鉴定对他拉唑帕尼治疗敏感的肿瘤的方法以及其治疗方法与流程

1.本发明涉及鉴定对他拉唑帕尼(talazoparib)治疗敏感的肿瘤的方法以及其治疗方法。本发明还涉及选择使用他拉唑帕尼治疗的个体的方法。


背景技术：

2.聚(adp-核糖)聚合酶(parp)参与细胞中天然存在的dna修复过程。parp抑制已被证明是一种有效的通过诱导合成致死(synthetic lethality)而针对与双链dna修复基因的种系突变相关的肿瘤的治疗策略(sonnenblick,a.,et al.,nat.rev.clin.oncol,2015,12(1),27-4)。
3.他拉唑帕尼是一种有效的口服可利用的小分子parp抑制剂，其对含有损害脱氧核糖核酸(dna)修复的基因突变的人类癌症细胞系具有细胞毒性(该作用被称为合成致死)，并且通过捕获dna上的parp蛋白而阻止dna修复、复制和转录。
4.化合物他拉唑帕尼为“(8s,9r)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氢-2h-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7h)-酮”和“(8s,9r)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-5-基)-2,7,8,9-四氢-3h-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3-酮”(也称为“pf-06944076”、“mdv3800”和“bmn673”)，是一种具有以下结构的parp抑制剂：
[0005][0006]
国际申请公开号wo 2010/017055和wo 2012/054698中公开了他拉唑帕尼及其药学上可接受的盐，包括甲苯磺酸盐。国际申请公开号wo 2011/097602、wo 2015/069851和wo 2016/019125中公开了制备他拉唑帕尼及其药学上可接受的盐(包括甲苯磺酸盐)的额外方法。国际申请公开号wo 2011/097334和wo 2017/075091中公开了使用他拉唑帕尼及其药学上可接受的盐(包括甲苯磺酸盐)治疗癌症的额外方法。
[0007]
(他拉唑帕尼)(0.25mg和1mg胶囊)已在包括美国和欧盟在内的多个国家得到批准，并且在其他国家已经获批或正在有望批准的上市审批中，用于治疗患有有害或疑似有害的gbrcam her2-阴性的局部晚期或转移性乳腺癌的成年患者。他拉唑帕尼正在开发用于治疗多种人类癌症，既可作为单一药物，也可与其它药物联合使用。其它的胶囊强度0.5mg和0.75mg已在美国获得批准。
[0008]
他拉唑帕尼在gbrcam her2-阴性的局部晚期或转移性乳腺癌中具有活性；然而，除了患有brca1和/或brca2突变型癌症的患者之外，仍然需要鉴定和选择可能对他拉唑帕尼治疗有响应的癌症患者。


技术实现要素：

[0009]
下文描述的本发明的每个实施方案均可与本文描述的本发明的一个或多个其它实施方案组合，所述其它实施方案和与其组合的实施方案应当彼此相容。此外，下面描述的本发明的每个实施方案均在其范围内设想了本发明化合物的药学上可接受的盐。
[0010]
本发明涉及一种鉴定被确定为具有同源重组通路基因突变的对他拉唑帕尼或其药学上可接受的盐治疗敏感的转移性肿瘤的方法，该方法包括：a)根据转移性肿瘤的活检确定同源重组修复缺陷(homologous recombination deficiency)评分；以及b)如果同源重组修复缺陷评分为至少33％，则施用他拉唑帕尼或其药学上可接受的盐，其中所述突变不是种系brca1或种系brca2。
[0011]
本发明的一个实施方案涉及鉴定被确定为具有同源重组通路基因突变的转移性肿瘤的方法，其中所述突变是体细胞突变或种系突变。
[0012]
本发明的一个实施方案涉及鉴定被确定为具有同源重组通路基因突变的转移性肿瘤的方法，其中所述突变是palb2、chek2、atm、brip1、rad50、atr、pten或fanca。
[0013]
本发明的一个实施方案涉及鉴定被确定为具有同源重组通路基因突变的转移性肿瘤的方法，其中所述突变是gchek2、gpalb2或spten。
[0014]
本发明的一个实施方案涉及鉴定被确定为具有同源重组通路基因突变的转移性肿瘤的方法，其中所述突变是gpalb2。
[0015]
本发明的一个实施方案涉及鉴定转移性肿瘤的方法，其中该转移性肿瘤是乳腺肿瘤，并且其中该乳腺癌是her2阴性乳腺肿瘤。
[0016]
本发明的一个实施方案涉及鉴定被确定为具有同源重组通路基因突变的转移性肿瘤的方法，其中通过第二代测序技术(next generation sequencing)确定该转移性肿瘤具有同源重组通路基因突变。
[0017]
本发明的一个实施方案涉及鉴定被确定为具有同源重组通路基因突变的转移性肿瘤的方法，其中根据转移性肿瘤的活检确定同源重组修复缺陷评分的步骤是通过第二代测序技术进行的。
[0018]
本发明的一个实施方案涉及鉴定被确定为具有同源重组通路基因突变的转移性肿瘤的方法，其中该同源重组修复缺陷评分为至少42％。
[0019]
本发明的一个实施方案涉及一种治疗转移性癌症的方法，该方法包括根据前述实施方案中任一项所述施用他拉唑帕尼或其药学上可接受的盐。
[0020]
本发明还涉及一种选择用于采用他拉唑帕尼或其药学上可接受的盐治疗的个体的方法，所述个体被确定为患有具有同源重组通路基因突变的转移性肿瘤，该方法包括：a)根据转移性肿瘤的活检确定同源重组修复缺陷评分；以及b)如果该同源重组修复缺陷评分为至少33％，则选择该个体采用他拉唑帕尼或其药学上可接受的盐治疗，其中所述突变不是种系brca1或种系brca2。
[0021]
本发明的一个实施方案还包括向所选择的患者施用他拉唑帕尼或其药学上可接
受的盐。
[0022]
本发明的一个实施方案涉及选择确定患有具有同源重组通路基因突变的转移性肿瘤的个体的方法，其中所述突变是体细胞突变或种系突变。
[0023]
本发明的一个实施方案涉及选择确定患有具有同源重组通路基因突变的转移性肿瘤的个体的方法，其中所述突变是palb2、chek2、atm、brip1、rad50、atr、pten或fanca。
[0024]
本发明的一个实施方案涉及选择确定患有具有同源重组通路基因突变的转移性肿瘤的个体的方法，其中所述突变是gchek2、gpalb2或spten。
[0025]
本发明的一个实施方案涉及选择确定患有具有同源重组通路基因突变的转移性肿瘤的个体的方法，其中所述突变是gpalb2。
[0026]
本发明的一个实施方案涉及选择确定患有具有同源重组通路基因突变的转移性肿瘤的个体的方法，其中该转移性肿瘤是乳腺癌，并且其中该乳腺癌是her2阴性乳腺癌。
[0027]
本发明的一个实施方案涉及选择确定患有具有同源重组通路基因突变的转移性肿瘤的个体的方法，其中通过第二代测序技术确定该转移性肿瘤具有同源重组通路基因突变。
[0028]
本发明的一个实施方案涉及选择确定患有具有同源重组通路基因突变的转移性肿瘤的个体的方法，其中根据转移性肿瘤的活检确定同源重组修复缺陷评分的步骤是通过第二代测序技术进行的。
[0029]
本发明的一个实施方案涉及鉴定具有同源重组通路基因突变的转移性肿瘤的方法，其中所述同源重组修复缺陷评分为至少42％。
[0030]
本发明涉及一种治疗被确定为具有同源重组通路基因突变的个体的转移性肿瘤的方法，该方法包括：a)根据转移性肿瘤的活检确定同源重组修复缺陷评分；以及b)如果该同源重组修复缺陷评分为至少33％，则施用他拉唑帕尼或其药学上可接受的盐，其中所述突变不是种系brca1或种系brca2。
[0031]
本发明的一个实施方案涉及治疗被确定为具有同源重组通路基因突变的个体的转移性肿瘤的方法，其中所述突变是体细胞突变或种系突变。
[0032]
本发明的一个实施方案涉及治疗被确定为具有同源重组通路基因突变的个体的转移性肿瘤的方法，其中所述突变是palb2、chek2、atm、brip1、rad50、atr、pten或fanca。
[0033]
本发明的一个实施方案涉及治疗被确定为具有同源重组通路基因突变的个体的转移性肿瘤的方法，其中所述突变是gchek2、gpalb2或spten。
[0034]
本发明的一个实施方案涉及治疗被确定为具有同源重组通路基因突变的个体的转移性肿瘤的方法，其中所述突变是gpalb2。
[0035]
本发明的一个实施方案涉及治疗被确定为具有同源重组通路基因突变的个体的转移性肿瘤的方法，其中该转移性肿瘤是乳腺癌。
[0036]
本发明的一个实施方案涉及治疗被确定为具有同源重组通路基因突变的个体的转移性肿瘤的方法，其中该乳腺癌是her2阴性乳腺癌。
[0037]
本发明的一个实施方案涉及治疗被确定为具有同源重组通路基因突变的个体的转移性肿瘤的方法，其中通过第二代测序技术确定该转移性肿瘤具有同源重组通路基因突变。
[0038]
本发明的一个实施方案涉及治疗被确定为具有同源重组通路基因突变的个体的
转移性肿瘤的方法，其中根据转移性肿瘤的活检确定同源重组修复缺陷评分的步骤是通过第二代测序技术进行的。
[0039]
本发明的一个实施方案涉及治疗被确定为具有同源重组通路基因突变的个体的转移性肿瘤的方法，其中该同源重组修复缺陷评分为至少42％。
附图说明
[0040]
图1显示他拉唑帕尼在患有晚期her2阴性乳腺癌或具有同源重组突变的其它实体瘤的brca1和brca2野生型患者中的ii期临床试验的流程图。
[0041]
图2显示按肿瘤类型划分的所有被治疗患者(n＝20)的靶病灶的最长直径之和(sld)的最佳变化(通过recist v.1.1测量)的瀑布图中所有患者的最佳治疗响应。表明了用于招募入组的基因的种系(g)突变或体细胞(s)突变。虚线表示肿瘤尺寸减小30％。
[0042]
图3显示所有可评价患者的原发性和转移性样品中同源重组修复缺陷(hrd)评分的图。水平虚线指示hrd阈值≥33(捕获99％的已知brca1/2缺陷的卵巢癌)或≥42(捕获95％的已知brca1/2缺陷的卵巢癌)。
[0043]
图4显示成对的原发性和转移性样品的hrd评分图。水平虚线指示hrd阈值≥33(捕获99％的已知brca1/2缺陷的卵巢癌)或≥42(捕获95％的已知brca1/2缺陷的卵巢癌)。
[0044]
图5显示hrd评分相对于通过recist测量的sld最佳变化的关系图。皮尔逊相关系数(r＝0.64；p＝0.008)由实线表示。垂直虚线表示hrd阈值≥33(捕获99％的已知brca1/2缺陷的卵巢癌)或≥42(捕获95％的已知brca1/2缺陷的卵巢癌)。肿瘤类型是通过用于招募入组的基因突变标记的。在患者有一个以上hrd评分的情况下(例如由于原发性和转移性肿瘤的测定)，使用更高的评分。
[0045]
发明详述
[0046]
通过参考下面对本发明优选实施方案的详细描述，可以更容易地理解本发明。应当理解，本文使用的术语仅出于描述具体实施方案的目的，而不旨在进行限制。还应当理解，除非在本文中明确定义，否则本文中使用的术语应被赋予其在相关领域中已知的传统含义。
[0047]
如本文所使用的，单数形式“一种”、“一个”和“该”包括复数引用物，除非另有说明。例如，“一种”增塑剂包括一种或多种增塑剂。
[0048]
如本文所使用的，术语“约”在用于修饰数值限定的参数(例如，他拉唑帕尼的量)时，是指该参数可在该参数的所述数值以下或以上最多10％之间变化。例如，约1mg的剂量可以在0.9mg至1.1mg之间变化。
[0049]
除非另有说明，否则本文所用的“异常细胞生长”是指不依赖于正常调节机制(例如，丧失接触抑制)的细胞生长。异常细胞生长可以是良性的(不是癌性的)或恶性的(癌性的)。
[0050]
术语“癌症”、“癌性的”和“恶性的”是指或描述哺乳动物的生理状况，其典型特征是细胞生长不受调节。本文所用的“癌症”是指由异常细胞生长引起的任何恶性和/或侵袭性生长或肿瘤。本文所用的“癌症”是指以形成它们的细胞类型命名的实体瘤、血癌、骨髓癌或淋巴系统癌。实体瘤的实例包括但不限于肉瘤和癌。血癌的实例包括但不限于白血病、淋巴瘤和骨髓瘤。术语“癌症”包括但不限于源自身体特定部位的原发性癌症、自开始的位置
扩散至身体其它部分的转移性癌症、初始的原发性癌症在缓解后复发，以及作为人的新原发性癌症的第二原发性癌症，所述此人的先前癌症病史与后一癌症的类型不同。癌症的实例包括但不限于癌、淋巴瘤、白血病、母细胞瘤和肉瘤。此类癌症的更具体实例包括鳞状细胞癌、骨髓瘤、肺癌、小细胞肺癌、小细胞前列腺癌、非小细胞肺癌、神经胶质瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤(fl)、弥漫性大b细胞淋巴瘤(dlcbcl)、急性髓性白血病(aml)、多发性骨髓瘤、胃肠(道)癌、肾癌、卵巢癌、子宫癌、子宫内膜癌、肝癌、肾癌、肾细胞癌、前列腺癌、去势敏感性前列腺癌、去势抵抗性前列腺癌(crpc)、甲状腺癌、黑素瘤、软骨肉瘤、神经母细胞瘤、胰腺癌、胶质母细胞瘤、多形性肿瘤(multiformer)、宫颈癌、直肠癌、脑癌、胃癌、膀胱癌、肝细胞瘤、肝细胞癌、乳腺癌、结肠癌、头颈癌和唾液腺癌。
[0051]
术语“患者”或“个体”是指需要治疗或参与临床试验、流行病学研究或用作对照的任何单个个体，包括人和哺乳动物兽医学患者，例如牛、马、狗和猫。在某些优选实施方案中，所述个体是人。
[0052]
如本文所用的术语“治疗”癌症是指向患有癌症或经诊断患有癌症的个体施用本发明的疗法，以实现至少一种积极的治疗效果，例如，癌细胞数目减少、肿瘤尺寸减小、癌细胞浸润至周边器官的速率降低，或肿瘤转移或肿瘤生长的速率降低，逆转、减轻、抑制进展或预防该术语所适用的疾病或病症或该疾病或病症的一种或多种症状。除非另有说明，否则本文所用的术语“治疗”是指如上文刚定义的“治疗”的治疗行为。术语“治疗”还包括个体的辅助和新辅助治疗。出于本发明的目的，有益的或期望的临床结果包括但不限于以下中的一种或多种：减少(或破坏)肿瘤细胞或癌细胞的增殖；抑制转移或肿瘤细胞；肿瘤尺寸收缩或缩小；癌症缓解；减少由癌症引起的症状；提高患有癌症的患者的生活质量；降低治疗癌症所需的其它药物的剂量；延缓癌症的进展；治愈癌症；克服该癌症的一种或多种耐药机制；和/或延长癌症患者的生存期。对癌症的积极治疗效果可以通过多种方式进行测量(参见例如w.a.weber,j.nucl.med.50:1s-10s(200))。在一些实施方案中，通过本发明的方法实现的治疗是以下任何一种：部分缓解(pr)、完全缓解(cr)、总缓解率(or)、客观缓解率(orr)、无进展生存期(pfs)、放射影像学pfs、无病生存期(dfs)和总生存期(os)。pfs，也称为“肿瘤进展时间”，表示在治疗期间和之后癌症不生长的时间长度，并且包括患者经历cr或pr的时间长度，以及患者经历疾病稳定(sd)的时间长度。dfs是指治疗期间和治疗后患者保持无疾病状态的时间长度。os是指与初始的或未经治疗的个体或患者相比预期寿命的延长。在一些实施方案中，对本发明方法的响应是pr、cr、pfs、dfs、orr、or或os中的任一个。使用实体瘤疗效评价标准1.1版(recist 1.1)中的疗效标准来评估对本发明方法的响应，包括软组织响应的持续时间。在一些实施方案中，通过本发明的方法实现的治疗通过到psa进展的时间、到细胞毒性化疗开始的时间和具有大于或等于50％的psa反应的患者的比例来测量。有效治疗癌症患者的本发明方法的治疗方案可根据以下因素而变化：例如患者的疾病状态、年龄和体重，以及治疗在个体中引发抗癌响应的能力。虽然本发明的任何方面的实施方案可能无法有效地在每个个体中都获得积极的治疗效果，但在统计学上显著的数量的个体中应当有效达成积极的治疗效果，其由本领域已知的任何统计检验确定，例如但不限于cox时序检验、cochran-mantel-haenszel时序检验、学生t检验、卡方检验、mann-whitney u检验、kruskal-wallis检验(h检验)、jonckheere-terpstrat检验，以及wilcoxon检验。术语“治疗”还包括例如通过试剂、诊断剂、结合化合物或通过另一种细胞对细胞进行体外和
葡萄糖胺、三(羟甲基)甲胺)的盐；以及与氨基酸(例如精氨酸、赖氨酸等)形成的盐，或通过以前确定的其它方法获得。
[0056]“肿瘤”在应用于经诊断患有或怀疑患有癌症的个体时是指任何尺寸的恶性或潜在恶性的赘生物或组织块，且包括原发性肿瘤及继发性赘生物。实体瘤是通常不含囊肿或液体区域的组织的异常生长或组织块。实体瘤的实例是肉瘤、癌和淋巴瘤。白血病(血癌)通常不会形成实体瘤(national cancer institute,dictionary of cancer terms)。
[0057]“肿瘤负荷”(“tumor burden”，也称为“tumor load”)，是指分布于整个体内的肿瘤物质的总量。肿瘤负荷是指整个体内(包括淋巴结和骨髓)癌细胞的总数目或肿瘤的总尺寸。肿瘤负荷可通过现有技术中已知的多种方法测定，例如使用卡尺，或者在体内使用成像技术，例如超声、骨扫描、计算机断层扫描(ct)或磁共振成像(mri)扫描。
[0058]
术语“肿瘤尺寸”是指肿瘤的总尺寸，其可测量为肿瘤的长度和宽度。肿瘤尺寸可通过现有技术中已知的多种方法测定，例如在肿瘤自个体体内移除后，例如使用卡尺测量肿瘤的尺寸，或在体内使用成像技术，如骨扫描、超声、ct或mri扫描测量肿瘤的尺寸。
[0059]
本发明的方法可用于治疗癌症。此外，本发明的方法可用于鉴定对癌症治疗(例如用他拉唑帕尼进行的治疗)敏感的被确定为具有同源重组通路基因突变的转移性肿瘤。在一些实施方案中，所提供的方法导致一种或多种以下效果：(1)抑制癌细胞增殖；(2)抑制癌细胞的侵袭；(3)诱导癌细胞凋亡；(4)抑制癌细胞转移；(5)抑制血管生成；或(6)克服与癌症治疗相关的一种或多种耐药机制。
[0060]
根据本发明的方法，可以使用第二代测序技术确定转移性肿瘤具有同源重组通路基因突变。
[0061]
如本领域已知的，“同源重组修复缺陷评分”或“(hrd)评分”整合了基因组不稳定性的三种基于dna的测量，并被定义为杂合性缺失、端粒等位基因不平衡和大片段迁移(large-scale state transition)的总和。
[0062]
根据本发明的方法，根据转移性肿瘤的活检的同源重组修复缺陷评分可以使用第二代测序技术(ngs)进行确定。例如，可以使用同源重组修复缺陷(hrd)测定法，例如cdx(myriad genetics,inc.)。所述cdx是第一个且唯一的fda批准的肿瘤试验方法，其通过检测brca1和brca2(测序和大重排)变体并使用以下三种关键生物标志物评估基因组不稳定性来确定同源重组修复缺陷状态：杂合性缺失、端粒等位基因不平衡和大片段迁移。cdx是基于第二代测序技术的体外诊断检验，其评估brca1和brca2基因的蛋白质编码区和内含子/外显子边界中的单核酸变体、插入和缺失以及大重排变体的定性检测和分类，以及基因组不稳定性评分(gis)的测定，所述基因组不稳定性评分是使用从福尔马林固定的石蜡包埋(ffpe)的肿瘤组织样品中分离的dna进行的杂合性缺失(loh)、端粒等位基因不平衡(tai)和大片段迁移(lst)的算法测量。
[0063]
在实施方案中，本发明涉及治疗被确定为具有同源重组通路基因突变的个体的转移性肿瘤的方法，该方法包括：a)根据转移性肿瘤的活检确定同源重组修复缺陷评分；以及b)如果该同源重组修复缺陷评分为至少33％，则施用他拉唑帕尼或其药学上可接受的盐，其中所述突变不是种系brca1或种系brca2。
[0064]
在另一个方面，本发明涉及他拉唑帕尼或其药学上可接受的盐在治疗被确定为具
leydig细胞瘤，无性细胞瘤，恶性畸胎瘤)，外阴(鳞状细胞癌，上皮内癌，腺癌，纤维肉瘤，黑素瘤)，阴道(透明细胞癌，鳞状细胞癌，葡萄状肉瘤(胚胎横纹肌肉瘤)，输卵管(癌)和与女性生殖器官有关的其它部位；胎盘，阴茎，前列腺，睾丸和与男性生殖器官有关的其它部位；
[0077]
血液系统，例如血液(骨髓性白血病[急性和慢性]、急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、骨髓增殖性疾病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征)、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤[恶性淋巴瘤]；
[0078]
口腔，例如唇、舌、牙龈、口底、上腭和口部的其它部分、腮腺和唾液腺的其它部分、扁桃体、口咽部、鼻咽部、梨状窝、下咽部，以及唇、口腔和咽中的其它部位；
[0079]
皮肤，例如恶性黑素瘤、皮肤黑素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌、卡波西肉瘤、发育异常痣(moles dysplastic nevi)、脂肪瘤、血管瘤、皮肤纤维瘤和瘢痕瘤；
[0080]
肾上腺：神经母细胞瘤；以及
[0081]
其它组织，包括结缔组织和软组织、腹膜后腔和腹膜、眼、眼内黑素瘤和附器、乳腺、头部或/和颈部、肛门区、甲状腺、甲状旁腺、肾上腺和其它内分泌腺及相关结构、淋巴结的继发性和未指定的恶性赘生物、呼吸系统和消化系统的继发性恶性赘生物，以及其它部位的继发性恶性赘生物。
[0082]
在一个实施方案中，当在本文中与本发明结合使用时，“癌症”的实例包括选自以下的癌症：肺癌(nsclc和sclc)、乳腺癌(包括三阴性乳腺癌、激素阳性乳腺癌、her2阴性乳腺癌、her2阳性乳腺癌和三阳性乳腺癌)、卵巢癌、结肠癌、直肠癌、肛门区癌、前列腺癌(包括去势敏感性或激素敏感性前列腺癌和激素难治性前列腺癌，也称为去势抵抗性前列腺癌)、肝细胞癌、弥漫性大b细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、黑素瘤和唾液腺肿瘤，或一种或多种前述癌症的组合。
[0083]
在一个实施方案中，当在本文中与本发明结合使用时，“癌症”的实例包括选自以下的癌症：肺癌(nsclc和sclc)、乳腺癌(包括三阴性乳腺癌、激素阳性乳腺癌和her2阴性乳腺癌)、卵巢癌、前列腺癌(包括去势敏感性或激素敏感性前列腺癌和激素难治性前列腺癌，也称为去势抵抗性前列腺癌)，或一种或多种前述癌症的组合。
[0084]
在一个实施方案中，当在本文中与本发明结合使用时，“癌症”的实例包括选自以下的癌症：前列腺癌、雄激素受体阳性乳腺癌、肝细胞癌和唾液腺肿瘤，或一种或多种前述癌症的组合。
[0085]
在一个实施方案中，当在本文中与本发明结合使用时，“癌症”的实例包括选自以下的癌症：雄激素受体阳性乳腺癌、肝细胞癌和唾液腺肿瘤，或一种或多种前述癌症的组合。
[0086]
在一个实施方案中，当在本文中与本发明结合使用时，“癌症”的实例包括选自以下的癌症：三阴性乳腺癌、激素阳性乳腺癌、her2阴性乳腺癌、三阳性乳腺癌、去势敏感性前列腺癌、去势抵抗性前列腺癌、肝细胞癌和唾液腺肿瘤，或一种或多种前述癌症的组合。
[0087]
在一个实施方案中，当在本文中与本发明结合使用时，“癌症”的实例包括选自以下的癌症：三阴性乳腺癌、激素阳性乳腺癌和her2阴性乳腺癌，或一种或多种前述癌症的组合。
[0088]
在一个实施方案中，当在本文中与本发明结合使用时，“癌症”的实例包括选自以下的癌症：去势敏感性前列腺癌和去势抵抗性前列腺癌，或一种或多种前述癌症的组合。
[0089]
在本发明的一个实施方案中，该癌症是实体瘤。
[0090]
在本发明的一个实施方案中，该癌症是雄激素依赖性实体瘤。
[0091]
在本发明的一个实施方案中，该癌症是表达雄激素受体的实体瘤。
[0092]
在一个实施方案中，该癌症是前列腺癌。
[0093]
在一个实施方案中，该癌症是高危前列腺癌。
[0094]
在一个实施方案中，该癌症是局部晚期前列腺癌。
[0095]
在一个实施方案中，该癌症是高危局部晚期前列腺癌。
[0096]
在一个实施方案中，该癌症是去势敏感性前列腺癌。
[0097]
在一个实施方案中，该癌症是转移性去势敏感性前列腺癌。
[0098]
在一个实施方案中，该癌症是具有dna损伤修复突变(ddr突变)的去势敏感性前列腺癌或转移性去势敏感性前列腺癌。ddr突变包括atm、atr、brca1、brca2、chek2、fanca、mlh1、mre11a、nbn、palb2和rad51c。
[0099]
在一个实施方案中，该癌症是激素敏感性前列腺癌，也称为去势敏感性前列腺癌。激素敏感性前列腺癌通常以组织学或细胞学证实的前列腺腺癌为特征，其仍然对雄激素剥夺治疗有应答。
[0100]
在一个实施方案中，该癌症是非转移性激素敏感性前列腺癌。
[0101]
在一个实施方案中，该癌症是高危非转移性激素敏感性前列腺癌。
[0102]
在一个实施方案中，该癌症是转移性激素敏感性前列腺癌。
[0103]
在一个实施方案中，该癌症是去势抵抗性前列腺癌，也称为激素难治性前列腺癌或雄激素非依赖性前列腺癌。去势抵抗性前列腺癌通常以组织学或细胞学证实的前列腺腺癌为特征，在去势水平的睾酮环境下(例如，睾酮水平≤1.7nmol/l，或睾酮水平≤50ng/dl)，其为去势抵抗性的(例如，定义为psa连续两次或两次以上的上升，每次评估之间间隔≥1周，任选地导致两次或两次以上的比最低点增加50％或更多，psa水平≥2ng/ml)，其中去势水平的睾酮通过雄激素剥夺疗法和/或睾丸切除术后达到。
[0104]
在一个实施方案中，该癌症是非转移性去势抵抗性前列腺癌。
[0105]
在一个实施方案中，该癌症是非转移性去势抵抗性前列腺癌。
[0106]
在一个实施方案中，该癌症是转移性去势抵抗性前列腺癌。
[0107]
在一个实施方案中，该癌症是具有dna修复缺陷的转移性去势抵抗性前列腺癌。
[0108]
在一个实施方案中，该癌症是乳腺癌。
[0109]
在一个实施方案中，该癌症是局部晚期或转移性乳腺癌。
[0110]
在一个实施方案中，该癌症是三阴性乳腺癌。
[0111]
在一个实施方案中，该癌症是激素阳性乳腺癌，包括雌激素阳性和/或黄体酮阳性乳腺癌。
[0112]
在一个实施方案中，该癌症是her2阴性乳腺癌。
[0113]
在一个实施方案中，该癌症是种系brca突变的her2阴性乳腺癌。
[0114]
在一个实施方案中，该癌症是her2阳性乳腺癌。
[0115]
在一个实施方案中，该癌症是三阳性乳腺癌。
[0116]
在一个实施方案中，该癌症是卵巢癌。
[0117]
在一个实施方案中，该癌症是小细胞肺癌。
[0118]
在一个实施方案中，该癌症是尤因肉瘤。
[0119]
在一个实施方案中，该癌症是肝细胞癌。
[0120]
在一个实施方案中，该癌症是唾液腺肿瘤。
[0121]
在一个实施方案中，该癌症是局部晚期的。
[0122]
在一个实施方案中，该癌症是非转移性的。
[0123]
在一个实施方案中，该癌症是转移性的。
[0124]
在一个实施方案中，该癌症是难治性的。
[0125]
在一个实施方案中，该癌症是复发的。
[0126]
在一个实施方案中，该癌症不能耐受标准治疗。
[0127]
在一个实施方案中，该癌症具有cdk12突变。
[0128]
在本发明的一个实施方案中，向诊断患有已发生治疗抗性的癌症的个体施用所述方法。
[0129]
在另一个方面，本发明的方法还可包括施用其它的抗癌剂，例如抗肿瘤剂、抗血管生成剂、信号转导抑制剂和抗增殖剂，它们的量一起有效治疗所述癌症。在一些这样的实施方案中，抗肿瘤剂选自由以下各项所构成的组：有丝分裂抑制剂、烷化剂、抗代谢药、插入型抗生素(intercalating antibiotics)、生长因子抑制剂、放疗、细胞周期抑制剂、酶、拓扑异构酶抑制剂、生物反应调节剂、抗体、细胞毒素、抗激素药、雄激素剥夺疗法和抗雄激素药。在本发明的实施方案中，所述其它抗癌剂是抗雄激素药。在本发明的实施方案中，所述抗雄激素药是恩杂鲁胺或阿帕鲁胺。
[0130]
实施例1：他拉唑帕尼在brca1/2野生型her2阴性乳腺癌和其它实体瘤中的ii期试验的基因组分析：同源重组(hr)修复缺陷评分、杂合性缺失和具有其它hr突变的非brca1/2突变肿瘤中的突变
[0131]
方法
[0132]
临床试验设计：
[0133]
如图1所示，进行了parp抑制剂他拉唑帕尼在患有her2阴性晚期乳腺癌或具有同源重组突变的其它实体瘤的brca1和brca2野生型患者中的ii期临床试验。
[0134]
合格中选标准：
[0135]
符合条件的患者是患有her2阴性晚期或转移性乳腺癌的成人(≥18岁)，且至少接受过1次对转移性疾病的先前治疗线。符合条件的患者还包括患有乳腺癌以外的晚期或转移性实体瘤的成人(≥18岁)，且至少接受过1次先前治疗线。患者需要在种系或体细胞检测中没有brca1或brca2基因的致病性突变。他们需要在多重种系或体细胞检测中检测到具有hr通路相关基因的致病性或可能致病性的突变。这些基因包括：palb2、chek2、atm、nbn、bard1、brip1、rad50、rad51c、rad51d、mre11、atr、pten、范科尼贫血互补组基因(fanca,、fancc、fancd2、fance、fancf、fancg、fancl)，加上主要研究者判断的其它hr相关基因。需要recist 1.1版的可测量疾病。在进入研究之前，允许的既往全身治疗次数没有上限。患者在使用铂类药物治疗期间或停用铂类药物后8周内不得有进展。要求受试者的美国东部肿瘤协作组(eastern cooperative oncology group，ecog)性能状态(ps)为0-2，并且要求根据肝脏、肾脏和血液参数的筛选实验室值具有足够的器官功能。要求具备口服药物的能力。有生育能力的性活跃患者被要求使用避孕药具，育龄妇女在筛查时需进行妊娠检查；怀孕或
8)。先前的治疗线包括化疗、激素治疗和靶向药物。35％的患者先前已经施用了铂类疗法，但是在最后一次施用铂剂量后8周内具有疾病进展的患者被排除在本研究之外。
[0148]
纳入研究的患者在atm(n＝3)、brip1(n＝2)、chek2(n＝3)、fanca(n＝1)、palb2(n＝6)中具有种系突变或在atm(n＝2)、atr(n＝1)、pten(n＝5)、rad50(n＝1)中具有体细胞突变，其通过在种系组织或肿瘤组织上进行的任何clia批准的第二代测序分析法检测(表1)。突变需要具有致病性或可能致病性的临床注释。2名患者在招募时有多个符合条件的突变(具有gpalb2/gbrip1的胰腺癌；具有gchek2/gfanca/spten的乳腺癌)。
[0149]
表1：通过用于招募的第二代测序所鉴定的种系(n＝15)突变或体细胞(n＝9)突变
[0150]
突变种系突变(n＝15)体细胞突变(n＝9)atm32atr01brip120chek230fanca10palb260pten05rad5001
[0151]
他拉唑帕尼的功效：
[0152]
所有纳入研究的患者都采用他拉唑帕尼单药疗法，每日口服1mg。19名患者因疾病进展而停止治疗；1名recist疾病稳定的患者由于担心非目标疾病扩大而退出了治疗。根据recist 1.1版记录的缓解率按乳腺癌组和非乳腺癌组进行分层(表2)。通过瀑布图总结了该研究中治疗的所有20名患者的最佳治疗响应(图2)。
[0153]
表2：recist1.1版记录的最佳响应
[0154]
[0155]
n＝有响应的患者数量；n＝每个队列的患者数量。
[0156]
作为他拉唑帕尼响应的生物标志物的肿瘤hrd评分的评估：
[0157]
为了确定本研究纳入的患者的肿瘤是否具有高水平的基因组不稳定性，在本试验治疗的20名患者中的18名患者的原发性(n＝12)或转移性(n＝17)ffpe肿瘤组织上进行了myriad mychoice hr测定(图3)。在进行的18次测定中，2次失败，因此从分析中排除。对7名患者的原发性和转移性肿瘤样本进行了hrd分析(图4)。对于这些患者，转移组的hrd评分显著高于活检组(配对t检验的平均值为46.2和36.5，p＝0.018)。因此，hrd评分能够容易地从存档的ffpe样本中获得，并且与原发性肿瘤相比，转移性样品的hrd评分更高。
[0158]
接下来，为了确定hrd评分是否可以用作对他拉唑帕尼治疗响应的生物标志物，将通过靶病灶的最长直径(sld)之和的变化确定的最佳总治疗缓解率绘制为肿瘤hrd评分的函数(图5)。在每个患者可获得一个以上hrd评分的情况下，使用较高的评分(例如，同时获得原发性和转移性评分的情况)。结果证明，治疗响应和hrd评分之间呈正相关，hrd评分越高，所关联的治疗响应越好(皮尔逊相关系数r＝0.64，p＝0.008)。特别地，来自gpalb2患者的5个测定的肿瘤(1个gpalb2肿瘤hrd评分失败)通过了33的hrd截断值，并且5个肿瘤中有4个通过了42的hrd截断值。因此，hrd评分可能是对他拉唑帕尼单药疗法的响应的有用的生物标志物。此外，具有gpalb2突变的肿瘤与反映gbrca1/2突变肿瘤的高水平的基因组不稳定性相关。
[0159]
由于增加的基因组不稳定性与对他拉唑帕尼的治疗响应呈正相关，因此在这些肿瘤中进行了基因组突变的进一步探究。用与人类癌症中hr缺陷相关的108个基因的杂交捕获组对原发性和转移性样品进行了测序。将原发性和转移性病灶中的基因组突变合并。检测到的最常见的改变包括在pik3ca(n＝8)、palb2(n＝6)、atm(n＝5)、kras(n＝4)、pten(n＝5)和tp53(n＝4)中的突变。在除1例以外的所有病例中，均检测到用作纳入标准的通过clia批准的ngs检测到的hr相关突变(腮腺肿瘤中未检测到srad50)。这包括用作纳入标准的所有gpalb2、gchek2和gatm突变。此外，还检测到用作纳入标准的所有spten突变。这些发现表明，这些改变可能存在于取样的肿瘤的高等位基因比例中，因此可能导致疾病发作或恶性进展。
[0160]
最后，利用ngs组测定法检测了在所测基因处的loh(表3)。
[0161]
表3：通过肿瘤测序进行的杂合性缺失(loh)分析
[0162][0163][0164]
n＝检测到的突变数。继发性突变包括有害的snv、移码突变或大规模重组。i＝样品不足，u＝不确定，f＝失败，nd＝在后续肿瘤测序中未检测到。
[0165]
对于具有gpalb2突变的肿瘤，6个中有3个对palb2具有loh，另外2个肿瘤具有2个独立的palb2突变，表明双等位基因失活。剩下的1个肿瘤在该标本的hrd检测失败的情况下，其loh结果不确定。因此，很有可能的是，具有gpalb2突变的群体中的大多数(如果不是全部的话)肿瘤具有palb2基因功能的完全失活。其它检测到的与loh相关的突变包括所有stp53突变(n＝4)、所有gchek2突变(n＝3)、gfanca突变(n＝1)、所有srb1突变(n＝3)和nf1突变(n＝1)。在三个gatm突变中，一个具有loh，而其它的(n＝2)具有两个独立的突变，表明双等位基因失活。satm突变与乳腺癌中的loh相关，并且与睾丸癌中的2个独立(可能是双等位基因)突变相关。因此，与hr缺陷相关的多个基因可能与肿瘤中的loh和/或双等位基因失活相关，尤其是gpalb2、gchek2和gatm/satm。
[0166]
本说明书中引用的所有出版物和专利申请均通过引用整体并入本文。尽管已经通过举例说明和实施例的方式相当详细地描述了上述发明，但是根据本发明的教导，对于本领域的普通技术人员显而易见的是，在不脱离所附权利要求的精神或范围的情况下，可以对其进行某些改变和修改。

技术特征：
1.一种选择用于采用他拉唑帕尼或其药学上可接受的盐治疗的个体的方法，所述个体被确定为患有具有同源重组通路基因突变的转移性肿瘤，该方法包括：a)根据所述转移性肿瘤的活检确定同源重组修复缺陷评分；以及b)如果所述同源重组修复缺陷评分为至少33％，则选择所述个体采用他拉唑帕尼或其药学上可接受的盐治疗，其中所述突变不是种系brca1或种系brca2。2.如权利要求1所述的方法，其还包括向所选择的患者施用他拉唑帕尼或其药学上可接受的盐。3.如权利要求1或2所述的方法，其中所述突变为体细胞突变或种系突变。4.如权利要求1或权利要求2所述的方法，其中所述突变为palb2、chek2、atm、brip1、rad50、atr、pten或fanca。5.如权利要求1或权利要求2所述的方法，其中所述突变为gchek2、gpalb2或spten。6.如权利要求1或权利要求2所述的方法，其中所述突变为gpalb2。7.如权利要求1所述的方法，其中所述转移性肿瘤为乳腺癌。8.如权利要求7所述的方法，其中所述乳腺癌为her2阴性乳腺癌。9.如权利要求1所述的方法，其中通过第二代测序技术确定所述转移性肿瘤具有同源重组通路基因突变。10.如权利要求1所述的方法，其中根据所述转移性肿瘤的活检确定同源重组修复缺陷评分的步骤是通过第二代测序技术进行的。11.如权利要求1所述的方法，其中所述同源重组修复缺陷评分为至少42％。12.一种治疗被确定为具有同源重组通路基因突变的个体的转移性肿瘤的方法，该方法包括：a)根据所述转移性肿瘤的活检确定同源重组修复缺陷评分；以及b)如果所述同源重组修复缺陷评分为至少33％，则施用他拉唑帕尼或其药学上可接受的盐，其中所述突变不是种系brca1或种系brca2。13.如权利要求12所述的方法，其中所述突变为体细胞突变或种系突变。14.如权利要求12或权利要求13所述的方法，其中所述突变为palb2、chek2、atm、brip1、rad50、atr、pten或fanca。15.如权利要求12或权利要求13所述的方法，其中所述突变为gchek2、gpalb2或spten。16.如权利要求12或权利要求13所述的方法，其中所述突变为gpalb2。17.如权利要求12所述的方法，其中所述转移性肿瘤为乳腺癌。18.如权利要求17所述的方法，其中所述乳腺癌为her2阴性乳腺癌。19.如权利要求12所述的方法，其中通过第二代测序技术确定所述转移性肿瘤具有同源重组通路基因突变。20.如权利要求12所述的方法，其中根据所述转移性肿瘤的活检确定同源重组修复缺陷评分的步骤是通过第二代测序技术进行的。21.如权利要求12所述的方法，其中所述同源重组修复缺陷评分为至少42％。

技术总结
本发明涉及一种鉴定被确定为具有同源重组通路基因突变的对他拉唑帕尼或其药学上可接受的盐治疗敏感的转移性肿瘤的方法，以及其治疗方法，该方法包括：a)根据该转移性肿瘤的活检确定同源重组修复缺陷评分；以及b)如果该同源重组修复缺陷评分为至少33％，则施用他拉唑帕尼或其药学上可接受的盐，其中所述突变不是种系BRCA1或种系BRCA2。本发明还涉及一种选择用于采用他拉唑帕尼或其药学上可接受的盐治疗的个体的方法，所述个体被确定为患有具有同源重组通路基因突变的转移性肿瘤。同源重组通路基因突变的转移性肿瘤。


技术研发人员：J
受保护的技术使用者：辉瑞公司
技术研发日：2021.12.06
技术公布日：2023/9/23