帕金森氏病的治疗的制作方法

帕金森氏病的治疗
1.相关申请案的交叉参考
2.本技术案主张2020年9月10日申请的美国临时申请案第63/076,913号、2020年9月10日申请的美国临时申请案第63/076,915号、2020年9月10日申请的美国临时申请案第63/076,916号及2021年3月8日申请的美国临时申请案第63/158,191号的优先权，其中的每一者的揭示内容以全文引用的方式并入。
3.序列表
4.序列表的计算机可读形式与本技术一起通过电子递送提交并且通过引用完整并入本文。序列表包含于ascii文本文件中，该ascii文本文件创建于2021年9月9日，具有文件名称“20-1293-wo_sequence-listing_st25.txt”，并且大小为15kb。


背景技术：

5.帕金森氏病(parkinson's disease；pd)为经估计影响全世界7百万至1亿人的缓慢、慢性、进行性神经退化性病。在美国，经估计725,000人受影响且每年报导超过50,000例新病例。尽管5％至10％的患者在50岁之前经诊断出，但pd通常视为靶向老年人的疾病，每100名超过60岁的人中就有一人受影响，且其在男性中比在女性中更常见。
6.α-突触核蛋白为通常与突触相关的蛋白质，且认为其在神经可塑性、学习及记忆力中起作用。α-突触核蛋白可聚集以在病理性病状中形成不可溶纤丝，且为表征若干神经退化性疾病，包括帕金森氏病的病理学的主要组分。α-突触核蛋白的可溶性寡聚物可为神经毒性的。与人类、小鼠及苍蝇一样多变的物种及动物模型中具有类似形态及神经变化的α-突触核蛋白的累积表明此分子促使出现帕金森氏病。针对α-突触核蛋白的抗体可能够减少帕金森氏病的α-突触核蛋白沉积及症状。
7.用于pd的当前治疗控制疾病的早期运动症状，其主要经由使用多巴胺代替疗法及多巴胺受体激动剂。用左旋多巴及其他多巴胺能性剂的治疗暂时解决运动症状。然而，此不会逆转、减缓或停止与疾病相关的病理过程。随着疾病进展，这些药物在控制症状方面变得不太有效。
8.服用这些药物的患者通常出现副作用，诸如运动并发症(例如反应振荡，运动逐渐减弱现象(wearing off phenomena)及药物诱发的运动困难)，以及恶心、日间嗜睡、睡眠发作、起立性低血压或冲动控制病症。pd的非运动症状(例如，睡眠紊乱、焦虑及抑郁)的对症治疗亦为可用的。然而迄今为止，尚无审批通过的已证明保护神经元或改变疾病病程的治疗。迫切需要靶向帕金森氏病的潜在病因的新疗法，且与对症疗法不同，能减缓其持续进展。


技术实现要素：

9.在一个方面中，本发明提供一种用于维持患有帕金森氏病或处于帕金森氏病风险下的受试者的运动功能或减缓患有帕金森氏病或处于帕金森氏病风险下的受试者的运动功能下降的方法，其包含向该受试者施用普拉森单抗(prasinezumab)方案，其中该维持包
含减小帕金森氏病进展，如通过延迟达至mds-updrs部分iii中的至少5分进展的进展时间所表明，且
10.该减缓下降包含以下中的至少一者：
11.(a)减缓该患者的mds-updrs部分iii运动检查评分的下降，
12.(b)减缓以下中的一或多者的下降：言语、面部表情、僵硬、手指敲击、手部运动、手的内转-外转运动、脚趾敲击、腿部灵活性、自椅子站起、步态、步态僵化、姿势稳定性、姿势、手震颤、静止性震颤幅度、静止性震颤的恒定性，或hoehn及yahr分期；或
13.(c)改善动作迟缓；
14.其中该普拉森单抗方案包含间隔为3至5周的1000至5000mg普拉森单抗。
15.在治疗一年之后与安慰剂相比改善至少18％、24％、25％、33％、35％或45％。
16.在另一方面中，本发明提供一种用于维持或增加患有帕金森氏病或处于帕金森氏病风险下的受试者的脑血流量的方法，其包含以3至5周间隔向受试者施用包含1000至5000mg普拉森单抗的普拉森单抗方案。
17.在一些方法中，壳核中的脑血流量得以维持或增加。
18.在一些方法中，苍白球中的脑血流量得以维持或增加。
19.在一些方法中，其中前运动皮质中的脑血流量得以维持或增加。
20.在一些方法中，通过磁共振-动脉自旋标记(mri-asl)的变化评估血流。
21.在又一方面中，本发明提供一种用于改善患有帕金森氏病或处于帕金森氏病风险下的受试者的认知功能的方法，其包含以3至5周间隔向受试者施用包含1000至5000mg普拉森单抗的普拉森单抗方案。
22.在一些方法中，受试者不具有认知功能的损伤。
23.在一些方法中，通过蒙特利尔认知评估(montreal cognitive assessment；moca)量测认知功能的改善，且其中改善在moca评分量表上为至少0.2。
24.在另一方面中，本发明提供一种用于维持患有帕金森氏病或处于帕金森氏病风险下的受试者的运动功能或减缓患有帕金森氏病或处于帕金森氏病风险下的受试者的运动功能下降的方法，其包含向该受试者施用普拉森单抗方案，其中该维持包含减小帕金森氏病进展，如通过延迟达至mds-updrs部分iii中的至少5分进展的进展时间所表明，且该减缓下降包含以下中的至少一者：
25.(a)减缓患者的mds-updrs部分iii运动检查评分的下降，
26.(b)减缓以下中的一或多者的下降：言语、面部表情、僵硬、手指敲击、手部运动、手的内转-外转运动、脚趾敲击、腿部灵活性、自椅子站起、步态、步态僵化、姿势稳定性、姿势、手震颤、静止性震颤幅度、静止性震颤的恒定性，或hoehn及yahr分期；或
27.(c)改善动作迟缓；
28.其中该普拉森单抗方案包含间隔为3至5周的1000至5000mg普拉森单抗。
29.在一些方法中，受试者已经诊断为帕金森氏病的轻度运动为主亚型、弥漫性恶性亚型或中度亚型，且在一些方法中，受试者已经诊断为帕金森氏病的弥漫性恶性亚型。
30.在一些方法中，在治疗一年之后与安慰剂相比，减缓患者的运动检查评分的下降包含改善至少4％、17％、18％、24％、25％、33％、35％、39％、45％、52％、63％、64％、68％、71％、74％、76％或109％。
31.在一些方法中，普拉森单抗经静脉内施用。
32.在一些方法中，方法进一步包含向受试者施用mao-b抑制剂。
33.在一些方法中，受试者未经治疗、在近两年经诊断为患有pd或先前用mao-b抑制剂进行治疗。
34.在一些方法中，受试者的体重大于65kg且每4周施用4500mg剂量的普拉森单抗一次。
35.在一些方法中，受试者的体重小于65kg且每4周施用3500mg剂量的普拉森单抗一次。
36.在一些方法中，每4周向受试者施用1500mg剂量的抗体。
37.在一些方法中，受试者每4周接受普拉森单抗一次，持续至少52周。
38.在一些方法中，受试者为男性。
39.在另一方面中，本发明提供一种治疗患有帕金森氏病或处于帕金森氏病风险下的受试者的方法，其包含向该受试者施用普拉森单抗方案，其中该治疗包含：
40.(a)减小帕金森氏病进展，如通过延迟达至mds-updrs部分iii中的至少5分进展的进展时间所表明，或
41.(b)减缓运动功能的下降包含以下中的至少一者：
42.(i)减缓患者的mds-updrs部分iii运动检查评分的下降；
43.(ii)减缓以下中的一或多者的下降：言语、面部表情、僵硬、手指敲击、手部运动、手的内转-外转运动、脚趾敲击、腿部灵活性、自椅子站起、步态、步态僵化、姿势稳定性、姿势、手震颤、静止性震颤幅度、静止性震颤的恒定性，或hoehn及yahr分期；
44.(iii)改善动作迟缓，
45.其中该普拉森单抗方案包含间隔为3至5周的1000至5000mg普拉森单抗。
46.在一些方法中，受试者已经诊断为帕金森氏病的轻度运动为主亚型、弥漫性恶性亚型或中度亚型，且在一些方法中，受试者已经诊断为帕金森氏病的弥漫性恶性亚型。
47.在一些方法中，在治疗一年之后与安慰剂相比，减缓患者的运动检查评分的下降包含改善至少4％、17％、18％、24％、25％、33％、35％、39％、45％、52％、63％、64％、68％、71％、74％、76％或109％。
48.在一些方法中，普拉森单抗经静脉内施用。
49.在一些方法中，方法进一步包含向受试者施用mao-b抑制剂。
50.在一些方法中，受试者未经治疗、在近两年经诊断为患有pd或先前用mao-b抑制剂进行治疗。
51.在一些方法中，受试者的体重大于65kg且每4周施用4500mg剂量的普拉森单抗一次。
52.在一些方法中，受试者的体重小于65kg且每4周施用3500mg剂量的普拉森单抗一次。
53.在一些方法中，每4周向受试者施用1500mg剂量的抗体。
54.在一些方法中，受试者每4周接受普拉森单抗一次，持续至少52周。
55.在一些方法中，受试者为男性。
附图说明
56.图1展示自基线至第52周的总mds-updrs评分(部分i、ii及iii)的变化。开始对症pd治疗的患者贡献直至开始对症pd治疗前的最后一次访问。结果展示各治疗组对比安慰剂组的在第52周的mds-updrs总评分(部分i、ii及iii)相对于基线的变化并不满足(合并剂量含量：-14.0％，-1.30，80％ ci＝(-3.18，0.58)；低剂量含量：-21.5％，-2.02，80％ ci＝(-4.21，0.18)及高剂量含量：-6.6％，-0.62，80％ ci＝(-2.82，1.58))。杆状图表示80％ ci。mds-updrs，运动障碍协会统一帕金森氏病评级量表。
57.图2展示自基线至第52周的moca评分的改善。moca(蒙特利尔认知评估)为30分量表且较高评分指示更佳的认知效能。平均而言，经普拉森单抗治疗的患者处于基线下的认知标准范围内。经普拉森单抗治疗的患者展示moca评分的改善。
58.图3展示cgi-i证实患者在第52周时的恶化风险降低。在临床总体改善印象(cgi-i)中，两种剂量含量均展示有助于普拉森单抗的恒定信号。
59.图4展示pgi-c证实患者在第52周时的恶化风险降低。在患者总体变化印象(pgi-c)中，两种剂量含量均展示有助于普拉森单抗的恒定信号。
60.图5展示指示脑中的血流量变化的mri-asl(磁共振-动脉自旋标记)分析。红色指示较高血流量而蓝色指示较低血流量。与基线相比，使用安慰剂的患者在第52周具有减小的血流量(参看箭头)。与基线相比，使用普拉森单抗的患者在第52周具有增大的血流量(参看箭头)。图像来自用普拉森单抗(低/高剂量)治疗的所有个体子集，且图像为经重叠产生平均图像的患者的复合体。
61.图6a、6b及6c分别展示与基线相比，使用普拉森单抗的患者在第52周在壳核、苍白球及前运动皮质中具有提高的血流量。壳核中提高的脑血流量指示潜在突触保护。
62.图7a展示用于现场评级的基线至第52周的总mds-updrs部分iii的变化，其证实运动功能的下降减小(合并剂量含量：-25.0％，-1.44，80％ci＝(-2.83，-0.06)；低剂量含量：-33.8％，-1.88，80％ ci＝(-3.49，-0.27)；及高剂量含量：-18.2％，-1.02，80％ ci＝(-2.64，0.61))。*开始对症pd治疗的患者贡献直至开始对症pd治疗前的最后一次访问。杆状图表示80％ ci。
63.图7b展示用于集中评级的基线至第52周的总mds-updrs部分iii的变化，其证实运动功能的下降减小(合并剂量含量：-35.0％，-1.88，80％ ci＝-3.31，-0.45)；低剂量含量：-45.4％，-2.44，80％ ci＝(-4.09，-0.78)；及高剂量含量：-24.7％，-1.33，80％ ci＝(-2.99，0.34))。在mds-updrs部分iii的集中评级评估上，在治疗一年之后对比安慰剂，普拉森单抗将运动功能的下降减小35％。*开始对症pd治疗的患者贡献直至开始对症pd治疗前的最后一次访问。杆状图表示80％ ci。
64.图8展示随着延迟进展至临床上有意义的下降而达至运动功能恶化的时间减少。如通过对达至mds-updrs部分iii中的至少5分进展的时间的现场评级所表明，在52周内对比安慰剂，在经普拉森单抗治疗的患者中，普拉森单抗延迟达至临床上有意义的运动进展恶化的时间(合并剂量含量：hr＝0.82，80％ ci＝0.64至0.99；低剂量含量：hr＝0.77，80％ ci＝0.63至0.96；及高剂量含量：hr＝0.87，ci＝0.70至1.07)。*wald ci/测试。合并剂量分析为事后分析。ci，置信区间；mds-updrs，运动障碍协会统一帕金森氏病评级量表。
65.图9展示自基线至第52周之动作迟缓进展减小，其证实动作迟缓进展存在临床下
降。通过现场评级，在第52周对比安慰剂，在经普拉森单抗治疗的患者中在动作迟缓相对于基线的变化上观测到功效信号(合并剂量含量：-27.0％，-0.75，80％ ci＝(-1.62，0.11)；低剂量含量：-38.3％，-1.07，80％ci＝(-2.07，-0.07)；及高剂量含量：-15.7％，-0.44，80％ ci＝(-1.45，0.56))。合并剂量分析为事后分析。ci，置信区间；mds-updrs，运动障碍协会统一帕金森氏病评级量表。
66.图10展示mao-b抑制剂治疗及弥漫性恶性子表型在mds-updrs部分iii上展示更快疾病进展。开始对症pd治疗的患者贡献直至开始对症pd治疗前的最后一次访问。杆状图表示80％ ci。评估基于具有以下共变量的mmrm：基线下的maob抑制剂(是/否)、治疗、周数、年龄《60对比≥60、性别、dat-spect壳核结合比(对侧对比最受临床影响之侧)、基线mds-updrs对应终点。合并的剂量分析为预定探索性分析。4500mg用于≥65kg；3500mg用于《65kg。ci，置信区间；dat-spect，通过单光子发射计算机断层摄影术的多巴胺转运子成像；mao-b，单胺氧化酶b；mds-updrs，运动障碍协会统一pd评级量表；mmrm，混合影响模型重复量测；pd，帕金森氏病。
67.图11a、11b及11c展示在具有更快疾病进展的个体中，通过普拉森单抗减缓临床下降更明显。开始对症pd治疗的患者贡献直至开始对症pd治疗前的最后一次访问。杆状图表示80％ ci。评估基于具有以下共变量的mmrm：基线下的maob抑制剂(是/否)、治疗、周数、年龄《60对比≥60、性别、dat-spect壳核结合比(对侧对比最受临床影响之侧)、基线mds-updrs对应终点。合并的剂量分析为预定探索性分析。4500mg用于≥65kg；3500mg用于《65kg。ci，置信区间；dat-spect，通过单光子发射计算机断层摄影术的多巴胺转运子成像；mao-b，单胺氧化酶b；mds-updrs，运动障碍协会统一pd评级量表；mmrm，混合影响模型重复量测；pd，帕金森氏病。
68.图12a、12b及12c展示通过集中评级证实，在具有更快疾病进展的个体中见到普拉森单抗之更大影响。
69.图13a、13b及13c展示通过普拉森单抗减缓临床下降在数字运动量测中更快进展的个体中更明显。开始对症pd治疗的患者贡献直至开始对症pd治疗前的最后一次访问。杆状图表示80％ ci。评估基于具有以下共变量的mmrm：基线下的maob抑制剂(是/否)、治疗、周数、年龄《60对比≥60、性别、dat-spect壳核结合比(对侧对比最受临床影响之侧)、基线mds-updrs对应终点。合并的剂量分析为预定探索性分析。4500mg用于≥65kg；3500mg用于《65kg。ci，置信区间；dat-spect，通过单光子发射计算机断层摄影术的多巴胺转运子成像；mao-b，单胺氧化酶b；mds-updrs，运动障碍协会统一pd评级量表；mmrm，混合影响模型重复量测；pd，帕金森氏病。
具体实施方式
70.本发明涉及普拉森单抗及其他类似抗α-突触核蛋白人源化抗体在治疗、预防及/或改善帕金森氏病，包括早期帕金森氏病(例如减轻疾病进展)中的用途。
71.在本发明的一个方面中，普拉森单抗用于改善、维持或减小患有帕金森氏病的个体的运动功能的下降。在本发明的一个方面中，运动功能的一种量测为运动障碍协会统一帕金森氏病评级量表(mds-updrs)部分iii，运动功能的临床检查。在本发明的另一方面中，mds-updrs部分iii为现场评级评估。在本发明的另一方面中，mds-updrs部分iii为集中评
级评估。与帕金森氏病相关的运动症状包括运动缓慢(动作迟缓)、震颤、言语变化、面部表情、僵硬及步态。在本发明的一个方面中，普拉森单抗用于延迟达至mds-updrs部分iii的临床上有意义的运动进展恶化的时间。
72.在本发明的另一方面中，普拉森单抗用于维持或改善脑血流量，其通过磁共振-动脉自旋标记(mri-asl)的变化评估。在本发明的一个方面中，普拉森单抗用于展示脑区域中之脑血流量的改善，所述脑区域包括前运动皮质、苍白球及壳核(与帕金森氏病中多巴胺能性端丧失及α-突触核蛋白病理学存在相关的脑区域)，其表明对于涉及疾病进展的潜在生物学的影响。
73.在本发明的又一方面中，普拉森单抗用于维持或改善患者的认知功能。在本发明的一个方面中，患者具有正常认知功能。蒙特利尔认知评估(moca)可用作筛选存在轻度认知疾病且通常在关于简易智能状态测验(mmse)的正常范围中表现的患者的工具。
74.在本发明的另一方面中，普拉森单抗用于改善、维持或减小患有帕金森氏病的个体的运动功能的下降。在本发明的一个方面中，运动功能的一种量测为运动障碍协会统一帕金森氏病评级量表(mds-updrs)部分iii，运动功能的临床检查。在本发明的另一方面中，mds-updrs部分iii为现场评级评估。在本发明的另一方面中，mds-updrs部分iii为集中评级评估。与帕金森氏病相关的运动症状包括运动缓慢(动作迟缓)、震颤、言语变化、面部表情、僵硬及步态。在本发明的一个方面中，普拉森单抗用于延迟达至mds-updrs部分iii的临床上有意义的运动进展恶化的时间。
75.在提出本发明的其他方面之前，下文定义多个术语。除非上下文另外明确规定，否则如本文所用之单数形式“一(a/an)”及”该(the)”包括复数个参照物。举例而言，术语“化合物”或“至少一种化合物”可包括复数种化合物，包括其混合物。
76.α-突触核蛋白为神经元，尤其突触前端中充足的高保守性蛋白，且认为折叠异常且聚集以形成高度牵涉帕金森氏病病理学的蛋白结构。形成脑病变的聚集α-突触核蛋白蛋白质为神经退化性突触核蛋白病的标志。此外，折叠异常及聚集通常可伴有一些神经退化性疾病中的β-淀粉样蛋白沉积，且α-突触核蛋白及tau聚集体共存于若干神经退化性疾病中，包括帕金森氏病。
77.天然人类野生型α-突触核蛋白为具有以下氨基酸序列(genbank登录号：p37840)的140个氨基酸的肽：
[0078][0079]
蛋白具有三个经识别域：涵盖氨基酸1至61的n-端重复域；nac(非-淀粉样蛋白组分)域，介于约氨基酸60至95；及c端酸性域，介于约氨基酸98至140。除非自上下文另外显而易见，否则对α-突触核蛋白或其片段的参考包括上文指示的天然人类野生型氨基酸序列及其人类等位基因变异体，具体是与帕金森氏病相关联的那些序列。
[0080]
除非另外自上下文显而易见，否则术语“约”涵盖非实质性变化，诸如在所陈述值的标准量测误差边际(例如sem)内的值。对值的范围的指定包括该范围内或界定该范围的
所有整数，及由该范围内的整数界定的所有子范围。如本文所用，统计显著性意谓p≤0.05。除非自上下文另外显而易见，否则术语“约”涵盖所陈述值的均值的标准偏差内或所陈述值的+/-5％的值，以更大者为准。
[0081]“包含”或“包括”一或多种所叙述要素的组合物或方法可包括未特定叙述的其他要素。举例而言，“包含”或“包括”多肽序列的组合物可含有单独的或与其他序列或成分组合的序列。
[0082]
若个体具有至少一种已知风险因子(例如，年龄、遗传、生化、家族史及情境暴露)，则该个体患上疾病的风险增加，从而使具有该风险因子的个体罹患疾病的风险在统计学上显著大于不具有该风险因子的受试者。
[0083]
术语“受试者”或“患者”包括接受预防性或治疗性治疗的人类及其他哺乳动物受试者，包括未经治疗的受试者。如本文所用，术语“受试者”或“患者”指需要治疗的任何单一受试者，包括其他哺乳动物受试者，诸如人类、牛、狗、豚鼠、兔等。亦意欲包括为受试者的是不显示任何疾病临床病征的参与临床研究试验的任何受试者，或参与流行病研究的受试者，或用作对照的受试者。在本发明的一些方面中，患者为男性患者，且在本发明的一些方面中，患者为女性患者。
[0084]
术语“疾病”指损害生理功能的任何异常病状。该术语广泛地用于涵盖损害生理功能的任何病症、疾病、异常、病理学、疾病、病状或综合征，与病因的性质无关。
[0085]
术语“症状”指如受试者所感知到的疾病的主观迹象，诸如步态改变。“病征”或“信号”指如临床医生或医师所观测到的疾病的客观迹象。
[0086]
如本文所用，术语“治疗”指缓解或改善与疾病相关的一或多种症状、病征、信号或影响，预防、抑制或延迟疾病的一或多种症状或影响的发作，降低疾病的一或多种症状或影响的严重性或频率及/或增强或趋向如本文所描述的所需结果。治疗方案指表征施用本发明的抗体的参数组合，包括任何或所有剂量、施用频率、施用途径及总计施用持续时间。
[0087]
如本文所用，术语“预防”指在疾病发作之前，在已存在或不存在α-突触核蛋白病理学的情况下(初级预防及次级预防)，使本发明的组合物与受试者接触(例如施用)，藉此与受试者不与肽或免疫疗法组合物接触时相比，推迟临床症状的发作及/或在疾病发作之后缓解疾病的症状，且并非指完全抑止疾病的发作。在一些情况下，可在施用本发明的肽或免疫疗法组合物之后的有限时间内出现预防作用。在其他情况下，可在包含施用本发明的肽或免疫疗法组合物的治疗方案的持续时间内出现预防作用。
[0088]
如本文中所用的术语“减少”指减小或抑制与帕金森氏病相关的症状、病征、信号或影响的量测或评估的增大。在其他实施方案中，如本文中所用之术语“减少”指减小或抑制受试者或受试者的组织中存在的α-突触核蛋白之量的增加，其涵盖减小或抑制受试者或受试者的组织中存在、积聚、聚集或沉积的α-突触核蛋白量的增加(例如，减小增加速率)。在某些实施方案中，减小或抑制受试者中存在、积聚、聚集或沉积的α-突触核蛋白量的增加(例如，减小增加速率)指受试者的中枢神经系统(cns)中存在、积聚、聚集或沉积的α-突触核蛋白量。在某些实施方案中，减小或抑制受试者中存在、积聚、聚集或沉积的α-突触核蛋白量的增加(例如，减小增加速率)指受试者的外周(例如外周循环系统)中存在、积聚、聚集或沉积的α-突触核蛋白量。在某些实施方案中，减小或抑制受试者中存在、积聚、聚集或沉积的α-突触核蛋白量的增加(例如，减小增加速率)指受试者的脑中存在、积聚、聚集或沉积
的α-突触核蛋白量。在一些实施方案中，减少的α-突触核蛋白为病理形式的α-突触核蛋白(例如，腓α-突触核蛋白包涵体、寡聚或纤维状α-突触核蛋白堆积物或α-突触核蛋白寡聚物的前原纤维中间物)。在又其他实施方案中，神经退化性疾病及/或突触核蛋白病的病理性指示物减少。
[0089]
如本文所使用，术语“[现]场评级([on-]site rating/[on-]site rated)”、“[现]场监测”等指由发起人员或代表在进行临床研究的现场进行的现场亲自评估。
[0090]
如本文所用，术语“集中[地]评级(central[ly]rating/central[ly]rated)”、“集中[地]监测”等指由发起人或代表(例如临床监测者、数据管理人员或统计师)在除进行临床研究的现场以外的场所进行的远程评估。
[0091]
如本文中所用，术语“子组分析”等指在用研究群体除以一或多个子分组变量后，重复研究分析(例如，视起立性低血压、轻度认知障碍、快速眼球运动睡眠行为紊乱(rbd)、抑郁、焦虑及基线处的统一帕金森氏病评级量表部分ii及部分iii评分而定，混合早期帕金森氏病群体可划分成包含以下的子组：(1)轻度运动为主亚型，(2)弥漫性恶性亚型或(3)中度亚型)。子群分析的目的通常为评估两个变量的关联是否视第三变量(如帕金森氏病亚型)而不同。
[0092]
普拉森单抗(prx002/rg7935/ro7046015/neod002)为衍生自鼠类亲本抗体9e4(通过atcc登录号pta-8221给定的融合瘤产生)的免疫球蛋白g1类(igg1)人源化单克隆抗体(mab)且针对人类α突触核蛋白的c端中的表位(氨基酸118-126)。普拉森单抗在生物化学及生物物理学实验中结合于可溶形式及不可溶形式的人类α-突触核蛋白两者，且其中与聚集形式的α-突触核蛋白的相对亲和力/亲合力大于单体形式的α-突触核蛋白。在细胞培养中，普拉森单抗有效地阻断α突触核蛋白的细胞间传输。普拉森单抗包括seq id no:1的重链可变区及seq id no:4的轻链可变区。普拉森单抗包括重链(seq id no:10，具有或不具有c端赖氨酸)及轻链(seq id no:9)。小鼠9e4抗体的其他例示性人源化形式包括三个例示性人源化轻链成熟可变区(seq id no:2、3)及三个例示性人源化重链成熟可变区(seq id no:5、6、7)。例示性轻链及重链成熟可变区可以任何组合形式成对。参见wo2019/064053，其以全文引用的方式并入本文中。如本文中所显示，普拉森单抗为对患有早期帕金森氏病的患者的多个临床终点展现功效信号的第一潜在疾病改善抗α-突触核蛋白抗体。
[0093]
现转而参看本发明的各种方面，蒙特利尔认知评估(moca)为筛选存在轻度认知疾病且通常在关于简易智能状态测验(mmse)的正常范围中表现的患者的工具。moca为30分量表且较高评分指示更佳认知效能。通常，至少26的moca评分指示无认知损害。
[0094]
如通过磁共振-动脉自旋标记(mri-asl)的变化评估，脑血流量可用于展现脑血流量的改善。根据本发明的一方面，通过普拉森单抗的治疗方案可减小患者的脑血流量的下降、维持患者的脑血流量或改善患者的脑血流量。在本发明的一个方面中，前运动皮质、苍白球及/或壳核(与多巴胺能性端丧失且存在帕金森氏病的α-突触核蛋白病理学相关的脑区域)中的血流得以改善，表明对于牵涉疾病进展的潜在生物学的影响。
[0095]
根据本发明的一方面，通过普拉森单抗的治疗方案可减小患者的认知功能的下降、维持患者的认知功能或改善患者的认知功能，包括处于认知正常范围的患者。在本发明的一个方面中，通过moca评估来评估认知功能。举例而言，如通过moca所量测，普拉森单抗可改善认知功能达0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、
1.6、1.7、1.8、1.9、2、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9、8、8.1、8.2、8.3、8.4、8.5、8.6、8.7、8.8、8.9、9、9.1、9.2、9.3、9.4、9.5、9.6、9.7、9.8、9.9、10、10.1、10.2、10.3、10.4、10.5、10.6、10.7、10.8、10.9、11、11.1、11.2、11.3、11.4、11.5、11.6、11.7、11.8、11.9、12、12.1、12.2、12.3、12.4、12.5、12.6、12.7、12.8、12.9、13、13.1、13.2、13.3、13.4、13.5、13.6、13.7、13.8、13.9、14、14.1、14.2、14.3、14.4、14.5、14.6、14.7、14.8、14.9、15、15.1、15.2、15.3、15.4、15.5、15.6、15.7、15.8、15.9、16、16.1、16.2、16.3、16.4、16.5、16.6、16.7、16.8、16.9、17、17.1、17.2、17.3、17.4、17.5、17.6、17.7、17.8、17.9、18、18.1、18.2、18.3、18.4、18.5、18.6、18.7、18.8、18.9、19、19.1、19.2、19.3、19.4、19.5、19.6、19.7、19.8、19.9、20、20.1、20.2、20.3、20.4、20.5、20.6、20.7、20.8、20.9、21、21.1、21.2、21.3、21.4、21.5、21.6、21.7、21.8、21.9、22、22.1、22.2、22.3、22.4、22.5、22.6、22.7、22.8、22.9、23、23.1、23.2、23.3、23.4、23.5、23.6、23.7、23.8、23.9、24、24.1、24.2、24.3、24.4、24.5、24.6、24.7、24.8、24.9、25、25.1、25.2、25.3、25.4、25.5、25.6、25.7、25.8、25.9、26、26.1、26.2、26.3、26.4、26.5、26.6、26.7、26.8、26.9、27、27.1、27.2、27.3、27.4、27.5、27.6、27.7、27.8、27.9、28、28.1、28.2、28.3、28.4、28.5、28.6、28.7、28.8、28.9、29、29.1、29.2、29.3、29.4、29.5、29.6、29.7、29.8、29.9、30；或达至少0.1、至少0.2、至少0.3、至少0.4、至少0.5、至少0.6、至少0.7、至少0.8、至少0.9、至少1、至少1.1、至少1.2、至少1.3、至少1.4、至少1.5、至少1.6、至少1.7、至少1.8、至少1.9、至少2、至少2.1、至少2.2、至少2.3、至少2.4、至少2.5、至少2.6、至少2.7、至少2.8、至少2.9、至少3、至少3.1、至少3.2、至少3.3、至少3.4、至少3.5、至少3.6、至少3.7、至少3.8、至少3.9、至少4、至少4.1、至少4.2、至少4.3、至少4.4、至少4.5、至少4.6、至少4.7、至少4.8、至少4.9、至少5、至少5.1、至少5.2、至少5.3、至少5.4、至少5.5、至少5.6、至少5.7、至少5.8、至少5.9、至少6、至少6.1、至少6.2、至少6.3、至少6.4、至少6.5、至少6.6、至少6.7、至少6.8、至少6.9、至少7、至少7.1、至少7.2、至少7.3、至少7.4、至少7.5、至少7.6、至少7.7、至少7.8、至少7.9、至少8、至少8.1、至少8.2、至少8.3、至少8.4、至少8.5、至少8.6、至少8.7、至少8.8、至少8.9、至少9、至少9.1、至少9.2、至少9.3、至少9.4、至少9.5、至少9.6、至少9.7、至少9.8、至少9.9、至少10、至少10.1、至少10.2、至少10.3、至少10.4、至少10.5、至少10.6、至少10.7、至少10.8、至少10.9、至少11、至少11.1、至少11.2、至少11.3、至少11.4、至少11.5、至少11.6、至少11.7、至少11.8、至少11.9、至少12、至少12.1、至少12.2、至少12.3、至少12.4、至少12.5、至少12.6、至少12.7、至少12.8、至少12.9、至少13、至少13.1、至少13.2、至少13.3、至少13.4、至少13.5、至少13.6、至少13.7、至少13.8、至少13.9、至少14、至少14.1、至少14.2、至少14.3、至少14.4、至少14.5、至少14.6、至少14.7、至少14.8、至少14.9、至少15、至少15.1、至少15.2、至少15.3、至少15.4、至少15.5、至少15.6、至少15.7、至少15.8、至少15.9、至少16、至少16.1、至少16.2、至少16.3、至少16.4、至少16.5、至少16.6、至少16.7、至少16.8、至少16.9、至少17、至少17.1、至少17.2、至少17.3、至少17.4、至少17.5、至少17.6、至少17.7、至少17.8、至少17.9、至少18、至少18.1、至少18.2、至少18.3、至少18.4、至少18.5、至少18.6、至少18.7、至少18.8、至少18.9、至少19、至少19.1、至少19.2、至少19.3、至少19.4、至少19.5、至少19.6、至少19.7、至少19.8、至少19.9、
至少20、至少20.1、至少20.2、至少20.3、至少20.4、至少20.5、至少20.6、至少20.7、至少20.8、至少20.9、至少21、至少21.1、至少21.2、至少21.3、至少21.4、至少21.5、至少21.6、至少21.7、至少21.8、至少21.9、至少22、至少22.1、至少22.2、至少22.3、至少22.4、至少22.5、至少22.6、至少22.7、至少22.8、至少22.9、至少23、至少23.1、至少23.2、至少23.3、至少23.4、至少23.5、至少23.6、至少23.7、至少23.8、至少23.9、至少24、至少24.1、至少24.2、至少24.3、至少24.4、至少24.5、至少24.6、至少24.7、至少24.8、至少24.9、至少25、至少25.1、至少25.2、至少25.3、至少25.4、至少25.5、至少25.6、至少25.7、至少25.8、至少25.9、至少26、至少26.1、至少26.2、至少26.3、至少26.4、至少26.5、至少26.6、至少26.7、至少26.8、至少26.9、至少27、至少27.1、至少27.2、至少27.3、至少27.4、至少27.5、至少27.6、至少27.7、至少27.8、至少27.9、至少28、至少28.1、至少28.2、至少28.3、至少28.4、至少28.5、至少28.6、至少28.7、至少28.8、至少28.9、至少29、至少29.1、至少29.2、至少29.3、至少29.4、至少29.5、至少29.6、至少29.7、至少29.8或至少29.9。
[0096]
在另一实例中，如通过moca所量测，普拉森单抗可改善认知功能达0.10％、0.20％、0.30％、0.40％、0.50％、0.60％、0.70％、0.80％、0.90％、1.00％、1.10％、1.20％、1.30％、1.40％、1.50％、1.60％、1.70％、1.80％、1.90％、2.00％、2.10％、2.20％、2.30％、2.40％、2.50％、2.60％、2.70％、2.80％、2.90％、3.00％、3.10％、3.20％、3.30％、3.40％、3.50％、3.60％、3.70％、3.80％、3.90％、4.00％、4.10％、4.20％、4.30％、4.40％、4.50％、4.60％、4.70％、4.80％、4.90％、5.00％、5.10％、5.20％、5.30％、5.40％、5.50％、5.60％、5.70％、5.80％、5.90％、6.00％、6.10％、6.20％、6.30％、6.40％、6.50％、6.60％、6.70％、6.80％、6.90％、7.00％、7.10％、7.20％、7.30％、7.40％、7.50％、7.60％、7.70％、7.80％、7.90％、8.00％、8.10％、8.20％、8.30％、8.40％、8.50％、8.60％、8.70％、8.80％、8.90％、9.00％、9.10％、9.20％、9.30％、9.40％、9.50％、9.60％、9.70％、9.80％、9.90％、10.00％、10.10％、10.20％、10.30％、10.40％、10.50％、10.60％、10.70％、10.80％、10.90％、11.00％、11.10％、11.20％、11.30％、11.40％、11.50％、11.60％、11.70％、11.80％、11.90％、12.00％、12.10％、12.20％、12.30％、12.40％、12.50％、12.60％、12.70％、12.80％、12.90％、13.00％、13.10％、13.20％、13.30％、13.40％、13.50％、13.60％、13.70％、13.80％、13.90％、14.00％、14.10％、14.20％、14.30％、14.40％、14.50％、14.60％、14.70％、14.80％、14.90％、15.00％、15.10％、15.20％、15.30％、15.40％、15.50％、15.60％、15.70％、15.80％、15.90％、16.00％、16.10％、16.20％、16.30％、16.40％、16.50％、16.60％、16.70％、16.80％、16.90％、17.00％、17.10％、17.20％、17.30％、17.40％、17.50％、17.60％、17.70％、17.80％、17.90％、18.00％、18.10％、18.20％、18.30％、18.40％、18.50％、18.60％、18.70％、18.80％、18.90％、19.00％、19.10％、19.20％、19.30％、19.40％、19.50％、19.60％、19.70％、19.80％、19.90％、20.00％、20.10％、20.20％、20.30％、20.40％、20.50％、20.60％、20.70％、20.80％、20.90％、21.00％、21.10％、21.20％、21.30％、21.40％、21.50％、21.60％、21.70％、21.80％、21.90％、22.00％、22.10％、22.20％、22.30％、22.40％、22.50％、22.60％、22.70％、22.80％、22.90％、23.00％、23.10％、23.20％、23.30％、23.40％、23.50％、23.60％、23.70％、23.80％、23.90％、24.00％、24.10％、24.20％、24.30％、24.40％、24.50％、24.60％、24.70％、24.80％、24.90％、25.00％、26％、27％、28％、29％、
30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％、40％、41％、42％、43％、44％、45％、46％、47％、48％、49％、50％、51％、52％、53％、54％、55％、56％、57％、58％、59％、60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％；或达至少0.10％、至少0.20％、至少0.30％、至少0.40％、至少0.50％、至少0.60％、至少0.70％、至少0.80％、至少0.90％、至少1.00％、至少1.10％、至少1.20％、至少1.30％、至少1.40％、至少1.50％、至少1.60％、至少1.70％、至少1.80％、至少1.90％、至少2.00％、至少2.10％、至少2.20％、至少2.30％、至少2.40％、至少2.50％、至少2.60％、至少2.70％、至少2.80％、至少2.90％、至少3.00％、至少3.10％、至少3.20％、至少3.30％、至少3.40％、至少3.50％、至少3.60％、至少3.70％、至少3.80％、至少3.90％、至少4.00％、至少4.10％、至少4.20％、至少4.30％、至少4.40％、至少4.50％、至少4.60％、至少4.70％、至少4.80％、至少4.90％、至少5.00％、至少5.10％、至少5.20％、至少5.30％、至少5.40％、至少5.50％、至少5.60％、至少5.70％、至少5.80％、至少5.90％、至少6.00％、至少6.10％、至少6.20％、至少6.30％、至少6.40％、至少6.50％、至少6.60％、至少6.70％、至少6.80％、至少6.90％、至少7.00％、至少7.10％、至少7.20％、至少7.30％、至少7.40％、至少7.50％、至少7.60％、至少7.70％、至少7.80％、至少7.90％、至少8.00％、至少8.10％、至少8.20％、至少8.30％、至少8.40％、至少8.50％、至少8.60％、至少8.70％、至少8.80％、至少8.90％、至少9.00％、至少9.10％、至少9.20％、至少9.30％、至少9.40％、至少9.50％、至少9.60％、至少9.70％、至少9.80％、至少9.90％、至少10.00％、至少10.10％、至少10.20％、至少10.30％、至少10.40％、至少10.50％、至少10.60％、至少10.70％、至少10.80％、至少10.90％、至少11.00％、至少11.10％、至少11.20％、至少11.30％、至少11.40％、至少11.50％、至少11.60％、至少11.70％、至少11.80％、至少11.90％、至少12.00％、至少12.10％、至少12.20％、至少12.30％、至少12.40％、至少12.50％、至少12.60％、至少12.70％、至少12.80％、至少12.90％、至少13.00％、至少13.10％、至少13.20％、至少13.30％、至少13.40％、至少13.50％、至少13.60％、至少13.70％、至少13.80％、至少13.90％、至少14.00％、至少14.10％、至少14.20％、至少14.30％、至少14.40％、至少14.50％、至少14.60％、至少14.70％、至少14.80％、至少14.90％、至少15.00％、至少15.10％、至少15.20％、至少15.30％、至少15.40％、至少15.50％、至少15.60％、至少15.70％、至少15.80％、至少15.90％、至少16.00％、至少16.10％、至少16.20％、至少16.30％、至少16.40％、至少16.50％、至少16.60％、至少16.70％、至少16.80％、至少16.90％、至少17.00％、至少17.10％、至少17.20％、至少17.30％、至少17.40％、至少17.50％、至少17.60％、至少17.70％、至少17.80％、至少17.90％、至少18.00％、至少18.10％、至少18.20％、至少18.30％、至少18.40％、至少18.50％、至少18.60％、至少18.70％、至少18.80％、至少18.90％、至少19.00％、至少19.10％、至少19.20％、至少19.30％、至少19.40％、至少19.50％、至少19.60％、至少19.70％、至少19.80％、至少19.90％、至少20.00％、至少20.10％、至少20.20％、至少20.30％、至少20.40％、至少20.50％、至少20.60％、至少20.70％、至少20.80％、至少20.90％、至少21.00％、至少21.10％、至少21.20％、至少21.30％、至少21.40％、至少21.50％、至少21.60％、至少21.70％、至少21.80％、至少21.90％、至少
22.00％、至少22.10％、至少22.20％、至少22.30％、至少22.40％、至少22.50％、至少22.60％、至少22.70％、至少22.80％、至少22.90％、至少23.00％、至少23.10％、至少23.20％、至少23.30％、至少23.40％、至少23.50％、至少23.60％、至少23.70％、至少23.80％、至少23.90％、至少24.00％、至少24.10％、至少24.20％、至少24.30％、至少24.40％、至少24.50％、至少24.60％、至少24.70％、至少24.80％、至少24.90％、至少25.00％、至少26％、至少27％、至少28％、至少29％、至少30％、至少31％、至少32％、至少33％、至少34％、至少35％、至少36％、至少37％、至少38％、至少39％、至少40％、至少41％、至少42％、至少43％、至少44％、至少45％、至少46％、至少47％、至少48％、至少49％、至少50％、至少51％、至少52％、至少53％、至少54％、至少55％、至少56％、至少57％、至少58％、至少59％、至少60％、至少61％、至少62％、至少63％、至少64％、至少65％、至少66％、至少67％、至少68％、至少69％、至少70％、至少71％、至少72％、至少73％、至少74％、至少75％、至少76％、至少77％、至少78％、至少79％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％。
[0097]
在不受特定理论约束的情况下，通过普拉森单抗中和毒性突触核蛋白及减少神经胶瘤病可引起突触保护及神经元活性改善，其改善认知功能。另外，通过用普拉森单抗进行的治疗减缓蓝斑(lc)-去甲肾上腺素网络的神经退化；lc使神经血管分布受神经支配且对毒性突触核蛋白的保护措施可能改善认知功能。此外，通过施用普拉森单抗保护运动功能可能减小患者接合皮质区以进行补偿的需要，其释放皮质能力以支持认知功能。
[0098]
在本发明的各种方面中，普拉森单抗方案包括间隔为3至5周的约1000至5000mg普拉森单抗。在特定方面中，普拉森单抗方案包括以3、4或5周的间隔或如本文进一步描述施用的约1000、2000、3000、4000或5000mg普拉森单抗。
[0099]
临床总体改善印象量表(cgi-s)为疾病严重程度的量测且以7分量表进行评级，其中使用1(正常，一点也没病)至7(在患病最严重的患者中)的反应范围来量度疾病的严重程度(cgi-s)。临床总体改善印象(cgi-i)为临床医师评估疾病的严重程度及进展，而患者总体变化印象(pgi-c)意欲为根据患者的观点对健康状态变化的量测。两种临床总体改善印象评分(cgi-i/pgi-c)介于1(极大改善)至7(极大恶化)范围内。关于cgi-i及pgi-c的进展者经分类为评分为5至7的患者(亦即，评定为“最小恶化”、“显著恶化”或“极大恶化”)。
[0100]
在不受特定理论约束的情况下，通过普拉森单抗中和毒性突触核蛋白及减少神经胶瘤病可引起突触保护及神经元活性改善，其会增加脑血流量。另外，通过用普拉森单抗进行的治疗减缓蓝斑(lc)-去甲肾上腺素网络的神经退化；lc使神经血管分布受神经支配且对毒性突触核蛋白的保护措施可能改善脑血管调节。
[0101]
在本发明的一个方面中，一种改善血流量的方法包含施用根据本发明的普拉森单抗方案。在本发明的各种方面中，普拉森单抗方案包括间隔为3至5周的约1000至5000mg普拉森单抗。在特定方面中，普拉森单抗方案包括以3、4或5周的间隔或如本文进一步描述施用的约1000、2000、3000、4000或5000mg普拉森单抗。
[0102]
在本发明的另一方面中，mds-updrs部分iii为对运动功能的临床检查，其评估与帕金森氏病相关的运动症状。在一个方面中，普拉森单抗可用于减小患有帕金森氏病或处于帕金森氏病风险下的受试者的运动功能的下降，其包含向该受试者施用普拉森单抗方
案。举例而言，如通过mds-updrs部分iii所量测，普拉森单抗可将运动功能的下降减小达1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％、40％、41％、42％、43％、44％、45％、46％、47％、48％、49％、50％、51％、52％、53％、54％、55％、56％、57％、58％、59％、60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％；或达至少1％、至少2％、至少3％、至少4％、至少5％、至少6％、至少7％、至少8％、至少9％、至少10％、至少11％、至少12％、至少13％、至少14％、至少15％、至少16％、至少17％、至少18％、至少19％、至少20％、至少21％、至少22％、至少23％、至少24％、至少25％、至少26％、至少27％、至少28％、至少29％、至少30％、至少31％、至少32％、至少33％、至少34％、至少35％、至少36％、至少37％、至少38％、至少39％、至少40％、至少41％、至少42％、至少43％、至少44％、至少45％、至少46％、至少47％、至少48％、至少49％、至少50％、至少51％、至少52％、至少53％、至少54％、至少55％、至少56％、至少57％、至少58％、至少59％、至少60％、至少61％、至少62％、至少63％、至少64％、至少65％、至少66％、至少67％、至少68％、至少69％、至少70％、至少71％、至少72％、至少73％、至少74％、至少75％、至少76％、至少77％、至少78％、至少79％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或至少100％。
[0103]
在另一实例中，关于mds-updrs部分iii的集中评级评估，在治疗一年之后对比安慰剂，普拉森单抗可将运动功能的下降减小达35％，且关于mds-updrs部分iii的现场评级评估，在治疗一年之后对比安慰剂，普拉森单抗可将运动功能的下降减小达25％。另外，普拉森单抗可用于改善帕金森氏病的主要症状之一动作迟缓，其作为mds-updrs部分iii临床运动检查的组成进行评估。
[0104]
在一个方面中，普拉森单抗可用于维持患有帕金森氏病或处于帕金森氏病风险下的受试者的运动功能或延迟达至临床上有意义的运动进展恶化的时间，其包含向该受试者施用普拉森单抗方案。方法可减小帕金森氏病进展，例如延迟达至临床上有意义的运动进展恶化的时间。举例而言，疾病进展的减小可通过延长达至mds-updrs部分iii中的至少5分进展的时间。
[0105]
在本发明的各种方面中，普拉森单抗方案包括间隔为3至5周的1000至5000mg普拉森单抗。在特定方面中，普拉森单抗方案包括以3、4或5周的间隔或如本文进一步描述施用的约1000、2000、3000、4000或5000mg普拉森单抗。
[0106]
在本发明的另一方面中，方法可改善患者的mds-updrs部分iii运动检查评分及/或改善以下中之一或多者：言语、面部表情、僵硬、手指敲击、手部运动、手的内转-外转运动、脚趾敲击、腿部灵活性、自椅子起立、步态、步态僵化、姿势稳定性、姿势、身体动作迟缓、手震颤、静止性震颤幅度、静止性震颤恒定性，或hoehn及yahr分期。又另外，在治疗一年之后对比安慰剂，本发明的方法可改善动作迟缓达例如至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％或至少40％。举例而言，运动功能的量测亦可通过运动功能上之
正向信号来测定，如通过包括由80％动作迟缓特征及20％静止性震颤特征构成之综合评分之数字运动评分所测定。
[0107]
在本发明的另一方面中，mds-updrs部分iii为对运动功能的临床检查，其评估与帕金森氏病相关的运动症状。在一个方面中，普拉森单抗可用于减小患有帕金森氏病或处于帕金森氏病风险下的受试者的运动功能的下降，其包含向该受试者施用普拉森单抗方案。举例而言，如通过mds-updrs部分iii所量测，普拉森单抗可将运动功能的下降减小达1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％、40％、41％、42％、43％、44％、45％、46％、47％、48％、49％、50％、51％、52％、53％、54％、55％、56％、57％、58％、59％、60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、100％、101％、102％、103％、104％、105％、106％、107％、108％、109％、110％、111％、112％、113％、114％、115％、116％、117％、118％、119％、120％、121％、122％、123％、124％、125％、126％、127％、128％、129％、130％、131％、132％、133％、134％、135％、136％、137％、138％、139％或140％；或达至少1％、至少2％、至少3％、至少4％、至少5％、至少6％、至少7％、至少8％、至少9％、至少10％、至少11％、至少12％、至少13％、至少14％、至少15％、至少16％、至少17％、至少18％、至少19％、至少20％、至少21％、至少22％、至少23％、至少24％、至少25％、至少26％、至少27％、至少28％、至少29％、至少30％、至少31％、至少32％、至少33％、至少34％、至少35％、至少36％、至少37％、至少38％、至少39％、至少40％、至少41％、至少42％、至少43％、至少44％、至少45％、至少46％、至少47％、至少48％、至少49％、至少50％、至少51％、至少52％、至少53％、至少54％、至少55％、至少56％、至少57％、至少58％、至少59％、至少60％、至少61％、至少62％、至少63％、至少64％、至少65％、至少66％、至少67％、至少68％、至少69％、至少70％、至少71％、至少72％、至少73％、至少74％、至少75％、至少76％、至少77％、至少78％、至少79％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％、至少100％、至少101％、至少102％、至少103％、至少104％、至少105％、至少106％、至少107％、至少108％、至少109％、至少110％、至少111％、至少112％、至少113％、至少114％、至少115％、至少116％、至少117％、至少118％、至少119％、至少120％、至少121％、至少122％、至少123％、至少124％、至少125％、至少126％、至少127％、至少128％、至少129％、至少130％、至少131％、至少132％、至少133％、至少134％、至少135％、至少136％、至少137％、至少138％、至少139％或至少140％。
[0108]
在另一实例中，关于mds-updrs部分iii的集中评级评估，在治疗一年之后对比安慰剂，普拉森单抗可将运动功能的下降减小达35％，且关于mds-updrs部分iii的现场评级评估，在治疗一年之后对比安慰剂，普拉森单抗可将运动功能的下降减小达25％。另外，普拉森单抗可用于改善帕金森氏病的主要症状之一动作迟缓，其作为mds-updrs部分iii临床运动检查的组成进行评估。
[0109]
在一个方面中，普拉森单抗可用于维持患有帕金森氏病或处于帕金森氏病风险下
的受试者的运动功能或延迟达至临床上有意义的运动进展恶化的时间，其包含向该受试者施用普拉森单抗方案。方法可减小帕金森氏病进展，例如延迟达至临床上有意义的运动进展恶化的时间。举例而言，疾病进展的减小可通过延长达至mds-updrs部分iii中的至少5分进展的时间。
[0110]
在本发明的各种方面中，普拉森单抗方案包括间隔为3至5周的1000至5000mg普拉森单抗。在特定方面中，普拉森单抗方案包括以3、4或5周间隔施用的约1000、2000、3000、4000或5000mg普拉森单抗。
[0111]
在本发明的另一方面中，方法可改善患者的mds-updrs部分iii运动检查评分及/或改善以下中之一或多者：言语、面部表情、僵硬、手指敲击、手部运动、手的内转-外转运动、脚趾敲击、腿部灵活性、自椅子起立、步态、步态僵化、姿势稳定性、姿势、身体动作迟缓、手震颤、静止性震颤幅度、静止性震颤恒定性，或hoehn及yahr分期。又另外，在治疗一年之后对比安慰剂，本发明的方法可改善动作迟缓达例如至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％或至少40％。举例而言，运动功能的量测亦可通过运动功能上的正向信号来测定，如通过包括由80％动作迟缓特征及20％静止性震颤特征构成的综合评分的数字运动评分所测定。
[0112]
配制剂
[0113]
本发明的配制剂(亦称为医药组合物)包含抗体，例如普拉森单抗、类似的人源化9e4抗体或其抗原结合片段、缓冲液及一或多种赋形剂。配制剂可制备以液体形式或以冻干形式储存。当以冻干形式储存时，配制剂可通过液体(例如无菌水)复水至本文所描绘的浓度及特性。当冻干组合物据称可通过添加水来复水以产生规定组成浓度及ph的配制剂时，其意谓冻干配制剂可仅通过添加水来如此复水(亦即，不供应额外量的组分或添加酸或碱来改变ph)。若冻干配制剂经复水成与配制剂预冻干相同体积，则预冻干液体配制剂的浓度及特性亦可符合下文描述的那些。若体积不同，则配制剂的浓度应按比例进行调节。举例而言，若复水体积为预冻干体积的二分之一，则预冻干配制剂中组分的浓度应为复水配制剂中的浓度的二分之一。
[0114]
用于胃肠外施用的医药组合物优选是无菌的且基本上等张的且在gmp条件下制造。医药组合物可以单位剂型(亦即，用于单次施用的剂量)提供。医药组合物可使用一或多种生理上可接受的载剂、稀释剂、赋形剂或助剂来配制。配制剂视所选施用途径而定。对于注射，普拉森单抗可配制呈水溶液形式，优选地呈生理相容缓冲液形式，诸如汉克氏(hank's)溶液、林格氏(ringer's)溶液，或生理盐水或乙酸盐/酯缓冲液(以减小注射部位处的不适)。溶液可含有配制剂，诸如悬浮剂、稳定剂及/或分散剂。替代地，普拉森单抗可呈冻干形式以在使用之前通过适合媒剂，例如无菌无热原水复水。
[0115]
医药学上可接受的载剂组合物亦可包括添加剂，包括(但不限于)水、医药学上可接受的有机溶剂、胶原蛋白、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯啶酮、羧基乙烯基聚合物、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸钠、藻酸钠、水溶性聚葡萄糖、羧甲基淀粉钠、果胶、甲基纤维素、乙基纤维素、黄原胶、阿拉伯胶、酪蛋白、琼脂、聚乙二醇、二甘油、丙三醇、丙二醇、石蜡脂、石蜡、硬酯醇、硬脂酸、人类血清白蛋白、甘露醇、山梨醇、乳糖及可接受作为医药添加剂的表面活性剂。
[0116]
本发明的配制剂(亦称为医药组合物)包含抗体(例如，普拉森单抗或鼠类9e4的另一嵌合面饰化或人源化版本)、缓冲液、一或多种糖及/或多元醇及表面活性剂，且具有在约
5至约7.5范围内的ph。配制剂可制备以液体形式或以冻干形式储存。当以冻干形式储存时，配制剂可通过液体(例如无菌水)复水至本文所描绘的浓度及特性。当冻干组合物据称可通过添加水来复水以产生规定组成浓度及ph的配制剂时，其意谓冻干配制剂可仅通过添加水来如此复水(亦即，不供应额外量的组分或添加酸或碱来改变ph)。若冻干配制剂经复水成与配制剂预冻干相同体积，则预冻干液体配制剂的浓度及特性亦可符合下文描述的那些。若体积不同，则配制剂的浓度应按比例进行调节。举例而言，若复水体积为预冻干体积的二分之一，则预冻干配制剂中组分的浓度应为复水配制剂中的浓度的二分之一。
[0117]
一些配制剂包括膨胀剂，其可或可不与糖/多元醇组分相同。通常，配制剂为无菌的，例如，如通过使用0.2μm或0.22μm过滤器进行无菌过滤来实现。一些配制剂具有≤约3cfu/30ml的生物负荷。一些配制剂含有≤约0.1eu/mg细菌性内毒素。本发明的配制剂亦通常通过低至如下文关于冷冻及解冻进一步限定的检测不到的片段化及/或聚集量而为稳定的。将冻干滤饼在40℃下复水至少三个月之后，其他配制剂仍为稳定的。在一些配制剂中，小于约10％的抗体以聚集物形式存在于配制剂中。在一些配制剂中，小于或等于约5％的抗体以聚集物形式存在于配制剂中。
[0118]
在一些配制剂中，抗体以约5mg/ml至约100mg/ml范围内的浓度存在。在一些配制剂中，抗体以约5mg/ml至约50mg/ml范围内的浓度存在。在一些配制剂中，抗体以约25mg/ml至约50mg/ml范围内的浓度存在。举例而言，抗体可以约35至45mg/ml或约40mg/ml的浓度存在。抗体可以约50毫克/小瓶(mg/vial)至约500毫克/小瓶或更大的无菌液体剂型存在。抗体可以约40毫克/小瓶至约500毫克/小瓶的冻干剂型存在。举例而言，抗体可以约250至350毫克/小瓶或约200毫克/小瓶的无菌液体或冻干剂型存在。
[0119]
配制抗体可为上文所述的抗体中的任一者，包括上文所述的抗体9e4的嵌合版本、面饰化版本或人源化版本中的任一者。
[0120]
缓冲液用于所揭示的配制剂中以达成适用于抗体的ph，诸如组氨酸、丁二酸盐及柠檬酸盐缓冲液。一些配制剂具有在约5.5至约7范围内的ph，例如ph为5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9或7.0。一些配制剂具有约5.5至约6.5之间的ph。一些配制剂的ph为约6.0且其他配制剂的ph为约6.5。在一些配制剂中，柠檬酸盐缓冲液或丁二酸盐缓冲液以约10mm至约30mm范围内的浓度，例如以约15至25mm或约20mm的浓度存在。一些柠檬酸盐缓冲液包含浓度分别在约15mm至约20mm范围内及约2mm至约6mm范围内的柠檬酸钠脱水物及柠檬酸单水合物。
[0121]
适用于配制剂的糖及/或多元醇包括海藻糖、蔗糖、甘露醇或其组合。糖/多元醇充当膨胀剂、冻干保护剂及/或张力调节剂。举例而言，一些配制剂包括以约220mm至约260mm范围内的浓度存在的海藻糖、以约220mm至约260mm范围内的浓度存在的蔗糖，或以约20mm至约40mm范围内的浓度存在的蔗糖及以约200mm至约220mm范围内的浓度存在的甘露醇的混合物。一些配制剂包括以约230mm或240mm的浓度存在的海藻糖。其他配制剂包括以约230mm或240mm的浓度存在的蔗糖。其他配制剂包括以约50mm的浓度存在的蔗糖及以约200mm的浓度存在的甘露醇的混合物。另一配制剂包括以约28mm的浓度存在的蔗糖及以约212mm的浓度存在的甘露醇的混合物。一些此类配制剂的特征为在约250至400、300至400或300至350mosm/kg范围内，诸如335mosm/kg的渗透压。
[0122]
配制剂可含有表面活性剂以减小抗体聚集及表面吸收。适合的表面活性剂包括以
约0.005重量％至约0.05重量％范围内的浓度存在的聚山梨醇酯20(ps20)。ps20防止将另外在9e4抗体的配制剂中出现的聚集或浊度显著增大。聚山梨醇酯20可以约0.01％至约0.05％范围内的浓度存在。举例而言，浓度可为0.005％、0.01％、0.015％、0.02％、0.025％、0.03％、0.035％、0.04％、0.045％或0.05％。替代地，在一些配制剂中，聚山梨醇酯20以约0.05g/l、0.1g/l、0.15g/l、0.2g/l、0.25g/l、0.3g/l、0.35g/l、0.4g/l、0.45g/l或0.5g/l的浓度存在。一些配制剂包括浓度为0.2g/l(亦即，0.163mmol/l)的聚山梨醇酯20。
[0123]
例示性配制剂(液体、预冻干或冻干之后复水)的特征约5.5至约7范围内的ph且包括：(a)浓度在约10mg/ml至约50mg/ml范围内的普拉森单抗或抗体9e4的嵌合、面饰化或人源化版本或其与9e4特异性地竞争结合于抗原的片段；(b)以约10mm至约30mm范围内的浓度存在的柠檬酸盐缓冲液或丁二酸盐缓冲液；(c)一或多种糖及多元醇(“糖/多元醇”)，其选自以约220mm至约260mm范围内的浓度存在的海藻糖、以约220mm至约260mm范围内的浓度存在的蔗糖，及以约20mm至约40mm范围内的浓度存在的蔗糖及以约200mm至约220mm范围内的浓度存在的甘露醇的混合物；及(d)以约0.005重量％至约0.05重量％范围内的浓度存在的聚山梨醇酯20。举例而言，配制剂可包括：(a)抗体，其包含具有如seq id no:1、2、3或9所阐述的氨基酸序列的轻链及包含如seq id no:4、5、6或10所阐述的氨基酸序列的重链，其具有或不具有c端赖氨酸且以约40mg/ml的浓度存在；(b)浓度为约20mm的柠檬酸盐缓冲液；(c)浓度为约230mm的海藻糖；(d)浓度为约0.02％的聚山梨醇酯20；且ph为约6.0。
[0124]
一些冻干配制剂包括：(a)抗体9e4(例如普拉森单抗)或其抗原结合片段的人源化版本；(b)柠檬酸盐；(c)海藻糖及聚山梨醇酯20。冻干配制剂可包括约200mg抗体。一些冻干配制剂能够通过无菌水复水。一些冻干配制剂包括100至300或150至250mg或15至35或20至25mg柠檬酸钠脱水物、1.65至2.75或2至2.3mg柠檬酸单水合物、360至500或400至470mg海藻糖脱水物及0.5至1.5mg或0.75至1.25mg聚山梨醇酯20。例示性冻干配制剂包括200mg 9e4抗体(例如人源化9e4抗体)、25mg柠檬酸钠脱水物、2.15mg柠檬酸单水合物、435mg海藻糖脱水物及1mg聚山梨醇酯20。另一例示性冻干配制剂包括200mg 9e4抗体(例如人源化9e4抗体)、25mg柠檬酸钠脱水物、3.15mg柠檬酸单水合物、435mg海藻糖脱水物及1mg聚山梨醇酯20。此类配制剂可经复水至约5ml体积。其他冻干配制剂包括与此段落中所揭示相同的比例但不同量的相同组分(例如400mg抗体、50mg柠檬酸钠、4.3mg柠檬酸单水合、870mg海藻糖脱水物及2mg聚山梨醇酯20)。
[0125]
冻干配制剂可经复水至约30至50或35至45mg/ml，诸如约40mg/ml的抗体浓度；(b)以约10至30或15至25mm，较佳约20mm的浓度存在的柠檬酸盐缓冲液；(c)以约160至330或200至260mm，诸如约230mm的浓度存在的海藻糖；(d)以约0.1至0.3或0.15至0.25g/l，诸如约0.2g/l的浓度存在的聚山梨醇酯20及(e)ph为约5.5至6.5，诸如约6.0。
[0126]
液体或经复水的冻干配制剂可为大体上等张的，意味着渗透压为约250至350mosm/kg水。一些配制剂的渗透压为约335mosm/kg。一些配制剂的渗透压为270至300mosm/kg。液体或经复水冻干配制剂亦可为高渗透压》350mosm/kg水或低渗透压(《250mosm/kg水)。
[0127]
除描述为本文中的组分的那些配制剂以外，可在无医药赋形剂、载剂或其类似物的情况下制备所描述之配制剂中任一者。若存在不影响配制剂的特性的不显著量的其他组分，则此类配制剂可描述为由所列举组分组成，或基本上由所列举组分组成。配制剂可在
fda批准或可批准用于制备向人类施用的药物的良好作业规范(gmp)下制得。
[0128]
用于帕金森氏病的诊断性准则
[0129]
一般由合格的健康从业者诊断对患有帕金森氏病，或如通过疾病的遗传或生物化学标记、家族病史或前驱性症状证明的与一般群体相比处于其高风险下的受试者执行本发明方法。此类个体包括已接受帕金森氏病的治疗或预防的先前处方的任何受试者。帕金森氏病突触核蛋白病的诊断可基于潜在或可能帕金森氏病的公认准则，诸如dsm-v或dsm iv-tr、路易体痴呆(the lewy body dementia)协会、帕金森氏病协会等的那些准则。然而，诊断亦可基于帕金森氏病的任何病征或症状的存在，所述病征或症状使得治疗医师可得出受试者可能患有帕金森氏病的结论。用于诊断潜在或可能pd的例示性准则显示如下。
[0130]
●
a组：静止性震颤、动作迟缓、僵硬度及不对称发作。
[0131]
●
b组特征：暗示替代性诊断。
[0132]
●
症状发作之后的前3年，显著姿势不稳。
[0133]
●
前3年的僵化现象。
[0134]
●
前3年与药物不相关的幻觉。
[0135]
●
运动症状前或第一年的痴呆
[0136]
●
核上凝视麻痹(除向上凝视之限制以外)或减缓竖直跳视。
[0137]
●
与药物不相关的严重症状性自主神经障碍。
[0138]
记录已知产生帕金森氏病且很可能与受试者的症状(诸如过去6个月内适当定位的局灶性脑病变或抗精神病药使用)相关的病状。
[0139]
对于帕金森氏病的可能诊断的准则包括以下：存在a组中4个特征中的至少2个；这些特征中的至少1者为震颤或动作迟缓且不存在b组中的任一特征；或迄今为止症状已存在少于3年且不存在b组中的任一特征；且已记录对左旋多巴或多巴胺激动剂的实质及持续反应，或受试者尚未充分试验左旋多巴或多巴胺激动剂。
[0140]
对于帕金森氏病的可能诊断的准则包括以下：存在a组中的至少3个或4个特征，且不存在b组中任一特征且已记录对左旋多巴或多巴胺激动剂的实质性及持续反应。
[0141]
亦可对处于帕金森氏病风险下的受试者执行本发明方法。处于帕金森氏病风险下的受试者可具有一或多种产生帕金森氏病的风险因素。帕金森氏病的风险因素可包括：年龄(帕金森氏病通常开始于生命中期或生命晚期，且风险随着年龄增长而增加)、基因/遗传(亦即，与帕金森氏病具有密切的关系，增加罹患pd的风险)、性别(男性比女性更可能罹患pd)、头部创伤(对头部、颈部或上部颈椎的创伤可增大个人罹患pd的风险)及暴露于毒素(例如，持续暴露于除草剂及农药可略微地增大pd风险)。
[0142]
近年来，帕金森氏病已分成三种亚型：轻度运动为主(mm)、弥漫性恶性(dm)及中度。这些划分基于所经历的症状，具体地运动症状、认知障碍、快速眼球运动(rem)睡眠障碍及自主神经障碍(自主神经系统的异常，其控制非自主身体过程，如心跳速率及出汗)。
[0143]
治疗方案
[0144]
治疗有效量为在有效时段内提供时达成所需临床作用的剂量。可调节给药方案以提供最佳治疗反应。举例而言，若干分次剂量可以所设定的间隔(例如，每日、每周、每月)施用，或可视治疗情况的紧急状态所指示而按比例减小剂量。
[0145]
在治疗应用中，在已知或疑似有效改善疾病的至少一种病征或症状或至少抑制其
甲基(“comt”)抑制剂，诸如恩他卡朋(entacopone)或托卡朋(tolcopone)，单胺氧化酶(“mao”)抑制剂，包括mao-b抑制剂，诸如雷沙吉兰(rasagaline)或司来吉兰(selegiline)，金刚胺或抗胆碱激导性剂可与本发明方案组合使用。一些此类其他药剂在不影响致病因子的情况下减少疾病的一或多种症状。
[0150]
实施例
[0151]
实施例1.针对普拉森单抗的ii期临床试验
[0152]
对患有帕金森氏病的受试者进行针对α-突触核蛋白抗体普拉森单抗的ii期试验(pasadena，临床试验编号nct03100149)。试验具有两个治疗组及一个对照组。受试者以1:1:1随机分至各组中，其中n＝316。试验的初始阶段为52周双盲治疗。在试验的初始阶段期间，受试者未接受其他帕金森氏病治疗(包括对症治疗)。一个治疗组中的受试者每四周经静脉内接受1500mg固定剂量的抗体(低剂量)。视体重而定，另一治疗组中的受试者每四周经静脉内接受3500mg或4500mg抗体(高剂量)，其中低于65kg的受试者接受低剂量而等于或高于65kg的受试者接受高剂量。第二组中的受试者接受2000mg的起始剂量且视情况在2000mg或更高剂量下额外递增滴定剂量直至达到3500mg或4500mg的目标剂量。持续给药一年(52周)。随后试验具有延长时段，其中最初在安慰剂组中的受试者自初始阶段接受两种治疗方案中之一者，且来自初始阶段的治疗组的受试者继续接受与先前相同的治疗。在试验的延长阶段期间，受试者可已接受用左旋多巴以及试验的抗体受试者进行的系统性治疗，但未接受帕金森氏病的其他治疗。
[0153]
表1.ii期试验中的患者的基线特征
[0154]
[0155]
[0156][0157]
发现普拉森单抗一般为安全且具有良好耐受性，其中安慰剂及两个治疗组中大部分不良事件报导为轻度或中度及类似的。大部分报导的不良事件(ae)(92％)为轻度的(1至2级)。报导一个4级ae且认为与研究药物不相关。不存在5级ae(参看表2)。
[0158]
表2.安全性数据的概述
[0159]
[0160][0161]
目标：
[0162]
主要目标为评估第52周时，在患有早期pd(h&y i及ii期)的参与者中普拉森单抗对比安慰剂的功效，所述参与者未经治疗或自基线起用mao-b抑制剂进行治疗，如通过mds updrs总评分(部分i、ii及iii之总和)相对于基线的变化所量测。
[0163]
次要目标为基于以下评估在第52周时，在患有早期pd(h&y i及ii期)的参与者中普拉森单抗对比安慰剂的作用，所述参与者未经治疗或自基线起用mao-b抑制剂进行治疗：
[0164]
●
mds-updrs；
[0165]
●
在同侧(临床上显性侧)壳核中通过单光子发射计算机断层摄影术的多巴胺转运子成像(dat-spect)；
[0166]
●
蒙特利尔认知评估(moca)总评分；
[0167]
●
临床总体改善印象(cgi-i)；
[0168]
●
患者总体变化印象(pgi-c)；
[0169]
●
schwab及england日常生活活动(se-adl)评分；
[0170]
●
达至运动或非运动症状恶化的时间；及/或
[0171]
●
开始多巴胺能性pd治疗(左旋多巴或多巴胺激动剂)的时间。
[0172]
实施例2用普拉森单抗治疗的患有帕金森氏病的患者展示认知功能改善
[0173]
研究不满足mds-updrs总评分的主要变化终点(图1；-21.5％低剂量：-2.02 80％ ci-4.21，-0.18；-6.6％高剂量：-0.62 80％ ci-2.82，-1.58)。然而，在相对于基线认知功能的变化中观测到出乎意料的功效信号。在蒙特利尔认知评估(moca)(认知功能的筛选评
估)上，两种剂量含量下均展示有助于普拉森单抗的恒定信号。平均而言，经普拉森单抗治疗的患者在基线处于认知正常范围且经普拉森单抗治疗的患者显示moca评分的改善(moca为30分量表且较高评分指示更佳认知效能)。举例而言，图2展示moca评分量表上改善为至少0.2。
[0174]
ancova分析显示，与安慰剂组相比，在第52周相对于moca总评分的基线的绝对变化的经调整平均值的差值在低剂量组中为0.22(80％ ci：-0.09，0.54)且在高剂量组中为0.44(80％ ci：0.13，0.75)(参见下表3)。
[0175]
表3.moca的变化。
[0176][0177]
通过cgi-i及pgi-c的其他分析证实恶化风险降低。在临床总体改善印象(cgi-i)及患者总体变化印象(pgi-c)，两种总体变化印象的评估上两种剂量含量均亦展示有助于普拉森单抗的恒定信号。在cgi-i及pgi-c两者(分别由临床医师及患者量测健康状态的变化的评估)上，经普拉森单抗治疗的患者展示恶化风险降低。(图3及图4)。
[0178]
实施例3.用普拉森单抗治疗的患有帕金森氏病的患者展示脑血流量的改善
[0179]
研究不满足mds-updrs总评分的主要变化终点(图1；-21.5％低剂量：-2.02 80％ ci-4.21，-0.18；-6.6％高剂量：-0.62 80％ ci-2.82，-1.58)。然而，脑血流量自基线至第52周的变化中观测到出人意料的功效信号。在脑血流量的分析中，通过子组患者中的磁共振-动脉自旋标记(mri-asl)的变化评估，经普拉森单抗治疗的患者显示壳核中的脑血流量的改善，该壳核为脑中与多巴胺能性端丧失及存在帕金森氏病的α-突触核蛋白病理学相关的区域，其表明对于牵涉疾病的潜在生物学的影响(图5)。
[0180]
脑的特定区域的评估显示壳核、苍白球及前运动皮质中的血流量改善(图6a、6b及6c)。
[0181]
实施例4.用普拉森单抗治疗的患有帕金森氏病的患者展示运动功能的改善
[0182]
研究不满足mds-updrs总评分的主要变化终点(图1；-21.5％低剂量：-2.02 80％ ci-4.21，-0.18；-6.6％高剂量：-0.62 80％ ci-2.82，-1.58)。然而，在52周对比安慰剂，在
经普拉森单抗治疗的患者中在mds-updrs部分iii相对于基线的变化上观测到出乎意料的功效信号。在患有早期帕金森氏病的患者中，经普拉森单抗治疗的患者展示在一年时对比安慰剂，减小了运动功能的下降，且延迟达至临床上有意义的运动进展恶化的时间。
[0183]
使用mds-updrs部分iii现场评级，患者展现运动功能的下降减小(图7a；合并剂量含量：-25.0％，-1.44，80％ ci＝(-2.83，-0.06)；低剂量含量：-33.8％，-1.88，80％ ci＝(-3.49，-0.27)；及高剂量含量：-18.2％，-1.02，80％ci＝(-2.64，0.61))。
[0184]
关于mds-updrs部分iii的集中评级评估(运动功能的临床检查)，在治疗一年之后对比安慰剂，普拉森单抗亦将运动功能的下降减小达35％(图7b；合并剂量含量：-35.0％，-1.88，80％ ci＝(-3.31，-0.45)；低剂量含量：-45.4％，-2.44，80％ ci＝(-4.09，-0.78)；及高剂量含量：-24.7％，-1.33，80％ ci＝(-2.99，0.34))。
[0185]
此外，普拉森单抗治疗引起经普拉森单抗治疗的患者的疾病进展减小，如通过一年内对比安慰剂，延迟在现场评级评估上达至临床上有意义的运动进展恶化的时间或在mds-updrs部分iii上达至至少5分进展的时间所表明，其中风险比为0.82(图8)。
[0186]
通过现场评级，在第52周对比安慰剂，在经普拉森单抗治疗的患者中在动作迟缓相对于基线的变化上观测到功效信号(合并剂量含量：-27.0％，-0.75，80％ ci＝(-1.62，0.11)；低剂量含量：-38.3％，-1.07，80％ ci＝(-2.07，-0.07)；及高剂量含量：-15.7％，-0.44，80％ ci＝(-1.45，0.56))(图9)。动作迟缓为帕金森氏病的主要症状之一且作为mds-updrs部分iii临床运动检查的组成进行评估。
[0187]
实施例5.用普拉森单抗治疗的患有帕金森氏病的患者展示运动功能的改善
[0188]
研究不满足mds-updrs总评分的主要变化终点(图1；-21.5％低剂量：-2.02 80％ ci-4.21，-0.18；-6.6％高剂量：-0.62 80％ ci-2.82，-1.58；及表4)。然而，在52周对比安慰剂，在经普拉森单抗治疗的患者中在mds-updrs部分iii相对于基线的变化上观测到出乎意料的功效信号。在患有早期帕金森氏病的患者中，经普拉森单抗治疗的患者展示在一年时对比安慰剂，减小了运动功能的下降，且延迟达至临床上有意义的运动进展恶化的时间。
[0189]
表4.
[0190][0191][0192]
使用mds-updrs部分iii现场评级，患者展现运动功能的下降减小(图7a；合并剂量含量：-25.0％，-1.44，80％ ci＝(-2.83，-0.06)；低剂量含量：-33.8％，-1.88，80％ ci＝(-3.49，-0.27)；及高剂量含量：-18.2％，-1.02，80％ci＝(-2.64，0.61))。
[0193]
关于mds-updrs部分iii的集中评级评估(运动功能的临床检查)，在治疗一年之后对比安慰剂，普拉森单抗亦将运动功能的下降减小达35％(图7b；合并剂量含量：-35.0％，-1.88，80％ ci＝(-3.31，-0.45)；低剂量含量：-45.4％，-2.44，80％ ci＝(-4.09，-0.78)；及高剂量含量：-24.7％，-1.33，80％ ci＝(-2.99，0.34))。
[0194]
此外，普拉森单抗治疗引起经普拉森单抗治疗的患者的疾病进展减小，如通过一年内对比安慰剂，延迟在现场评级评估上达至临床上有意义的运动进展恶化的时间或在mds-updrs部分iii上达至至少5分进展的时间所表明，其中风险比为0.82(图8)。
[0195]
通过现场评级，在第52周对比安慰剂，在经普拉森单抗治疗的患者中在动作迟缓相对于基线的变化上观测到功效信号(合并剂量含量：-27.0％，-0.75，80％ ci＝(-1.62，0.11)；低剂量含量：-38.3％，-1.07，80％ ci＝(-2.07，-0.07)；及高剂量含量：-15.7％，-0.44，80％ ci＝(-1.45，0.56))(图9)。动作迟缓为帕金森氏病的主要症状之一且作为mds-updrs部分iii临床运动检查的组成进行评估。
[0196]
对总群体进行子组分析以区分普拉森单抗治疗对总群体内不同子表型的影响。举例而言，需要对症疗法，诸如mao-b抑制剂的个体，及弥漫性恶性子表型中的那些受试者。观
5.50，-0.82)；低剂量含量：-74.1％，-4.49，80％ ci＝(-7.08，-1.90)；高剂量含量：-17.3％，-1.05，80％ ci＝(-3.97，1.87))。
[0204]
在弥漫性恶性子组中，如集中评估，观测到治疗一年内对比安慰剂，运动功能的下降经减小76.1％。低剂量影响在下降减小108.7％时似乎更稳固；然而，高剂量展现在一年时下降减小70.5％(参见图12c；合并剂量含量：-76.1％，-9.24，80％ ci＝(-15.4，-3.07)；低剂量含量：-108.7％，-13.2，80％ci＝(-21.2，-5.17)；高剂量含量：-70.5％，-8.56，80％ ci＝(-16.0，-1.10))。
[0205]
对于图12a至12c，开始对症pd治疗的患者贡献直至开始对症pd治疗前的最后一次访问。杆状图表示80％ ci。评估基于具有以下共变量的mmrm：基线下的maob抑制剂(是/否)、治疗、周数、年龄《60对比≥60、性别、dat-spect壳核结合比(对侧对比最受临床影响之侧)、基线mds-updrs对应终点。合并的剂量分析为预定探索性分析。4500mg用于≥65kg；3500mg用于《65kg。
[0206]
患者亦利用输入表面(例如屏幕)及内部传感器在智能电话上完成每日运动测试以评估动作迟缓、震颤/动作迟缓、仅震颤、僵硬及姿势不稳定性及认知的量测。合并结果以产生“数字pasadena运动评分”。频繁测试使得能够模型化主要反映动作迟缓量测的运动进展的斜率。此混合模型展示如通过数字pasadena运动评分在低剂量组及高剂量组两者中量测的运动进展减小(与安慰剂相比较)。
[0207]
在合并总群体中，观测到在治疗一年内对比安慰剂，pasadena数字运动评分的下降减小25.0％。低剂量影响在下降减小30.3％时似乎更稳固；然而，较高剂量展示在一年时下降减小21.5％(参见图13a；合并剂量含量：-25.0％，-0.030，80％ ci＝(-0.050，-0.010)；低剂量含量：-30.3％，-0.040，80％ ci＝(-0.063，-0.017)；高剂量含量：-21.5％，-0.029，80％ ci＝(-0.052，-0.006))。
[0208]
在经mao-b抑制剂治疗的子组中，观测到在治疗一年内对比安慰剂，pasadena数字运动评分的下降减小26.0％。低剂量影响在下降减小31.0％时似乎更稳固；然而，高剂量展示在一年时下降减小20.9％(参见图13b；合并剂量含量：-26.0％，-0.032，80％ ci＝(-0.062，-0.003)；低剂量含量：-31.0％，-0.039，80％ ci＝(-0.072，-0.049)；高剂量含量：-20.9％，-0.026，80％ci＝(-.0.060，0.008))。
[0209]
在弥漫性恶性子组中，观测到在治疗一年内对比安慰剂，pasadena数字运动评分的下降减小35.7％。低剂量影响在下降减小25.2％时似乎较低稳固；然而，高剂量展示在一年时下降减小46.2％(参见图13c；合并剂量含量：-35.7％，-0.055，80％ c＝(-0.105，-0.005)；低剂量含量：-25.2％，-0.039，80％ci＝(-0.094，0.017)；高剂量含量：-46.2％，-0.071，80％ ci＝(-0.126，-0.017))。
[0210]
对于图13a至13c，开始对症pd治疗的患者贡献直至开始对症pd治疗前的最后一次访问。杆状图表示80％ ci。评估基于具有以下共变量的mmrm：基线下的maob抑制剂(是/否)、治疗、周数、年龄《60对比≥60、性别、dat-spect壳核结合比(对侧对比最受临床影响之侧)、基线mds-updrs对应终点。合并的剂量分析为预定探索性分析。4500mg用于≥65kg；3500mg用于《65kg。
[0211]
序列
[0212]
seq id no:1为hu9e4vlv3可变区。
[0213][0214]
seq id no:2为hu9e4vlv1可变区。
[0215][0216]
seq id no:3为hu9e4vlv2(无回复突变)可变区。
[0217][0218]
seq id no:4为hu9e4vhv3可变区。
[0219][0220]
seq id no:5为hu9e4vhv1可变区。
[0221][0222]
seq id no:6为hu9e4vhv2可变区。
[0223][0224]
seq id no:7为hu9e4vhv4(无回复突变)可变区。
[0225][0226]
seq id no:8为天然人类野生型α-突触核蛋白的氨基酸序列。
[0227][0228]
seq id no:9为普拉森单抗轻链的氨基酸序列
[0229][0230]
seq id no:10为普拉森单抗重链的氨基酸序列
[0231]

技术特征：
1.一种用于维持患有帕金森氏病或处于帕金森氏病风险下的受试者的运动功能或减缓患有帕金森氏病或处于帕金森氏病风险下的受试者的运动功能下降的方法，其包括向所述受试者施用普拉森单抗(prasinezumab)方案，其中所述维持包括减小帕金森氏病进展，如通过延迟达至mds-updrs部分iii中的至少5分进展的进展时间所表明，且所述减缓下降包括以下中的至少一者：(a)减缓所述患者的mds-updrs部分iii运动检查评分的下降，(b)减缓以下中的一或多者的下降：言语、面部表情、僵硬、手指敲击、手部运动、手的内转-外转运动、脚趾敲击、腿部灵活性、自椅子站起、步态、步态僵化、姿势稳定性、姿势、手震颤、静止性震颤幅度、静止性震颤的恒定性，或hoehn及yahr分期；(c)改善动作迟缓；其中所述普拉森单抗方案包含间隔为3至5周的1000至5000mg普拉森单抗。2.如权利要求1的方法，其中在治疗一年之后与安慰剂相比，所述减缓所述患者的运动检查评分的下降包括改善至少4％、17％、18％、24％、25％、33％、35％、39％、45％、52％、63％、64％、68％、71％、74％、76％或109％。3.如权利要求1的方法，其中在治疗一年之后与安慰剂相比，所述减缓所述患者的运动检查评分的下降包括改善至少18％、24％、25％、33％、35％或45％。4.如权利要求1的方法，其中所述受试者已诊断为帕金森氏病的轻度运动为主亚型、弥漫性恶性亚型或中度亚型。5.如权利要求1的方法，其中所述受试者已诊断为帕金森氏病的弥漫性恶性亚型。6.如权利要求1至5中任一项的方法，其进一步包括向所述受试者施用单胺氧化酶(“mao”)抑制剂。7.如权利要求6的方法，其中所述mao抑制剂为mao-b抑制剂。8.如权利要求1至7中任一项的方法，其中所述普拉森单抗经静脉内施用。9.一种用于维持或增加患有帕金森氏病或处于帕金森氏病风险下的受试者的脑血流量的方法，其包括向所述受试者施用包含间隔为3至5周的1000至5000mg普拉森单抗的普拉森单抗方案。10.如权利要求9的方法，其中壳核中的脑血流量得以维持或增加。11.如权利要求9的方法，其中苍白球中的脑血流量得以维持或增加。12.如权利要求9的方法，其中前运动皮质中的脑血流量得以维持或增加。13.如权利要求9至12中任一项的方法，其中通过磁共振-动脉自旋标记(mri-asl)的变化评估血流量。14.如权利要求9至13中任一项的方法，其中所述普拉森单抗经静脉内施用。15.一种用于改善患有帕金森氏病或处于帕金森氏病风险下的受试者的认知功能的方法，其包括向所述受试者施用包含间隔为3至5周的1000至5000mg普拉森单抗的普拉森单抗方案。16.如权利要求15的方法，其中所述受试者不具有认知功能的损伤。17.如权利要求15的方法，其中通过蒙特利尔认知评估(montreal cognitive assessment；moca)量测所述认知功能的改善，且其中所述改善在moca评分量表上为至少0.2。
18.如权利要求15至17中任一项的方法，其中所述普拉森单抗经静脉内施用。19.如权利要求15至18中任一项的方法，其进一步包括向所述受试者施用mao-b抑制剂。20.如权利要求15至19中任一项的方法，其中所述受试者未经治疗，在最近两年内经诊断患有pd，或先前用mao-b抑制剂进行治疗。21.如权利要求1至20中任一项的方法，其中所述受试者的体重大于65kg且每4周施用4500mg剂量的普拉森单抗一次。22.如权利要求1至20中任一项的方法，其中所述受试者的体重小于65kg且每4周施用3500mg剂量的普拉森单抗一次。23.如权利要求1至20中任一项的方法，其中每4周向所述受试者施用1500mg剂量的抗体。24.如权利要求1至24中任一项的方法，其中所述受试者每4周接受普拉森单抗一次，持续至少52周。25.如权利要求1至24中任一项的方法，其中所述受试者为男性。26.一种治疗患有帕金森氏病或处于帕金森氏病风险下的受试者的方法，其包含向所述受试者施用普拉森单抗方案，其中所述治疗包含(a)减小帕金森氏病进展，如通过延迟达至mds-updrs部分iii中的至少5分进展的进展时间所表明，或(b)减缓运动功能的下降，其包括以下中的至少一者：i.减缓所述患者的mds-updrs部分iii运动检查评分的下降；ii.减缓以下中的一或多者的下降：言语、面部表情、僵硬、手指敲击、手部运动、手的内转-外转运动、脚趾敲击、腿部灵活性、自椅子站起、步态、步态僵化、姿势稳定性、姿势、手震颤、静止性震颤幅度、静止性震颤的恒定性，或hoehn及yahr分期；iii.改善动作迟缓，且其中所述普拉森单抗方案包含间隔为3至5周的1000至5000mg普拉森单抗。27.如权利要求26的方法，其中该受试者已诊断为帕金森氏病的轻度运动为主亚型、弥漫性恶性亚型或中度亚型。28.如权利要求27的方法，其中所述受试者已诊断为帕金森氏病的弥漫性恶性亚型。29.如权利要求26至28中任一项的方法，其中在治疗一年之后与安慰剂相比，所述减缓患者的运动检查评分的下降包括改善至少4％、17％、18％、24％、25％、33％、35％、39％、45％、52％、63％、64％、68％、71％、74％、76％或109％。30.如权利要求26至29中任一项的方法，其中所述普拉森单抗经静脉内施用。31.如权利要求26至30中任一项的方法，其进一步包括向所述受试者施用单胺氧化酶(“mao”)抑制剂。32.如权利要求31的方法，其中所述mao抑制剂为mao-b抑制剂。33.如权利要求26至32中任一项的方法，其中所述受试者未经治疗，在最近两年内经诊断患有pd，或先前用mao-b抑制剂进行治疗。
34.如权利要求26至33中任一项的方法，其中所述受试者的体重大于65kg且每4周施用4500mg剂量的普拉森单抗一次。35.如权利要求26至33中任一项的方法，其中所述受试者的体重小于65kg且每4周施用3500mg剂量的普拉森单抗一次。36.如权利要求26至33中任一项的方法，其中每4周向所述受试者施用1500mg剂量的抗体。37.如权利要求26至36中任一项的方法，其中所述受试者每4周接受普拉森单抗一次，持续至少52周。38.如权利要求26至37中任一项的方法，其中所述受试者为男性。

技术总结
本发明提供一种用普拉森单抗治疗、预防或改善帕金森氏病的方法。改善帕金森氏病的方法。


技术研发人员：G
受保护的技术使用者：霍夫曼-拉罗奇有限公司
技术研发日：2021.09.10
技术公布日：2023/9/23