颜色(od 570nm)的产物，该颜色可以容易地通过读板仪来定量。该试剂盒可以检测1nmol(约20μm)的氨或铵。
[0596]
建立猪的急性肝衰竭模型
[0597]
从剑突到耻骨做中线切口。将门静脉从肝门至脾静脉汇合处切开，除去周围组织和淋巴结。清除紧邻肾静脉头侧的下腔静脉并用分离夹夹住，做1.5cm纵向切口。然后，将门静脉夹紧、移位，使用连续的“over-and-over”聚丙烯5-0缝线端侧吻合到下腔静脉。门静脉闭塞的总时间为11分钟至15分钟。在此期间并再持续10分钟，将1000ml 0.9％nacl输注到每只动物体内，以维持动脉压。小心解剖肝十二指肠韧带中的结构，以确保肝脏的动脉血供应也被完全中断。在实验结束时，对动物实施安乐死。
[0598]
实施例1
[0599]
合成缀合物以及组装装置
[0600]
如实验程序中所示制备包含琼脂糖珠、连接基和硫酸的缀合物。更具体地，将6％琼脂糖珠连接到具有15个碳原子的连接基和磺酸上。图15示出了该缀合物的示意图。基于图17所示的标准曲线计算体液中的氨量。
[0601]
图1代表包含本发明缀合物的过滤装置的一个非限制性示例，其与单采血液成分机构结合使用以从血液系统中吸收氨。该过滤器包括带化学连接基的树脂、壳体(塑料)，以
及将该过滤器连接到单采血液成分机构的通用连接管。
[0602]
实施例2
[0603]
从猪体液中耗尽铵
[0604]
临床前研究在第一阶段进行。使用猪进行动物研究。实验前将猪置于动物房中饲养至少2天。控制动物房中的条件(21℃，相对湿度30％至40％，12小时:12小时的明-暗循环)。定期喂养动物。两天后，所有动物禁食过夜，自由饮水。兽医护理服务对动物进行照料，在实验前连续监测一般健康状况。引起氨水平增加的急性肝衰竭(alf)用端侧门腔静脉分流术诱导，随后结扎肝动脉，对所有动物施用盐水、葡萄糖和白蛋白iv，如通过实验程序所述。一旦引发alf，就开始监测氨水平。图17a示出了本研究中所使用的猪的示例。图17b中的柱状图示出了在超氨模型中氨水平随时间推移而升高。如该图所示，在150分钟内，氨水平显著升高至227微摩尔/升。
[0605]
在平行实验中，在如上所述的alf诱导之后，将动物连接到具有本公开装置的血浆单采血液成分系统，本公开装置在本文中称为aapc-300(ammonia adsorption plasma column(aapc-300)，plasfree的氨吸收器)，其包含本公开的缀合物以在血浆置换期间过滤氨。在血液过滤的每个循环结束时，监测并记录氨的水平。初步结果显示氨水平从227微摩尔/升显著降低至65微摩尔/升，从而证实本发明所公开方法用于体内/离体耗尽受试者中的氨的可行性。
[0606]
实施例3
[0607]
从人血浆中耗尽铵
[0608]
发明人接下来评价了本公开的缀合物和装置从富含铵的人血浆单位中耗尽铵的能力。如图18的说明性方案所示，人血浆袋已经通过流量调节器连接到含有约270ml至300ml本文所公开缀合物的本公开装置(也称为aapc-300)。如图所示，将过滤器血浆收集在袋中。通过elisa测量过滤袋中的氨水平，如图19所示，显示氨水平从约120微摩尔/升的量显著降低至约20微摩尔/升(降低到1/6)。
[0609]
因此，这些结果确定了使用本发明所公开的方法和装置来制备现货供应的无氨或氨减少的血液制品的可行性。

技术特征：
1.一种装置，包括：-具有至少一个流体入口端口和至少一个流体出口端口的壳体；-所述壳体包括至少一个腔室，所述至少一个腔室限定与所述至少一个流体入口端口和所述至少一个流体出口端口流体连通的控制容积；所述控制容积容纳以下物质中的至少一者：一种缀合物、多种缀合物，或至少一种包含所述缀合物或多种缀合物的组合物，所述缀合物具有式i的结构，所述缀合物包含与至少一个连接基键合的颗粒，所述至少一个连接基包含n个碳原子与m个羰基基团共价键合的链；以及至少一种与第m个羰基基团共价键合的捕集剂a；其中，n是在5至15范围内的整数，并且m是在5至10范围内的整数，其中捕集剂a的特征在于具有捕获或结合胺的能力，任选地，所述胺是甲胺、二甲胺或三甲胺中的至少一者。2.根据权利要求1所述的装置，其中所述连接基包含直链烷烃和m个羰基基团。3.根据权利要求2所述的装置，其中所述直链烷烃是饱和或不饱和的。4.根据权利要求3所述的装置，其中所述直链烷烃是不饱和的。5.根据权利要求4所述的装置，其中所述直链含有介于1个至3个之间的双键。6.根据权利要求1至5中任一项所述的装置，其中所述胺是氨。7.根据权利要求1至6中任一项所述的装置，其中所述连接基以第m个羰基经由直键或通过另一个短烷烃链连接的方式共价连接到所述捕集剂，其中x是在1至3范围内的整数。8.根据权利要求1至7中任一项所述的装置，其中所述捕集剂是能够捕获氨的强酸。9.根据权利要求8所述的装置，其中所述强酸是硫酸或其任何衍生物。10.根据权利要求9所述的装置，其中所述直链烷烃的长度(n)为15。11.根据权利要求1至10中任一项所述的装置，包含与至少一个连接基键合的颗粒，所述至少一个连接基包含15个碳原子与介于5个至10个之间的羰基基团(m)共价键合的链；以及与第m个羰基基团共价键合的酸a，所述缀合物具有结构式ii：其中x介于0至3之间。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的装置，包含与至少一个连接基键合的颗粒，所述至少一个连接基包含15个碳原子与介于5个至10个之间的羰基基团(m)共价键合的链；以及与第m个羰基基团共价键合的磺酸，所述缀合物具有结构式iii：其中x介于0至3之间。13.根据权利要求1至9所述的装置，其中所述颗粒和所述连接基共价连接，并且其中所述键是经由氨基基团实现的共价键，如式iv中所呈现的：14.根据权利要求1至12中任一项所述的装置，具有结构式v，所述缀合物包含与至少一个连接基共价键合的颗粒，所述至少一个连接基包含15个碳原子与m个羰基基团共价键合的链；以及与第m个羰基基团共价键合的磺酸其中m是介于5至10之间的整数。15.根据权利要求1至14中任一项所述的装置，其中所述颗粒是树脂珠，所述树脂珠任选地包含至少4％的琼脂糖。16.根据权利要求1至15所述的装置，其中所述树脂珠的尺寸在介于40μm至170μm之间的范围内。17.根据权利要求1至16中任一项所述的装置，其中所述装置包括经由所述控制容积彼此纵向间隔开的第一屏障构件和第二屏障构件，所述第一屏障构件和所述第二屏障构件各自被配置用于准许流体在一个方向上流过相应的屏障构件，并且用于阻挡流体在相反方向上流过相应的屏障构件。18.根据权利要求17所述的装置，其中所述第一屏障构件和所述第二屏障构件以准许流体从所述至少一个流体入口端口流过所述装置到达所述至少一个流体出口端口并同时阻挡流体从所述流体出口端口流到所述流体入口端口的方式安装在所述装置中。
19.根据权利要求17至18中任一项所述的装置，其中所述第一屏障构件和所述第二屏障构件中的每一者均包括由合适材料制成的膜。20.根据权利要求1至19中任一项所述的装置，其中所述壳体包括外壳、入口端盖和出口端盖，其中所述外壳包括在所述外壳的入口端与出口端之间纵向延伸的外壁，其中所述入口端盖被配置用于密封地安装到所述入口端，并且其中所述出口端盖被配置用于密封地安装到所述出口端。21.根据权利要求20所述的装置，其中所述入口端盖、所述出口端盖和所述外壳各自是由合适的医学上相容的材料制成的。22.根据权利要求20至21中任一项所述的装置，其中所述入口端盖被配置为相对于所述外壳的自锁盖，并且被配置用于使所述入口端盖能够相对于所述外壳密封地锁定就位。23.根据权利要求22所述的装置，包括第一自锁布置，所述第一自锁布置被配置用于使所述入口端盖能够相对于所述外壳自锁。24.根据权利要求23所述的装置，其中所述第一自锁布置包括多个第一楔形元件和第一凸缘布置，其中所述第一楔形元件设置在所述入口端盖中，并且其中所述第一凸缘布置设置在所述外壳中与所述入口端纵向间隔开第一间距的位置，并且其中所述第一楔形元件被配置用于与第一凸缘止动布置配合，以提供所述入口端盖相对于所述壳体的自锁。25.根据权利要求24所述的装置，其中每个所述第一楔形元件均在纵向方向上背离所述第一端盖的自由端突出。26.根据权利要求24至25中任一项所述的装置，其中所述第一间距足以诸如确保当所述入口端盖与所述外壳完全接合时，所述入口端盖的相应自由端与所述第一凸缘布置邻接接触。27.根据权利要求24至26中任一项所述的装置，其中所述第一凸缘止动布置包括对应于所述多个第一楔形元件的多个第一止动元件，并且其中每个所述第一止动元件在相应的第一楔形元件与之邻接接触时，用来防止所述入口端盖从所述外壳脱离。28.根据权利要求27所述的装置，其中所述第一凸缘止动布置包括第一凸缘，所述第一凸缘包括对应于所述第一楔形元件的多个第一切口，并且其中每个所述第一切口均具有足以使得能够在锁定构型中在其中容纳相应的所述第一楔形元件的周向长度和轴向深度。29.根据权利要求20至28中任一项所述的装置，其中所述出口端盖被配置为相对于所述外壳的自锁盖，并且被配置用于使所述出口端盖能够相对于所述外壳密封地锁定就位。30.根据权利要求29所述的装置，包括第二自锁布置，所述第二自锁布置被配置用于使所述出口端盖能够相对于所述外壳自锁。31.根据权利要求30所述的装置，其中所述第二自锁布置包括多个第二楔形元件和第二凸缘布置，其中所述第二楔形元件设置在所述出口端盖中，并且其中所述第二凸缘布置设置在所述外壳中与所述出口端纵向间隔开第二间距的位置，并且其中所述第二楔形元件被配置用于与第二凸缘止动布置配合，以提供所述出口端盖相对于所述壳体的自锁。32.根据权利要求31所述的装置，其中每个所述第二楔形元件均在纵向上背离所述第二端盖的自由端突出。33.根据权利要求31至32中任一项所述的装置，其中所述第二间距足以诸如确保当所述出口端盖与所述外壳完全接合时，所述出口端盖的相应自由端与所述第二凸缘布置邻接
接触。34.根据权利要求31至33中任一项所述的装置，其中所述第二凸缘止动布置包括对应于所述多个第二楔形元件的多个第二止动元件，并且其中每个所述第二止动元件在相应的第二楔形元件与之邻接接触时，用来防止所述出口端盖从所述外壳脱离。35.根据权利要求34所述的装置，其中所述第二凸缘止动布置包括第二凸缘，所述第二凸缘包括对应于所述第二楔形元件的多个第二切口，并且其中每个所述第二切口均具有足以使得能够在锁定构型中在其中容纳相应的所述第二楔形元件的周向长度和轴向深度。36.根据权利要求1至35中任一项所述的装置，其中所述控制容积介于约250ml与约350ml之间。37.根据权利要求1至36中任一项所述的装置，其用于从至少一种液体物质中耗尽至少一种胺。38.根据权利要求37所述的装置，其中所述胺是氨。39.根据权利要求38所述的装置，其中所述液体物质是哺乳动物的体液，所述装置用于从哺乳动物的体液中耗尽氨。40.根据权利要求1至39中任一项所述的装置，其中所述缀合物具有结构式v，所述缀合物包含与至少一个连接基共价键合的颗粒，所述至少一个连接基包含15个碳原子与m个羰基基团共价键合的链；以及与第m个羰基基团共价键合的磺酸其中m是介于5至10之间的整数。41.一种系统，包括：-至少一个如权利要求1至40中任一项所限定的装置；-单采血液成分机；-血液混合储器；以及-导管系统。42.根据权利要求41所述的系统，其中所述导管系统包括第一导管，所述第一导管被配置用于在所述单采血液成分机与有需要的受试者的身体之间提供选择性流体连通，从而使得血液能够从有需要的受试者的身体流到所述单采血液成分机。43.根据权利要求41至42中任一项所述的系统，其中所述导管系统包括第二导管，所述第二导管被配置用于提供从所述单采血液成分机的血浆出口到所述至少一个装置的流体连通，从而使得由所述单采血液成分机从血液分离的血浆能够流入所述至少一个装置中。44.根据权利要求41至43中任一项所述的系统，其中所述导管系统包括第三导管，所述第三导管被配置用于提供从所述至少一个装置到所述血液混合储器的流体连通，从而使得由所述至少一个装置处理的经加工的血浆能够流入所述血液混合储器中。45.根据权利要求41至44中任一项所述的系统，其中所述导管系统包括第四导管，所述
第四导管被配置用于提供从所述单采血液成分机的血液制品出口到所述血液混合储器的流体连通，从而使得由所述单采血液成分机从血液分离的其他血液制品能够流入所述血液混合储器中。46.根据权利要求41至45中任一项所述的系统，其中所述导管系统包括第五导管，所述第五导管被配置用于在所述血液混合储器与有需要的受试者的身体之间提供选择性流体连通，从而使得经处理的血液能够从所述血液混合储器流到有需要的受试者的身体中。47.根据权利要求41至44中任一项所述的系统，包括相对于彼此串联互连的多个所述装置。48.根据权利要求41至44中任一项所述的系统，包括经由联接到每个相应的流体入口端口的入口歧管并且经由联接到每个相应的流体出口端口的出口歧管相对于彼此并联互连的多个所述装置。49.根据权利要求41至44中任一项所述的系统，包括第一多组所述装置，所述组经由联接到每个相应的流体入口端口的入口歧管并且经由联接到每个相应的流体出口端口的出口歧管相对于彼此并联互连，并且其中每个所述组均包括相应的第二多个所述装置，所述第二多个所述装置在所述相应的组内相对于彼此串联互连。50.一种用于从哺乳动物的体液中耗尽氨的电池，包括多个如权利要求1至40中任一项所限定的装置。51.一种体外设备，包含至少一种缀合物，或至少一个包含所述缀合物的装置，或者连接到所述至少一个装置或一系列装置，其中所述缀合物包含与至少一个连接基键合的颗粒，所述至少一个连接基包含n个碳原子与m个羰基基团共价键合的链；以及至少一种与第m个羰基基团共价键合的捕集剂a，其中，n是在5至15范围内的整数，并且m是在5至10范围内的整数，其中捕集剂a的特征在于具有捕获或结合胺的能力，任选地，所述胺是甲胺、二甲胺或三甲胺中的至少一者，并且其中所述装置包括：-具有至少一个流体入口端口和至少一个流体出口端口的壳体；-所述壳体包括至少一个腔室，所述至少一个腔室限定与所述至少一个流体入口端口和所述至少一个流体出口端口流体连通的控制容积；所述控制容积容纳以下物质中的所述至少一者：一种缀合物、多种缀合物，或至少一种包含所述缀合物或多种缀合物的组合物。52.根据权利要求51所述的体外设备，其中所述装置如权利要求1至40中任一项所限定，并且其中所述电池如权利要求50所限定。53.根据权利要求51至52中任一项所述的体外设备，其用于从哺乳动物的体液中耗尽氨。54.一种具有结构式i的缀合物，所述缀合物包含与至少一个连接基键合的颗粒，所述
至少一个连接基包含n个碳原子与m个羰基基团共价键合的链；以及至少一种与第m个羰基基团共价键合的捕集剂a；其中，n是在5至15范围内的整数，并且m是在5至10范围内的整数，其中捕集剂a的特征在于具有捕获或结合胺的能力，任选地，所述胺是甲胺、二甲胺或三甲胺中的至少一者。55.根据权利要求54所述的缀合物，其中所述连接基包含直链烷烃和m个羰基基团。56.根据权利要求55所述的缀合物，其中所述直链烷烃是饱和或不饱和的。57.根据权利要求56所述的缀合物，其中所述直链烷烃是不饱和的。58.根据权利要求57所述的缀合物，其中所述直链含有介于1个至3个之间的双键。59.根据权利要求54至58中任一项所述的缀合物，其中所述胺是氨。60.根据权利要求54至59中任一项所述的缀合物，其中所述连接基以第m个羰基经由直键或通过另一个短烷烃链连接的方式共价连接到所述捕集剂，其中x是在1至3范围内的整数。61.根据权利要求54至60中任一项所述的缀合物，其中所述捕集剂是能够捕获氨的强酸。62.根据权利要求61所述的缀合物，其中所述强酸是硫酸或其任何衍生物。63.根据权利要求62所述的缀合物，其中所述直链烷烃的长度(n)为15。64.根据权利要求54至63中任一项所述的缀合物，包含与至少一个连接基键合的颗粒，所述至少一个连接基包含15个碳原子与介于5个至10个之间的羰基基团(m)共价键合的链；以及与第m个羰基基团共价键合的酸a，所述缀合物具有结构式ii：其中x介于0至3之间。65.根据权利要求54至64中任一项所述的缀合物，包含与至少一个连接基键合的颗粒，所述至少一个连接基包含15个碳原子与介于5个至10个之间的羰基基团(m)共价键合的链；以及与第m个羰基基团共价键合的磺酸，所述缀合物具有结构式iii：
其中x介于0至3之间。66.根据权利要求54至62所述的缀合物，其中所述颗粒和所述连接基共价连接，并且其中所述键是经由氨基基团实现的共价键，如式iv中所呈现的：67.根据权利要求54至65中任一项所述的缀合物，具有结构式v，所述缀合物包含与至少一个连接基共价键合的颗粒，所述至少一个连接基包含15个碳原子与m个羰基基团共价键合的链；以及与第m个羰基基团共价键合的磺酸其中m是介于5至10之间的整数。68.根据权利要求54至67中任一项所述的缀合物，其中所述颗粒是树脂珠，所述树脂珠任选地包含至少4％的琼脂糖。69.根据权利要求54至68所述的缀合物，其中所述树脂珠的尺寸在介于40μm至170μm之间的范围内。70.多种缀合物或包含所述多种缀合物的任何组合物，其中每种缀合物均包含颗粒、至少一个连接基和至少一个捕集剂a，或者其任何衍生物或类似物，所述缀合物包含与至少一个连接基键合的颗粒，所述至少一个连接基包含n个碳原子与m个羰基基团共价键合的链；以及至少一种与第m个羰基基团共价键合的捕集剂a；
其中，n是在5至15范围内的整数，并且m是在5至10范围内的整数，其中捕集剂a的特征在于具有捕获或结合胺的能力，任选地，所述胺是甲胺、二甲胺或三甲胺中的至少一者。71.根据权利要求70所述的多种缀合物，其中所述缀合物如权利要求54至69中任一项所限定。72.根据权利要求70至71中任一项所述的多种缀合物，其用于从至少一种液体物质中耗尽至少一种胺。73.根据权利要求72所述的多种缀合物，其中所述胺是氨。74.根据权利要求73所述的多种缀合物，其中所述液体物质是哺乳动物的体液，所述多种缀合物用于从哺乳动物的体液中耗尽氨。75.一种用于从液体物质中耗尽至少一种胺的方法，所述方法包括以下步骤：(i)使所述液体物质经受专用于所述至少一种胺的亲和耗尽程序；以及(ii)回收在步骤(i)中获得的至少一种胺耗尽的液体；其中所述亲和耗尽程序包括使所述液体物质与有效量的至少一种缀合物、多种缀合物或与包含所述缀合物或多种缀合物的组合物接触，或者将所述液体物质施加在包含所述缀合物的装置、电池或体外设备上，其中每种缀合物包含与至少一个连接基键合的颗粒，所述至少一个连接基包含n个碳原子与m个羰基基团共价键合的链；以及至少一种与第m个羰基基团共价键合的捕集剂a，其中，n是在5至15范围内的整数，并且m是在5至10范围内的整数，其中捕集剂a的特征在于具有捕获或结合所述胺的能力，任选地，所述胺是甲胺、二甲胺或三甲胺中的至少一者。76.根据权利要求75所述的方法，其中所述液体物质是哺乳动物的体液或其任何产物。77.根据权利要求75至76中任一项所述的方法，其中所述至少一种胺是氨，所述方法用于从哺乳动物的体液中耗尽氨。78.根据权利要求75至76中任一项所述的方法，其中所述缀合物如权利要求54至69中任一项所限定，所述多种缀合物或组合物如权利要求70至74中任一项所限定，所述装置如权利要求1至40中任一项所限定，所述系统如权利要求41至49中任一项所限定，所述电池如权利要求50所限定，并且所述设备如权利要求51至53中任一项所限定。79.一种用于通过体外程序从有需要的受试者的体液中耗尽至少一种胺的方法，所述方法包括以下步骤：(i)将所述受试者的体液转移到体外设备中；(ii)使所述体液经受专用于至少一种胺的亲和耗尽程序，其中所述耗尽在血液转移到所述设备中以及从所述设备转移出之前、期间或之后进行，从而获得所述受试者的耗尽至少一种胺的体外体液；以及(iii)将步骤(ii)中获得的所述体液重新引入或返回所述受试者；
其中所述亲和耗尽程序包括使所述体液与包含在所述体外设备内或者包含在连接到所述体外设备的装置或电池内的有效量的缀合物、多种缀合物或其组合物接触，其中每种缀合物包含与至少一个连接基键合的颗粒，所述至少一个连接基包含n个碳原子与m个羰基基团共价键合的链；以及至少一种与第m个羰基基团共价键合的捕集剂a，其中，n是在5至15范围内的整数，并且m是在5至10范围内的整数，其中捕集剂a的特征在于具有捕获或结合胺的能力，任选地，所述胺是甲胺、二甲胺或三甲胺中的至少一者。80.根据权利要求79所述的方法，其中所述缀合物如权利要求54至69中任一项所限定，所述多种缀合物或组合物如权利要求70至74中任一项所限定，所述装置如权利要求1至40中任一项所限定，所述系统如权利要求41至49中任一项所限定，所述电池如权利要求50所限定，并且所述设备如权利要求51至53中任一项所限定。81.根据权利要求79至80中任一项所述的方法，其中所述缀合物具有结构式v，所述缀合物包含与至少一个连接基共价键合的颗粒，所述至少一个连接基包含15个碳原子与m个羰基基团共价键合的链；以及与第m个羰基基团共价键合的磺酸其中m是介于5至10之间的整数。82.一种用于通过体外程序从有需要的受试者的体液中耗尽氨来治疗、防止、预防、改善、抑制有需要的受试者中与升高的血氨水平相关联的病症或与所述病症相关联的病理状况的方法，所述方法包括以下步骤：a.将所述受试者的体液转移到体外设备中；b.使所述体液经受专用于所述氨的亲和耗尽程序，其中所述耗尽在血液转移到所述设备中以及从所述设备转移出之前、期间或之后进行，从而获得所述受试者的耗尽氨的体外体液；以及c.将步骤(b)中获得的所述体液重新引入或返回所述受试者；其中所述亲和耗尽程序包括使所述体液与包含在所述体外设备内或者包含在连接到所述体外设备的装置或电池内的有效量的缀合物、多种缀合物或其组合物接触，其中每种缀合物包含与至少一个连接基键合的颗粒，所述至少一个连接基包含n个碳原子与m个羰基基团共价键合的链；以及至少一种与第m个羰基基团共价键合的捕集剂a，
其中，n是在5至15范围内的整数，并且m是在5至10范围内的整数，其中捕集剂a的特征在于具有捕获或结合氨的能力。83.根据权利要求82所述的方法，其中所述缀合物如权利要求54至69中任一项所限定，所述多种缀合物或组合物如权利要求70至74中任一项所限定，所述装置如权利要求1至40中任一项所限定，所述系统如权利要求41至49中任一项所限定，所述电池如权利要求50所限定，并且所述设备如权利要求51至53中任一项所限定。84.根据权利要求82至83中任一项所述的方法，其中所述缀合物具有结构式v，所述缀合物包含与至少一个连接基共价键合的颗粒，所述至少一个连接基包含15个碳原子与m个羰基基团共价键合的链；以及与第m个羰基基团共价键合的磺酸其中m是介于5至10之间的整数。85.根据权利要求82至84中任一项所述的方法，其中所述与血氨水平升高相关联的病症是慢性肝脏或肺部病况和/或认知衰退，以及/或者高氨血症及相关病况。86.根据权利要求85所述的方法，其中所述肝脏病况是肝性脑病和任何相关病况。

技术总结
本发明涉及包含缀合物的装置，及其在从体液中耗尽至少一种胺(具体地为氨)中的用途。本公开还提供系统、设备、缀合物、多种缀合物和方法。更具体地，该缀合物包含与至少一个连接基键合的颗粒，该至少一个连接基包含n个碳原子与m个羰基基团共价键合的链；以及至少一种与第m个羰基基团共价键合的捕集剂A，其中，n是在5至15范围内的整数，并且m是在5至10范围内的整数，其中捕集剂A的特征在于具有捕获或结合胺的能力。在一些任选的实施方案中，胺是甲胺、二甲胺或三甲胺中的至少一者。在一些实施方案中，所公开装置的缀合物的连接基包含直链烷烃和m个羰基基团。团。团。


技术研发人员：Z
受保护的技术使用者：普拉斯富瑞有限公司
技术研发日：2021.12.09
技术公布日：2023/9/26