治疗神经退行性疾病的步态功能障碍的制作方法

治疗神经退行性疾病的步态功能障碍
1.相关申请的交叉引用
2.本技术要求于2020年11月6日提交的美国临时申请第63/110,922号的优先权，所述美国临时专利申请的全部内容通过引用并入本文中。


背景技术：

3.步态功能障碍是神经退行性疾病，如帕金森氏病(parkinson's disease)的衰弱性症状。步态功能障碍对已经用于治疗pd的多巴胺能疗法通常是屈光的。


技术实现要素：

4.步态和平衡障碍是影响前脑胆碱能神经元的神经退行性疾病，如帕金森氏病(pd)或路易体痴呆(dementia with lewy body)的特征。例如，患有pd的患者通常具有姿势不稳定、步态速度减慢、步长减小、转弯较慢、步态冻结和跌倒。步态障碍和步态冻结影响大约75％的患有晚期pd的个体。
5.本公开涵盖以下发现，选择性p38α有丝分裂原活化蛋白激酶(mapk)抑制剂可以用于抑制或逆转帕金森氏病的影响或症状(例如，步态功能障碍)。具体地，已经发现，施用p38αmapk抑制剂奈非拉莫德(neflamapimod)可以改善患有前脑胆碱能系统的神经退行性疾病的人类受试者的运动症状。
6.本文提供了治疗步态功能障碍的方法。在一些实施方式中，提供了一种用于治疗患有前脑胆碱能神经元退变的受试者的步态功能障碍的方法，所述方法包括向所述受试者施用奈非拉莫德。
7.在一些实施方式中，前脑胆碱能神经元退变包括meynert基底核(nbm)的退变。
8.在一些实施方式中，本文中提供了一种治疗患有α突触核蛋白疾病的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用奈非拉莫德。
9.在一些实施方式中，所述α突触核蛋白疾病是帕金森氏病(pd)。
10.在一些实施方式中，所述α突触核蛋白疾病是路易体痴呆(dlb)。
11.在一些实施方式中，本文中提供了一种治疗患有帕金森氏病的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用奈非拉莫德。在一些实施方式中，施用所述奈非拉莫德以缓解运动迟缓、强直、静止性震颤、姿势不稳定、跌倒风险或步态功能障碍。
12.在一些实施方式中，本文中提供了一种向患有帕金森氏病的受试者施用奈非拉莫德以缓解步态功能障碍的方法。
13.在一些实施方式中，所述受试者患有持续性步态功能障碍。在一些实施方式中，所述受试者患有偶发性步态功能障碍。
14.在一些实施方式中，本文中提供了一种奈非拉莫德在制备用于治疗pd的药物中的用途。
15.在一些实施方式中，本文中提供了一种用于治疗pd的药物组合物，所述药物组合物包括奈非拉莫德。在一些实施方式中，本文中提供了一种奈非拉莫德在治疗pd的方法中
的用途。
16.在一些实施方式中，所施用的奈非拉莫德的每日量相当于40mg的剂量(bid)。在一些实施方式中，所施用的奈非拉莫德的每日量相当于40mg的剂量(tid)。在一些实施方式中，本文中的方法包括以40的剂量(bid)向受试者施用奈非拉莫德。在一些实施方式中，本文中的方法包括以40的剂量(tid)向受试者施用奈非拉莫德。
附图说明
17.图1a展示了计时起立-行走(tug)试验，其中测量了受试者从椅子起立、行走三米、转身并返回到椅子的时间。
18.图1b示出了使用选择性p38αmapk抑制剂，即奈非拉莫德在16周过程内治疗人类受试者之后如tug试验测试的效果。
19.图2示出了在16周过程内奈非拉莫德治疗相较于安慰剂对人类受试者的tug试验结果的效应。对于安慰剂对nfmd，p＝0.044，重复测量的混合模型(mmrm)。
20.图3示出了在16周过程内奈非拉莫德治疗40mg tid相较于安慰剂对人类受试者的tug试验结果的效应。对于安慰剂tid对nfmd，p＝0.024，重复测量的混合模型(mmrm)。
21.图4示出了在16周过程内奈非拉莫德治疗相较于安慰剂对人类受试者的临床痴呆评定总和量表(cdr-sb)个人护理领域试验结果的效应。对于安慰剂tid对nfmd，p＝0.02，重复测量的混合模型(mmrm)。
22.图5示出了使用eeg测量的奈非拉莫德治疗相较于安慰剂对人类受试者的β功能连通性的效应。“40mg”是指组合的奈非拉莫德患者，包括40mg bid和40mg tid。
23.定义
24.载体：术语“载体”是指可以并入到含有活性药剂(例如，p38αmapk抑制剂)的组合物中，而不会显著干扰所述药剂的稳定性和/或活性(例如，干扰药剂的生物活性)的任何化学实体。在某些实施方式中，术语“载体”是指药学上可接受的载体。
25.制剂：如本文所使用的，术语“制剂”是指施用于患者的包括至少一种活性剂(例如，p38αmapk抑制剂)连同一种或多种载体、赋形剂或其它药物添加剂的组合物。通常，根据本领域的知识选择特定载体、赋形剂和/或其它药物添加剂以实现期望稳定性、释放、分配和/或适合于特定施用途径的活性药剂的活性。
26.药学上可接受的载体、佐剂或媒剂：术语“药学上可接受的载体、佐剂或媒剂”是指不会破坏与其一起调配的化合物的药理学活性的无毒载体、佐剂或媒剂。可以在本发明的组合物中使用的药学上可接受的载体、佐剂或媒剂包括但不限于离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白(如人血清白蛋白)、缓冲物质(如磷酸盐)、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质(如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐)、胶体二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、基于纤维素的物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物、聚乙二醇以及羊毛脂。
27.治疗有效量和有效量：如本文所使用的，并且除非另有说明，否则术语药剂的“治疗有效量”和“有效量”是指足以提供治疗、预防和/或管理疾病、病症或病状，例如延缓与待治疗的疾病、病症或病状相关的一种或多种症状的发作或使所述一种或多种症状最小化
(例如，降低发生率和/或量级)的治疗性益处的量。在一些实施方式中，在组合物含有当在治疗方案的背景下作为单一剂量施用时有效的量的情况下，组合物可以被称为含有“治疗有效量”的药剂。在一些实施方式中，治疗有效量是在作为给药方案的部分施用时在统计学上可能延缓疾病、病症或病状的一种或多种症状或副作用或使其最小化(降低发生率和/或量级)的量。
28.治疗(treat或treating)：如本文所使用的，术语“治疗(treat或treating)”是指部分或完全缓解、抑制病症、疾病或病状或病症、疾病或病状的一种或多种症状或表现、延缓其发作、降低其发生率、产生其预防、改善和/或减轻或逆转病症、疾病或病状或病症、疾病或病状的一种或多种症状或表现。
29.单位剂量：如本文所使用的，表达“单位剂量”是指适合于待治疗的受试者的制剂的物理离散单元(例如，针对单个剂量)；当根据治疗方案施用(应理解的是，可能需要多个剂量来实现期望或最佳效应)，任选地与可以以预定量提供的药学上可接受的载体一起施用时，每个单元含有所选预定量的活性剂以产生期望的治疗效应。单位剂量可以例如为含有预定量的一种或多种治疗剂的液体(例如，可接受载体)的体积、预定量的呈固体形式(例如，片剂或胶囊)的一种或多种治疗剂、含有预定量的一种或多种治疗剂的缓释制剂或药物递送装置等。应理解的是，除了治疗剂之外，单位剂量可以含有各种组分。例如，可以包括可接受的载体(例如，药学上可接受的载体)、稀释剂、稳定剂、缓冲剂、防腐剂等。然而，应理解的是，本发明的制剂的总日用量将在合理的医学判断的范围内由主治医师决定。任何特定受试者的具体有效剂量水平将取决于多种因素，包括所治疗的病症和病症的严重程度；所采用的特定活性化合物的活性；所采用的具体组合物；受试者的年龄、体重、总体健康状况、性别和饮食；施用时间和所采用的特定活性化合物的排泄速率；治疗的持续时间；与所采用的特定化合物组合或巧合使用的药物和/或另外的疗法；以及医学领域中众所周知的类似因素。在一些实施方式中，p38 mapkα抑制剂的单位剂量为约1mg、3mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、60mg、80mg、100mg、125mg或250mg。
具体实施方式
30.除其它外，本公开提供了用于通过施用包含选择性p38αmapk抑制剂的组合物来治疗患有帕金森氏病或dlb的受试者的运动症状(例如，步态功能障碍)或其相关症状的组合物和方法。在一些实施方式中，p38αmap抑制剂是奈非拉莫德。
31.在一些实施方式中，本公开提供了用于治疗易患或有风险患上帕金森氏病的受试者(例如，具有帕金森氏病家族史的人、具有头部创伤的人或暴露于某些化学品(例如，杀虫剂)的人)或易患或有风险患上dlb的受试者(例如，具有dlb家族史、具有头部创伤的人或暴露于某些化学品(例如，杀虫剂))的组合物和方法。
32.在以下节段中详细描述了本公开的各个方面。节段的使用并不意欲限制本公开。每个节段可以应用于本公开的任何方面。
33.步态功能障碍
34.步态功能障碍是患有与α突触核蛋白相关的神经退行性疾病，如帕金森氏病(pd)的某些患者的症状。典型地，此类患者行走缓慢，步履拖拉，手臂摆动减少并且姿势向前弯曲。
dendritic spine loss in hippocampal neurons)”,阿尔茨海默病协会国际会议(alzheimer's association international conference),2019年7月)。然而，除了p38 mapk的抑制之外，据报道sb239063也抑制酪蛋白激酶同种型ckiδ和ckiε(verkaar等人,(2011)《化学与生物学(chem.&biol.),18:485-494)。
45.一些研究示出p38 mapk在帕金森氏病的病理生物学中的参与(obergasteiger等人,《分子神经退变(molecular neurodegeneration)》(2018)13:40；he等人,《转化神经科学(translational neuroscience)》9,2018,147-153；以及chen等人,《细胞死亡和疾病(cell death and disease)》(2018)9:700)。然而，其它研究表明，在帕金森氏病的突触功能障碍的机制中，α-突触核蛋白干扰p38γ，而不干扰p38α(he等人,《神经科学前沿(front.neurosci.)》2020年3月,14:第286条)。
46.奈非拉莫德
47.奈非拉莫德是p38 mapk的α同种型的小分子选择性抑制剂。奈非拉莫德(也称为vx-745)具有化学名称5-(2,6-二氯苯基)-2-(2,4-二氟苯硫基)-6h-嘧啶并[1,6-b]哒嗪-6-酮。
[0048][0049]
药物组合物
[0050]
在一些实施方式中，所提供的方法包括向患者施用包含p38αmapk抑制剂(如奈非拉莫德)连同一种或多种治疗剂以及药学上可接受的载体或媒剂的药物组合物。在一些实施方式中，本发明提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含一定剂量的p38αmapk抑制剂连同一种或多种治疗剂以及药学上可接受的载体或媒剂，其中p38αmapk抑制剂的剂量产生的平均血药浓度为约1ng/ml至约15ng/ml、约1ng/ml至约10ng/ml、约5ng/ml至约15ng/ml或约5ng/ml至约10ng/ml。
[0051]
还应当理解的是，用于任何特定患者的具体剂量和治疗方案将取决于各种因素，包括所采用的具体化合物的活性、年龄、体重、总体健康状况、性别、饮食、施用时间、排泄率、药物组合和治疗医师的判断以及被治疗的特定疾病的严重程度。组合物中的本发明的化合物的量还将取决于组合物中的特定化合物。
[0052]
给药
[0053]
在一些实施方式中，以治疗有效量和/或根据与特定的期望结果相关(例如，与疾病的治疗或降低风险相关)的给药方案施用组合物。
[0054]
在一些实施方式中，以治疗有效量和/或根据与特定的期望结果(例如，帕金森氏病或dlb等的症状(如步态功能障碍)的减轻)相关的给药方案施用所提供的组合物。
[0055]
在一些实施方式中，治疗有效量的奈非拉莫德相当于40mg施用的bid的剂量。在一
些实施方式中，治疗有效量的奈非拉莫德相当于40mg施用的tid的剂量。
[0056]
可替代地或另外地，在一些实施方式中，通过使用一个或多个体外或体内测定鉴定待施用的期望或最优剂量范围或量来确定适当的剂量或量。
[0057]
在各个实施方式中，所提供的组合物以治疗有效量施用。如本文所使用的，术语“治疗有效量”或“治疗有效剂量”在很大程度上基于本发明的药物组合物中所含的治疗剂的总量来确定。通常，治疗有效量足以对受试者产生有意义的益处(例如，治疗、调节、治愈、预防和/或改善潜在疾病或病状)。
[0058]
在一些实施方式中，提供组合物作为药物制剂。在一些实施方式中，药物制剂为或包含用于根据与实现朊病毒病的症状的疾病减轻、由于朊病毒病引起的功能衰退率的停滞或降低相关的给药方案施用的单位剂量。
[0059]
在一些实施方式中，如本文所描述的包含所提供的组合物的制剂被作为单个剂量施用。在一些实施方式中，如本文所描述的包含所提供的组合物的制剂被作为两个剂量施用。在一些实施方式中，如本文所描述的包含所提供的组合物的制剂被作为三个剂量施用。在一些实施方式中，如本文所描述的包含所提供的组合物的制剂以定期间隔施用。如本文所使用的，以“间隔”施用指示治疗有效量定期(与单次剂量区分开)施用。间隔可以通过标准临床技术确定。在一些实施方式中，如本文所描述的包含所提供的组合物的制剂每周两次、每周三次、每隔一天、每天、每天两次、每天三次或每八小时施用。
[0060]
在一些实施方式中，如本文所描述的包含所提供的组合物的制剂每天一次施用。在一些实施方式中，如本文所描述的包含所提供的组合物的制剂每天两次施用。在一些实施方式中，每天两次施用以间隔约9至15小时发生。在一些实施方式中，每天两次施用以间隔约12小时发生。在一些实施方式中，如本文所描述的包含所提供的组合物的制剂每天三次施用。在一些实施方式中，每天三次施用以间隔约4至8小时发生。在一些实施方式中，每天三次施用以间隔约6至12小时发生。在一些实施方式中，每天三次施用以间隔约8小时发生。在一些实施方式中，包含约20mg至约250mg的奈非拉莫德的制剂每天两次施用。在一些实施方式中，包含约20mg至约250mg的奈非拉莫德的制剂每天三次施用。在一些实施方式中，包含约40mg至约250mg的奈非拉莫德的制剂每天两次施用。在一些实施方式中，包含约40mg至约250mg的奈非拉莫德的制剂每天三次施用。在一些实施方式中，在患者处于进食状态时进行施用。在一些实施方式中，在受试者消耗食物30至60分钟后进行施用。在一些实施方式中，在患者处于禁食状态时进行施用。单个个体的施用间隔不需要为固定间隔，但可以随时间变化，取决于个体的需求。
[0061]
在一些实施方式中，如本文所描述的包含所提供的组合物的制剂以定期间隔施用。在一些实施方式中，如本文所描述的包含所提供的组合物的制剂以定期间隔施用持续定义时间段。在一些实施方式中，如本文所描述的包含所提供的组合物的制剂以定期间隔施用持续2年、1年、11个月、10个月、9个月、8个月、7个月、6个月、5个月、4个月、3个月、2个月、1个月、3周、2周、1周、6天、5天、4天、3天、2天或1天。在一些实施方式中，如本文所描述的包含所提供的组合物的制剂以定期间隔施用持续16周。
[0062]
在一些实施方式中，向受试者施用p38α抑制剂以提供帕金森氏病或其症状(例如，运动症状)或dlb或其症状(例如，运动症状)的急性治疗。在一些实施方式中，向受试者施用p38α抑制剂以改善步态功能障碍。在一些实施方式中，施用奈非拉莫德的受试者还接受胆
碱酯酶抑制剂疗法。
[0063]
例证
[0064]
出于说明性目的提供以下实施例，并且所述实施例并不旨在限制本发明的范围。
[0065]
实施例1
[0066]
此实施例表明，奈非拉莫德对于治疗患有引起前脑胆碱能退变的α突触核蛋白疾病(如pd或dlb)的人的运动症状是有效的。
[0067]
研究设计
[0068]
在美国的22个中心和荷兰的2个中心进行为期16周的使用奈非拉莫德的双盲安慰剂对照治疗。
[0069]
纳入标准包括根据共识标准(即datscan
tm
阳性读数)的轻度至中度(mmse 15-28)可能的路易体痴呆(mckeith等人,《神经病学(neurology)》,2017；89:88
–
100)，并且必须目前正在接受胆碱酯酶抑制剂疗法(》3个月，并且稳定剂量》6周)。如果datscan
tm
呈阴性，那么也可以纳入有多导睡眠图证实的rem睡眠障碍史的受试者(6名研究参与者如此纳入)。此研究以1:1随机分配到40mg奈非拉莫德或匹配的安慰剂胶囊。给药方案基于体重:体重《80kg的受试者每天两次(bid)接受胶囊，并且体重≥80kg的受试者每天三次(tid)接受胶囊。
[0070]
表1提供了患者或受试者群体的基线特性。
[0071]
表1
[0072][0073]
次要临床终点包括以下：(a)国际购物清单测试(islt)；(b)计时起立-行走试验(tug)、十项神经精神量表(npi-10)；以及(c)临床痴呆评定总和量表(cdr-sb)。tug测试可用于测量患有或有风险患有帕金森氏病的患者跌倒的风险(参见例如《物理医学和康复档案(arch phys med rehabil.)》2013年7月；94(7):1300
–
1305)。图1a示出了测试的描述。图1b示出了在16周过程内如上文所描述的使用p38 mapk抑制剂，即奈非拉莫德治疗人类受试者之后如tug试验测试的效果。
[0074]
结果
[0075]
图2和图3示出了在奈非拉莫德(或安慰剂)治疗开始后8和16周的tug试验的结果。在所有安慰剂对所有奈非拉莫德(即40mg bid和40mg tid)治疗的比较中，发现奈非拉莫德显著改善结果(图2)。在安慰剂tid对奈非拉莫德40mg tid治疗的比较中，发现奈非拉莫德显著改善结果(图3)。
[0076]
图4示出，与安慰剂治疗相比，奈非拉莫德在cdr总和量表个人护理领域中也有显著的积极结果，所述个人护理领域是最依赖于运动功能的cdr-sb内的领域。
[0077]
实施例2
[0078]
此实施例表明奈非拉莫德直接影响脑中负责复杂运动控制的区域中的功能连通
性的能力。这些区域，特别是额叶皮质，接受胆碱能输入，包括来自meynert基底核的投射。胆碱能系统的功能障碍导致皮质功能连通性受损，这破坏复杂运动功能的表现，如步态。本文所述的实验中如通过eeg测量的奈非拉莫德改善功能连通性的能力进一步支持奈非拉莫德缓解步态功能障碍的功效。
[0079]
图5示出了使用eeg测量的奈非拉莫德治疗对β功能连通性的效应。功能连通性分析，特别是修正振幅包络相关性(aecc)，测量不同脑区域之间的区域间通信或所谓的
‘
功能连通性’。在功能连通性分析中，鉴定出奈非拉莫德对β波段(13-30hz)中的aecc的积极治疗效应。在奈非拉莫德tid对所有安慰剂(p＝0.033)和安慰剂tid(p＝0.01)的情况下，平均aeccβ增加。效应在额叶区域中最显著(对于安慰剂tid对奈非拉莫德tid，p＝0.009)，但也在颞叶区域(p＝0.036)和顶叶区域(p＝0.036)中观察到所述比较的统计学上显著的差异。其它波段中的每个波段中的aecc稳定或略有改善，其中治疗组无差异。
[0080]
总之，本文所提供的临床数据表明，使用奈非拉莫德治疗改善运动功能并且缓解与pd相关的症状，如步态功能障碍。
[0081]
等效物和范围
[0082]
本领域技术人员将认识到或仅使用常规实验就能够确定本文所描述的本发明的具体实施方式的许多等效物。本发明的范围并不旨在限于以上说明书，而是如以下权利要求书所述。

技术特征：
1.一种治疗患有前脑胆碱能神经元退变的受试者的步态功能障碍的方法，所述方法包括向所述受试者施用奈非拉莫德(neflamapimod)。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述前脑胆碱能神经元退变包括meynert基底核(nbm)的退变。3.根据权利要求1所述的方法，其中所述受试者患有α突触核蛋白疾病。4.根据权利要求1所述的方法，其中所述受试者患有帕金森氏病。5.根据权利要求1所述的方法，其中所述受试者患有路易体痴呆(dlb)。6.一种治疗患有帕金森氏病的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用奈非拉莫德。7.根据权利要求6所述的方法，其中施用所述奈非拉莫德以缓解运动迟缓、强直、静止性震颤、姿势不稳定、跌倒风险或步态功能障碍。8.根据权利要求6所述的方法，其中施用所述奈非拉莫德以缓解步态功能障碍。9.根据权利要求8所述的方法，其中所述步态功能障碍是持续性的。10.根据权利要求8所述的方法，其中所述步态功能障碍是偶发性的。

技术总结
本发明提供了用于治疗患有胆碱能前脑神经退行性疾病的受试者的步态功能障碍的方法和组合物。在一些实施方式中，提供了用于治疗与α突触核蛋白疾病，如帕金森氏病(PD)或路易体痴呆(DLB)相关的步态功能障碍的方法。体痴呆(DLB)相关的步态功能障碍的方法。体痴呆(DLB)相关的步态功能障碍的方法。


技术研发人员：J
受保护的技术使用者：EIP制药公司
技术研发日：2021.11.05
技术公布日：2023/9/23