用于合成TGF-β抑制剂的中间体及使用该中间体制备TGF-β抑制剂的方法与流程

用于合成tgf-β
抑制剂的中间体及使用该中间体制备tgf-β
抑制剂的方法
1.相关申请的交叉引用
2.本技术要求2022年3月25日提交的韩国专利申请no.2022-0037241的优先权和权益，其公开内容通过引用整体并入本文。
技术领域
3.本发明涉及用于合成tgf-β抑制剂的中间体和制备tgf-β抑制剂的方法。


背景技术：

4.转化生长因子(tgf)-β是调节细胞增殖和分化、伤口愈合、细胞外基质产生等的细胞因子。tgf-β家族属于tgf-β超家族，tgf-β超家族包括激活素、抑制素、骨形态发生蛋白和一种抗缪勒氏管(anti-mullerian)激素。各种癌症晚期肿瘤中的肿瘤和基质细胞通常过度表达tgf-β。tgf-β可引起血管生成、刺激细胞迁移、抑制免疫系统以及增加肿瘤细胞与细胞外基质的相互作用。tgf-β受体是丝氨酸/苏氨酸激酶受体，分为tgf-β受体1、tgf-β受体2和tgf-β受体3。其中，tgf-β受体1又称激活素a受体ii型样激酶(alk5)。
5.关于tgf-β抑制剂，韩国专利no.10-1500665(专利文献1)提供了由以下化学式1表示的化合物或其药学上可接受的盐及其制备方法，该化合物通过公开作为治疗性alk5和/或alk4抑制剂的2-吡啶基取代的咪唑，表现出优异的tgf-β信号传导途径抑制活性。
6.[化学式1]
[0007][0008]
韩国专利no.10-1500665公开了一种制备由上述化学式1表示的2-吡啶基取代的咪唑(i)的方法，该方法包括：通过使吡啶-2-甲醛化合物(ii)与苯胺和亚磷酸二苯酯反应来制备n,p-乙缩醛化合物(iii)，如以下反应方案a所示；将n,p-乙缩醛化合物(iii)与[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-甲醛结合，然后在酸性条件下制备单酮化合物(iv)；通过氧化单酮化合物(iv)制备二酮化合物(v)；通过将二酮化合物(v)与2,2-乙二醛二甲基缩醛缩合来制备乙缩醛保护的咪唑化合物(vi)；通过在酸性条件下水解乙缩醛保护的咪唑化合物(vi)制备咪唑-2-甲醛化合物(vii)；和在酸性条件下将咪唑-2-甲醛化合物(vii)与苯胺化合物(viii)结合以产生亚胺化合物并还原该亚胺化合物。
[0009]
[反应方案a]
[0010][0011]
然而，由于该方法通过长过程来制备该化合物，因此反应产率低，反应需要进行很长时间，并且需要昂贵的试剂和复杂的纯化过程，从而该方法存在不适合商业大规模生产的缺点。
[0012]
因此，本发明人已经确定了一种适于大规模生产的制备方法，该方法不仅使用廉价且低毒性和低危害的试剂在经济上可行，而且可以通过减少反应步骤以提高的产率制备最终化合物，从而完成了本发明。
[0013]
[相关技术文件]
[0014]
[专利文件]
[0015]
(专利0001)韩国专利no.10-1500665


技术实现要素：

[0016]
本发明旨在提供一种制备化学式2的化合物、化学式4的化合物和化学式5的化合物的新方法，这些化合物是用于合成tgf-β抑制剂的中间体。
[0017]
本发明人开发了一种具有短反应步骤和高总收率的合成方法，其通过在合成以下化学式1的化合物中使用更多的商业上可获得的起始原料，从而完成了本发明。
[0018]
作为最终目标化合物和用作tgf-β抑制剂的活性成分的化学式i的化合物如下。
[0019]
[化学式1]
[0020][0021]
在式中，
[0022]
x是卤素(例如，f、cl、br或i)；
[0023]
ra独立地是氢、卤素、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c3-6环烷基、羟基、-o-c1-6烷基、-o-c1-6卤代烷基、-o-c3-6环烷基、氨基、-nh-c1-6烷基、-nh-c1-6卤代烷基、-nh-c3-6环烷基、-s-c1-6烷基、-s-c1-6卤代烷基、-s-c3-6环烷基、氰基或硝基；和
[0024]
m是0、1、2、3或4。
[0025]
例如，化学式1的化合物可以是以下化学式1a的化合物。
[0026]
[化学式1a]
[0027][0028]
本发明提供了一种制备化学式1的化合物的方法，该方法包括以下步骤。
[0029]
通过使化学式2的化合物与化学式3的化合物反应获得化学式4的化合物，和
[0030]
通过将化学式4的化合物去保护获得化学式1的化合物。
[0031]
[化学式2]
[0032][0033]
[化学式3]
[0034][0035]
[化学式4]
[0036][0037]
在式中，
[0038]
x和y各自独立地是卤素(例如，f、cl、br或i)；
[0039]
pg是选自由丁氧羰基(boc)、苄氧基羰基(cbz)、9-芴甲氧羰基(fmoc)、乙酰基、苯甲酰基和甲苯磺酰基组成的组的保护基团；
[0040]
在这种情况下，ra独立地是氢、卤素、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c3-6环烷基、羟基、-o-c1-6烷基、-o-c1-6卤代烷基、-o-c3-6环烷基、氨基、-nh-c1-6烷基、-nh-c1-6卤代烷基、-nh-c3-6环烷基、-s-c1-6烷基、-s-c1-6卤代烷基、-s-c3-6环烷基、氰基或硝基；和
[0041]
m是0、1、2、3或4。
[0042]
例如，化学式2的化合物可以是以下化学式2a的化合物。
[0043]
[化学式2a]
[0044][0045]
例如，化学式3的化合物可以是以下化学式3a的化合物。
[0046]
[化学式3a]
[0047][0048]
例如，化学式4的化合物可以是以下化学式4a的化合物。
[0049]
[化学式4a]
[0050][0051]
在韩国专利no.10-1500665号(专利文件1)中，制备化学式1的化合物的方法由总
共6个步骤组成(反应方案a)。此外，当使用ii作为起始原料进行反应时，可以使用磷酸二苄酯和[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-甲醛进行反应，并且在这种情况下，不仅购买试剂的成本高，而且6个步骤中的3个步骤需要使用柱色谱法进行纯化，使得该方法难以应用于大规模生产。
[0052]
为了解决相关技术中的这些问题，在本发明的示例性实施方案中，可商购的2-氟苯胺(以下化学式8的化合物)、2-(2-氟苯氨基)乙腈(以下化学式7的化合物)、氰甲基(2-氟苯基)氨基甲酸叔丁酯(以下化学式6的化合物)、或2-氨基-2-亚氨基乙基(2-氟苯基)氨基甲酸叔丁酯(以下化学式3的化合物)(包括盐的形式)可用作获得化学式1的化合物的起始原料。
[0053]
与根据韩国专利no.10-1500665(专利文件1)的现有方法中通过总共具有5个步骤的有效方法进行三个步骤的柱色谱纯化的方法相比，在本发明的示例性实施方案中，通过使用2-氟苯胺(以下化学式8的化合物)作为起始原料，通过引入boc保护基团形成咪唑的方法，除了仅一个柱色谱步骤之外，化学式1的化合物可以通过简单的洗涤方法进行纯化，并且可以通过将合成步骤的数量减少到总共5个步骤来最大化生产效率。此外，即使在大规模生产中也可以生产该化合物，并且由于可以以高产率生产该化合物，所以也可以大大提高经济可行性。
[0054]
在示例性实施方案中，由于根据本发明的制备化学式1的化合物的方法可以通过包括以下步骤1至5来制备化学式1的化合物，并且可以选择化学式8的化合物、化学式7的化合物、化学式6的化合物或化学式3的化合物作为起始原料，因此如果必要的话，可以不需要步骤1至3中的一个或多个。
[0055]
从化学式8的化合物获得化学式7的化合物(步骤1)，
[0056]
从化学式7的化合物获得化学式6的化合物(步骤2)，
[0057]
从化学式6的化合物获得化学式3的化合物(步骤3)，
[0058]
通过使化学式3的化合物与化学式2的化合物反应获得化学式4的化合物(步骤4)，和
[0059]
从化学式4的化合物获得化学式1的化合物(步骤5)。
[0060]
[化学式8]
[0061][0062]
[化学式7]
[0063][0064]
[化学式6]
[0065][0066]
在式中，y是卤素；和
[0067]
pg是选自由丁氧羰基(boc)、苄氧基羰基(cbz)、9-芴甲氧羰基(fmoc)、乙酰基、苯甲酰基和甲苯磺酰基组成的组的保护基团。
[0068]
从化学式8的化合物获得化学式7的化合物(步骤1)可以包括通过在碱的存在下将乙腈引入到化学式8的化合物的胺中来获得化学式3的化合物。
[0069]
碱可以选自由碳酸氢钠、碳酸钠和碳酸钾组成的组。
[0070]
步骤1可以在70℃至90℃下进行，以使产率最大化。
[0071]
从化学式7的化合物获得化学式6的化合物(步骤2)可以包括通过将胺保护基团引入到化学式7的化合物中来获得化学式6的化合物。
[0072]
氨基保护基团可以选自由丁氧羰基(boc)、苄氧基羰基(cbz)、9-芴甲氧羰基(fmoc)、乙酰基、苯甲酰基和甲苯磺酰基组成的组。
[0073]
从化学式6的化合物获得化学式3的化合物(步骤3)可以包括通过将化学式6的化合物的腈转化成乙酰亚氨酸酯来获得以下化学式6’的化合物，和通过使化学式6’的化合物与氨反应，获得转化成脒的化学式3的化合物。
[0074]
[化学式6’]
[0075][0076]
在式中，y是卤素；和
[0077]
pg是选自由丁氧羰基(boc)、苄氧基羰基(cbz)、9-芴甲氧羰基(fmoc)、乙酰基、苯甲酰基和甲苯磺酰基组成的组的保护基团。
[0078]
步骤3可以包括通过将化学式6的化合物的腈转化成乙酰亚氨酸酯来获得以下化学式6’的化合物的步骤3-1，以及通过将化学式6’的化合物与氨反应来获得转化成脒的化学式3的化合物的步骤3-2。
[0079]
考虑到反应温度和随后浓缩除去溶剂的容易程度，优选使用甲醇作为从化学式6的化合物获得化学式6’的化合物(步骤3-1)和从化学式6’的化合物获得化学式3的化合物(步骤3-2)中使用的溶剂可能是有利的。
[0080]
从化学式6的化合物获得化学式6’的化合物和从化学式6’的化合物获得化学式3的化合物可以在20℃至50℃下进行，但是该温度不限于此。根据溶剂的选择，优选的反应温度可以设定为溶剂可以回流的温度。
[0081]
优选进行步骤3-1的反应时间为36至60小时，例如36至48小时，当反应时间超出上述范围时，可能存在反应未充分进行或发生额外反应的问题，导致产率降低。
[0082]
优选进行步骤3-2的反应时间为2至96小时，当反应时间超出上述范围时，存在反应不能充分进行或发生额外反应的问题，导致产率降低。
[0083]
氨可以选自由甲醇氨溶液、氯化铵和碳酸氢铵组成的组。
[0084]
当使用甲醇氨溶液时，可以进一步包含金属盐作为催化剂以缩短反应时间。
[0085]
在步骤3中，在步骤3-1完成后，步骤3-2可以在没有单独的后处理或纯化过程的情况下进行。
[0086]
在本发明的示例性实施方案中，从化学式6的化合物获得化学式6’的化合物和从化学式6’的化合物获得化学式3的化合物可以在甲醇中进行，并且可以在1℃至35℃的反应温度下进行。
[0087]
使用甲醇从化学式6的化合物合成化学式6’的化合物，并再次使用氯化铵从化学式6’的化合物合成化学式3的化合物的盐酸盐的过程示例性地由以下反应方案表示。
[0088][0089]
naome：甲醇钠
[0090]
meoh：甲醇
[0091]
nh4cl：氯化铵
[0092]
在从化学式6’的化合物获得化学式3的化合物的步骤3-2中，通过使化学式6’的化合物与氯化铵反应获得化学式3的化合物。在这种情况下，通过形成盐酸盐，可以获得高纯度的化学式3的化合物。
[0093]
通过使化学式3的化合物与化学式2的化合物反应来获得化学式4的化合物(步骤4)可以包括通过在碱的存在下用化学式2的化合物的胺取代化学式3的化合物的卤素来获得以下化学式2’的化合物，以及
[0094]
通过由胺和化学式2’的化合物的羰基之间的脱水反应形成咪唑来获得化学式4的化合物。
[0095]
[化学式2’]
[0096][0097]
y是卤素；
[0098]
pg是选自由丁氧羰基(boc)、苄氧基羰基(cbz)、9-芴甲氧羰基(fmoc)、乙酰基、苯甲酰基和甲苯磺酰基组成的组的保护基团；
[0099]
ra独立地是氢、卤素、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c3-6环烷基、羟基、-o-c1-6烷基、-o-c1-6卤代烷基、-o-c3-6环烷基、氨基、-nh-c1-6烷基、-nh-c1-6卤代烷基、-nh-c3-6环烷
基、-s-c1-6烷基、-s-c1-6卤代烷基、-s-c3-6环烷基、氰基或硝基；和
[0100]
m是0、1、2、3或4。
[0101]
步骤4可以包括通过用化学式2的化合物的胺取代化学式3的化合物的卤素来获得以下化学式2’的化合物的步骤4-1，以及通过由化学式2’的化合物的羰基和胺之间的脱水反应形成咪唑来获得化学式4的化合物的步骤4-2。
[0102]
在步骤4中，可以使用二甲基甲酰胺(n,n-二甲基甲酰胺，dmf)、乙腈、四氢呋喃(thf)、甲苯或其混合物作为反应溶剂。
[0103]
步骤4的反应可以在20℃-95℃，例如30℃-80℃、30℃-70℃和40℃-60℃下进行。为了最小化相关物质和反应中间体的产生，反应可以优选在30℃-60℃下进行。
[0104]
碱可以选自由碳酸氢钾、碳酸钾、磷酸钾、乙酸钠、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(dabco)和三乙胺组成的组。
[0105]
相对于1当量(equive)化学式3的化合物，碱可以以3至5当量，优选3至4当量的量使用，但是该量不限于此。
[0106]
该反应进一步包括干燥剂以防止副反应，作为干燥剂，可以使用选自分子筛、硫酸钠和硫酸镁中的那些。
[0107]
步骤4可以进行3至36小时的反应时间，优选24至36小时，以最小化相关原料和反应中间体的产生。
[0108]
在本发明的示例性实施方案中，从化学式3的化合物获得化学式2’的化合物和从化学式2’的化合物获得化学式4的化合物可以在20℃至95℃下进行，但是该温度不限于此。根据溶剂的选择，优选的反应温度可以设定为溶剂可以回流的温度。在本发明的示例性实施方案中，从化学式3的化合物获得化学式2’的化合物和从化学式2’的化合物获得化学式4的化合物可以在乙腈中进行，并且可以在30℃至60℃下进行。
[0109]
使用乙腈合成化学式2’的化合物并由化学式2’的化合物再次合成化学式4的化合物的过程示例性地由以下反应方案表示。
[0110][0111]
k2co3：碳酸钾
[0112]
mecn：乙腈
[0113]
使用乙腈作为反应溶剂可以增加反应物的溶解度，以便于大规模生产。此外，使用分子筛作为干燥剂可以提高反应效率。
[0114]
从化学式4的化合物获得化学式1的化合物(步骤5)可以包括通过将化学式4的化合物去保护获得化学式1的化合物。
[0115]
通过在酸性条件下使化学式4的化合物反应来除去胺保护基团，并且为了除去保护基团，当胺保护基团是丁氧基羰基(boc)时，可以通过在酸性条件下的反应来除去保护基团，例如三氟乙酸/二氯甲烷、乙酸乙酯/氯化氢、乙酸二乙酯/氯化氢、氯化氢/二氯甲烷或
甲醇/氯化氢，并且当胺保护基团是苄氧羰基(cbz)时，可以在钯/碳的存在下通过加氢反应来除去保护基团。
[0116]
在步骤5中，二氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇或其混合物可以用作反应溶剂。
[0117]
相对于1当量的化学式4的化合物，酸可以以8至12当量，优选9至11当量的量使用，但是该量不限于此。
[0118]
在本发明的另一示例性实施方案中，化学式2的化合物可以通过包括从化学式5的化合物获得化学式2的化合物的方法来制备，并且该方法可以包括从以下化学式5的化合物获得化学式2的化合物(步骤a)。
[0119]
[化学式5]
[0120][0121]
在式中，
[0122]
ra独立地是氢、卤素、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c3-6环烷基、羟基、-o-c1-6烷基、-o-c1-6卤代烷基、-o-c3-6环烷基、氨基、-nh-c1-6烷基、-nh-c1-6卤代烷基、-nh-c3-6环烷基、-s-c1-6烷基、-s-c1-6卤代烷基、-s-c3-6环烷基、氰基或硝基；和
[0123]
m是0、1、2、3或4；
[0124]
rb是氢、羟基、氰基、硝基或氨基。
[0125]
从化学式5的化合物获得化学式2的化合物(步骤a)可以包括通过使用卤化试剂将化学式5的化合物的rb取代基转化为卤素来获得化学式2的化合物。
[0126]
在步骤a中，乙酸、二恶烷或其混合物可用作反应溶剂。
[0127]
当rb是氢时，优选地，乙酸可用于形成盐，从而有效地去除反应期间产生的杂质，并获得高纯度的化学式2的化合物。
[0128]
在步骤a中，可以用溶剂洗涤反应物以除去杂质，并且优选地，可以额外包括用mtbe洗涤的过程。
[0129]
本发明还提供了化学式2的化合物或其盐，其是用于合成化学式1的化合物的有用中间体。
[0130]
[化学式2]
[0131][0132]
在式中，
[0133]
x是卤素；
[0134]
ra独立地是氢、卤素、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c3-6环烷基、羟基、-o-c1-6烷基、-o-c1-6卤代烷基、-o-c3-6环烷基、氨基、-nh-c1-6烷基、-nh-c1-6卤代烷基、-nh-c3-6环烷基、-s-c1-6烷基、-s-c1-6卤代烷基、-s-c3-6环烷基、氰基或硝基；和
[0135]
m是0、1、2、3或4。
[0136]
在本发明的示例性实施方案中，化学式2的化合物可以是化学式2a的化合物。
[0137]
[化学式2a]
[0138][0139]
尽管不限于此，化学式2的化合物的盐可以是氢氟酸(hf)、氢溴酸(hbr)、盐酸(hcl)或氢碘酸(hi)。本发明还提供了化学式4的化合物或其盐，其是用于合成化学式1的化合物的有用中间体。
[0140]
[化学式4]
[0141][0142]
在式中，
[0143]
pg是选自由丁氧羰基(boc)、苄氧基羰基(cbz)、9-芴甲氧羰基(fmoc)、乙酰基、苯甲酰基和甲苯磺酰基组成的组的保护基团；
[0144]
y是卤素；
[0145]
ra独立地是氢、卤素、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c3-6环烷基、羟基、-o-c1-6烷基、-o-c1-6卤代烷基、-o-c3-6环烷基、氨基、-nh-c1-6烷基、-nh-c1-6卤代烷基、-nh-c3-6环烷基、-s-c1-6烷基、-s-c1-6卤代烷基、-s-c3-6环烷基、氰基或硝基；和
[0146]
m是0、1、2、3或4。
[0147]
在本发明的示例性实施方案中，化学式4的化合物可以是化学式4a的化合物。
[0148]
[化学式4a]
[0149][0150]
尽管不限于此，化学式4的化合物的盐可以是氢氟酸(hf)、氢溴酸(hbr)、盐酸(hcl)或氢碘酸(hi)。
具体实施方式
[0151]
下文将通过实施例更详细地描述本发明。然而，以下实施例仅用于举例说明本发明，并且本发明的范围不限于这些实施例。
[0152]
[缩略语]
[0153]
以下实施例中描述的缩写的含义如下。
[0154]-acoh：乙酸
[0155]-boc2o：二碳酸二叔丁酯
[0156]-br2：溴
[0157]-2-butanone：2-丁酮
[0158]-chloroacetonitrile：氯乙腈
[0159]-ch2cl2：二氯甲烷
[0160]-dabco：1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷
[0161]-dmap：4-二甲基氨基吡啶
[0162]-dmf：n,n-二甲基甲酰胺
[0163]-et3n：三乙胺
[0164]-etoh：乙醇
[0165]-etoac：乙酸乙酯
[0166]-hbr：氢溴酸
[0167]-hcl：盐酸
[0168]-k2co3：碳酸钾
[0169]-khco3：碳酸氢钾
[0170]-k3po4：磷酸钾
[0171]-meoh：甲醇
[0172]-mecn：乙腈
[0173]-mgso4：硫酸镁
[0174]-ms：分子筛
[0175]-mtbe：甲基叔丁基醚
[0176]-nahco3：碳酸氢钠
[0177]-nai：碘化钠
[0178]-naoac：醋酸钠
[0179]-naome：甲醇钠
[0180]-nh4cl：氯化铵
[0181]-nh4hco3：碳酸氢铵
[0182]-thf：四氢呋喃
[0183]-toluene：甲苯
[0184]-zn(otf)2：三氟甲磺酸锌
[0185]
在下文中，实施例1例示了合成化学式1a的化合物的过程，其是化学式1的化合物的优选实例，实施例2例示了合成化学式2a的化合物的过程，其是化学式2的化合物的优选实例。
[0186]
以下反应方案1示意性地说明了合成化学式1a的化合物的过程。
[0187]
[反应方案1]
[0188][0189]
[实施例]
[0190]
实施例1：n-((5-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-4-(6-甲基吡啶-2-基)-1h-咪唑
[0191]-2-基)甲基)-2-氟苯胺(化合物1a)的制备
[0192]
步骤1：2-(2-氟苯氨基)乙腈(化合物7a)的制备
[0193][0194]
将2-氟苯胺(1当量)和氯乙腈(1当量)加入2-丁酮中并搅拌所得混合物后，向其中加入碳酸氢钠(1.5当量)和碘化钠(0.5当量)，并将所得混合物回流。反应完成后，将所得产物冷却至室温，然后在减压下除去溶剂。用甲基丁基醚洗涤无溶剂的混合物并干燥，以95％的产率获得50g目标化合物2-(2-氟苯氨基)乙腈。
[0195]
步骤2：氰甲基(2-氟苯基)氨基甲酸叔丁酯(化合物6a)的制备
[0196][0197]
将2-(2-氟苯氨基)乙腈放入二氯甲烷中并搅拌所得混合物后，向其中加入三乙胺、二碳酸二叔丁酯和4-二甲基氨基吡啶，并将所得混合物回流。反应完成后，将所得产物冷却至室温，然后在减压下除去溶剂。将无溶剂的混合物进行柱色谱分析(二氧化硅，乙酸乙酯/庚烷)以除去残留的4-二甲基氨基吡啶并以76％的产率获得5g目标产物氰甲基(2-氟苯基)氨基甲酸叔丁酯。
[0198]
步骤3：2-氨基-2-亚氨基乙基(2-氟苯基)氨基甲酸叔丁酯盐酸盐(化合物3a)的制备
[0199][0200]
meoh(7n)中的nh3+催化剂zn(otf)2/nh4cl/nh4hco3可用作化合物3a合成中使用的氨试剂。
[0201]
[表1]
[0202][0203]
考虑到反应时间和后续纯化的容易程度，选择nh4cl(氯化铵)。
[0204]
根据上述结果，优选的合成实施例如下。
[0205]
将氰基甲基(2-氟苯基)氨基甲酸叔丁酯(3.25g，13.0mmol)溶于无水甲醇后，向其中加入甲醇钠溶液(在甲醇中5.4m，0.24ml，1.30mmol)，所得混合物反应44小时。当反应完成时，向其中加入氯化铵(0.695g，12.99mmol)，所得混合物在室温下反应2小时。反应完成后，减压除去溶剂。用甲基丁基醚洗涤无溶剂的混合物并干燥，以92％的产率获得3.3g目标化合物2-氨基-2-亚氨基乙基(2-氟苯基)氨基甲酸叔丁酯盐酸盐。
[0206]
步骤4：制备(5-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-4-(6-甲基吡啶-2-基)-1h-咪唑-2-基)甲基(2-氟苯基)氨基甲酸叔丁酯(化合物4a)
[0207][0208]
k2co3/khco3/k3po4/naoac/dabco/et3n可用作化合物4a合成中使用的碱。
[0209]
[表2]
[0210]
[0211][0212]
考虑到产率，在选择k2co3(碳酸钾)后进行溶剂优化试验。反应溶剂选自能够很好地溶解化合物3a并允许反应在均相状态下进行的溶剂，并且dmf/thf/mecn/甲苯可以作为所用的溶剂。
[0213]
通过确认在反应期间产生的水分子参与反应以产生杂质，通过进一步向其中添加干燥剂来提高产率，并且分子筛/mgso4可以用作干燥剂。
[0214]
[表3]
[0215]
[0216][0217]
ms分子筛
[0218]
根据上述结果，优选的合成实施例如下。
[0219]
在将2-氨基-2-亚氨基乙基(2-氟苯基)氨基甲酸叔丁酯盐酸盐(81mg，0.267mmol)、碳酸钾(0.134g，0.971mmol)和ms(200mg)放入乙腈中并搅拌所得混合物后，将2-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-2-溴-1-(6-甲基吡啶-2-基)乙酮溴酸盐(100mg，0.243mmol)在室温下加入其中。将反应物从室温加热至50℃并反应30小时。反应完
成后，从减压过滤得到的滤液中除去溶剂。用饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯萃取无溶剂的混合物。用盐水和硫酸钠洗涤有机溶剂层后，减压除去萃取物的溶剂，以81％的产率获得98mg目标产物(5-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-4-(6-甲基吡啶-2-基)-1h-咪唑-2-基)甲基(2-氟苯基)氨基甲酸叔丁酯。
[0220]1h nmr(cdcl3,400mhz)δ10.94(br s,1h),8.93(br s,1h),8.35(s,1h),7.77(m,2h),7.47(t,1h),7.23(m,3h),7.17(m,3h),4.86(s,2h),2.58(s,3h),1.45(br s,9h)
[0221]c27h26
fn7o2的(m+h
+
)计算值499.2，实测值500.2
[0222]
步骤5：n-((5-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-4-(6-甲基吡啶-2-基)-1h-咪唑-2-基)甲基)-2-氟苯胺(化合物1a)的制备
[0223][0224]
ch2cl2/etoac/meoh可以用作化合物1a合成中使用的反应溶剂。
[0225]
[表4]
[0226]
溶剂类型酸类型反应时间化合物4a化合物1ach2cl2hcl1h1.1％98.4％etoachcl1h37.8％62.2％meohhcl1h92.8％6.8％ch2cl2hcl3h0.0％98.6％etoachcl3h7.2％92.2％meohhcl3h64.0％35.7％
[0227]
考虑到产率和后续浓缩除去溶剂的容易程度，选择ch2cl2(二氯甲烷)作为溶剂。
[0228]
根据上述结果，优选的合成实施例如下。
[0229]
在将(5-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-4-(6-甲基吡啶-2-基)-1h-咪唑-2-基)甲基(2-氟苯基)氨基甲酸叔丁酯(98mg，0.196mmol)放入二氯甲烷中并搅拌所得混合物后，向其中缓慢加入盐酸(二恶烷中4m，0.49ml，1.96mmol)以在室温下进行反应2小时。反应完成后，所得产物用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤并用二氯甲烷萃取。在减压下除去萃取液的溶剂，以91％的产率获得71mg目标产物n-((5-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-4-(6-甲基吡啶-2-基)-1h-咪唑-2-基)甲基)-2-氟苯胺。
[0230]1h nmr(cdcl3,400mhz)δ8.96(br s,1h),8.38(s,1h),7.76-7.83(m,2h),7.45(t,1h),7.22(d,1h),6.97-7.00(m,3h),6.75(m,2h),4.58(m,1h),4.54(s,2h),2.42(s,3h)
[0231]c22h18
fn7的(m+h
+
)计算值399.2，实测400.3
[0232]
实施例2：2-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-2-溴-1-(6-甲基吡啶-2-基)乙酮溴酸盐(化合物2a)的制备(步骤a)
[0233][0234]
在将2-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1-(6-甲基吡啶-2-基)乙酮(2.47g，9.79mmol)放入乙酸中并搅拌所得混合物后，向其中加入溴溶液(1.57g，9.79mmol，在乙酸中)以在室温下进行反应1小时。反应完成后，减压除去溶剂。用甲基丁基醚洗涤无溶剂的混合物并干燥，以66％的产率获得2.66g目标化合物2-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-2-溴-1-(6-甲基吡啶-2-基)乙酮溴酸盐。
[0235]1h nmr(dmso,400mhz)δ8.66(d,2h),7.90(m,2h),7.60(m,2h),7.37(s,1h),6.69(s,1h),2.61(d,3h)
[0236]
根据本发明的制备方法不仅可以允许使用便宜且安全的试剂，而且可以简化合成步骤和纯化方法以提高反应产率，从而最大化化学式1表示的tgf-β抑制剂的生产效率，以用于大规模生产。

技术特征：
1.一种制备化学式1的化合物的方法，该方法包括：通过使化学式2的化合物与化学式3的化合物反应获得化学式4的化合物，和通过脱保护化学式4的化合物获得化学式1的化合物：[化学式2][化学式3][化学式4][化学式1]其中，在式中，x和y各自独立地是卤素；pg是选自由丁氧羰基(boc)、苄氧基羰基(cbz)、9-芴甲氧羰基(fmoc)、乙酰基、苯甲酰基和甲苯磺酰基组成的组的保护基团；r
a
独立地是氢、卤素、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c3-6环烷基、羟基、-o-c1-6烷基、-o-c1-6卤代烷基、-o-c3-6环烷基、氨基、-nh-c1-6烷基、-nh-c1-6卤代烷基、-nh-c3-6环烷基、-s-c1-6烷基、-s-c1-6卤代烷基、-s-c3-6环烷基、氰基或硝基；和m是0、1、2、3或4。
2.根据权利要求1所述的方法，其中化学式1的化合物是化学式1a的化合物[化学式1a]3.根据权利要求1所述的方法，其中化学式2的化合物是化学式2a的化合物[化学式2a]4.根据权利要求1所述的方法，其中化学式3的化合物是化学式3a的化合物[化学式3a]5.根据权利要求1所述的方法，其中化学式4的化合物是化学式4a的化合物[化学式4a]6.根据权利要求1所述的方法，其中通过使化学式2的化合物与化学式3的化合物反应获得化学式4的化合物包括在碱的存在下将化学式3的化合物的胺偶联到化学式2的化合物的x取代基的位置，然后通过脱水反应形成咪唑。7.根据权利要求6所述的方法，其中所述碱选自由碳酸氢钾、碳酸钾、磷酸钾、乙酸钠、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(dabco)和三乙胺组成的组。8.根据权利要求6所述的方法，其中在反应中，使用二甲基甲酰胺(n,n-二甲基甲酰胺，
dmf)、乙腈、四氢呋喃(thf)、甲苯或其混合物作为反应溶剂。9.根据权利要求6所述的方法，其中所述反应进一步包括干燥剂以防止副反应，并且所述干燥剂选自分子筛、硫酸钠和硫酸镁。10.根据权利要求6所述的方法，其中所述反应在20℃至95℃下进行。11.根据权利要求1所述的方法，其中在通过将化学式4的化合物去保护获得化学式1的化合物的过程中，使用二氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇或其混合物作为反应溶剂。12.根据权利要求1所述的方法，其中化学式2的化合物通过将化学式5的化合物的r
b
取代基转化为卤素而获得，[化学式5]在式中，r
a
独立地是氢、卤素、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c3-6环烷基、羟基、-o-c1-6烷基、-o-c1-6卤代烷基、-o-c3-6环烷基、氨基、-nh-c1-6烷基、-nh-c1-6卤代烷基、-nh-c3-6环烷基、-s-c1-6烷基、-s-c1-6卤代烷基、-s-c3-6环烷基、氰基或硝基；m是0、1、2、3或4；和r
b
是氢、羟基、氰基、硝基或氨基。13.根据权利要求12所述的方法，其中化学式5的化合物是化学式5a的化合物[化学式5a]14.根据权利要求1所述的方法，其中化学式3的化合物通过化学式6中腈的pinner反应形成脒而获得，[化学式6]在式中，y是卤素；和
pg是选自由丁氧羰基(boc)、苄氧羰基(cbz)、9-芴甲氧羰基(fmoc)、乙酰基、苯甲酰基和甲苯磺酰基组成的组的保护基团。15.根据权利要求14所述的方法，其中所述pinner反应包括通过使化学式6的化合物与烷氧基反应形成亚氨基酯盐，以及通过使所述亚氨基酯盐与铵盐反应获得化学式3的化合物。16.根据权利要求14所述的方法，其中化学式6的化合物通过将保护基团引入化学式7的化合物的胺中而获得，[化学式7]在式中，y是卤素。17.根据权利要求16所述的方法，其中所述化学式7的化合物通过在碱的存在下将乙腈引入到化学式8的化合物的胺中而获得，[化学式8]在式中，y是卤素。18.由化学式2表示的化合物：[化学式2]在式中，x是卤素；r
a
独立地是氢、卤素、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c3-6环烷基、羟基、-o-c1-6烷基、-o-c1-6卤代烷基、-o-c3-6环烷基、氨基、-nh-c1-6烷基、-nh-c1-6卤代烷基、-nh-c3-6环烷基、-s-c1-6烷基、-s-c1-6卤代烷基、-s-c3-6环烷基、氰基或硝基；和m是0、1、2、3或4。19.根据权利要求18所述的化合物，其中所述化合物由化学式2a表示：[化学式2a]
20.由化学式4表示的化合物：[化学式4]在式中，y是卤素；pg是选自由丁氧羰基(boc)、苄氧羰基(cbz)、9-芴甲氧羰基(fmoc)、乙酰基、苯甲酰基和甲苯磺酰基组成的组的保护基团；r
a
独立地是氢、卤素、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c3-6环烷基、羟基、-o-c1-6烷基、-o-c1-6卤代烷基、-o-c3-6环烷基、氨基、-nh-c1-6烷基、-nh-c1-6卤代烷基、-nh-c3-6环烷基、-s-c1-6烷基、-s-c1-6卤代烷基、-s-c3-6环烷基、氰基或硝基；和m是0、1、2、3或4。21.根据权利要求20所述的化合物，其中所述化合物由化学式4a表示：[化学式4a]

技术总结
本发明提供了用于合成由化学式1表示的TGF-β抑制剂的中间体，以及使用该中间体制备由化学式1表示的TGF-β抑制剂的改进方法。根据本发明的制备方法不仅可以允许使用便宜且安全的试剂，而且可以简化合成步骤和纯化方法以提高反应产率，从而最大化化学式1表示的TGF-β抑制剂的生产效率，以用于大规模生产。以用于大规模生产。


技术研发人员：李丞镐
受保护的技术使用者：株式会社麦迪帕克特
技术研发日：2023.03.23
技术公布日：2023/9/26