一种利用连续流管式反应器合成瑞舒伐他汀钙中间体的方法与流程

1.本发明涉及利用连续流管式反应器合成瑞舒伐他汀钙中间体的方法。


背景技术：

2.瑞舒伐他汀钙(rosuvastatin calcium)是由日本盐野义公司研制开发的一种他汀类血脂调节药，属于hmg-coa还原酶抑制剂，能够降低低密度胆固醇、总胆固醇、甘油三酯和脱辅基蛋白b的浓度，同时升高高密度胆固醇的浓度，应用于原发性高胆固醇血症、混合型脂肪代谢障碍症以及纯合家族型高胆固醇血症的综合治疗。瑞舒伐他汀钙的合成路线较多，一些合成路线是先合成化合物i，再对化合物i进行脱保护和水解成钙盐，得到瑞舒伐他汀钙。
3.化合物i的合成路线较多。专利cn104817505通过缩合化合物1和化合物d7制备化合物i。
[0004][0005]
专利wo2011132172通过缩合化合物2和化合物7制备化合物i。
[0006][0007]
文献(ip.com journal,11(5b),20；2011)通过缩合化合物ii和化合物iii制备化合物i。
[0008][0009]
相比于化合物d7，化合物iii具有制备工艺简单、成本低等优点，使用化合物iii和化合物ii制备化合物i是上述三条合成路线中成本最低的，也是目前产业化中最常见路线。
[0010]
但是，使用化合物ii和化合物iii制备化合物i的现有工艺存在反应时间长、产物收率低和产物纯度低等问题。


技术实现要素：

[0011]
为解决上述技术问题，本发明提供一种利用连续流管式反应器合成瑞舒伐他汀钙中间体的方法，通过使用连续流管式反应器制备中间体化合物i，能够大幅度缩短反应时间，提高产物的收率和纯度。
[0012]
本发明提供一种利用连续流管式反应器合成瑞舒伐他汀钙中间体的方法，瑞舒伐他汀钙中间体的合成路线如下：
[0013][0014]
瑞舒伐他汀钙中间体的合成方法包括以下步骤：
[0015]
步骤(1)，将化合物ii、化合物iii与有机溶剂混合，搅拌均匀，得到物料溶液1，备用；
[0016]
步骤(2)，将碱性试剂与有机溶剂混合，搅拌溶清，得到物料溶液2，备用；
[0017]
步骤(3)，将物料溶液1和物料溶液2泵入连续流管式反应器中混合均匀，进行化学反应，反应温度为-30～-80℃，反应时间为60～180s,制得化合物i。
[0018]
本发明采用连续流管式反应器进行连续流动型反应，在反应器中停留的物料少，各物料之间混合充分，反应时间短，避免局部过热或反应时间延长导致大量副产物的生成，产物收率高，产物纯度高。
[0019]
在一些实施例中，在反应结束后，对反应液进行后处理，得到处理后的化合物i。
[0020]
后处理包括以下一种或多种操作：中和、浓缩、萃取、洗涤、结晶、干燥。例如，对反应液进行浓缩、萃取、洗涤、再浓缩、溶解、结晶和干燥，得到中间体化合物i。
[0021]
在一些实施例中，在步骤(1)中，在制备物料溶液1时，使用的有机溶剂为四氢呋喃、甲基四氢呋喃和甲苯中一种或多种组合。优选地，使用的有机溶剂为四氢呋喃。
[0022]
在一些实施例中，在步骤(1)中，物料溶液1中的化合物ii的摩尔浓度为0.05～2mol/l，可以但不局限于0.05mol/l、0.06mol/l、0.09mol/l、0.1mol/l、0.12mol/l、0.14mol/l、0.18mol/l、0.2mol/l、0.23mol/l、0.25mol/l、0.3mol/l、0.5mol/l、0.6mol/l、0.8mol/l、1mol/l、1.2mol/l、1.5mol/l或2mol/l等。
[0023]
在一些实施例中，在步骤(1)中，物料溶液1中的化合物iii的摩尔浓度为0.05～2mol/l，可以但不局限于0.05mol/l、0.06mol/l、0.09mol/l、0.1mol/l、0.12mol/l、0.15mol/l、0.18mol/l、0.2mol/l、0.24mol/l、0.25mol/l、0.3mol/l、0.5mol/l、0.6mol/l、0.8mol/l、1mol/l、1.2mol/l、1.5mol/l或2mol/l等。
[0024]
在一些实施例中，在步骤(2)中，在制备物料溶液2时，使用的有机溶剂为四氢呋喃、甲基四氢呋喃和甲苯中一种或多种组合。优选地，使用的有机溶剂为四氢呋喃。
[0025]
在一些实施例中，在步骤(2)中，使用的碱性试剂为叔丁醇钠、叔丁醇钾和叔丁醇锂中的一种或多种组合。
[0026]
在一些实施例中，在步骤(2)中，碱性试剂与化合物ii的摩尔比为1.2～2.5:1，可以但不限于1.2:1、1.3:1、1.4:1、1.5:1、1.6:1、1.7:1、1.8:1、1.9:1、2.0:1、2.1:1、2.2:1、
2.3:1、2.4:1、2.5:1等。优选地，碱性试剂与化合物ii的摩尔比为1.5:1。
[0027]
在一些实施例中，在步骤(2)中，物料溶液2中的碱性试剂的摩尔浓度为0.1～5mol/l，可以但不局限于0.1mol/l、0.5mol/l、0.55mol/l、0.6mol/l、0.64mol/l、0.69mol/l、0.7mol/l、0.71mol/l、0.75mol/l、0.8mol/l、0.85mol/l、0.9mol/l、1mol/l、1.14mol/l、1.5mol/l、2mol/l、2.5mol/l、3mol/l、4mol/l或5mol/l等。
[0028]
在一些实施例中，在步骤(3)中，化合物ii与化合物iii的摩尔比为1:0.9～1.1，可以但不局限于1:0.9、1:0.95、1:1.0、1:1.05、1:1.1等。优选地，化合物ii与化合物iii的摩尔比为1:1。
[0029]
在一些实施例中，在步骤(3)中，反应温度为-30～-80℃，可以但不局限于-30℃、-35℃、-40℃、-45℃、-50℃、-55℃、-60℃、-65℃、-70℃、-75℃或-80℃等。优选地，反应温度为-40～-60℃。优选地，反应温度为-50～-60℃。
[0030]
在一些实施例中，在步骤(3)中，反应时间为60～180s，可以但不局限于60s、65s、70s、75s、80s、85s、90s、95s、100s、110s、120s、130s、140s、150s、160s、170s或180s。优选地，反应时间为100～120s。
[0031]
在一些实施例中，在步骤(3)中，输送物料溶液1与物料溶液2的流速比为1～20:1，可以但不局限于1:1、2:1、2.5:1、3:1、3.3:1、3.5:1、4:1、5:1、6.7:1、8.5:1、8:1、10:1、12:1、15:1、18:1或20:1等。
[0032]
在一些实施例中，在步骤(3)中，在进行管式反应时，输送物料溶液1的流速为20～100ml/min，可以但不局限于20ml/min、25ml/min、30ml/min、35ml/min、40ml/min、45ml/min、50ml/min、55ml/min、60ml/min、65ml/min、70ml/min、75ml/min、80ml/min、85ml/min、90ml/min、95ml/min或100ml/min等。优选地，输送物料溶液1的流速为80ml/min。
[0033]
在一些实施例中，在步骤(3)中，在进行管式反应时，输送物料溶液2的流速为5～30ml/min，可以但不局限于5ml/min、10ml/min、15ml/min、20ml/min、25ml/min或30ml/min等。优选地，输送物料溶液2的流速为20ml/min。
[0034]
在一些实施例中，本发明使用的连续流管式反应器包括多个进料模块、制冷模块、混合反应模块和收集模块。其中，进料模块1用于物料溶液1进料，进料模块2用于物料溶液2进料，制冷模块用于对进入的物料溶液进行冷却，冷却后的两种物料溶液在混合反应模块中混合并反应，收集模块用于收集混合反应模块流出的反应液。
[0035]
在一些实施例中，连续流管式反应器包括多个进料管和反应管，连续流管式反应器中的反应管的长径比大于或等于20。优选地，连续流管式反应器中的反应管的长径比大于或等于35。
[0036]
在一些实施例中，连续流管式反应器包括多个进料管和反应管，其中，一个进料管的管长为25m，内径为2mm。
[0037]
在一些实施例中，连续流管式反应器包括多个进料管和反应管，其中，一个进料管的管长为40m，内径为1mm。
[0038]
在一些实施例中，连续流管式反应器包括多个进料管和反应管，其中，反应管用于多个进料管输送的物料进行混合，作为物料反应器，反应管的管长为70m，反应管的内径为2mm，反应管的长径比为35。
[0039]
在一些实施例中，连续流管式反应器包括多个进料管和反应管，其中，进料管1用
于输送物料溶液1，进料管1的管长为25m，进料管1的内径为2mm；进料管2用于输送物料溶液2，进料管2的管长为40m，进料管2的内径为1mm；反应管用于对进料管1和进料管2输送的物料进行混合，作为物料反应器，反应管的管长为70m，反应管的内径为2mm，反应管的长径比为35。
附图说明
[0040]
图1是本发明实施例提供的连续流管式反应器的结构示意图。
具体实施方式
[0041]
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
[0042]
图1是本发明实施例提供的连续流管式反应器的结构示意图。参见图1，本发明使用的连续流管式反应器包括两根进料管、套设在各进料管外的夹套、混合反应管和收集器，其中，一根进料管用于输送物料溶液1，另一根进料管用于输送物料溶液2，夹套内通入冷冻介质，通入冷冻介质的夹套对进料管内的物料溶液进行降温，降温后的两种物料溶液进入反应管，在反应管内进行混合和反应，反应结束后，反应产物高分散连续流状态流出反应管，流出的反应液收集在收集器内。冷却介质可以是乙醇等介质。
[0043]
物料溶液1的进料管的长度为25m，内径为2mm；物料溶液2的进料管的长度为40m，内径为1mm；物料溶液1和物料溶液2的反应管的长度为70m，内径为2mm，反应管的长径比为35。
[0044]
实施例1
[0045]
制备物料溶液1：将80g化合物ii和88g化合物iii溶于1200ml四氢呋喃中，备用；
[0046]
制备物料溶液2：将37g叔丁醇钠溶于600ml四氢呋喃中，备用；
[0047]
制备化合物i：将连续流管式反应器的夹套降温至-60～-70℃。使用计量泵将物料溶液1和物料溶液2泵入连续流管式反应器，物料溶液1和物料溶液2经过各自的进料管时，被内置有冷却介质的夹套降温至-60～-70℃，控制物料溶液1的流速为30ml/min，控制物料溶液2的流速为15ml/min，混合反应管内保持反应时间约120s，反应产物以高分散连续流状态流出混合反应管，使用收集器收集反应液。使用0.35mol/l的柠檬酸的四氢呋喃溶液对反应液进行ph调节,将反应液的ph调节至4-6，以去除过量的叔丁醇钠，浓缩去除四氢呋喃，向剩余物中加入水和乙酸乙酯，搅拌溶解，静置分层，有机相水洗后，减压浓缩至干，得到化合物i粗品。使用甲醇对化合物i粗品进行重结晶，得到115g化合物i，收率92％，纯度98.9％。
[0048]
实施例2
[0049]
制备物料溶液1：将40g化合物ii和48.5g化合物iii溶于500ml甲基四氢呋喃中，备用；
[0050]
制备物料溶液2：将19g叔丁醇钾溶于200ml甲基四氢呋喃中，备用；
[0051]
制备化合物i：将连续流管式反应器的夹套降温至-45～-50℃。使用计量泵将物料溶液1和物料溶液2泵入连续流管式反应器，物料溶液1和物料溶液2经过各自的进料管时，
被内置有冷却介质的夹套降温至-45～-50℃，控制物料溶液1的流速为20ml/min，控制物料溶液2的流速为8ml/min，混合反应管内保持反应时间为约180s，反应产物以高分散连续流状态流出混合反应管，使用收集器收集反应液。使用0.35mol/l的柠檬酸的甲基四氢呋喃溶液对反应液进行ph调节，将反应液的ph调节至4-6，以去除过量的叔丁醇钾，浓缩去除甲基四氢呋喃，向剩余物中加入水和乙酸乙酯，搅拌溶解，静置分层，有机层水洗后，减压浓缩至干，得到化合物i粗品。使用甲醇对化合物i粗品进行重结晶，得到59g化合物i，收率90％，纯度99.2％。
[0052]
实施例3
[0053]
制备物料溶液1：将500g化合物ii和578g化合物iii溶于15l甲苯中，备用；
[0054]
制备物料溶液2：将252g叔丁醇钠溶于3800ml四氢呋喃中，备用；
[0055]
制备化合物i：将连续流管式反应器的夹套降温至-30～-35℃。使用计量泵将物料溶液1和物料溶液2泵入连续流管式反应器，物料溶液1和物料溶液2经过各自的进料管时，被内置有冷却介质的夹套降温至-30～-35℃，控制物料溶液1的流速为100ml/min，物料溶液2的流速为25ml/min，通道内保持反应时间为约60s，反应产物以高分散连续流状态流出混合反应管，使用收集器收集反应液。使用0.35mol/l的柠檬酸的四氢呋喃溶液对反应液进行ph调节，将反应液的ph调节至4-6，以去除过量的叔丁醇钠，向反应液中加入水，搅拌溶解，静置分层，有机相水洗后，减压浓缩至干，得到化合物i粗品。使用甲醇对化合物i粗品进行重结晶，得到59g化合物i，收率90％，纯度99.2％。
[0056]
实施例4
[0057]
制备物料溶液1：将50g化合物ii和63g化合物iii溶于1l甲苯中，备用；
[0058]
制备物料溶液2：将17g叔丁醇锂溶于300ml甲基四氢呋喃中，备用；
[0059]
制备化合物i：将连续流管式反应器夹套降温至-40～-45℃。使用计量泵将物料溶液1和物料溶液2泵入连续流管式反应器，物料溶液1和物料溶液2经过各自的进料管时，被内置有冷却介质的夹套降温至-40～-45℃，控制物料溶液1的流速为50ml/min，物料溶液2的流速为15ml/min，通道内保持反应时间为约80s，反应产物以高分散连续流状态流出混合反应管，使用收集器收集反应液。使用0.35mol/l的柠檬酸的甲基四氢呋喃溶液对反应液进行ph调节，将反应液的ph调节至4-6，以去除过量的叔丁醇锂，向反应液中加入水，搅拌溶解，静置分层，有机相水洗后，减压浓缩至干，得到化合物i粗品。使用甲醇对化合物i粗品进行重结晶，得到75g化合物i，收率91％，纯度99.0％。
[0060]
实施例5
[0061]
制备物料溶液1：将100g化合物ii和127g化合物iii溶于2l甲苯中，备用；
[0062]
制备物料溶液2：将33g叔丁醇钠溶于300ml四氢呋喃中，备用；
[0063]
制备化合物i：将连续管式反应器夹套降温至-60～-65℃。使用计量泵将物料溶液1和物料溶液2泵入连续流管式反应器，物料溶液1和物料溶液2经过各自的进料管时，被内置有冷却介质的夹套降温至-60～-65℃，控制物料溶液1的流速为80ml/min，物料溶液2的流速为12ml/min，通道内保持反应时间为约60s，反应产物以高分散连续流状态流出混合反应管，使用收集器收集反应液。使用0.35mol/l的柠檬酸的四氢呋喃溶液对反应液进行ph调节，将反应液的ph调节至4-6，以去除过量的叔丁醇钠，向反应液中加入水，搅拌溶解，静置分层，有机相水洗后，减压浓缩至干，得到化合物i粗品。使用甲醇对化合物i粗品进行重结
晶，得到153g化合物i，收率93％，纯度98.6％。

技术特征：
1.一种利用连续流管式反应器合成瑞舒伐他汀钙中间体的方法，其特征在于，所述瑞舒伐他汀钙中间体的合成路线如下：所述瑞舒伐他汀钙中间体的合成方法包括以下步骤：步骤(1)，将化合物ii、化合物iii与有机溶剂混合，得到物料溶液1；步骤(2)，将碱性试剂与有机溶剂混合，得到物料溶液2；步骤(3)，将所述物料溶液1和所述物料溶液2泵入所述连续流管式反应器中进行化学反应，制得化合物i，反应温度为-30～-80℃，反应时间为60～180s。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法还包括：步骤(4)，对经步骤(3)得到的反应液进行后处理，得到处理后的所述化合物i，所述后处理包括以下一种或多种操作：中和、浓缩、萃取、洗涤、结晶、干燥。3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述化合物ii与所述化合物iii的摩尔比为1：0.9～1.1，优选地，所述化合物ii与所述化合物iii的摩尔比为1：1。4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述有机溶剂为四氢呋喃、甲基四氢呋喃和甲苯中的一种或多种组合；和/或，在步骤(2)中，所述有机溶剂为四氢呋喃、甲基四氢呋喃和甲苯中的一种或多种组合。5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(2)中，所述碱性试剂为叔丁醇钠、叔丁醇钾和叔丁醇锂中的一种或多种组合。6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，在步骤(2)中，所述碱性试剂与所述化合物ii的摩尔比为1.2～2.5:1，优选地，所述碱性试剂与所述化合物ii的摩尔比为1.5:1。7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(3)中，反应温度为-40～-60℃，和/或，反应时间为100～120s。8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(3)中，所述物料溶液1流入所述管式反应器的流速为20～100ml/min，优选地，所述物料溶液1流入所述管式反应器的流速为80ml/min。9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(3)中，所述物料溶液2流入所述管式反应器的流速为5～30ml/min，优选地，所述物料溶液2流入所述管式反应器的流速为20ml/min。10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述连续流管式反应器中的反应管的长径比大于或等于20，优选地，所述连续流管式反应器中的反应管的长径比大于或等于35。

技术总结
本发明涉及一种利用连续流管式反应器合成瑞舒伐他汀钙中间体的方法，所述瑞舒伐他汀钙中间体的合成路线如下：所述瑞舒伐他汀钙中间体的合成方法包括以下步骤：步骤(1)，将化合物II、化合物III与有机溶剂混合，得到物料溶液1；步骤(2)，将碱性试剂与有机溶剂混合，得到物料溶液2；步骤(3)，将所述物料溶液1和所述物料溶液2泵入所述连续流管式反应器中进行化学反应，制得化合物I，反应温度为-30～-80℃，反应时间为60～180s。本发明提供的合成方法具有反应时间短、安全性高、副反应少、产品收率高和产品纯度高等优点，适合工业化生产。适合工业化生产。适合工业化生产。


技术研发人员：赵瑞强 许刘华 孔德立 白哲宇 张露 毛文纲
受保护的技术使用者：上虞京新药业有限公司
技术研发日：2023.06.21
技术公布日：2023/9/23