一种二茂铁酰胺或硫酰胺类化合物的合成方法

1.本发明涉及一种二茂铁酰胺或硫酰胺类化合物的合成方法，属于有机化学技术领域。


背景技术：

2.二茂铁衍生物在有机化学中是一类极其重要的金属有机化合物，它广泛存在于自然界中，作为一类有着良好药物活性和生物活性的化合物，它的合成已经被广泛研究并且在临床医学和材料科学当中有着重要的地位，它可以用于抗癌、抗菌、抗贫血、杀虫剂、分子器件、非线性光学材料等，是当下人类不可或缺的一类药物。
3.近年来，二茂铁衍生物的胺化合成方法已经被广泛报道，但是在无溶剂下通过机械研磨制备二茂铁衍生物及其胺化的合成方法却没有报道，仅有的二茂铁胺类化合物的制备方法报道使用了有机毒化试剂作溶剂，而有机毒化试剂生产成本高、挥发性的有机溶剂会对人体造成不同程度的毒害，对环境造成污染。有机毒化试剂它们通过皮肤，呼吸道和消化道进入人体而引起毒害，造成人体神经系统或呼吸系统的损害、血液中毒、肝脏及新陈代谢系统中毒及肝脏中毒等危害，所以需要探索一种新型的、无溶剂、低成本的制备二茂铁硫酰胺/酰胺胺化化合物方法仍然十分必要。
4.随着绿色化学的发展，无溶剂合成进入人们的视野。无溶剂合成不仅对环境友好，低污染、低能耗、操作简单，而且还避免了传统工艺生产成本高、市售价格昂贵等问题。由此可见，发展一种高效合成二茂铁硫酰胺/酰胺胺化化合物方法仍然十分必要，具有重要的潜在的研究价值。


技术实现要素：

5.为了解决上述技术问题，本发明提供了一种二茂铁酰胺或硫酰胺类化合物的合成方法，包括以下步骤：
6.步骤(1)合成：将酰胺类化合物、3-r
1-1,4,2-二恶唑酮、五甲基环戊二烯氯化铑、乙酸银混合研磨，反应，冷却，得到混合物；
7.步骤(2)后处理：将混合物洗涤，浓缩，纯化，得到二茂铁酰胺或硫酰胺类化合物。
8.优选地，所述步骤(1)中，反应方程式为：
[0009][0010]
其中x代表氧、硫；r1代表取代基。
[0011]
优选地，所述步骤(2)中，二茂铁酰胺或硫酰胺类化合物的结构式为：
[0012][0013]
其中x代表氧、硫；r1代表取代基。
[0014]
优选地，所述步骤(1)中，酰胺类化合物、3-r
1-1,4,2-二恶唑酮、催化剂、添加剂的质量比为(20-40):(8-24):(1.5-4.5):(1.5-4.5)。
[0015]
优选地，所述步骤(1)中，研磨条件：研磨频率为10-60hz、研磨时间为1-5h。
[0016]
优选地，所述步骤(1)中，催化剂包括五甲基环戊二烯氯化铑。
[0017]
优选地，所述步骤(1)中，添加剂包括乙酸银、乙酸钠、硫代硫酸钠、四氟硼酸银中的至少一种。
[0018]
优选地，所述步骤(1)中，反应容器为德国飞驰球磨仪。
[0019]
优选地，所述步骤(2)中，洗涤方法：用二氯甲烷洗涤3-5次。
[0020]
优选地，所述步骤(2)中，浓缩方法：减压浓缩；纯化方法：通过硅胶上的色谱柱分离纯化。
[0021]
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
[0022]
1.本发明中充分利用无溶剂合成方法，直接以高活性、3-r
1-1,4,2-二恶唑酮为氮源参与反应，有机合成者直接利用3-r
1-1,4,2-二恶唑酮作为绿色氮源代替叠氮制备出各种重要有机化学品；3-r
1-1,4,2-二恶唑酮作为稳定活性高的氮宾前体，在无溶剂背景下研磨制备胺化产物。
[0023]
2.本发明中制备的二茂铁硫酰胺或酰胺衍生物具有重要的医药价值，但是直接在无溶剂环境下机械研磨合成系列二茂铁硫酰胺/酰胺胺化衍生物至今无人报道，该方法绿色，简单，高效，具有实际的应用价值。
[0024]
3本发明中以廉价的银为添加剂，不需要有机毒化试剂做溶剂，充分显示了绿色化学的理念。开发了新型的二茂铁硫酰胺或酰胺胺化衍生物合成路线，使得传统上合成二茂铁硫酰胺/酰胺胺化衍生物的时间大幅缩短，合成方法简洁有效，符合绿色化学背景下原子经济性和5r的理念。
附图说明
[0025]
图1是本发明的二茂铁酰胺或硫酰胺类化合物的制备工艺流程图；
[0026]
图2是本发明的二茂铁酰胺或硫酰胺类化合物的合成示意图。
具体实施方式
[0027]
下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
[0028]
实施例1
[0029]
n-(2-(二乙基氨基甲硫基)二茂铁)苯甲酰胺的合成
[0030]
步骤(1)合成：将30mg酰胺类化合物、16mg 3-r
1-1,4,2-二恶唑酮、3mg五甲基环戊二烯氯化铑、3mg乙酸银依次加入10ml不锈钢研磨管中，在30hz下研磨3h，直到tlc检测反应结束(pe:ea＝10:1)，原料点消失后，冷却至室温，得到混合物；
[0031]
步骤(2)后处理：将混合物用二氯甲烷洗涤3次，减压浓缩，通过硅胶上的色谱柱分离(pe:ea＝10:1)，得到黄色固体，n-(2-(二乙基氨基甲硫基)二茂铁)苯甲酰胺(3a)41.7mg，收率99％。
[0032]
1h-nmr(400mhz,cdcl3)δ10.53(s,1h),7.99(d,j＝7.6hz,2h),7.55-7.46(m,2h),5.81(m,1h),4.64-3.24(m,12h),1.30(s,6h).
13
c-nmr(101mhz,cdcl3)δ197.12,165.27,134.52,131.73,131.60,128.78,127.32,127.21,99.29,98.21,77.63,72.86,71.00,66.55,65.96,64.04,62.14,48.39,46.99,13.62,11.58.hrms(eis-tof)calc.for[c
22h24
fen2os
+
h]
+
:421.1032,found:421.1029。
[0033]
经质谱、核磁氢谱验证3a的结构为：
[0034][0035]
实施例2
[0036]
n-(2-(二乙基氨基甲硫基)二茂铁)-4-甲氧基苯甲酰胺(3b)的合成反应条件同实施例1，得到标题化合物40.4mg，收率90％。
[0037]1h-nmr(400mhz,cdcl3)δ10.43(s,1h),7.96(d,j＝8.5hz,2h),6.98(d,j＝8.5hz,2h),5.79(s,1h),4.22-4.12(m,7h),4.11-3.67(m,14h),1.30(s,6h).
13
c-nmr(101mhz,cdcl3)δ197.11,164.78,162.30,129.07,126.89,113.87,98.44,72.73,65.78,63.90,61.96,55.47,50.64,47.11,14.22,12.70.hrms(es i-tof)calc.for[c
23h26
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+
h]
+
:451.1137,found:451.1137。
[0038]
经质谱、核磁氢谱验证3b的结构为：
[0039][0040]
实施例3
[0041]
n-(2-(二乙基氨基甲硫基)二茂铁基)-4-联苯基苯甲酰胺(3c)的合成
[0042]
反应条件同实施例1，得到标题化合物47.4mg，收率92％。
[0043]1h-nmr(400mhz,cdcl3)δ10.65(s,1h),8.11(d,j＝6.4hz,2h),7.75(d,j＝8.4hz,2h),7.67(d,j＝4.8hz,2h),7.50(t,j＝3.6hz,2h),7.42(d,j＝7.2hz,1h),5.87(s,1h),4.30-3.61(m,11h),1.35(s,6h).
13
c-nmr(101mhz,cdcl3)δ197.03,164.85,144.33,140.08,133.17,128.94,127.98,127.78,127.36,127.22,98.19,77.48,72.80,65.86,64.03,62.13,59.89,49.27,47.69,14.24,12.68.hrm s(esi-tof)calc.for[c
28h28
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+
h]
+
:497.1345,found:497.11348。
[0044]
经质谱、核磁氢谱验证3c的结构为：
[0045][0046]
实施例4
[0047]
n-(2-(二乙基氨基甲硫基)二茂铁基)-4-氟苯甲酰胺(3d)的合成
[0048]
反应条件同实施例1，得到标题化合物43.0mg，收率97％。
[0049]1hnmr(400mhz,cdcl3)δ10.59(s,1h),8.02(dd,j＝8.5,5.3hz,2h),7.18(t,j＝8.4hz,2h),5.80(s,1h),4.28-3.13(m,11h),1.33(s,6h).
13
cnmr(101mhz,cdcl3)δ197.10,165.12,163.66,130.77,129.44,115.81,98.15,72.86,65.96,64.13,62.20,49.81.47.22,16.98,12.53.
19
fnmr(376mhz,cdcl3)δ-108.12.hrms(esi-tof)calc.for[c
22h23
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:439.0938,found:439.0941。
[0050]
经质谱、核磁氢谱验证3d的结构为：
[0051][0052]
实施例5
[0053]
n-(2-(二乙基氨基甲硫基)二茂铁)-4-氯苯甲酰胺(3e)的合成
[0054]
反应条件同实施例1，得到标题化合物43.0mg，收率97％。
[0055]1hnmr(400mhz,cdcl3)δ10.84(s,1h),7.95(d,j＝8.3hz,2h),7.47(d,j＝8.3hz,2h),5.80(s,1h),4.23-3.67(m,11h),1.33(s,6h).
13
cnmr(101mhz,cdcl3)δ197.04,164.11,137.90,132.95,128.99,128.72,98.01,72.87,65.95,64.17,62.25,48.33,47.26,14.28,11.32.hrms(esi-tof)calc.for[c
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+
:455.0642,found:455.0638。
[0056]
经质谱、核磁氢谱验证3e的结构为：
[0057][0058]
实施例6
[0059]
n-(2-(二乙基氨基甲硫基)二茂铁基)-4-溴苯甲酰胺(3f)的合成
[0060]
反应条件同实施例1，得到标题化合物46.3mg，收率90％。
[0061]1hnmr(400mhz,cdcl3)δ10.62(s,1h),7.85(m,2h),7.62(m,2h),5.78(s,1h),4.30-3.30(m,11h),1.31(s,6h).
13
cnmr(101mhz,cdcl3)δ197.00,164.17,133.36,131.94,128.87,126.39,97.95,72.83,65.93,64.12,62.20,49.30,48.63,14.61,10.91.hrms(esi-tof)calc.for[c
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+
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+
:499.0134,found:499.0137。
[0062]
经质谱、核磁氢谱验证3f的结构为：
[0063][0064]
实施例7
[0065]
n-(2-(二乙基氨基甲硫基)二茂铁基)-4-乙烯基苯甲酰胺(3g)的合成
[0066]
反应条件同实施例1，得到标题化合物42.7mg，收率97％。
[0067]
hnmr(400mhz,cdcl3)δ10.52(s,1h),7.96(d,j＝8.0hz,2h),7.52(d,j
[0068]
＝8.0hz,2h),6.80-6.73(m,1h),6.00-5.67(m,2h),5.37(d,j＝12.0hz,1h),4.49-3.41(m,11h),1.31(s,8h).
13
cnmr(101mhz,cdcl3)δ197.08,164.84,140.75,136.09,133.61,127.59,127.39,126.50,116.01,98.21,77.48,72.82,65.88,64.03,62.12,48.27,47.21,16.12,11.55.hrms(esi-tof)calc.for[c
24h26
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+
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+
:466.1115,found:466.1112。
[0069]
经质谱、核磁氢谱验证3g的结构为：
[0070][0071]
实施例8
[0072]
n-(2-(二乙基氨基甲硫基)二茂铁基)-4-乙烯基苯甲酰胺(3h)的合成
[0073]
反应条件同实施例1，得到标题化合物44.3mg，收率94％。
[0074]1hnmr(400mhz,cdcl3)δ10.78(s,1h),8.31(s,1h),8.14(d,j＝8.0hz,1h),7.79(d,j＝8.0hz,1h),7.62(t,j＝8.0hz,1h),5.80(s,1h),4.74-3.27(m,12h),1.33(s,6h).
13
cnmr(101mhz,cdcl3)δ197.10,165.60,138.32,134.48,133.28,125.05,98.20,72.74,65.80,63.94,62.10,60.41,47.92,47.35,14.24,11.32.
19
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23h23
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+
h]
+
:489.0906,found:489.0909。
[0075]
经质谱、核磁氢谱验证3h的结构为：
[0076][0077]
实施例9
[0078]
反应条件同实施例1，得到化合物(3i)31.4mg，收率68％。
[0079]1hnmr(400mhz,cdcl3)δ9.36(m1h),7.18(s,5h),5.53(s,1h),4.80-3.02(m,11h),
2.63(s,2h),2.26(s,2h),1.97(s,2h),1.19(s,6h).
13
cnmr(101m hz,cdcl3)δ196.86,171.35,141.60,128.60,128.46,125.98,97.78,72.72,70.89,65.83,63.70,61.84,48.08,47.20,37.10,35.25,27.26,14.25,11.34.hrms(e si-tof)calc.for[c
25h30
fen2os
+
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+
:463.1502,found:463.11504。
[0080]
经质谱、核磁氢谱验证3i的结构为：
[0081][0082]
实施例10
[0083]
反应条件同实施例1，得到化合物(3j)31.0mg，收率74％。
[0084]1hnmr(400mhz,cdcl3)δ9.41(s,1h),5.59(s,1h),4.26-3.10(m,11h),2.73-2.61(m,1h),2.07-1.49(m,10h),1.25(s,6h).
13
cnmr(101mhz,cdcl3)δ197.01,174.92,98.19,77.90,77.48,77.37,77.16,76.84,72.72,70.92,65.63,63.64,61.75,47.07,30.72,30.27,25.97,14.27,11.34.hrms(esi-tof)calc.f or[c
25h30
fen2os
+
h]
+
:427.1502,found:427.1501。
[0085]
经质谱、核磁氢谱验证3j的结构为：
[0086][0087]
实施例11
[0088]
n-(2-(二甲基氨基甲硫基)二茂铁)苯甲酰胺(4a)的合成
[0089]
反应条件同实施例1，得到化合物(3j)38.0mg，收率97％。
[0090]1hnmr(400mhz,cdcl3)δ10.61(s,1h),8.00(d,j＝7.2hz,3h),7.50(m,3h),5.83(s,1h),4.29(s,1h),4.27(s,1h),4.22(s,5h),3.45(m6h).
13
cnmr(101mhz,cdcl3)δ198.42,165.20,134.41,131.70,128.72127.25,98.34,75.98,72.89,65.93,64.31,63.87,45.78,44.27.hrms(esi-tof)calc.for[c
21h31
fen2os
+
h]
+
:393.0719,found:393.0716。
[0091]
经质谱、核磁氢谱验证4a的结构为：
[0092][0093]
实施例12
[0094]
n-(2-(二异丙基氨基甲硫基)二茂铁基)苯甲酰胺(4b)的合成
[0095]
反应条件同实施例1，得到化合物(3j)50.0mg，收率85％。
[0096]1h-nmr(400mhz,cdcl3)δ10.39(s,1h),7.99(d,j＝7.1hz,2h),7.51(m,3h),5.77(s,1h),4.84(s,2h),4.20(s,5h),4.14(s,2h),1.49(m,12h).
13
cnmr(101mhz,cdcl3)δ197.49,165.15,134.56,131.65,128.75,127.25。
[0097]
经质谱、核磁氢谱验证4b的结构为：
[0098][0099]
实施例13
[0100]
步骤(1)合成：将28mg酰胺类化合物、16mg 3-r
1-1,4,2-二恶唑酮、3mg五甲基环戊二烯氯化铑、3mg乙酸银依次加入10ml不锈钢研磨管中，在30hz下研磨3h，直到tlc检测反应结束(pe:ea＝10:1)，原料点消失后，冷却至室温，得到混合物；
[0101]
步骤(2)后处理：将混合物用二氯甲烷洗涤3次，减压浓缩，通过硅胶上的色谱柱分离(pe:ea＝10:1)，得到黄色固体(o-3a)29.4mg，收率70％。
[0102]1hnmr(400mhz,cdcl3)δ10.69(s,1h),7.89(d,j＝6.8hz,2h),7.42(m,3h),5.70(s,1h),4.21(s,2h),4.11(s,5h),4.00-3.28(m,4h),1.24(s,6h).
13
cn mr(101mhz,cdcl3)δ172.67,165.27,134.62,131.59,128.78,127.22,99.34,77.48,71.00,66.53,64.83,64.17,64.01,43.53,42.78,14.70,13.18.hrms(es i-tof)calc.for[c
22h24
fen2o
2+
h]
+
:405.1260,found:405.1263。
[0103]
经质谱、核磁氢谱验证o-3a的结构为：
[0104][0105]
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。

技术特征：
1.一种二茂铁酰胺或硫酰胺类化合物的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：步骤(1)合成：将酰胺类化合物、3-r
1-1,4,2-二恶唑酮、五甲基环戊二烯氯化铑、乙酸银混合研磨，反应，冷却，得到混合物；步骤(2)后处理：将混合物洗涤，浓缩，纯化，得到二茂铁酰胺或硫酰胺类化合物。2.根据权利要求1所述的二茂铁酰胺或硫酰胺类化合物的合成方法，其特征在于，所述步骤(1)中，反应方程式为：其中x代表氧、硫；r1代表取代基。3.根据权利要求1所述的二茂铁酰胺或硫酰胺类化合物的合成方法，其特征在于，所述步骤(2)中，二茂铁酰胺或硫酰胺类化合物的结构式为：其中x代表氧、硫；r1代表取代基。4.根据权利要求1所述的二茂铁酰胺或硫酰胺类化合物的合成方法，其特征在于，所述步骤(1)中，酰胺类化合物、3-r
1-1,4,2-二恶唑酮、催化剂、添加剂的质量比为(20-40):(8-24):(1.5-4.5):(1.5-4.5)。5.根据权利要求1所述的二茂铁酰胺或硫酰胺类化合物的合成方法，其特征在于，所述步骤(1)中，研磨条件：研磨频率为10-60hz、研磨时间为1-5h。6.根据权利要求1所述的二茂铁酰胺或硫酰胺类化合物的合成方法，其特征在于，所述步骤(1)中，催化剂包括五甲基环戊二烯氯化铑。7.根据权利要求1所述的二茂铁酰胺或硫酰胺类化合物的合成方法，其特征在于，所述步骤(1)中，添加剂包括乙酸银、乙酸钠、硫代硫酸钠、四氟硼酸银中的至少一种。8.根据权利要求1所述的二茂铁酰胺或硫酰胺类化合物的合成方法，其特征在于，所述步骤(1)中，反应容器为德国飞驰球磨仪。9.根据权利要求1所述的二茂铁酰胺或硫酰胺类化合物的合成方法，其特征在于，所述步骤(2)中，洗涤方法：用二氯甲烷洗涤3-5次。10.根据权利要求1所述的二茂铁酰胺或硫酰胺类化合物的合成方法，其特征在于，所述步骤(2)中，浓缩方法：减压浓缩；纯化方法：通过硅胶上的色谱柱分离纯化。

技术总结
本发明涉及一种二茂铁酰胺或硫酰胺类化合物的合成方法。所述二茂铁酰胺或硫酰胺类化合物是以系列取代1,4-二氧恶唑酮类化合物和二茂铁硫酰胺或酰胺的衍生物为原料，金属铑为催化剂，乙酸银(AgOAc)为碱，球磨仪为反应容器，在10-60Hz频率下反应1-5h，成功的合成系列二茂铁硫酰胺或酰胺类化合物，具有较好的收率，为二茂铁酰胺或硫酰胺胺化结构衍生物的合成提供了新方法。成提供了新方法。成提供了新方法。


技术研发人员：杨金会 李昊
受保护的技术使用者：宁夏大学
技术研发日：2023.06.14
技术公布日：2023/9/23