包含自由基可聚合单体的多臂聚合物的制作方法

包含自由基可聚合单体的多臂聚合物
(202080058760.1的分案)相关申请的交叉引用
1.本技术要求名称为“包含自由基可聚合单体的多臂聚合物和组合物、系统及制备该组合物的方法”且于2019年8月28日提交的美国临时专利申请第62/892,786号的权益，该临时专利申请的全部公开内容以引用的方式并入本文中。
技术领域
2.本公开涉及多臂聚合物、含有该多臂聚合物的组合物、制备多臂聚合物的方法、和使用多臂聚合物的方法及其他方面。本公开的多臂聚合物可用于例如各种生物医学用途。


背景技术：

3.生物溶蚀性可注射水凝胶是具有多种医疗用途的一种新出现类型的材料。
4.作为一个具体例子，在(一种基于多臂peg的长期生物溶蚀性可注射水凝胶)的情况下，这种产品是用于形成或维持组织之间的空间从而减少脱靶放射治疗的副作用。参见“augmenix宣布积极的三年spaceoar临床试验结果”《成像技术资讯(imaging technology news)》，2016年10月27日。作为另一个具体例子，augmenix已研发出了水凝胶，一种主要由水和碘化交联聚乙二醇(peg)所组成的生物溶蚀性可注射合成水凝胶，该合成水凝胶在计算机断层扫描(ct)、锥形线束、超声和磁共振(mr)成像下可见并且可用作组织标志(例如，用于靶向放射治疗)。参见“augmenix收到用于销售其traceittm组织标志的fda市场准入批准函件《美国商业资讯(businesswire)》，2013年1月28日。水凝胶在组织中保持稳定和可见达三个月(这对于放射治疗而言足够长)，之后它从身体中被吸收和清除。
5.在生物医学领域，对于其他水凝胶(包括生物溶蚀性可注射水凝胶)、这种水凝胶的前体、用于制备这种水凝胶和前体的方法、使用这种水凝胶和前体的方法、和用于形成这种水凝胶的系统、及其他需求存在着持续的需求。


技术实现要素：

6.在一些方面，本公开是关于多臂聚合物，这些多臂聚合物包括核、多个聚合物链段，这些聚合物链段具有以共价键连接到核的第一端及包括包含反应基的基团(片段、部分)的第二端，其中聚合物链段包含一种或多种自由基可聚合单体。
7.在一些实施方案中，聚合物链段包含一种或多种亲水性无质子单体。例如，聚合物链段可包含选自n-乙烯基吡咯烷酮、丙烯酸羟乙基酯、甲基丙烯酸羟乙基酯、peg甲基醚丙烯酸酯、和peg甲基醚甲基丙烯酸酯、及许多其他单体的一种或多种单体。
8.在可以结合上述方面和实施方案而使用的一些实施方案中，多臂聚合物的核可以是多元醇残基核。
9.在可以结合上述方面和实施方案而使用的一些实施方案中，反应基是亲电体。例
如，反应基可选自n-羟基琥珀酰亚胺酯类、咪唑酯类、咪唑羧酸酯类和苯并三唑酯类，等。
10.在可以结合上述方面和实施方案而使用的一些实施方案中，反应基可以是亲核体。例如，反应基可以是胺基或巯基等。
11.在可以结合上述方面和实施方案而使用的一些实施方案中，包含反应基的基团还可包含可水解酯基。
12.在可以结合上述方面和实施方案而使用的一些实施方案中，包含反应基的基团可包含二酯。例如，该二酯可选自丙二酸基二酯、丁二酸基二酯、戊二酸基二酯和己二酸基二酯，等等。
13.在其他方面中，提供系统，这些系统包括(a)包含根据上述方面和实施方案的多臂聚合物的第一组合物及(b)包含多官能团化合物的第二组合物，该多官能团化合物包含与多臂聚合物的反应基有反应性的官能团。
14.在一些实施方案中，多臂聚合物的反应基可选自亲电子基团和亲核基团中的一种，并且多官能团化合物的官能团可选自亲电子基团和亲核基团中的另一种。例如，在某些实施方案中，反应基可以是亲电子基团(例如，n-羟基琥珀酰亚胺酯基、及许多其他基团)，并且官能团可以是亲核基团(例如胺基或巯基、及许多其他基团)。
15.在可以结合上述方面和实施方案而使用的一些实施方案中，第二组合物包含多胺。
16.在可以结合上述方面和实施方案而使用的一些实施方案中，多胺包含三个或更多的胺基。
17.在可以结合上述方面和实施方案而使用的一些实施方案中，所述系统还可包括输送装置。例如，该输送装置可包括含有第一组合物的第一贮存器和含有第二组合物的第二贮存器。
18.在更多的其他方面，本公开提供(a)根据上述方面和实施方案的多臂聚合物与(b)根据上述方面和实施方案的多官能团化合物的交联反应产物。
19.除了上述以外，在阅读接下来的具体实施方式时，本公开的其他方面和实施方案将变得容易理解。
附图说明
20.图1是根据本公开的一种实施方案的制备反应性多臂聚合物的方法的示意图。
21.图2是根据本公开的一种实施方案的用多官能交联剂使反应性多臂聚合物发生交联的方法的示意图。
22.图3a是根据本公开的一种实施方案的形成具有末端raft聚合基的多臂聚(乙烯基吡咯烷酮)聚合物的方法的示意图。
23.图3b是根据本公开的一种实施方案的形成以反应性琥珀酰亚胺戊二酸酯基进行封端的多臂聚(乙烯基吡咯烷酮)的方法的示意图。
具体实施方式
24.在各种方面，本公开是关于从合适的多官能团引发剂分子进行至少一种类型的不饱和、自由基可聚合单体的聚合的方法。
25.使用于本公开的不饱和自由基可聚合单体可选自至少下列不饱和单体：(a)乙烯基单体，包括乙烯基吡咯烷酮、乙烯醇、卤代乙烯基化合物(如氯乙烯和氟乙烯、乙烯基咪唑、乙烯基醚类、乙烯基酯类(如乙酸乙烯酯)、丙烯腈、及乙烯基芳香族单体(如取代的和未取代的苯乙烯)；(b)烯烃单体及衍生物，如乙烯、丙烯类(例如，α-丙烯、异丙烯)、丁烯类(例如，α-丁烯、β-丁烯、异丁烯)、戊烯类等；(c)氟化不饱和单体，包括氟化烯烃单体(例如，四氟乙烯、三氟氯乙烯、偏二氟乙烯等)；(d)(甲基)丙烯酸单体及衍生物，如丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸乙酯、丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸丁酯、丙烯酸羟乙基酯、甲基丙烯酸羟乙基酯、丙烯酸甘油酯、甲基丙烯酸甘油酯、丙烯酸二甲氨基乙酯、甲基丙烯酸二甲氨基乙酯、peg丙烯酸酯类和peg甲基丙烯酸酯类，例如peg甲基醚丙烯酸酯和peg甲基醚甲基丙烯酸酯、丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺、乙基丙烯酰胺等；(e)腈类，包括丙烯腈和甲基丙烯腈；及(f)二烯单体(如1,3-丁二烯、氯丁二烯、和异戊二烯)，以及前述单体的组合。
26.在具体实施方案中，不饱和自由基可聚合单体是选自是亲水性、无质子、生物耐受性良好并且可以通过活性聚合反应机制而发生聚合的单体，这使受控制的聚合物构造成为可能。这种不饱和自由基可聚合单体的具体例子包括n-乙烯基吡咯烷酮、丙烯酸羟乙基酯、甲基丙烯酸羟乙基酯、peg甲基醚丙烯酸酯和peg甲基醚甲基丙烯酸酯，等等。
27.在各种实施方案中，执行至少一种类型的不饱和自由基可聚合单体的可逆加成断裂链转移(raft,reverse-addition fragmentation transfer)聚合。在这些实施方案中，多官能团引发剂分子可包含具有多个可逆加成断裂链转移(raft)聚合基团的多官能核。raft聚合基团的例子包括硫代羰基硫基在某些实施方案中，raft聚合基团可包括双硫酯基、三硫代碳酸酯基、二硫代碳酸酯基(包括二硫代碳酸酯的o-酯类(黄原酸酯类)如黄原酸乙酯)、二硫代氨基甲酸酯基、和二硫代苯甲酸酯基。
28.在本公开的某些实施方案中，多官能团引发剂可通过包括将多个raft聚合基团偶联到多元醇分子的方法而形成。例如，多官能团引发剂分子可通过包括使多元醇与包含羧基和硫代羰基硫基的化合物发生缩合或者使聚甲苯磺酸酯与黄原酸酯发生反应的方法而形成。这种化合物的具体例子包括：4-氰基-4-(苯基硫代羰基硫基)戊酸(4-cyano-4-(phenylcarbonothioylthio)pentanoic acid)、4-氰基-4-[(十二烷基硫烷基硫代羰基)磺酰基]戊酸(4-cyano-4-[(dodecylsulfanylthiocarbonyl)sulfanyl]pentanoic acid)、和2-(十二烷基硫代羰基硫基)-2-甲基丙酸(2-(dodecylthiocarbonothioylthio)-2-methylpropionic acid)，等等。在其他实施方案中，raft聚合基团可通过例如酰胺偶联、狄尔斯-阿尔德(diels-alder)偶联反应等偶联到多元醇分子。
[0029]
用于形成烷氧基胺分子的说明性多元醇类包括例如：直链、支化和环状脂肪族多元醇类(包括直链、支化和环状多羟基烷烃类)；直链、支化和环状多羟基醚类和多羟基聚醚类；直链、和支化和环状多羟基烷基醚类；和多羟基烷基聚醚类；直链、支化和环状糖类及糖醇类，如丙三醇、甘露糖醇、山梨糖醇、肌醇、木糖醇、白坚木醇、苏糖醇、阿糖醇、赤藓糖醇、阿东糖醇、卫矛醇、岩藻糖、核糖、阿拉伯糖、木糖、来苏糖、鼠李糖、半乳糖、葡萄糖、果糖、山梨糖、甘露糖、吡喃糖、阿卓糖、塔罗糖、塔格糖、吡喃糖苷类、蔗糖、乳糖、或麦芽糖；直链、支链和环状糖和糖醇，包括上述糖和糖醇，的低聚物(在本文中被定义为二至十个单元，包括
二聚体、三聚体、四聚体、五聚体、六聚体、七聚体、八聚体、九聚体或十聚体)和聚合物(在本文中被定义为十一或更多的单元)、淀粉、直链淀粉、糊精、环糊精；多羟基冠醚或多羟基烷基冠醚；和芳香族多元醇，包括1,1,1-三(4
’‑
羟基苯基)烷烃，诸如1,1,1-三(4-羟基苯基)乙烷和2,6-双(羟基烷基)甲酚等。。在某些实施方案中，多元醇是糖醇(如丙三醇、甘露糖醇、山梨糖醇、肌醇、木糖醇、或赤藓糖醇)的低聚物。在某些实施方案中，可选择含有两个或更多的羟基(例如在某些情况下4与12之间的羟基)的多元醇。
[0030]
在一些实施方案中，来自合适多官能团引发剂分子的至少一种类型的不饱和自由基可聚合单体的聚合可通过在自由基引发剂的存在下实施聚合而增强。自由基引发剂的例子包括例如：过氧化氢、有机过氧化物类(如二-叔丁基过氧化物、过氧化苯甲酰、或甲基乙基酮过氧化物等等)、及偶氮化合物(如偶氮二异丁腈(aibn，azobisisobutyronitrile)、或1,1
′‑
偶氮双(环己烷甲腈)(abcn)，等等。
[0031]
利用上述和其他技术，可形成带raft聚合端基的多臂聚合物(例如，具有2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个臂的聚合物)。利用上述和其他技术，可以形成包括核(例如，多元醇的残基)和多个聚合物链段(各自具有第一端和第二端并且各自由至少一种类型的不饱和自由基可聚合单体的聚合而形成，其中第一端连接到核并且第二端连接到raft聚合基团)的多臂聚合物。
[0032]
在聚合后，在各种实施方案中，可将raft聚合基团去除以形成例如羟基封端的多臂聚合物。在各种实施方案中，可将raft聚合基团去除，例如通过亲核取代反应。
[0033]
尽管上述的工艺采用raft聚合，但其他类型的聚合也可用于形成多臂聚合物。作为一个例子，这种多臂聚合物可以通过至少一种类型的不饱和自由基可聚合单体的氮氧调控聚合(nmp，nitroxide-mediated polymerization，氮氧物调介聚合)而形成，例如，其中聚合是从具有多个氮氧基的多官能团引发剂分子进行，如同时待审的代理人案号8150.0584z的专利申请中所描述。作为另一个例子，这种多臂聚合物可以通过至少一种类型的不饱和自由基可聚合单体的原子转移自由基聚合(atrp)而形成，例如其中聚合是在铜催化剂存在下从具有多个卤代烷基的多官能团引发剂分子而进行。raft用于形成聚合物链段时，可用可测量量的残余硫来鉴定聚合物产物。在将nmp用于形成聚合物链段的情况下，可用可测量量的氮氧自由基来鉴定聚合物产物。在将atrp用于形成聚合物链段的情况下，可用可测量量的铜对聚合物产物加以鉴定。
[0034]
图1中示意性地示出了这种多臂聚合物的形成，其中核分子110(例如，多元醇核等)是用于形成具有多个聚合基团120的多官能团引发剂分子(例如，包含多个raft聚合基团、多个nmp聚合基团、或多个atrp聚合基团的引发剂分子)。接着，从多官能团引发剂分子进行合适的不饱和自由基可聚合单体125(例如，乙烯基吡咯烷酮等等)的聚合以形成多臂聚合物，该多臂聚合物包括核110(例如，多元醇残基等)和多个聚合物链段130，各聚合物链段130具有第一端和第二端，其中第一端连接到核110。在图示的实施方案中，各聚合物链段130的第二端包含聚合基团120(例如，raft聚合基团)。
[0035]
在各种实施方案中，可形成反应性多臂聚合物，该多臂聚合物包括核及多个聚合物链段(各聚合物链段具有第一端和第二端并且各自是由至少一种类型的不饱和自由基可聚合单体所形成，其中第一端连接到核并且第二端包含反应基)。例如，如图1中示意性地示出，反应性基团140可在各聚合物链段130的第二端。在某些实施方案中，第二端包含位于反
应基与聚合物链段之间的可水解酯基。如上所述，在将raft用于形成聚合物链段的情况下，可用可测量量的残留的硫来鉴定反应性多臂聚合物，在将nmp用于形成聚合物链段的情况下，可用可测量量的氮氧自由基鉴定反应性多臂聚合物，并且在将atrp用于形成聚合物链段的情况下，可用可测量量的铜鉴定反应性多臂聚合物。
[0036]
反应性多臂聚合物的反应基可以是例如亲电子基团或亲核基团。在某些实施方案中，反应性多臂聚合物的反应基可以是亲电子基团，该亲电子基团是选自咪唑酯类、咪唑羧酸酯类、苯并三唑酯类、和酰亚胺酯类(包括n-羟基琥珀酰亚胺酯类)。在某些实施方案中，反应性多臂聚合物的反应基可以是选自胺基和巯基的亲核基团。
[0037]
在具体实施方案中，反应性多臂聚合物可通过如下方式而形成：使(a)聚合物，其包括核(例如，多元醇残基，等)及多个聚合物链段(各自具有第一端和第二端，且由至少一种类型的不饱和自由基可聚合单体所形成，其中第一端连接到核并且第二端包含羟基)与(b)环酐(例如，戊二酸酐、琥珀酸酐、丙二酸酐，等)发生反应，而形成以包括核及多个聚合物链段的聚合物形式的反应产物(c)，其中聚合物链段的第一端连接到核并且第二端包括包含羧酸基和位于羧酸基与聚合物链段之间的可水解酯基的部分(moiety，片段，基团)。接着，可将反应产物(c)用联剂(例如，碳化二酰亚胺偶联剂，如n,n'-二环己基碳化二酰亚胺(dcc)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二酰亚胺(edc)、n-羟基苯并三唑(hobt)、卡特缩合剂(bop reagent)、以及/或者另一种偶联剂)和n-羟基琥珀酰亚胺(nhs)进行处理，以获得包含琥珀酰亚胺端基的多臂聚合物，具体地包括核及多个聚合物链段的臂聚合物，其中聚合物链段的第一端连接到核并且第二端包括包含可水解酯基和琥珀酰亚胺酯基的基团。
[0038]
在图3a中示意性地示出的具体例子中，使六聚甘油(具有8个羟基的多元醇)与4-氰基-4-(苯基硫代羰基硫基)戊酸发生缩合反应，以形成包含多个raft聚合基团的多官能团引发剂。参见例如，wei,z.,hao,x.,gan,z.,hughes,t.c.，“通过raft聚合的超支化甘油聚合物的一锅法合成”《聚合物科学杂志a部分：聚合物化学(journal of polymer chemistry part a)》2012,50(12),2378-2388。接着，连同自由基引发剂(aibn)加入不饱和自由基可聚合单体(n-乙烯基吡咯烷酮)，并且让该混合物反应以形成8-臂pvp，其中pvp链段以raft聚合基团封端。然后，如图3b中示意性地示出(其是图3a的继续)，经由亲核取代反应将8-臂pvp的硫代羰基硫基去除并且使用戊二酸酐和n-羟基丁二酰亚胺作为反应剂而加入琥珀酰亚胺戊二酸酯基。参见例如，willcock,h.,o'reilly,r.k.,“raft聚合物端基去除和修饰”《高分子化学(polym.chem.)》2010,1(2),149-157及lopez-perez,p.m.,da silva,r.m.p.,strehin,i.,kouwer,p.h.j.,leeuwenburgh,s.c.g.；messersmith,p.b.,“通过钙离子与双膦酸盐官能化星形聚合物之间的络合而形成的自修复水凝胶”《大分子(macromelocules)》2017,50(21),8698-8706。
[0039]
以如上所述方式所形成的反应性多臂聚合物可以是水溶性的。此外，以上述方式所形成的反应性多臂聚合物可与合适的交联剂在体内或离体地发生交联，以形成交联水凝胶。
[0040]
在某些实施方案中，反应性多臂聚合物可与具有与多臂聚合物的反应基有反应性的官能团的多官能团化合物发生交联。例如，在一些实施方案中，反应性多臂聚合物的反应基是亲核基团，并且多官能团化合物基团的官能团是亲电子基团。在一些实施方案中，反应性多臂聚合物的反应基是亲电子基团，并且多官能团化合物的官能团是亲核基团。例如，多
官能团化合物的官能团可以是亲电子基团，这些基团是选自咪唑酯类、咪唑羧酸酯类、苯并三唑酯类、及酰亚胺酯类(包括n-羟基琥珀酰亚胺酯类)。作为另一个例子，多官能团化合物的官能团可以是选自胺基和/或巯基的亲核基团。
[0041]
在一些实施方案中，反应性多臂聚合物的反应基与多官能团化合物的官能团经由酰胺偶联反应而相互反应。
[0042]
在各种方面，本公开是关于可交联系统，该系统包括：(a)包含如以上面所述的反应性多臂聚合物的第一组合物，该反应性多臂聚合物包括核(例如，多元醇残基，等)及多个聚合物链段，各聚合物链段具有第一端和第二端，并且各聚合物链段是由至少一种类型的不饱和自由基可聚合单体所形成，其中第一端连接到核，并且第二端包括包含反应基的部分(moiety，片段，基团)和，任选地，位于反应基与聚合物链段之间的可水解酯基；及(b)包含如上所述的多官能团化合物的第二组合物，该多官能团化合物包含与反应基有反应性的官能团。在一些实施方案中，反应性多臂聚合物的反应基是亲电子基团，并且多官能团化合物的官能团是亲核基团。在一些实施方案中，反应性多臂聚合物的反应基与多官能团化合物的官能团经由酰胺偶联反应而相互反应。
[0043]
除了反应性多臂聚合物外，第一组合物还可包含例如治疗剂和/或造影剂、及其他可能性。除了多官能团化合物外，第二组合物还可包含例如治疗剂和/或造影剂、及其他可能性。
[0044]
在各种实施方案中，所述系统将包括用于将第一和第二流体组合物输送至受试者的一个或多个输送装置。例如，所述系统可包括输送装置，该输送装置包括容纳第一组合物的第一贮液器(例如，包含反应性多臂聚合物的第一液体组合物，或者包含反应性多臂聚合物化合物的第一干燥组合物，可将合适的流体(如注射用水、生理盐水等)加入到该干燥组合物中以形成流体组合物)及容纳第二组合物的第二贮液器(例如，包含多官能团化合物的第二流体组合物，或者包含多官能团化合物的第二干燥组合物，可以将合适的流体(如注射用水、生理盐水等)加入到该第二组合物中以形成流体组合物)。在操作期间，从第一和第二贮液器中对第一组合物和第二组合物进行分配，随后第一组合物与第二组合物相互作用并相互交联以形成水凝胶。
[0045]
在具体实施方案中，所述系统可包括输送装置，该输送装置包括双筒注射器，该双筒注射器包括具有第一圆筒出口的第一圆筒(该第一圆筒容纳第一流体组合物)、具有第二圆筒出口的第二圆筒(该第二圆筒容纳第二流体组合物)、可在第一圆筒中移动的第一柱塞、及可在第二圆筒中移动的第二柱塞。
[0046]
在一些实施方案中，所述装置还可包括：混合部(该混合部具有与第一圆筒出口流体连通的第一混合部入口)、与第二圆筒出口流体连通的第二混合部入口、及混合部出口。在一些实施方案中，所述装置还可包括构造成接纳来自第一和第二圆筒的第一和第二流体组合物的套管或导管。例如，套管或导管可构造成通过将套管或导管附接到混合部的出口而与混合部的出口形成流体连接，例如经由合适的流体连接器(如鲁尔接头)。
[0047]
作为另一个例子，导管可以是包括第一管腔和第二管腔的多腔导管；第一管腔的远端构造成与第一圆筒出口形成流体连接，并且第二管腔的近端构造成形成与第二圆筒出口的流体连接。在一些实施方案中，多腔导管可包括混合部(该混合部具有与第一管腔的远端流体连通的第一混合部入口)、与第二管腔的远端流体连通第二混合部入口、及混合部出
口。
[0048]
在操作期间，当按下第一和第二柱塞时，第一和第二圆筒中将第一和第二流体组合物从分配出，随后第一和第二流体组合物发生相互作用并交联以形成水凝胶，该水凝胶被施用到受试者的组织上或进入受试者的组织。例如，第一和第二流体组合物可从第一和第二圆筒经由第一和第二混合部入口而进入混合部，随后将第一流体组合物与第二流体组合物加以混合以形成混合物，该混合物经由混合部出口而离开混合部。在一些实施方案中，套管或导管附接到混合部出口，从而允许在穿过套管或导管之后将该混合物施用给受试者。
[0049]
作为另一个例子，第一流体组合物可从第一圆筒出口进入多腔导管的第一管腔并且第二流体组合物可从第二圆筒出口进入多腔导管的第二管腔。在一些实施方案中，第一和第二流体组合物可分别在多腔导管的远端从第一和第二管腔经由第一和第二混合部入口而进入混合部，随后将第一和第二流体组合物在混合部中混合以形成混合物，该混合物经由混合部出口而离开混合部。
[0050]
在其他方面，本公开是关于(a)如上述的反应性多臂聚合物与(b)如上述的多官能团化合物的交联产物；所述反应性多臂聚合物包括核及多个聚合物链段，各聚合物链段具有第一端和第二端，并且各聚合物链段是由至少一种类型的不饱和自由基可聚合单体而形成，其中第一端连接到核并且第二端包含包括反应基及任选地位于反应基与聚合物链段之间的可水解基的基团；所述多官能团化合物包含与反应基有反应性的官能团。这种交联产物可在体内形成(例如，使用如上述输送装置)，或者这种交联产物可离体地形成并随后施用给受试者。
[0051]
在各种实施方案中，具有反应性多臂聚合物的反应基的多官能团化合物的官能团的反应产物包括酰胺键。
[0052]
在某些有利实施方案中，用于上述系统和装置的第一组合物及用于形成上述交联产物(即，本文中所描述多臂聚合物与本文中所描述多官能团化合物的交联产物)的反应性多臂聚合物的反应基可选自咪唑基酯类、苯并三唑酯类、酰亚胺酯类(包括n-羟基琥珀酰亚胺酯类)、和咪唑基羧酸酯类，等等。
[0053]
在各种实施方案中，用于上述系统和装置及用于形成上述交联产物的第二组合物的多官能团化合物可以是多胺。一般而言，适合用于本公开的多胺类包括例如小分子多胺类(例如，含有至少两个胺基，例如在某些实施方案中3至20个胺基)、具有胺侧基的梳形聚合物、及具有胺端基的支化聚合物(包括具有胺端基的树枝状聚合物)。
[0054]
可用作多官能团化合物的多官能胺类的具体例子包括：三赖氨酸、乙烯三胺、二乙烯三胺、六甲基三胺、二(七亚甲基)三胺、二(三亚甲基)三胺、双(六亚甲基)三胺、三乙烯四胺、三丙撑四胺、四乙烯五胺、六亚甲基庚胺、五乙烯六胺、二甲基正辛胺、二甲基癸胺、和从亨斯迈(huntsman)公司购得的聚醚胺类，等等。多官能胺类的其他具体例子包括多肽类，包括多聚(l-赖氨酸)、壳聚糖、和聚(烯丙基胺)，等等。
[0055]
如图2中示意性地示出，使如上所述的反应性多臂聚合物210(例如，包括核及多个以琥珀酰亚胺基封端的pvp链段)与包含与多臂聚合物210的反应性基团有反应性的官能团的多官能团化合物220(例如，多胺，如三赖氨酸)发生交联，以形成交联产物230。
[0056]
包含如本文中所描述多臂聚合物的组合物、以及包含本文中所描述交联聚合物
(即，本文中所描述多臂聚合物与如本文中所描述多官能团化合物的交联产物)的组合物可以用于种类广泛的生物医学用途，包括医疗器械、植入物、和药物组合物。
[0057]
在各种实施方案中，可以形成包含本文中所描述多臂聚合物以及一种或多种其他化学剂的组合物。在各种实施方案中，可以形成包含本文中所描述交联聚合物以及一种或多种其他化学剂的组合物。
[0058]
这种其他化学剂的例子包括治疗剂和成像剂，等。
[0059]
成像剂的例子包括：(a)荧光染料，如荧光素、吲哚菁绿、或荧光蛋白(例如绿色、蓝色、青色荧光蛋白)；(b)结合磁共振成像(mri)而使用的造影剂，包括含有形成顺磁离子的元素(如gd
(iii)
、mn
(ii)
、fe
(iii)
及含有这些元素的化合物(包括螯合物))的造影剂，如用二乙烯三胺五乙酸螯合的钆离子；(c)结合超声成像而使用的造影剂，包含有机和无机有回声颗粒(即，导致反射超声能量增加的颗粒)或者有机和无机无回波颗粒(即，导致反射超声能量减少的颗粒)；(d)结合x射线透视而使用的造影剂，包含金属和金属化合物(例如，金属盐类、金属氧化物类，等)，例如钡化合物、铋化合物和钨等、及碘化化合物，等；(e)放射性对比剂，如基于临床上重要同位素9
9m
tc的对比剂，以及其他γ-发射体，如
123
i、
125
i、
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i、
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75
se等；(f)正电子发射体，如
18
f、
11
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13
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ga，等，可用于获得功能化放射性示踪物涂层；及(g)结合近红外(nir)成像而使用的造影剂，可以对该造影剂进行选择用以将近红外荧光赋予本公开的涂层，从而使深部组织成像及装置标记成为可能，例如近红外(nir)敏感纳米颗粒，如金纳米壳、碳纳米管(例如，用羟基或羧基衍生化的纳米管，例如部分氧化碳纳米管)、含有染料的纳米颗粒，如染料掺杂纳米纤维和染料包封纳米颗粒、和半导体量子点，等。近红外(nir)敏感染料包括花菁染料、方酸菁、酞青类、卟啉衍生物、和硼二吡咯甲烷(bodipy)类似物，等等。
[0060]
根据本公开的组合物包括：用于医疗用途的光滑组合物、用于治疗剂释放的组合物(例如，通过在交联聚合物的基质中包含一种或多种治疗剂，通过用该交联聚合物将一种或多种治疗剂包封，等)、植入物(其可离体地或在体内形成)(例如，用作组织标志的组合物、充当用于减少脱靶放射治疗副作用的间隔体的组合物、化妆品组合物，等)。

技术特征：
1.一种(a)多臂聚合物和(b)多官能化合物的交联反应产物，所述多臂聚合物包括核和多个聚合物链段，所述多个聚合物链段具有以共价键连接到所述核的第一端和包括含有反应基的片段的第二端，其中所述聚合物链段包含一种或多种选自n-乙烯基吡咯烷酮、丙烯酸羟乙酯、甲基丙烯酸羟乙酯、peg甲基醚丙烯酸酯、和peg甲基醚甲基丙烯酸酯的单体，所述多官能团化合物包含与所述反应基有反应性的官能团。2.如权利要求1的交联反应产物，其中所述反应基是亲电子基团，所述官能团是亲核基团。3.如权利要求2的交联反应产物，其中所述反应基选自n-羟基琥珀酰亚胺酯、咪唑酯、咪唑羧酸酯和苯并三唑酯。4.如权利要求2的交联反应产物，其中所述反应基是n-羟基琥珀酰亚胺酯。5.如权利要求2-4中任一项的交联反应产物，其中所述含有反应基的片段还包含可水解酯基。6.如权利要求2-4中任一项的交联反应产物，其中所述含有反应基的片段包含二酯。7.如权利要求6的交联反应产物，其中所述二酯选自丙二酸基二酯、琥珀酸基二酯、戊二酸基二酯和己二酸基二酯。8.如权利要求2-7中任一项的交联反应产物，其中所述亲核基团选自胺基和硫醇基。9.如权利要求8的交联反应产物，其中所述亲核基团是胺基。10.如权利要求9的交联反应产物，其中所述多官能化合物是多胺。11.如权利要求10的交联反应产物，其中多胺包括三个或三个以上的胺基。12.如权利要求10的交联反应产物，其中多胺是三苯胺。

技术总结
在一些方面，本公开是关于包括核、多个聚合物链段的多臂聚合物，多个聚合物链段具有以共价键连接到核的第一端和包含反应基的基团的第二端，其中聚合物链段包含一种或多种自由基可聚合单体。在一些方面，提供包括第一组合物和第二组合物的系统，第一组合物包含这种多臂聚合物并且第二组合物包含多官能团化合物，该多官能团化合物包括与多臂聚合物的反应基有反应性的官能团。在一些方面，提供包括这种多臂聚合物与这种多官能团化合物的交联反应产物的系统。产物的系统。产物的系统。


技术研发人员：小约瑟夫
受保护的技术使用者：波士顿科学国际有限公司
技术研发日：2020.08.21
技术公布日：2023/9/23