一种(R)-2-(哌嗪-2-基)乙腈盐酸盐的制备方法与流程

一种(r)-2-(哌嗪-2-基)乙腈盐酸盐的制备方法
技术领域
1.本发明属于医药中间体技术领域，具体涉及一种(r)-2-(哌嗪-2-基)乙腈盐酸盐的制备方法。


背景技术：

2.(r)-2-(哌嗪-2-基)乙腈盐酸盐为重要的医药中间体，cas号为2250242-66-9，分子式为c6h
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cl2n3。现有关于(r)-2-(哌嗪-2-基)乙腈盐酸盐的制备方法报道较少，只有中间体的合成报道，且该合成方法存在不足，使用了剧毒管控试剂。
3.因此，有必要提供避免使用危险试剂、剧毒试剂和贵重试剂，开发出更安全、成本更低的(r)-2-(哌嗪-2-基)乙腈盐酸盐的制备方法。


技术实现要素：

4.本发明的目的在于克服传统技术中存在的上述问题，提供一种(r)-2-(哌嗪-2-基)乙腈盐酸盐的制备方法。
5.为实现上述技术目的，达到上述技术效果，本发明是通过以下技术方案实现：
6.一种(r)-2-(哌嗪-2-基)乙腈盐酸盐的制备方法，该(r)-2-(哌嗪-2-基)乙腈盐酸盐的制备是以(s)-1-boc-3-羟甲基哌嗪为起始原料，经过pmbcl保护、escl活化、tmscn氰基化、ace-cl脱pmb共四步反应得到成品。
7.进一步地，如上所述(r)-2-(哌嗪-2-基)乙腈盐酸盐的制备方法，第一步的反应如式(i)所示，反应后得到中间体a：
8.。
10.进一步地，如上所述(r)-2-(哌嗪-2-基)乙腈盐酸盐的制备方法，第一步的反应具体步骤为：将乙腈加入反应釜中搅拌，加入(s)-1-boc-3-羟甲基哌嗪、碳酸钾和对甲氧基苄基氯，室温反应过夜，tlc监控原料反应完全，加水、饱和食盐水分层，饱和食盐水洗，过滤，蒸干粗品，快速硅胶柱层析，得中间体a。
11.进一步地，如上所述(r)-2-(哌嗪-2-基)乙腈盐酸盐的制备方法，第二步的反应如式(ii)所示，反应后得到中间体b：
[0012][0013]
进一步地，如上所述(r)-2-(哌嗪-2-基)乙腈盐酸盐的制备方法，第二步的反应具体步骤为：将中间体a加入反应釜中，加入二氯甲烷搅拌溶清，加入tea三乙胺，降温至-5℃以下加入乙基磺酰氯，滴加完毕升至20℃反应4-6小时，tlc监控原料反应完全，加水，分层，饱和食盐水洗，过滤，蒸干得粗品，快速硅胶柱层析，得中间体b。
[0014]
进一步地，如上所述(r)-2-(哌嗪-2-基)乙腈盐酸盐的制备方法，第三步的反应如式(iii)所示，反应后得到中间体c：
[0015][0016]
进一步地，如上所述(r)-2-(哌嗪-2-基)乙腈盐酸盐的制备方法，第三步的反应具体步骤为：将中间体b加入反应釜中，加入乙腈搅拌均匀，加入氟化铯和三甲基氰硅烷，升温至75℃反应过夜，tlc监控原料反应完全，加入饱和碳酸氢钠水溶液，分层，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，蒸干，得中间体c。
[0017]
进一步地，如上所述(r)-2-(哌嗪-2-基)乙腈盐酸盐的制备方法，第四步的反应如式(iv)所示，反应后得到成品：
[0018][0019]
进一步地，如上所述(r)-2-(哌嗪-2-基)乙腈盐酸盐的制备方法，第四步的反应具体步骤为：将中间体c、二氯甲烷和1-氯乙基氯甲酸酯依次加入反应釜中，搅拌升温至60℃过夜，次日，tlc监控原料反应完全，降温旋干dcm，加入甲醇，回流2-4小时，析出固体粗品，快速柱层析得(r)-2-(哌嗪-2-基)乙腈盐酸盐产品。
[0020]
进一步地，如上所述(r)-2-(哌嗪-2-基)乙腈盐酸盐的制备方法，(r)-2-(哌嗪-2-基)乙腈盐酸盐产品能够通过硅胶柱层析进行精制。
[0021]
本发明的有益效果是：
[0022]
本发明提供的制备方法设计科学合理，制备过程中避免使用危险试剂、剧毒试剂和贵重试剂，能够以较低的成本来实现(r)-2-(哌嗪-2-基)乙腈盐酸盐的安全制备。
[0023]
当然，实施本发明的任一产品并不一定需要同时达到以上的所有优点。
附图说明
[0024]
为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例描述所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
[0025]
图1为本发明成品的检测示意图一；
[0026]
图2为本发明成品的检测示意图二；
[0027]
图3为本发明成品的检测示意图三；
[0028]
图4为本发明成品的检测示意图四。
具体实施方式
[0029]
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。
[0030]
本实施例各简称的具体指代如下：
[0031]
sm：(s)-1-boc-3-羟甲基哌嗪
[0032]
tea：三乙胺；
[0033]
pmbcl：对甲氧基苄基氯
[0034]
k2co3：碳酸钾
[0035]
mecn：乙腈
[0036]
escl：乙基磺酰氯
[0037]
dcm：二氯甲烷
[0038]
tmscn：三甲基氰硅烷
[0039]
csf：氟化铯
[0040]
ace-cl：1-氯乙基氯甲酸酯
[0041]
dce：二氯乙烷
[0042]
meoh：甲醇
[0043]
本发明的具体实施例为：
[0044]
实施例1
[0045]
一种(r)-2-(哌嗪-2-基)乙腈盐酸盐的制备方法，该(r)-2-(哌嗪-2-基)乙腈盐酸盐的制备是以(s)-1-boc-3-羟甲基哌嗪为起始原料，经过pmbcl保护、escl活化、tmscn氰基化、ace-cl脱pmb共四步反应得到成品。
[0046]
第一步的反应如式(i)所示，反应后得到中间体a：
[0047][0048]
第一步的反应具体步骤为：将乙腈(4l)加入反应釜中搅拌，加入sm(500.0g,1.0eq.)、碳酸钾(640.0g,2.0eq.)和pmbcl(440.0g,1.2eq.)，室温反应过夜，tlc监控原料反应完全，加水(2l)、饱和食盐水(5l)分层，饱和食盐水(5l)洗，过滤，蒸干粗品，快速硅胶柱层析，得中间体a油状物440.2g，收率56.6％。
[0049]
第二步的反应如式(ii)所示，反应后得到中间体b：
[0050][0051]
第二步的反应具体步骤为：将中间体a(440.0g,1.0eq.)加入反应釜中，加入dcm(5l)搅拌溶清，加入tea(254ml,1.4eq.)，降温至-5℃以下加入escl(149ml,1.2eq.)，滴加完毕升至20℃反应5小时，tlc监控原料反应完全，加水(2l)，分层，饱和食盐水(4l)洗，过滤，蒸干得粗品，快速硅胶柱层析，得中间体b油状物545.0g，收率97％。
[0052]
第三步的反应如式(iii)所示，反应后得到中间体c：
[0053][0054]
第三步的反应具体步骤为：将中间体b(545.0g,1.0eq.)加入反应釜中，加入mecn(4l)搅拌均匀，加入csf(250.0g,1.3eq.)和tmscn(193ml,1.2eq.)，升温至75℃反应过夜，tlc监控原料反应完全，加入饱和碳酸氢钠水溶液(3l)，分层，饱和食盐水(2l)洗，无水硫酸镁干燥，过滤，蒸干，得中间体c粗品，快速柱层析得310.6g，收率：71％。
[0055]
第四步的反应如式(iv)所示，反应后得到成品：
[0056][0057]
第四步的反应具体步骤为：将中间体c(310.6g,1.0eq.)、dcm(2l)和ace-cl(260.0g，2.0eq.)依次加入反应釜中，搅拌升温至60℃过夜，次日，tlc监控原料反应完全，降温旋干dcm，加入甲醇，回流3小时，析出固体粗品，快速柱层析得65g产品，收率34％。
[0058]
成品相关测试及结果如图1至图4所示。
[0059]
以上公开的本发明优选实施例只是用于帮助阐述本发明。优选实施例并没有详尽叙述所有的细节，也不限制该发明仅为具体实施方式。显然，根据本说明书的内容，可作很多的修改和变化。本说明书选取并具体描述这些实施例，是为了更好地解释本发明的原理和实际应用，从而使所属技术领域技术人员能很好地理解和利用本发明。本发明仅受权利要求书及其全部范围和等效物的限制。

技术特征：
1.一种(r)-2-(哌嗪-2-基)乙腈盐酸盐的制备方法，其特征在于：该(r)-2-(哌嗪-2-基)乙腈盐酸盐的制备是以(s)-1-boc-3-羟甲基哌嗪为起始原料，经过pmbcl保护、escl活化、tmscn氰基化、ace-cl脱pmb共四步反应得到成品。2.根据权利要求1所述的(r)-2-(哌嗪-2-基)乙腈盐酸盐的制备方法，其特征在于，第一步的反应如式(i)所示，反应后得到中间体a：3.根据权利要求2所述的(r)-2-(哌嗪-2-基)乙腈盐酸盐的制备方法，其特征在于，第一步的反应具体步骤为：将乙腈加入反应釜中搅拌，加入(s)-1-boc-3-羟甲基哌嗪、碳酸钾和对甲氧基苄基氯，室温反应过夜，tlc监控原料反应完全，加水、饱和食盐水分层，饱和食盐水洗，过滤，蒸干粗品，快速硅胶柱层析，得中间体a。4.根据权利要求3所述的(r)-2-(哌嗪-2-基)乙腈盐酸盐的制备方法，其特征在于，第二步的反应如式(ii)所示，反应后得到中间体b：5.根据权利要求4所述的(r)-2-(哌嗪-2-基)乙腈盐酸盐的制备方法，其特征在于，第二步的反应具体步骤为：将中间体a加入反应釜中，加入二氯甲烷搅拌溶清，加入tea三乙胺，降温至-5℃以下加入乙基磺酰氯，滴加完毕升至20℃反应4-6小时，tlc监控原料反应完全，加水，分层，饱和食盐水洗，过滤，蒸干得粗品，快速硅胶柱层析，得中间体b。6.根据权利要求5所述的(r)-2-(哌嗪-2-基)乙腈盐酸盐的制备方法，其特征在于，第三步的反应如式(iii)所示，反应后得到中间体c：
7.根据权利要求6所述的(r)-2-(哌嗪-2-基)乙腈盐酸盐的制备方法，其特征在于，第三步的反应具体步骤为：将中间体b加入反应釜中，加入乙腈搅拌均匀，加入氟化铯和三甲基氰硅烷，升温至75℃反应过夜，tlc监控原料反应完全，加入饱和碳酸氢钠水溶液，分层，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，蒸干，得中间体c。8.根据权利要求7所述的(r)-2-(哌嗪-2-基)乙腈盐酸盐的制备方法，其特征在于，第四步的反应如式(iv)所示，反应后得到成品：9.根据权利要求8所述的(r)-2-(哌嗪-2-基)乙腈盐酸盐的制备方法，其特征在于，第四步的反应具体步骤为：将中间体c、二氯甲烷和1-氯乙基氯甲酸酯依次加入反应釜中，搅拌升温至60℃过夜，次日，tlc监控原料反应完全，降温旋干dcm，加入甲醇，回流2-4小时，析出固体粗品，快速柱层析得(r)-2-(哌嗪-2-基)乙腈盐酸盐产品。10.根据权利要求9所述的(r)-2-(哌嗪-2-基)乙腈盐酸盐的制备方法，其特征在于，(r)-2-(哌嗪-2-基)乙腈盐酸盐产品能够通过硅胶柱层析进行精制。

技术总结
本发明属于医药中间体技术领域，具体涉及一种(R)-2-(哌嗪-2-基)乙腈盐酸盐的制备方法，该(R)-2-(哌嗪-2-基)乙腈盐酸盐的制备是以(S)-1-BOC-3-羟甲基哌嗪为起始原料，经过PMBCl保护、EsCl活化、TMSCN氰基化、ACE-Cl脱PMB共四步反应得到成品。本发明提供的制备方法设计科学合理，制备过程中避免使用危险试剂、剧毒试剂和贵重试剂，能够以较低的成本来实现(R)-2-(哌嗪-2-基)乙腈盐酸盐的安全制备。备。备。


技术研发人员：陈建芳
受保护的技术使用者：南京优氟医药科技有限公司
技术研发日：2023.03.03
技术公布日：2023/9/23