一种培哚普利制备方法与流程

1.本发明属于培哚普利制备技术领域，尤其涉及一种培哚普利制备方法。


背景技术：

2.培哚普利为第三代血管紧张素转换酶抑制剂，服后6小时降压效果最大，作用持续时间长，培垛普利可扩张大、小动脉，减少血容量，降低系统血管阻力、左室充盈压和肺毛细血管楔压，增加心排血量和每搏输出量，增加心脏指数而不改变心率，提高患者运动耐量，减轻左室心肌肥厚，改善血流动力学。本品耐受性好，不引起高血糖，对血脂亦无不良影响。培哚普利服后对ace的抑制较其他ace抑制剂起效慢，对ace的抑制率达90％以上，服后1小时起效，3～4小时达最大药理效应，维持24小时；然而，现有培哚普利制备方法采用的原料四苯基溴化磷含有杂质，影响制备培哚普利的质量；同时，采用的原料乙二胺质量差，影响制备培哚普利的质量。
3.通过上述分析，现有技术存在的问题及缺陷为：
4.(1)现有培哚普利制备方法采用的原料四苯基溴化磷含有杂质，影响制备培哚普利的质量。
5.(2)采用的原料乙二胺质量差，影响制备培哚普利的质量。


技术实现要素：

6.针对现有技术存在的问题，本发明提供了一种培哚普利制备方法。
7.本发明是这样实现的，一种培哚普利制备方法包括：
8.步骤一，按重量份数称取l-丙氨酸甲酯盐酸盐5份、四苯基溴化磷12份、乙二胺13份、乙酸乙酯10份、苄酯培哚普利15份、甲酸铵8份、钯碳7份、盐水5份、无水硫酸钠9份；
9.步骤二，将l-丙氨酸甲酯盐酸盐、四苯基溴化磷、乙酸乙酯、苄酯培哚普利、甲酸铵混合搅拌升温至85℃；
10.步骤三，向混合溶液加入有水钯碳、乙二胺，控制温度在85℃进行回流反应；将经过回流反应的溶液降温过滤，得滤液；
11.步骤四，向滤液中加入纯化水，搅拌后静置分层，得有机相和无机相；所述有机相经饱和盐水洗涤和无水硫酸钠干燥、过滤、减压蒸干，得培哚普利。
12.进一步，所述四苯基溴化磷制备方法如下：
13.(1)将改性三苯基磷、溴化苯和带结晶水的二价卤化金属盐加入反应瓶中加热回流6小时，然后升温同时蒸馏至反应瓶内温度为190度，于170度反应4小时；
14.(2)升温同时蒸馏至反应瓶内温度为180度，于190度反应7小时；冷却至80度，加入110度热水，保温110度搅拌2小时，90度静止4小时，分层；水层一边搅拌一边冷却至11度，过滤；滤饼用冷水冲洗得白色湿品，干燥，得到四苯基溴化磷。
15.进一步，所述改性三苯基磷、溴化苯和带结晶水的二价卤化金属盐的摩尔比为4∶3∶2。
16.进一步，所述改性三苯基磷、溴化苯和带结晶水的二价卤化金属盐的摩尔比优选2∶6∶1。
17.进一步，所述溴化苯既作为反应物，又作为反应溶剂及去水溶剂。
18.进一步，所述蒸馏出的液体包括溴化苯和水，分去水层后得到的溴化苯循环使用；所述的过滤得到的母液用于下一批代替清水，循环多次利用后将水蒸干代替带结晶水的二价卤化金属盐。
19.进一步，所述乙二胺制备方法如下：
20.1)液氨和改性乙醇胺进料经过预热气化后进入氨化反应器得到反应产物；上述反应产物进入氨回收塔回收氨，同时得到氨回收塔釜液；
21.2)上述氨回收塔釜液送至脱水塔，经脱水塔共沸精馏脱水，共沸剂为甲苯和乙酸乙酯，脱水塔釜液主要含有乙二胺、改性乙醇胺以及反应副产物；
22.3)上述脱水塔釜液送至乙二胺产品塔，塔顶分离得到乙二胺产品。
23.进一步，所述氨化反应器为多段绝热式固定床反应器，分为n段，3≤n≤6。
24.进一步，所述乙二胺产品塔釜液去后续精制分离得到一系列高附加值的副产品，回收改性乙醇胺循环至氨化反应器。
25.进一步，所述氨化反应器中的催化剂为氧化硅/氧化铝摩尔比为9的丝光沸石，助剂为锌、锡、镧、铈中的至少一种氧化物，以催化剂重量份数计，其中含有22份的粘结剂；
26.氨化反应器反应温度为420℃，以绝对压力计反应压力为30mpa；
27.氨回收塔理论塔板数为65，以绝对压力计，氨回收塔顶操作压力为85kpa，塔顶温度为18℃；
28.脱水塔塔理论塔板数为66，以绝对压力计脱水塔顶操作压力为230kpa，塔顶温度为130℃；
29.乙二胺产品塔理论塔板数为66，以绝对压力计，乙二胺产品塔顶操作压力为160kpa，塔顶温度为150℃。
30.结合上述的技术方案和解决的技术问题，请从以下几方面分析本发明所要保护的技术方案所具备的优点及积极效果为：
31.第一、针对上述现有技术存在的技术问题以及解决该问题的难度，紧密结合本发明的所要保护的技术方案以及研发过程中结果和数据等，详细、深刻地分析本发明技术方案如何解决的技术问题，解决问题之后带来的一些具备创造性的技术效果。具体描述如下：
32.本发明通过四苯基溴化磷制备方法制备的四苯基溴化磷纯度高，从而大大提高制备培哚普利的质量；同时，通过乙二胺制备方法制备的乙二胺质量高，从而大大提高制备培哚普利的质量。
33.第二，把技术方案看做一个整体或者从产品的角度，本发明所要保护的技术方案具备的技术效果和优点，具体描述如下：
34.本发明通过四苯基溴化磷制备方法制备的四苯基溴化磷纯度高，从而大大提高制备培哚普利的质量；同时，通过乙二胺制备方法制备的乙二胺质量高，从而大大提高制备培哚普利的质量。
附图说明
35.图1是本发明实施例提供的培哚普利制备方法流程图。
36.图2是本发明实施例提供的四苯基溴化磷制备方法流程图。
37.图3是本发明实施例提供的乙二胺制备方法流程图。
具体实施方式
38.为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
39.一、解释说明实施例。为了使本领域技术人员充分了解本发明如何具体实现，该部分是对权利要求技术方案进行展开说明的解释说明实施例。
40.如图1所示，本发明提供一种培哚普利制备方法包括以下步骤：
41.s101，按重量份数称取l-丙氨酸甲酯盐酸盐5份、四苯基溴化磷12份、乙二胺13份、乙酸乙酯10份、苄酯培哚普利15份、甲酸铵8份、钯碳7份、盐水5份、无水硫酸钠9份；
42.s102，将l-丙氨酸甲酯盐酸盐、四苯基溴化磷、乙酸乙酯、苄酯培哚普利、甲酸铵混合搅拌升温至85℃；
43.s103，向混合溶液加入有水钯碳、乙二胺，控制温度在85℃进行回流反应；将经过回流反应的溶液降温过滤，得滤液；
44.s104，向滤液中加入纯化水，搅拌后静置分层，得有机相和无机相；所述有机相经饱和盐水洗涤和无水硫酸钠干燥、过滤、减压蒸干，得培哚普利。
45.如图2所示，本发明提供四苯基溴化磷制备方法如下：
46.s201，将改性三苯基磷、溴化苯和带结晶水的二价卤化金属盐加入反应瓶中加热回流6小时，然后升温同时蒸馏至反应瓶内温度为190度，于170度反应4小时；
47.s202，升温同时蒸馏至反应瓶内温度为180度，于190度反应7小时；冷却至80度，加入110度热水，保温110度搅拌2小时，90度静止4小时，分层；水层一边搅拌一边冷却至11度，过滤；滤饼用冷水冲洗得白色湿品，干燥，得到四苯基溴化磷。
48.本发明提供改性三苯基磷、溴化苯和带结晶水的二价卤化金属盐的摩尔比为4∶3∶2。
49.本发明提供改性三苯基磷、溴化苯和带结晶水的二价卤化金属盐的摩尔比优选2∶6∶1。
50.本发明提供溴化苯既作为反应物，又作为反应溶剂及去水溶剂。
51.本发明提供蒸馏出的液体包括溴化苯和水，分去水层后得到的溴化苯循环使用；所述的过滤得到的母液用于下一批代替清水，循环多次利用后将水蒸干代替带结晶水的二价卤化金属盐。
52.如图3所示，本发明提供乙二胺制备方法如下：
53.s301，液氨和改性乙醇胺进料经过预热气化后进入氨化反应器得到反应产物；上述反应产物进入氨回收塔回收氨，同时得到氨回收塔釜液；
54.s302，上述氨回收塔釜液送至脱水塔，经脱水塔共沸精馏脱水，共沸剂为甲苯和乙酸乙酯，脱水塔釜液主要含有乙二胺、改性乙醇胺以及反应副产物；
55.s303，上述脱水塔釜液送至乙二胺产品塔，塔顶分离得到乙二胺产品。
56.本发明提供氨化反应器为多段绝热式固定床反应器，分为n段，3≤n≤6。
57.本发明提供乙二胺产品塔釜液去后续精制分离得到一系列高附加值的副产品，回收改性乙醇胺循环至氨化反应器。
58.本发明提供氨化反应器中的催化剂为氧化硅/氧化铝摩尔比为9的丝光沸石，助剂为锌、锡、镧、铈中的至少一种氧化物，以催化剂重量份数计，其中含有22份的粘结剂；
59.氨化反应器反应温度为420℃，以绝对压力计反应压力为30mpa；
60.氨回收塔理论塔板数为65，以绝对压力计，氨回收塔顶操作压力为85kpa，塔顶温度为18℃；
61.脱水塔塔理论塔板数为66，以绝对压力计脱水塔顶操作压力为230kpa，塔顶温度为130℃；
62.乙二胺产品塔理论塔板数为66，以绝对压力计，乙二胺产品塔顶操作压力为160kpa，塔顶温度为150℃。
63.二、应用实施例。为了证明本发明的技术方案的创造性和技术价值，该部分是对权利要求技术方案进行具体产品上或相关技术上的应用实施例。
64.本发明通过四苯基溴化磷制备方法制备的四苯基溴化磷纯度高，从而大大提高制备培哚普利的质量；同时，通过乙二胺制备方法制备的乙二胺质量高，从而大大提高制备培哚普利的质量。
65.应当注意，本发明的实施方式可以通过硬件、软件或者软件和硬件的结合来实现。硬件部分可以利用专用逻辑来实现；软件部分可以存储在存储器中，由适当的指令执行系统，例如微处理器或者专用设计硬件来执行。本领域的普通技术人员可以理解上述的设备和方法可以使用计算机可执行指令和/或包含在处理器控制代码中来实现，例如在诸如磁盘、cd或dvd-rom的载体介质、诸如只读存储器(固件)的可编程的存储器或者诸如光学或电子信号载体的数据载体上提供了这样的代码。本发明的设备及其模块可以由诸如超大规模集成电路或门阵列、诸如逻辑芯片、晶体管等的半导体、或者诸如现场可编程门阵列、可编程逻辑设备等的可编程硬件设备的硬件电路实现，也可以用由各种类型的处理器执行的软件实现，也可以由上述硬件电路和软件的结合例如固件来实现。
66.三、实施例相关效果的证据。本发明实施例在研发或者使用过程中取得了一些积极效果，和现有技术相比的确具备很大的优势，下面内容结合试验过程的数据、图表等进行描述。
67.本发明通过四苯基溴化磷制备方法制备的四苯基溴化磷纯度高，从而大大提高制备培哚普利的质量；同时，通过乙二胺制备方法制备的乙二胺质量高，从而大大提高制备培哚普利的质量。
68.以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

技术特征：
1.一种培哚普利制备方法，其特征在于，所述培哚普利制备方法包括以下步骤：步骤一，按重量份数称取l-丙氨酸甲酯盐酸盐5份、四苯基溴化磷12份、乙二胺13份、乙酸乙酯10份、苄酯培哚普利15份、甲酸铵8份、钯碳7份、盐水5份、无水硫酸钠9份；步骤二，将l-丙氨酸甲酯盐酸盐、四苯基溴化磷、乙酸乙酯、苄酯培哚普利、甲酸铵混合搅拌升温至85℃；步骤三，向混合溶液加入有水钯碳、乙二胺，控制温度在85℃进行回流反应；将经过回流反应的溶液降温过滤，得滤液；步骤四，向滤液中加入纯化水，搅拌后静置分层，得有机相和无机相；所述有机相经饱和盐水洗涤和无水硫酸钠干燥、过滤、减压蒸干，得培哚普利。2.如权利要求1所述培哚普利制备方法，其特征在于，所述四苯基溴化磷制备方法如下：(1)将改性三苯基磷、溴化苯和带结晶水的二价卤化金属盐加入反应瓶中加热回流6小时，然后升温同时蒸馏至反应瓶内温度为190度，于170度反应4小时；(2)升温同时蒸馏至反应瓶内温度为180度，于190度反应7小时；冷却至80度，加入110度热水，保温110度搅拌2小时，90度静止4小时，分层；水层一边搅拌一边冷却至11度，过滤；滤饼用冷水冲洗得白色湿品，干燥，得到四苯基溴化磷。3.如权利要求2所述培哚普利制备方法，其特征在于，所述改性三苯基磷、溴化苯和带结晶水的二价卤化金属盐的摩尔比为4∶3∶2。4.如权利要求2所述培哚普利制备方法，其特征在于，所述改性三苯基磷、溴化苯和带结晶水的二价卤化金属盐的摩尔比优选2∶6∶1。5.如权利要求2所述培哚普利制备方法，其特征在于，所述溴化苯既作为反应物，又作为反应溶剂及去水溶剂。6.如权利要求2所述培哚普利制备方法，其特征在于，所述蒸馏出的液体包括溴化苯和水，分去水层后得到的溴化苯循环使用；所述的过滤得到的母液用于下一批代替清水，循环多次利用后将水蒸干代替带结晶水的二价卤化金属盐。7.如权利要求1所述培哚普利制备方法，其特征在于，所述乙二胺制备方法如下：1)液氨和改性乙醇胺进料经过预热气化后进入氨化反应器得到反应产物；上述反应产物进入氨回收塔回收氨，同时得到氨回收塔釜液；2)上述氨回收塔釜液送至脱水塔，经脱水塔共沸精馏脱水，共沸剂为甲苯和乙酸乙酯，脱水塔釜液主要含有乙二胺、改性乙醇胺以及反应副产物；3)上述脱水塔釜液送至乙二胺产品塔，塔顶分离得到乙二胺产品。8.如权利要求7所述培哚普利制备方法，其特征在于，所述氨化反应器为多段绝热式固定床反应器，分为n段，3≤n≤6。9.如权利要求7所述培哚普利制备方法，其特征在于，所述乙二胺产品塔釜液去后续精制分离得到一系列高附加值的副产品，回收改性乙醇胺循环至氨化反应器。10.如权利要求7所述培哚普利制备方法，其特征在于，所述氨化反应器中的催化剂为氧化硅/氧化铝摩尔比为9的丝光沸石，助剂为锌、锡、镧、铈中的至少一种氧化物，以催化剂重量份数计，其中含有22份的粘结剂；氨化反应器反应温度为420℃，以绝对压力计反应压力为30mpa；
氨回收塔理论塔板数为65，以绝对压力计，氨回收塔顶操作压力为85kpa，塔顶温度为18℃；脱水塔塔理论塔板数为66，以绝对压力计脱水塔顶操作压力为230kpa，塔顶温度为130℃；乙二胺产品塔理论塔板数为66，以绝对压力计，乙二胺产品塔顶操作压力为160kpa，塔顶温度为150℃。

技术总结
本发明属于培哚普利制备技术领域，公开了一种培哚普利制备方法，本发明培哚普利制备方法包括将L-丙氨酸甲酯盐酸盐、四苯基溴化磷、乙酸乙酯、苄酯培哚普利、甲酸铵混合搅拌升温至85℃；向混合溶液加入有水钯碳、乙二胺，控制温度在85℃进行回流反应；将经过回流反应的溶液降温过滤，得滤液；向滤液中加入纯化水，搅拌后静置分层，得有机相和无机相；所述有机相经饱和盐水洗涤和无水硫酸钠干燥、过滤、减压蒸干，得培哚普利。本发明通过四苯基溴化磷制备方法制备的四苯基溴化磷纯度高，从而大大提高制备培哚普利的质量；同时，通过乙二胺制备方法制备的乙二胺质量高，从而大大提高制备培哚普利的质量。普利的质量。普利的质量。


技术研发人员：杨博 韦宝林 张大伟 吴瑞 尚涛 张延贵
受保护的技术使用者：甘肃皓天科技股份有限公司
技术研发日：2023.06.21
技术公布日：2023/9/23