来特莫韦有关物质及其制备方法和检测方法

1.本发明涉及医药化工领域，具体涉及来特莫韦有关物质及其制备方法和检测方法。


背景技术：

2.来特莫韦是一种新型非核苷巨细胞病毒(cmv)抑制剂，通过特异性靶向病毒终止酶复合物来抑制病毒复制。目前正开发用于预防cmv感染，用于接受异基因造血干细胞移植(hsct)后cmv血清呈阳性的成人患者预防cmv感染和相关疾病，化学名为(4s)-{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸，化学结构式如下：
[0003][0004]
有关物质主要是在生产过程中带入的起始原料、中间体、聚合物、副反应产物，以及贮藏过程中的降解产物等。在药物的研发过程中，发明人发现莱特莫韦在高温、光解和更强的氧化条件下不稳定，由此发现了结构全新的降解杂质化合物r、化合物o和化合物s，经分离、鉴定和结构确认，化合物r、化合物o和化合物s是来特莫韦在合成中产生的有关物质。本技术采用特定的合成方法，成功制备得到了化合物r、化合物o和化合物s。本技术中化合物r、化合物o和化合物s的发现能进一步完善来特莫韦的质量标准，显著提升现有药品的质量，提高其用药安全性，降低了可能的毒副作用，并提供了重要的对照品或者标准品。因此，确定上述有关物质的化学结构以及制备方法，对建立检测方法，分析杂质含量，并确定合理的杂质限度，以及临床用药安全检测均起到了至关重要的作用。


技术实现要素：

[0005]
一方面，本发明提供了化合物r或其盐、立体异构体，化合物r结构如下：
[0006][0007]
在一些实施方案中，化合物r的纯度为95％以上；在一些实施方案中，化合物r的纯度为97％以上；在一些实施方案中，化合物r的纯度为98％以上；在一些实施方案中，化合物r的纯度为99％以上。
[0008]
另一方面，本发明提供了化合物r的制备方法，所述制备方法包括：
[0009]
如以下合成路线所示的水解步骤，
[0010][0011]
或者，所述制备方法包括：如以下合成路线所示的环化步骤，
[0012][0013]
在一些实施方案中，所述水解步骤中所用碱为氢氧化锂。
[0014]
在一些实施方案中，所述水解步骤中使用的溶剂选自酮类溶剂与水的混合溶剂；优选地；所述酮类溶剂为丙酮。
[0015]
在一些实施方案中，所述水解步骤中的反应温度选自20～25℃；优选地，所述水解步骤中的反应温度为20℃。
[0016]
在一些实施方案中，所述水解步骤中的反应时间选自20～24h；优选地，所述水解步骤中的反应温度为24h。
[0017]
在一些实施方案中，所述水解步骤反应结束后需调节反应液的ph至7.0，并过滤。
[0018]
在一些典型的实施方案中，上述调节反应液ph的试剂为1m盐酸水溶液。
[0019]
在一些实施方案中，所述环化步骤中使用的手性催化剂为l-脯氨酸。
[0020]
在一些实施方案中，所述环化步骤中使用的碱为dbu。
[0021]
在一些实施方案中，所述环化步骤中使用的溶剂为1,4-二氧六环。
[0022]
在一些实施方案中，所述环化步骤的反应温度选自20～25℃；优选地，所述环化步骤中的反应温度为20℃。
[0023]
在一些实施方案中，所述环化步骤中的反应时间选自20～24h；优选地，所述环化步骤中的反应温度为24h。
[0024]
在一些实施方案中，所述环化步骤反应结束后还包括以下后处理步骤：
[0025]
1)浓缩反应液蒸干
[0026]
2)将步骤1)得到的固体加入醚类溶剂中搅拌，抽滤。
[0027]
在一些典型的实施方案中，上述步骤2)的醚类溶剂为mtbe。
[0028]
在一些典型的实施方案中，上述步骤2)的搅拌时间为1h。
[0029]
在一个具体的实施方案中，提供了一种化合物r的制备方法，其反应路线如下：
[0030][0031]
其制备方法包括如下步骤：
[0032]
1)先将化合物r1-1与l-脯氨酸、dbu在1,4-二氧六环的存在下混合搅拌，将反应液在20℃下搅拌24h，反应结束后，浓缩得到的固体在mtbe中搅拌1h，抽滤，得到化合物r1；
[0033]
2)然后将化合物r1和氢氧化锂加到丙酮和水的混合溶剂中，然后在20℃下搅拌24h，反应结束后用1m盐酸水溶液调节ph至7.0，过滤，即制备得到化合物r。
[0034]
本发明还提供了化合物s或其盐、立体异构体，化合物s结构如下：
[0035][0036]
在一些实施方案中，化合物s的纯度为95％以上；在一些实施方案中，化合物s的纯度为97％以上；在一些实施方案中，化合物s的纯度为98％以上；在一些实施方案中，化合物s的纯度为99％以上。
[0037]
另一方面，本发明提供了化合物s的制备方法，所述制备方法包括：
[0038]
如以下合成路线所示的水解步骤d，
[0039][0040]
或者，所述制备方法包括：如以下合成路线所示的脱叔丁氧羰基的步骤c：
[0041][0042]
或者，所述制备方法包括：如以下合成路线所示的将化合物s1和哌嗪-1-羧酸叔丁酯反应的步骤b：
[0043][0044]
或者，所述制备方法包括：如以下合成路线所示的将化合物r1和氯代化试剂反应的步骤a：
[0045][0046]
在一些实施方案中，所述水解步骤d中所用碱为氢氧化锂。
[0047]
在一些实施方案中，所述水解步骤d中使用的溶剂选自酮类溶剂与水的混合溶剂；优选地，所述酮类溶剂为丙酮。
[0048]
在一些实施方案中，所述水解步骤d的反应温度为20～25℃；优选地，所述水解步
骤d的反应温度为25℃。
[0049]
在一些实施方案中，所述水解步骤d的反应时间为16～18h；优选地，所述水解步骤d的反应时间为16h。
[0050]
在一些实施方案中，所述步骤c中使用的脱叔丁氧羰基的试剂为氯化氢异丙醇溶液。
[0051]
在一些实施方案中，所述步骤c的反应温度为20～25℃；优选地，所述步骤c的反应温度为20℃。
[0052]
在一些实施方案中，所述步骤c的反应时间为4～6h；优选地，所述步骤c的反应时间为4h。
[0053]
在一些实施方案中，所述步骤b中用到的碱为dbu。
[0054]
在一些实施方案中，所述步骤b中使用的溶剂为甲苯。
[0055]
在一些实施方案中，所述步骤b的反应温度为60～80℃；优选地，所述步骤b的反应温度为70℃。
[0056]
在一些实施方案中，所述步骤b的反应时间为2.5～4h；优选地，所述步骤b的反应时间为3h。
[0057]
在一些实施方案中，所述步骤a中的氯代化试剂为五氯化磷。
[0058]
在一些实施方案中，所述步骤a中使用的碱为二甲基吡啶。
[0059]
在一些实施方案中，所述步骤a中使用的溶剂为甲苯。
[0060]
在一些实施方案中，所述步骤a的反应温度为60～80℃；优选地，所述步骤a的反应温度为70℃。
[0061]
在一些实施方案中，所述步骤a的反应时间为4～6h；优选地，所述步骤a的反应时间为5h。
[0062]
在一个具体的实施方案中，提供了一种化合物s的制备方法，其反应路线如下：
[0063][0064]
其制备方法包括如下步骤：
[0065]
步骤a:化合物r1和2-甲基吡啶以及五氯化磷在甲苯存在下反应制备得到化合物
s1；将化合物r1和2-甲基吡啶加至甲苯中，缓慢加入五氯化磷后，反应液在70℃下搅拌5h，反应结束后将反应液降至20℃，用1m koh调节ph至7.0左右，分去水相，有机相用饱和柠檬酸水溶液和水洗涤，分去水相，得到化合物s1的甲苯溶液；
[0066]
步骤b:将哌嗪-1-羧酸叔丁酯和dbu加至s1的甲苯溶液中，加毕，反应液在70℃下搅拌3h，反应完成后分去水相，有机相用饱和柠檬酸水溶液和水洗涤，有机相浓缩后得到化合物s2；
[0067]
步骤c:化合物s2加至4m氯化氢异丙醇溶液中，加毕，反应液在20℃下搅拌4h，反应结束后，将反应液加至乙醇中，用碳酸钾溶液调节ph至7.0，浓缩所得固体用于下一步；
[0068]
步骤d:将上步所得固体加至丙酮和氢氧化锂水溶液中，于25℃下搅拌16h，反应结束后浓缩除去丙酮，水相用乙酸乙酯洗涤后用1m盐酸水溶液调节ph至7.0，浓缩得到的固体加至乙醇和二氯甲烷的混合溶液中搅拌10min，抽滤，将溶液浓缩至干后通过柱层析制备得到化合物s。
[0069]
本发明还提供了化合物o或其盐、立体异构体，化合物o结构如下：
[0070][0071]
在一些实施方案中，化合物o的纯度为95％以上；在一些实施方案中，化合物o的纯度为97％以上；在一些实施方案中，化合物o的纯度为98％以上；在一些实施方案中，化合物o的纯度为99％以上。
[0072]
另一方面，本发明提供了化合物o的制备方法，所述制备方法包括：
[0073]
如以下合成路线所示的氧化步骤，
[0074][0075]
在一些实施方案中，所述氧化步骤中使用的氧化试剂为m-cpba。
[0076]
在一些实施方案中，所述氧化步骤中使用的溶剂为甲醇。
[0077]
在一些实施方案中，所述氧化步骤的反应温度为15℃，反应时间为4h。
[0078]
在一个具体的实施方案中，提供了一种化合物o的制备方法，其反应路线如下：
[0079][0080]
其制备方法包括如下步骤：将化合物i和m-cpba加至甲醇中，加毕，反应液在15℃下搅拌4h；反应结束后，反应液用5％亚硫酸钠水溶液淬灭，浓缩得到的粗品通过柱层析纯化制备得到化合物o。
[0081]
另外，本技术还提供了化合物r、化合物s或化合物o用作标准品或者对照品的应用；优选地，本技术还提供了化合物r、化合物s或化合物o在来特莫韦或其药学上可接受的盐的杂质检查时作为标准品的用途。
[0082]
此外，本发明还提供了化合物i有关物质的分析方法，所述有关物质包括化合物m、化合物r、化合物s、化合物o中的一种或多种，该方法可以检测其是否存在，和/或检测其含量，该方法采用高效液相色谱法进行检测，色谱柱为十八烷基硅烷键合硅胶液相色谱柱，流动相a为磷酸盐缓冲液，流动相b为乙腈，梯度洗脱，所述化合物i、化合物m、化合物r、化合物s或化合物o的结构如下：
[0083][0084]
在一些实施方案中，所述分析方法的梯度洗脱程序是线性的，具体如下：
[0085][0086][0087]
在一些实施方案中，所述色谱柱为hypersil c18色谱柱；优选地，所述色谱柱的规格为250mm
×
4.6mm,5μm。
[0088]
在一些实施方案中，所述分析方法中的柱温选自30～40℃；优选地，所述分析方法中的柱温为35℃。
[0089]
在一些实施方案中，所述分析方法中的流速选自0.9～1.1ml/min；优选地，所述分析方法中的流速为1.0ml/min。
[0090]
在一些实施方案中，所述分析方法中的检测波长选自220～240nm；优选地，所述分析方法中的检测波长为230nm。
[0091]
在一些实施方案中，所述流动相a的ph值为2.3～2.7；优选为2.5。
[0092]
在一些实施方案中，所述流动相a的浓度为0.01mol/l。
[0093]
在一个具体的实施方案中，提供了化合物i中化合物m、化合物r、化合物s或化合物o的检测方法，包括检测其是否存在，和/或检测其含量，该方法采用高效液相色谱法进行检测，色谱柱为十八烷基硅烷键合硅胶液相色谱柱，柱温为30～40℃，流动相a为磷酸盐缓冲溶液，流动相b为乙腈，检测波长为230nm，流速为0.9～1.1ml/min，线性梯度洗脱程序如下：
[0094]
时间t/min流动相a/％流动相b/％0703036535205545452080502080517030607030
[0095]
，所述化合物i、化合物m、化合物r、化合物s或化合物o的结构如下：
[0096][0097]
本发明中，有关物质也表述为杂质。
[0098]
本发明中，除另有说明外，“％”均指质量百分比。
[0099]
本发明中，除另有说明外，所用到的水或所指的水溶液是指分析领域通常所使用分析用水，包括但不限于纯化水、超纯水、去离子水等。
[0100]
本发明中的相关缩写定义如下：
[0101]
m-cpba:间氯过氧苯甲酸；
[0102]
mtbe：间氯过氧苯甲酸；
[0103]
dbu：1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯；
[0104]
m：表示mol/l；
[0105]
本发明具有以下有益效果：
[0106]
首先，本发明提供了一种结构全新的来特莫韦有关物质化合物r、化合物s或化合物o，该杂质作为需要严格控制限度的杂质，其发现提高了来特莫韦的质量标准，为来特莫韦的安全用药提供保证。
[0107]
其次，本发明提供了来特莫韦有关物质化合物r、化合物s或化合物o的检测方法，该方法灵敏度高，检测限低，能够有效的检测出来特莫韦终产品中的化合物r、化合物s或化合物o，为来特莫韦的质量控制提供保证。
[0108]
同时，本发明提供了有关物质化合物r、化合物s或化合物o的制备方法，原料易得，工艺简单，为来特莫韦原料以及制剂有关杂质的定性、定量研究提供保证。
附图说明
[0109]
图1为实施例5的系统适用性图谱。
具体实施方式
[0110]
以下提供实施例对本发明的进行示例性说明。应当理解的是，此处所描述的实施例仅用于示例性地对本发明进行说明，并不用于限制本发明。除非另有说明，以下实施例中使用的原料和溶剂均为市售商品，或者通过已知方法制备。例如本发明的化合物r1-1可以参照专利cn115850192a制备得到。
[0111]
实施例1
[0112][0113]
将化合物r1-1(2.0g)，l-脯氨酸(53.3mg)和dbu(0.15g)加至1,4-二氧六环(20ml)中。加毕，将反应液在20℃下搅拌24h。反应结束后，浓缩得到棕色固体，将棕色固体加至mtbe(5ml)中搅拌1h，抽滤，得到2.0g化合物r1。
[0114]
将上步所得的r1(2.0g)和氢氧化锂(0.9g)加至丙酮(9.4g)和纯化水(17g)的混合溶剂中。然后在20℃下搅拌24h。反应结束后用1m盐酸水溶液调节ph至7.0。过滤，得到1.56g化合物r。
[0115]
hrms(esi)399.09531[m+h]
+
[0116]1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ(ppm)：2.54(m，1h)，2.76(m，1h)，3.85(s，3h)，5.09(m，1h)，6.95(m，1h)，7.02(m，1h)，7.14(m，1h)，7.33(d，j＝8.6hz，1h)，7.73(m，2h)，9.69(s，1h)，12.37(s，1h)
[0117]
13
cnmr(400mhz，dmso-d6)δ(ppm):171.61，151.78，150.24，147.82，128.72，126.56，125.68，124.49，123.33，122.25，122.19，121.91，121.89，114.90，113.49，58.13，56.68，40.77
[0118]
实施例2
[0119][0120]
1)化合物s1的合成：
[0121]
将r1(4.0g)和2-甲基吡啶(5.2g)加至甲苯中(48ml)。缓慢加入pcl5(3.9g)。加毕，反应液在70℃下搅拌5h。反应结束后将反应液降至20℃，用1m koh调节ph至7.0左右。分去水相，有机相先后用10ml饱和柠檬酸水溶液和10ml水洗涤。分去水相，得到化合物s1的甲苯溶液。直接用于下步反应。
[0122]
2)化合物s2的合成：
[0123]
将哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.7g)和dbu(1.4g)加至s1的甲苯溶液中。加毕，反应液在70℃下搅拌3h。反应完成后分去水相，有机相先后用10ml饱和柠檬酸水溶液和10ml水洗涤。有机相浓缩后得到化合物s2的油状物，直接用于下步反应。
[0124]
3)化合物s3的合成：
[0125]
将化合物s2的油状物加至4m氯化氢异丙醇溶液(12ml)中。加毕，反应液在20℃下搅拌4h。反应结束后，将反应液加至15ml乙醇中，用碳酸钾溶液调节ph至7.0。浓缩除去溶剂，所得固体用于下一步。
[0126]
4)化合物s的合成：
[0127]
将上步所得固体加至丙酮(8ml)和氢氧化锂水溶液中(1.8g氢氧化锂溶于34ml纯化水中)。于25℃下搅拌16h。反应结束后浓缩除去丙酮，水相用5ml乙酸乙酯洗涤后用1m盐酸水溶液调节ph至7.0.浓缩除去多余的水，将棕色固体加至乙醇(12ml)和二氯甲烷(5ml)的混合溶液中搅拌10min。抽滤，除去多余的盐。将溶液浓缩至干后通过柱层析(洗脱液：甲醇/二氯甲烷＝0/10-1/10)，得到化合物(1.1g)。
[0128]
hrms(esi)：467.16946[m+h]
+
[0129]1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ(ppm)：2.21(m，1h)，2.36(s，2h)，2.49(d，j＝11.8hz，2h)，2.60(m，1h)，3.21(m，4h)，3.78(s，3h)，4.82(m，1h)，6.74(m，1h)，6.93(d，j＝7.8hz，2h)，7.21(d，j＝8.6hz，1h)，7.37(s，1h)，7.47(d，j＝8.4hz，1h)
[0130]
13
cnmr(400mhz，dmso-d6)δ(ppm):175.01，156.95，154.36，153.63，135.27，132.68，132.06，125.91，123.22，122.72，121.88，121.81，121.47，113.96，113.55，60.27，
56.82，46.78，44.88，39.12
[0131]
实施例3
[0132][0133]
将化合物i(10.0g)和m-cpba(9.0g)加至甲醇(100ml)中。加毕，反应液在15℃下搅拌4h。反应结束后，反应液用5％亚硫酸钠水溶液(50ml)淬灭。浓缩除去溶液。粗品通过柱层析(二氯甲烷/甲醇＝10:0～10:1)纯化得到2.9g化合物o。
[0134]
hrms(esi)589.20648[m+h]+
[0135]1hnmr(600mhz，dmso-d6)δ(ppm):8.14(s，1h)，7.59(s，1h)，7.47(s，1h)，7.42-7.42(d，j＝3.72hz，2h)，7.10(m，1h)，7.02-7.05(m，3h)，6.87-6.91(m，2h)，4.86-4.88(m，1h)，3.88-3.89(s，3h)，3.77(s，3h)，3.69-3.71(m，2h)，3.65-3.66(m，2h)，3.49-3.51(d，j＝7.20hz，2h)，3.38-3.41(s，2h)，2.51-2.57(m，1h)，2.38-2.41(m，1h)
[0136]
13
cnmr(400mhz，dmso-d6)δ(ppm):173.75，160.60，156.98，155.86，154.22，153.69，152.65，134.57，132.44，130.93，130.07，125.40，123.61，122.69，122.01，121.57，120.97，114.87，113.39，107.29，102.33，61.61，57.19，55.97，48.34，41.71，40.49.
[0137]
实施例4
[0138]
通过acd/percepta 14.52.0(build 3525)在定性和定量模型中评估来特莫韦和杂质的毒性。它包括基于统计的水生毒性模块(lc
50
)和ld
50
模块。水生毒性是用lc
50
测定水中化合物对水生动物和空气中化合物对哺乳动物毒性的重要参数。ld
50
模块表示腹膜内注射后导致小鼠半致死的化合物的体重值。
[0139]
样品lc
50
(mg/l)ld
50
(mg/kg)来特莫韦(化合物i)0.2510化合物r3.8480化合物s6.6350化合物o2.8140
[0140]
实施例5：化合物m、化合物r、化合物o或化合物s作为有关物质的对照品测定来特莫韦的有关物质。
[0141]
化合物m也是来特莫韦有关物质，通过商业购买可得。
[0142]
供试品溶液：精密量取来特莫韦注射液适量，用溶剂[乙腈-水(50:50)]溶解并稀释制成每1ml中约含2mg。
[0143]
对照品溶液：精密量取供试品溶液适量，用溶剂稀释制成每1ml中约含4μg的溶液。
[0144]
系统适用性溶液：分别取来特莫韦及化合物m、化合物r、化合物o或化合物s适量，加溶剂溶解并稀释制成每1ml中约含来特莫韦1.5mg，含化合物m、化合物r、化合物o或化合
物s为10μg的混合溶液。
[0145]
色谱条件如下：
[0146]
色谱柱：hypersil c18(4.6mm
×
250mm，5μm)
[0147]
流动相：a相为0.01mol/l磷酸盐缓冲液(ph2.5)、b相为乙腈
[0148]
梯度洗脱程序
[0149][0150]
流速：1.0ml/min
[0151]
柱温：35℃
[0152]
检测波长：230nm
[0153]
测定方法：照高效液相色谱法(中国药典2020年版四部通则0512)测定。系统适用性试验符合要求，出峰顺序依次为化合物m峰1、化合物s峰2、化合物o峰3、化合物r峰4和来特莫韦峰5，各成分之间均达到完全分离，且主峰峰纯度符合要求。
[0154]
确定系统适用性试验符合要求后，精密量取溶剂、供试品溶液与对照溶液各5μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。按不加校正因子的主成分自身对照法计算。
[0155]
计算公式：
[0156]
式中：a
t
表示供试品溶液中各杂质峰面积；
[0157]
a表示对照溶液中主峰面积。
[0158]
出峰顺序依次为化合物m峰1、化合物s峰2、化合物o峰3、化合物r峰4和来特莫韦峰5，分离度应符合要求，系统适用性图谱见图1。
[0159]
其中，化合物m、化合物r、化合物o或化合物s作为杂质对照品测定来特莫韦成品的质量检查结果如下：
[0160][0161]
实施例6耐用性实验
[0162][0163][0164]
按照上述1-7色谱条件重复实施例5中的实验方案，对比色谱条件发生变化时，对测定结果的影响：1)混合溶液中，来特莫韦与各杂质、其它各杂质之间的分离度没有影响，均能完全分离；2)对供试液有关物质的测定结果没有影响，各条件下测定杂质个数及含量基本一致。

技术特征：
1.化合物r、化合物s和化合物o或其盐、立体异构体，化合物r、化合物s和化合物o结构如下：2.如权利要求1所述的化合物r、化合物s和化合物o，其特征在于：纯度≥95％；优选纯度≥97％；更优选纯度≥99％。3.一种化合物r的制备方法，其特征在于包括如下步骤：如以下合成路线所示的水解步骤，或者，所述制备方法包括：如以下合成路线所示的环化步骤，4.一种化合物s的制备方法，其特征在于包括如下步骤：如以下合成路线所示的水解步骤d，
或者，所述制备方法包括：如以下合成路线所示的脱叔丁氧羰基的步骤c：或者，所述制备方法包括：如以下合成路线所示的将化合物s1和哌嗪-1-羧酸叔丁酯反应的步骤b：或者，所述制备方法包括：如以下合成路线所示的将化合物r1和氯代化试剂反应的步骤a：5.一种化合物o的制备方法，其特征在于包括如下步骤：如以下合成路线所示的氧化步骤，
6.化合物r、化合物s或化合物o用作标准品或者对照品的应用；优选地，本申请还提供了化合物r、化合物s或化合物o在来特莫韦或其药学上可接受的盐的杂质检查时作为标准品的用途。7.化合物i有关物质的分析方法，所述有关物质包括化合物m、化合物r、化合物s、化合物o中的一种或多种，该方法采用高效液相色谱法进行检测，色谱柱为十八烷基硅烷键合硅胶液相色谱柱，流动相a为磷酸盐缓冲液，流动相b为乙腈，梯度洗脱，所述化合物i、化合物m、化合物r、化合物s或化合物o的结构如下：8.如权利要求7所述的分析方法，其特征在于：梯度洗脱程序是线性的，具体如下：
。9.如权利要求7所述的分析方法，其特征在于所述分析方法使用的色谱柱为hypersil c18色谱柱；优选地，所述色谱柱的规格为250mm
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4.6mm,5μm。10.如权利要求7所述的分析方法，其特征在于柱温选自30～40℃；优选地，所述检测方法中的柱温为35℃。

技术总结
本发明涉及来特莫韦有关物质及其制备方法和检测方法，特别是涉及化合物R、化合物O和化合物S的制备方法和检测方法。本发明提供的来特莫韦有关物质能够有效地提高来特莫韦杂质检测的科学性和准确性，能有效地、方便地监控来特莫韦及其制剂的杂质含量，有利于控制来特莫韦及其制剂的质量，从而保证该化合物及其制剂的安全性和有效性。制剂的安全性和有效性。


技术研发人员：柴雨柱 张二龙 廖娟 候方园 郑军 葛李薇 武华周 周旭 吴晶 徐丹 孙伯旺 朱春霞
受保护的技术使用者：东南大学
技术研发日：2023.06.28
技术公布日：2023/9/23