利地利唑的固体片剂剂型的制作方法

利地利唑的固体片剂剂型
1.相关申请的交叉引用
2.本技术要求英国专利申请第2100470.0号的优先权，该申请于2021年1月14日提交，其全部内容通过引用整体并入本文。
技术领域
3.本发明涉及下述物质的固体片剂口服剂型：2,2'-二(吡啶-4-4.基)-1h,1'h-5,5'-联苯并[d]咪唑(其也可称为2,2'-二-4-吡啶基-6,6
’‑
二-1h-苯并咪唑、5,5
’‑
双[2-(4-吡啶基)-1h-苯并咪唑]、2,2'-双(4-吡啶基)-3h,3'h-5,5'-联苯并咪唑或2-吡啶-4-基-6-(2-吡啶-4-基-3h-苯并咪唑-5-基)-1h-苯并咪唑)，其在本文以inn名称利地利唑(ridinilazole)引用；以及其药学上可接受的衍生物、盐、水合物、溶剂合物、复合物、生物电子等排体、代谢物或前药。


背景技术：

[0005]
感染艰难梭菌(clostridioides difficile)(先前称为艰难梭菌(clostridium difficile))(cdi)会引起艰难梭菌相关疾病(cdad)。在美国，每年有超过45万例cdi病例，其中超过8万例首次复发，约2.9万人死亡。最常见的起因是抗生素的使用。抗生素会导致定植抗性的丧失，有可能建立对病原体入侵敏感的持久的、物种贫乏的微生物群。口服万古霉素(vancomycin)和甲硝唑(metronidazole)治疗与cdi的高复发率有关，可能是由于对结肠常驻菌群的有害影响。就临床负担和医疗资源利用而言，复发的代价高昂。在一项研究中，大约有三分之一的复发病例需要再住院。
[0006]
肠道-细菌接触面的微生物群的生物量和组成都可能影响艰难梭菌(c.difficile)的定植生态位。尽管定植抗性与特定的分类群有关，但不同的、甚至多样化的微生物群落结构可能会提供保护。易受cdi影响的群落的一致特征是多样性水平低，代谢功能减弱，拟杆菌门(bacteroidete)和厚壁菌门(firmicutes phyla)的成员的相对丰度损失，而变形菌门(proteobacteria)的相对丰度增加。粪便微生物群移植(fmt)使这些特征正常化，并打破cdi的复发周期。
[0007]
总体而言，这些数据支持对固有微生物群影响最小的cdi剂降低复发的风险的作用。
[0008]
利地利唑(也被称为smt19969，在文献中可不同地被称为2,2'-二(吡啶-4-基)-1h,1'h-5,5'-联苯并[d]咪唑或5,5'-双[2-(4-吡啶基)-1h-苯并咪唑])是一种窄谱的、不易吸收的、有效的艰难梭菌靶向抗菌剂。利地利唑可由下式表示：
[0009]
[0010]
在最近的一项2期随机、对照、双盲临床试验中，比较了利地利唑与万古霉素的功效(vickers等人(2017)lancet infect dis 17:735-744)，利地利唑与疾病复发率的显著降低有关(14.3％比34.8％)。与万古霉素相比，利地利唑表现出对人类肠道微生物群的保护作用增强(这可能有助于降低在2期研究中观察到的cdi复发率)。
[0011]
利地利唑是一种bcs iv类、口服和局部作用(下肠)的胃肠道gi抗生素，具有最小的全身暴露，在生理相关的ph中溶解度非常低。已知bcs iv类药物会带来特殊的制剂挑战，特别是在口服制剂的情况下(参见，例如，ghadi和dand(2017)bcs class iv drugs:highly notoriouscandidates for formulation development journal of controlled release,248:71-95)。
[0012]
现有的临床利地利唑制剂包括用于1期研究的水性混悬剂。单个剂量(2mg
–
2000mg)在现场制造，并在24小时内服药。药物物质(2mg
–
2000mg)悬浮在30ml注射用水(wfi)中，另外提供wfi作为冲洗剂。在准备单位剂量之前，为了感官上的原因，在杵臼中分解药物物质。这种制剂成功地将粉末状的药物物质通过胃肠道输送到结肠。
[0013]
在2期研究中，利地利唑被配制成药量为200mg的即时释放液体填充硬-明胶胶囊。这种剂型也能够在胃内容易地分散，并通过胃肠道将粉末状的药物物质递送到结肠。利地利唑胶囊是通过液体灌装利地利唑和维生素e聚乙二醇琥珀酸酯(维生素e tpgs)的半固体共混物制成的。在灌装前，通过高剪切力的混合，利地利唑被均匀地分散在维生素etpgs中。维生素e tpgs的选择是基于其在与载药量、单位剂量和胶囊大小相适应的体积内有效分散活性成分的能力，与制造工艺的兼容性，以及与活性成分和胶囊壳的兼容性。
[0014]
然而，混悬剂和液体填充的胶囊利地利唑制剂有严重的缺点。混悬制剂是不方便的，因为它们可能需要在使用前立即临时制备，或者如果是现成的制备，可能必须在给药前进行物理处理(例如通过彻底摇动)，否则在测量实际给药剂量时，有使用不均匀的产品的风险。事实上，在混悬剂方面由于缺乏均匀性而产生的风险是很严重的。例如，必须用勺子或口服注射器从瓶装液体中测量出服用量，这通常会导致服用量与服用量之间的剂量不准确。此外，即使是即用型混悬剂也是不方便的，因为整个疗程的需求都包括在必须由患者适当处理和储存的瓶装液体中。
[0015]
液体填充的胶囊制剂也承受与非均匀剂量相关的风险，因为液体混悬剂可能会出现沉淀，除非在胶囊填充期间对温度控制和搅拌采取精心(和昂贵)的预防措施。胶囊填充也需要非常小心，以确保精确的液体剂量被计量到每个胶囊中，这需要专门的设备用于商业性制造，而这些设备并不广泛可用。
[0016]
因此，利地利唑的固体片剂口服剂型是非常理想的。然而，利地利唑的治疗剂量为200mg，每日两次(bid)，日剂量为400mg。因此，任何适当大小的口服片剂都需要有相对高的载药量，以保证安全、方便的给药和良好的患者依从性。因此，利地利唑的大小和表面特性对可制造性和可加工性有明显影响。作为一种水溶性非常低、润湿性差、体积密度低、流动特性差的静态带电的微粉化材料，将利地利唑的制剂作为适当大小的固体口服片剂会由此出现严重的问题。
[0017]
本发明人现已发现，由这些特性引起的问题可以通过选择利地利唑四水合物晶体附聚物在粒内固相中的特定粒径来克服，这允许通过湿法或干法制粒工艺制备利地利唑颗粒，所述利地利唑颗粒的物理属性(包括大小、密度、形态和微观结构)使其在固体片剂口服
剂型中出乎意料地有用。
[0018]
因此，现在可以提供包括利地利唑四水合物作为活性成分的片剂以进一步改善cdi的治疗，所述片剂克服了与上述现有i期和ii期液体制剂相关的问题，同时表现出比ii期胶囊制剂更优越的递送特性。


技术实现要素：

[0019]
概括而言，本发明包括片剂制剂，所述片剂制剂包括
[0020]
(i)利地利唑晶体附聚物；和
[0021]
(ii)掺入粒外固相中的粒内固相，
[0022]
其中：
[0023]
(a)粒内相包括分散在第一药学上可接受的赋形剂体系内的粒径d
90
小于30μm的利地利唑晶体附聚物；并且
[0024]
(b)粒外相包括第二药学上可接受的赋形剂体系。
[0025]
在某些实施方案中，粒内相和粒外相是不同的。
[0026]
在某些实施方案中，利地利唑晶体附聚物包括利地利唑四水合物，优选利地利唑四水合物晶体附聚物。
[0027]
在某些实施方案中，利地利唑晶体附聚物的粒径d
90
为约7至约25μm。
[0028]
在某些实施方案中，利地利唑晶体附聚物的粒径d
90
为约10至约20μm。
[0029]
在某些实施方案中，利地利唑晶体附聚物包括利地利唑四水合物的a型(ridinilazole tetrahydrate form a)。
[0030]
在某些实施方案中，利地利唑四水合物以最高达40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％或80％重量/重量的量存在于片剂中。
[0031]
在某些实施方案中，利地利唑四水合物以大于或等于约40％重量/重量的含量存在于片剂中。
[0032]
在某些实施方案中，粒内相以约65至约95％重量/重量的含量存在于片剂中。
[0033]
在某些实施方案中，粒外相以约5至约35％重量/重量的含量存在于片剂中。
[0034]
在某些实施方案中，第一赋形剂体系以最高达约40％重量/重量的含量存在于片剂中。
[0035]
在某些实施方案中，第一赋形剂体系包括第一稀释剂，并且其中第一稀释剂以最高达35％重量/重量的含量存在于片剂中。
[0036]
在某些实施方案中，第一稀释剂包括一水乳糖和/或微晶纤维素，其中，所述一水乳糖以最高达30％重量/重量的含量存在于片剂中，微晶纤维素以最高达10％重量/重量的含量存在于片剂中。
[0037]
在某些实施方案中，所述第一赋形剂体系包括第一崩解剂，其中，第一崩解剂选自交联羧甲纤维素钠、交聚维酮、微晶纤维素、聚克立林钾、粉状纤维素、预胶化淀粉、淀粉乙醇酸钠和淀粉。
[0038]
在某些实施方案中，第一崩解剂以最高达2％重量/重量的含量存在于片剂中。
[0039]
在某些实施方案中，第一赋形剂体系包括粘合剂，其中所述粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮(pvp)、共聚维酮(pvp-聚乙酸乙烯酯共聚物)、部分胶化淀粉(pgs)和纤维素醚，其中
所述纤维素醚选自羟丙基纤维素(hpc)、甲基纤维素(mc)、羟丙基甲基纤维素(hpmc)、乙基纤维素(ec)和羧甲基纤维素钠(nacmc)。
[0040]
在某些实施方案中，粘合剂以最高达3％重量/重量的含量存在于片剂中。
[0041]
在某些实施方案中，第二赋形剂体系以最高达10％重量/重量的含量存在于片剂中。
[0042]
在某些实施方案中，第二赋形剂体系包括第二稀释剂和/或第二崩解剂和/或润滑剂。
[0043]
在某些实施方案中，第二稀释剂以最高达6％重量/重量的含量存在于片剂中。
[0044]
在某些实施方案中，第二稀释剂包括一水乳糖和/或微晶纤维素，其中，所述一水乳糖以最高达5％重量/重量的含量存在于片剂中，微晶纤维素以最高达2％重量/重量的含量存在于片剂中。
[0045]
在某些实施方案中，第二赋形剂体系包括第二崩解剂，其中，所述第二崩解剂选自交联羧甲纤维素钠、交聚维酮、微晶纤维素、聚克立林钾、粉状纤维素、预胶化淀粉、淀粉乙醇酸钠和淀粉。
[0046]
在某些实施方案中，第二崩解剂以最高达3％重量/重量的含量存在于片剂中。
[0047]
在某些实施方案中，第二赋形剂体系包括润滑剂，其中，所述润滑剂选自：(a)脂肪酸；(b)脂肪酸的金属盐；(c)脂肪酸及其金属盐的组合；(d)脂肪酸酯；(e)脂肪酸酯的金属盐；和(f)无机材料和聚合物。
[0048]
在某些实施方案中，所述润滑剂包括：
[0049]
(i)选自硬脂酸、棕榈酸和肉豆蔻酸的脂肪酸；
[0050]
(ii)选自硬脂酸镁、硬脂酸钙和硬脂酸锌的脂肪酸的金属盐；
[0051]
(iii)硬脂酸和硬脂酸镁的组合；
[0052]
(iv)选自甘油酯和糖酯的脂肪酸酯；
[0053]
(v)选自单硬脂酸甘油酯、三山嵛酸甘油酯(glyceryl tribehenate)和二山嵛酸甘油酯(glyceryl dibehenate)的甘油酯；
[0054]
(vi)选自山梨糖醇酐单硬脂酸酯和蔗糖单棕榈酸酯的糖酯；和/或
[0055]
(vii)硬脂酰富马酸钠或赖氨酸。
[0056]
或其组合。
[0057]
在某些实施方案中，润滑剂以最高达1％重量/重量的含量存在于片剂中。
[0058]
在某些实施方案中，第二赋形剂体系包括一水乳糖、微晶纤维素、交联羧甲纤维素钠和硬脂酸镁，以及硬脂酸镁。
[0059]
在某些实施方案中，制剂基本上是无水的。
[0060]
在某些实施方案中，片剂含有约100至约400mg的利地利唑四水合物。
[0061]
在某些实施方案中，片剂含有约200mg的利地利唑四水合物(在无水基础上相当于169mg的利地利唑)。
[0062]
在某些实施方案中，片剂包括或由以下成分组成：
[0063][0064][0065]
在某些实施方案中，部分或全部的粒内相采取包埋在由粒外相形成的基质中的包裹体(inclusion)形式。
[0066]
在某些实施方案中，如使用tim-1动态体外胃肠道模型测量，片剂制剂表现出利地利唑四水合物在回肠流出物中的t
max
小于3小时。
[0067]
在某些实施方案中，如使用tim-1动态体外胃肠道模型测量，片剂制剂表现出利地利唑四水合物在回肠流出物中的t
max
小于2小时。
[0068]
根据本发明的另一个实施方案，提供了一种利地利唑四水合物片剂，其包括掺入粒外固相的粒内固相，其中：(a)粒内相包括分散在第一药学上可接受的赋形剂体系中的粒径d
90
为约4μm至约30μm的利地利唑四水合物附聚物；并且(b)粒外相包括第二药学上可接受的赋形剂体系，其中第一和第二赋形剂体系是不同的。
[0069]
在实施方案中，利地利唑为利地利唑四水合物的形式，优选为利地利唑四水合物晶体附聚物的形式，更优选为利地利唑四水合物的a型(如本文所定义的)。
[0070]
在实施方案中，利地利唑四水合物晶体附聚物的粒径d
90
可为约7至约25μm，优选粒径d
90
为约10至约20μm。在各实施方案中，晶体附聚物的粒径d
90
可为约5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、40或约50μm。在其他的实施方案中，晶体附聚物的粒径d
90
小于40μm。
[0071]
在实施方案中，利地利唑四水合物以任何合适的含量存在，例如以至少40％、41％、42％、43％、44％、45％、46％、47％、48％、49％、50％、55％、60％、65％或70％重量/重量的含量存在。优选地，利地利唑以以下含量存在于片剂中：最高达40％、45％、50％、55％、
60％、65％、70％、75％或80％重量/重量。更优选地，利地利唑四水合物以大于或等于40％重量/重量、例如约50％重量/重量的含量存在于片剂中。
[0072]
在实施方案中，粒内相优选以约65至约95％重量/重量、例如约90％重量/重量的含量存在于片剂中。在实施方案中，粒外相优选以约5至约35％重量/重量、例如约10％重量/重量的含量存在于片剂中。
[0073]
在实施方案中，第一赋形剂体系优选以最高达约40％重量/重量、例如约40％重量/重量的含量存在于片剂中。在实施方案中，第一赋形剂体系优选不包括润滑剂。在实施方案中，第一赋形剂体系可包括第一稀释剂和/或第一崩解剂和/或粘合剂。
[0074]
优选地，第一赋形剂体系包括第一稀释剂或第一稀释剂的组合。可以使用任何药学上可接受的稀释剂或稀释剂的组合。在实施方案中，第一稀释剂可以最高达35％重量/重量、例如约35％重量/重量的含量存在于片剂中。它可以包括以下、由以下组成或基本上由以下组成：一水乳糖和/或微晶纤维素。优选地，它由以下组成或基本上由以下组成：一水乳糖和微晶纤维素，例如一水乳糖200m和avicel 在更优选的实施方案中，一水乳糖以最高达30％重量/重量、例如约25％重量/重量的含量存在于片剂中，微晶纤维素以最高达10％重量/重量、例如约9％重量/重量的含量存在于片剂中。
[0075]
在实施方案中，第一赋形剂体系可包括第一崩解剂或第一崩解剂的组合。可以使用任何药学上可接受的崩解剂或崩解剂的组合。合适的崩解剂可选自交联羧甲纤维素钠、交聚维酮、微晶纤维素、聚克立林钾、粉末纤维素、预胶化淀粉、淀粉乙醇酸钠和淀粉。在优选的实施方案中，第一崩解剂包括以下、由以下组成或基本上由以下组成：交联羧甲纤维素钠，例如ac di 或在实施方案中，第一崩解剂可以最高达2％重量/重量、例如约2％重量/重量的含量存在于片剂中。
[0076]
在实施方案中，第一赋形剂体系可包括粘合剂。可使用任何药学上可接受的粘合剂或粘合剂的组合。合适的粘合剂可包括以下、由以下组成或基本上由以下组成：亲水聚合物。例如，粘合剂可选自聚乙烯吡咯烷酮(pvp)、共聚维酮(pvp-聚乙酸乙烯酯共聚物)、部分胶化淀粉(pgs)和纤维素醚。因此，在实施方案中，粘合剂可包括选自以下的纤维素醚：羟丙基纤维素(hpc)、甲基纤维素(mc)、羟丙基甲基纤维素(hpmc)、乙基纤维素(ec)和羧甲基纤维素钠(nacmc)。在优选的实施方案中，粘合剂包括以下、由以下组成或基本上由以下组成：羟丙基纤维素。在实施方案中，粘合剂优选以最高达3％重量/重量、例如约3％重量/重量的含量存在于片剂中。
[0077]
优选地，第一赋形剂体系由以下组成或基本上由以下组成：第一稀释剂、第一崩解剂和粘合剂。在这样的实施方案中，第一赋形剂体系优选由以下组成或基本上由以下组成：一水乳糖、微晶纤维素、羟丙基纤维素和交联羧甲纤维素钠，例如一水乳糖200m、avicel ph101、羟丙基纤维素和交联羧甲纤维素钠。
[0078]
在实施方案中，第二赋形剂体系可以最高达10％重量/重量、例如约10％重量/重量的含量存在于片剂中。在实施方案中，第二赋形剂体系优选不包括粘合剂。在各实施方案中，第二赋形剂体系可包括第二稀释剂和/或第二崩解剂和/或润滑剂。
[0079]
优选地，第二赋形剂体系包括第二稀释剂或第二稀释剂的组合。可使用任何药学上可接受的稀释剂或稀释剂的组合。在实施方案中，第二稀释剂可以最高达6％重量/重量、例如约6％重量/重量的含量存在于片剂中。在实施方案中，第二稀释剂优选包括以下、由以
下组成或基本上由以下组成：一水乳糖和/或微晶纤维素，更优选可由以下组成或基本上由以下组成：一水乳糖100m和avicel 在这样的实施方案中，一水乳糖优选以最高达5％重量/重量、例如约4.5％重量/重量的含量存在于片剂中，微晶纤维素以最高达2％重量/重量、例如约1.5％重量/重量的含量存在于片剂中。
[0080]
在实施方案中，第二赋形剂体系可包括第二崩解剂。任何药学上可接受的崩解剂或崩解剂的组合可被用作第二崩解剂。在实施方案中，第二崩解剂可选自交联羧甲纤维素钠、交聚维酮、微晶纤维素、聚克立林钾、粉状纤维素、预胶化淀粉、淀粉乙醇酸钠和淀粉。它可以包括以下、由以下组成或基本上由以下组成：交联羧甲纤维素钠，例如ac di 或第二崩解剂优选以最高达3％重量/重量、例如约3％重量/重量的含量存在于片剂中。
[0081]
在实施方案中，第二赋形剂体系可包括润滑剂。可使用任何药学上可接受的润滑剂或润滑剂的组合。例如，润滑剂可选自：(a)脂肪酸；(b)脂肪酸的金属盐；(c)脂肪酸及其金属盐的组合；(d)脂肪酸酯；(e)脂肪酸酯的金属盐；以及(f)无机材料和聚合物。例如，润滑剂可包括选自硬脂酸、棕榈酸和肉豆蔻酸的脂肪酸。润滑剂可包括选自硬脂酸镁、硬脂酸钙和硬脂酸锌的脂肪酸的金属盐。其他合适的润滑剂包括硬脂酸和硬脂酸镁的组合。润滑剂还可包括选自甘油酯和糖酯的脂肪酸酯。例如，润滑剂可包括选自单硬脂酸甘油酯、三山嵛酸甘油酯和二山嵛酸甘油酯的甘油酯。其他合适的润滑剂包括选自山梨糖醇酐单硬脂酸酯和蔗糖单棕榈酸酯的糖酯。润滑剂也可以包括硬脂酰富马酸钠或赖氨酸。在优选的实施方案中，润滑剂包括以下、由以下组成或基本上由以下组成：硬脂酸镁。润滑剂优选以最高达1％重量/重量、例如约1％重量/重量的含量存在。
[0082]
优选地，第二赋形剂体系由以下组成或基本上由以下组成：第二稀释剂、第二崩解剂和润滑剂。在这样的实施方案中，第二赋形剂体系优选由以下组成或基本上由以下组成：一水乳糖、微晶纤维素、交联羧甲纤维素钠和硬脂酸镁，例如一水乳糖100m、avicel 和硬脂酸镁。
[0083]
在实施方案中，本发明的片剂优选为干燥的或基本无水的，例如水含量低于10％、9.5％、9％、8.5％、8％、7.5％、7％、5％、4％、3％、2％或1重量％。
[0084]
在各实施方案中，本发明的片剂含有足以在人类受试者中提供治疗效果的量的利地利唑四水合物。优选含有约100至约400mg利地利唑四水合物、优选约200mg利地利唑四水合物[相当于169mg无水利地利唑]的片剂。
[0085]
部分或全部粒内相可以采取包埋在由粒外相形成的基质中的包裹体形式。
[0086]
在实施方案中，根据使用本文描述的(以及本领域技术人员已知的)tim-1动态体外胃肠道模型的测量，本发明的片剂优选表现出利地利唑在回肠流出物中的t
max
小于3小时。更优选地，如使用tim-1动态体外胃肠道模型测量，本发明的片剂表现出利地利唑在回肠流出物中的t
max
小于2小时。最优选地，如使用tim-1动态体外胃肠道模型测量，本发明的片剂表现出利地利唑在回肠流出物中的t
max
为约1至约2小时。
[0087]
在实施方案中，本发明的片剂优选进一步包括包衣。可采用任何合适的包衣，优选提供防污染保护、改善稳定性、感官特性和吞咽性的包衣。优选的包衣包括药学上可接受的水溶性聚合物薄膜。
[0088]
在本发明的另一个方面，提供了一种组合物，其包括含有分散在第一药学上可接受的赋形剂体系内粒径d
90
为约4至约30μm的任选地为附聚物的形式的利地利唑四水合物的颗粒以及粒外第二药学上可接受的赋形剂体系，其中第一和第二赋形剂体系不同。颗粒可分散、优选地均匀地分散在第二药学上可接受的赋形剂体系内。
[0089]
本实施方案的组合物优选为适合压缩成片剂的压片组合物。替代地或此外，本发明这方面的组合物可适用于其他用途。此类用途包括用于配制任何种类的口服和非口服利地利唑药物组合物的工艺。例如，本发明第二方面的组合物可以采取片剂以外的药物制剂的形式，包括液体混悬剂、颗粒填充的胶囊和颗粒填充的小药囊(或其他容器)，或在上述药物制剂的制备中找到应用。
[0090]
在实施方案中，利地利唑四水合物附聚物优选为利地利唑四水合物晶体附聚物形式，更优选利地利唑四水合物的a型(如本文所定义的)。
[0091]
在实施方案中，所述颗粒可分散在第二药学上可接受的赋形剂体系内。优选地，所述颗粒均匀地分散在第二药学上可接受的赋形剂体系内。所述颗粒是干燥的，例如水含量低于10％、5％、2％或1重量％。
[0092]
在实施方案中，第二药学上可接受的赋形剂体系可以是微粒状的，并且也可以是干燥的，例如水含量小于10％、9.5％、9％、8.5％、8％、7.5％、7％、5％、4％、3％、2％或1重量％。
[0093]
在实施方案中，晶体附聚物的粒径d
90
可为约5μm至约40μm，优选粒径d
90
为约10至约20μm。在其他实施方案中，晶体附聚物的粒径d
90
可小于40μm、小于35μm、小于30μm、小于25μm、小于20μm、小于15μm、小于10μm或小于5μm。
[0094]
在实施方案中，利地利唑四水合物可以以下含量存在于组合物中：至少40％、41％、42％、43％、44％、45％、46％、47％、48％、49％、50％、55％、60％、65％或70％重量/重量的含量，优选以最高达40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％或80％重量/重量的含量，更优选以≥40％重量/重量的含量，例如以约50％重量/重量。
[0095]
在实施方案中，所述颗粒可以65-95％重量/重量，优选以约90％重量/重量的含量存在于组合物中。
[0096]
在实施方案中，第二赋形剂体系可以约5至约35％重量/重量、优选约10％重量/重量的含量存在于组合物中。
[0097]
在实施方案中，第一和第二赋形剂体系优选如上文与本发明的片剂有关的定义。
[0098]
在实施方案中，压片组合物优选为干燥的，例如水含量低于10％、9.5％、9％、8.5％、8％、7.5％、7％、5％、4％、3％、2％或1重量％。
[0099]
最优选适合压缩成根据上述本发明第一方面定义的本发明片剂的压片组合物。
[0100]
在本发明的另一个方面，提供了一种用于制备颗粒状利地利唑四水合物组合物的方法，其包括以下步骤：
[0101]
(a)提供粒径d
90
为约4至约30μm的利地利唑四水合物附聚物；
[0102]
(b)将步骤(a)的附聚物与第一药学上可接受的粒内赋形剂体系混合，以形成预制粒混合物；
[0103]
(c)将预制粒混合物制粒，以形成含有分散在所述第一药学上可接受的赋形剂体系中的所述晶体附聚物的颗粒；以及
[0104]
(d)将步骤(c)的颗粒与第二药学上可接受的粒外赋形剂体系共混，以形成颗粒状的利地利唑组合物，任选地适用于压缩成片剂。
[0105]
在实施方案中，所述方法优选适用于制备根据上述本发明第二方面定义的颗粒状利地利唑组合物。步骤(d)的颗粒状利地利唑四水合物组合物优选适用于压缩成根据上述本发明第一方面定义的片剂。替代地或此外，步骤(d)的颗粒状利地利唑四水合物组合物也可适用于其他用途，包括用于任何种类的口服和非口服利地利唑四水合物药物组合物制剂的工艺。例如，步骤(d)的利地利唑四水合物组合物可以采取片剂以外的药物制剂的形式，包括液体混悬剂、颗粒填充的胶囊和颗粒填充的小药囊(或其他容器)，或在上述药物制剂的制备中找到应用。
[0106]
在实施方案中，利地利唑四水合物附聚物优选为利地利唑四水合物晶体附聚物的形式，更优选利地利唑四水合物的a型(如本文所定义的)。晶体附聚物的粒径d
90
可为约7至约25μm，优选粒径d
90
为约10至约20μm。
[0107]
在实施方案中，利地利唑四水合物可以至少40％、41％、42％、43％、44％、45％、46％、47％、48％、49％、50％、55％、60％、65％或70％重量/重量，例如以最高达40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％或80％重量/重量的含量存在于颗粒中。优选地，利地利唑四水合物以≥40％重量/重量、例如约50％重量/重量的含量存在于颗粒中。
[0108]
在实施方案中，所述颗粒优选以约65至约95％重量/重量、例如约90％重量/重量的含量存在于步骤(d)的颗粒状利地利唑四水合物组合物中。
[0109]
在实施方案中，第二赋形剂体系可以约5至约35％重量/重量例如约10％重量/重量的含量存在于步骤(d)的颗粒状利地利唑组合物中。
[0110]
在实施方案中，第一和第二赋形剂体系优选如上文与本发明的片剂和压片组合物有关的定义。
[0111]
在实施方案中，提供步骤(a)优选包括减少结晶利地利唑的粒径，例如通过微粉化和/或通过包括研磨、粉碎、筛分和/或筛选步骤的方法，例如通过空气喷射研磨。
[0112]
在实施方案中，混合步骤(b)可进一步包括在与附聚物混合之前对第一赋形剂体系进行筛选或筛分的步骤。
[0113]
在一些实施方案中，混合步骤(b)包括以下步骤：
[0114]
(b1)将步骤(a)的附聚物与初始部分的第一药学上可接受的粒内赋形剂体系混合，以形成初始预制粒混合物；
[0115]
(b2)将步骤(b1)的预制粒混合物通过筛网或筛子，以形成经过筛选的初始预制粒混合物；和
[0116]
(b3)将第一药学上可接受的粒内赋形剂体系的第二部分通过步骤(b2)的筛网或筛子，以形成筛选的第二部分；然后
[0117]
(b4)将步骤(b2)的经过筛选的初始预制粒混合物与步骤(b3)的经过筛选的第二赋形剂部分混合，以形成用于根据步骤(c)制粒的最终预制粒混合物。
[0118]
在上述实施方案中，第一药学上可接受的粒内赋形剂体系的初始部分可以是本文所述的第一赋形剂体系的组成赋形剂的子集。例如，除了部分或全部的第一稀释剂(例如，上述优选实施方案中的微晶纤维素第一稀释剂)外，初始部分可以构成本文所述的第一赋形剂体系的所有组成赋形剂。
[0119]
同样在上述实施方案中，步骤(a)的附聚物可能包括重新附聚的利地利唑四水合物颗粒。在这样的情况下，步骤(b1)和(b2)分解并去除重新附聚的利地利唑颗粒，从而使经过筛选的步骤(b2)的初始预制粒混合物含有均匀分布的利地利唑四水合物晶体附聚物。
[0120]
可以通过任何方便的方法分析api的粒径，包括沉降场流分级法、光子相关光谱、光散射(例如激光衍射)和盘式离心法。优选的是本文所述的干式激光衍射法。
[0121]
混合步骤(b)优选包括高剪切干混法。
[0122]
制粒步骤(c)可包括干法制粒。然而，制粒步骤(c)优选包括湿法制粒，更优选高剪切湿法制粒。
[0123]
在本发明的第四方面，提供了一种制备利地利唑四水合物片剂的方法，其包括以下步骤：
[0124]
(a)通过本发明第三方面的方法提供颗粒状的利地利唑组合物；然后
[0125]
(b)压缩所述颗粒状组合物以制备利地利唑片剂。
[0126]
在实施方案中，所述压片工艺可进一步包括对所述利地利唑片剂进行包衣以形成包衣的利地利唑四水合物片剂的步骤。其还可以进一步包括包装多个所述利地利唑片剂以形成利地利唑患者包或包括足以用于一个疗程的片剂(例如，约20片)的瓶子或其他容器的步骤。
[0127]
在本发明的第五方面，提供了适合于压缩成可通过本发明第三方面的方法获得的片剂的颗粒状的利地利唑四水合物组合物。
[0128]
在本发明的另一个方面，提供了可通过本发明第四方面的方法获得的利地利唑四水合物片剂、患者包或容器。
[0129]
在本发明的另一个方面，提供了本发明的片剂，其用于cdi或cdad的治疗(treatment)、治疗(therapy)或预防。
[0130]
在本发明的另一个方面，提供了将本发明的片剂用于制造用于治疗(treatment)、治疗(therapy)或预防cdi或cdad的药物的用途。
[0131]
在本发明的另一个方面，提供了一种治疗(treatment)、治疗(therapy)或预防有需要的患者的cdi或cdad的方法，其包括使患者口服本发明的片剂。
[0132]
在本发明的另一个实施方案中，提供了一种片剂制剂，其包括
[0133]
(i)利地利唑四水合物；和
[0134]
(ii)掺入粒外固相的粒内固相，
[0135]
其中：
[0136]
(a)粒内相包括分散在第一药学上可接受的赋形剂体系内的粒径d
90
为约4至约30μm的利地利唑晶体附聚物；并且
[0137]
(b)粒外相包括第二药学上可接受的赋形剂体系，
[0138]
其中，第一和第二赋形剂体系是不同的，并且其中利地利唑四水合物晶体附聚物的粒径d
90
为约7至约25μm。
[0139]
在实施方案中，晶体附聚物的粒径d
90
可为约5μm至约40μm，优选粒径d
90
为约10至约20μm。在其他实施方案中，晶体附聚物的粒径d
90
可小于40μm、小于35μm、小于30μm、小于25μm、小于20μm、小于15μm、小于10μm或小于5μm。
[0140]
在实施方案中，利地利唑晶体附聚物包括利地利唑四水合物。
[0141]
在实施方案中，利地利唑四水合物晶体附聚物包括利地利唑四水合物的a型。
[0142]
在实施方案中，利地利唑以最高达40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％或80％重量/重量的量存在于片剂中。
[0143]
在实施方案中，利地利唑以≥40％重量/重量，例如以约50％重量/重量的含量存在于片剂中。
[0144]
在实施方案中，粒内相以约65至约95％重量/重量，例如约90％重量/重量的含量存在于片剂中。
[0145]
在实施方案中，粒外相以约5至约35％重量/重量，例如约10％重量/重量的含量存在于片剂中。
[0146]
在实施方案中，第一赋形剂体系以最高达40％重量/重量，例如约40％重量/重量的含量存在于片剂中。
[0147]
在各实施方案中，第一赋形剂体系包括第一稀释剂，并且其中第一稀释剂以最高35％重量/重量的含量存在于片剂中。
[0148]
在实施方案中，第一稀释剂包括以下、由以下组成或基本上由以下组成：一水乳糖和/或微晶纤维素，并且其中一水乳糖以最高达30％重量/重量的含量存在于片剂中，微晶纤维素以最高达10％重量/重量的含量存在于片剂中。
[0149]
在实施方案中，第一赋形剂体系包括第一崩解剂，其中第一崩解剂选自交联羧甲纤维素钠、交聚维酮、微晶纤维素、聚克立林钾、粉末纤维素、预胶化淀粉、淀粉乙醇酸钠和淀粉。
[0150]
在实施方案中，第一崩解剂以最高达2％重量/重量，例如约2％重量/重量的含量存在于片剂中。
[0151]
在实施方案中，第一赋形剂体系包括粘合剂，其中粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮(pvp)、共聚维酮(pvp-聚乙酸乙烯酯共聚物)、部分胶化淀粉(pgs)和纤维素醚，其中纤维素醚选自羟丙基纤维素(hpc)、甲基纤维素(mc)、羟丙基甲基纤维素(hpmc)、乙基纤维素(ec)和羧甲基纤维素钠(nacmc)。
[0152]
在实施方案中，粘合剂以最高达3％重量/重量，例如约3％重量/重量的含量存在于片剂中。
[0153]
在实施方案中，第二赋形剂体系以最高达10％重量/重量，例如约10％重量/重量的含量存在于片剂中。
[0154]
在实施方案中，第二赋形剂体系包括第二稀释剂和/或第二崩解剂和/或润滑剂。
[0155]
在实施方案中，第二稀释剂以最高达6％重量/重量的含量存在于片剂中。
[0156]
在实施方案中，第二稀释剂包括一水乳糖和/或微晶纤维素，其中一水乳糖以最高达5％重量/重量的含量存在于片剂中，微晶纤维素以最高达2％重量/重量的含量存在于片剂中。
[0157]
在实施方案中，第二赋形剂体系包括第二崩解剂，任选地其中第二崩解剂选自交联羧甲纤维素钠、交聚维酮、微晶纤维素、聚克立林钾、粉末纤维素、预胶化淀粉、淀粉乙醇酸钠和淀粉。
[0158]
在实施方案中，第二崩解剂以最高达3％重量/重量，例如约3％重量/重量的含量存在于片剂中。
[0159]
在实施方案中，第二赋形剂体系包括润滑剂，其中润滑剂选自：(a)脂肪酸；(b)脂肪酸的金属盐；(c)脂肪酸及其金属盐的组合；(d)脂肪酸酯；(e)脂肪酸酯的金属盐；以及(f)无机材料和聚合物。
[0160]
在实施方案中，润滑剂包括：选自硬脂酸、棕榈酸和肉豆蔻酸的脂肪酸；选自硬脂酸镁、硬脂酸钙和硬脂酸锌的脂肪酸的金属盐；硬脂酸和硬脂酸镁的组合；选自甘油酯和糖酯的脂肪酸酯；选自单硬脂酸甘油酯、三山嵛酸甘油酯和二山嵛酸甘油酯的甘油酯，选自山梨糖醇酐单硬脂酸酯和蔗糖单棕榈酸酯的糖酯；硬脂酰富马酸钠或赖氨酸。
[0161]
在实施方案中，润滑剂以最高达1％重量/重量的含量存在于片剂中。
[0162]
在实施方案中，第二赋形剂体系包括一水乳糖、微晶纤维素、交联羧甲纤维素钠和硬脂酸镁，例如一水乳糖100m、avicel 和硬脂酸镁。
[0163]
在实施方案中，片剂含有约100至约400mg的利地利唑四水合物。
[0164]
在实施方案中，片剂含有约200mg的利地利唑四水合物。
[0165]
在实施方案中，部分或全部的粒内相采取包埋在由粒外相形成的基质中的包裹体形式。
[0166]
在实施方案中，如使用tim-1动态体外胃肠道模型测量，片剂制剂表现出利地利唑在回肠流出物中的t
max
小于3小时。
[0167]
在实施方案中，如使用tim-1动态体外胃肠道模型测量，片剂制剂表现出利地利唑在回肠流出物中的t
max
小于2小时。
附图说明
[0168]
图1示出了利地利唑四水合物的a型的代表性x射线粉末衍射图。
[0169]
图2示出了a型结构的利地利唑分子和水分子的ortep图。
[0170]
图3-5示出了沿各结晶轴的利地利唑四水合物的a型结构的包装图。
[0171]
图6示出了利地利唑无水化合物d型的代表性x射线粉末衍射图。
[0172]
图7示出了利地利唑分子的d型结构的ortep图。
[0173]
图8-10示出了沿各结晶轴的利地利唑d型结构的包装图。
[0174]
图11示出了利地利唑d型分子之间的氢键沿ab平面(即沿c轴看)产生的二维网状结构。
[0175]
图12示出了利地利唑片剂(上部图线)、安慰剂(中间图线)和a型(下部图线)在约10
°
2θ和约25
°
2θ之间的xrpd重叠。
[0176]
图13示出了利地利唑四水合物200mg胶囊和利地利唑四水合物200mg片剂[各相当于169mg无水利地利唑]在tim-1模型胃肠道系统中的回肠流出物对比图。该图描绘了在实验期间在每个60分钟的时间点处在回肠流出物中测得的利地利唑的量。回肠流出物相当于递送到结肠的物质的量。
[0177]
图14示出了带有药物物质的片剂在粒径规格限制下的溶出曲线。
[0178]
图15示出了布里斯托粪便图表(bristol stool chart)和各种类型的粪便形态。
[0179]
图16示出了利地利唑四水合物200mg片剂的示例性制造工艺。
[0180]
图17示出了用于微粉化和非微粉化片剂和胶囊的利地利唑四水合物片剂的溶出曲线。
[0181]
图18示出了用于未微粉化片剂-不完全制粒、未微粉化片剂-完全制粒和微粉化片剂的利地利唑四水合物片剂的溶出曲线。
[0182]
图19示出了本发明片剂的示例性制造工艺。
[0183]
图20示出了四个不同硬度目标物的溶出度。
[0184]
图21示出了三个不同硬度目标物的溶出度。
具体实施方式
[0185]
本文提及的所有出版物、专利、专利申请和其他参考文献通过引用整体并入本文用于所有目的，就像每个单独的出版物、专利或专利申请被具体地和单独地指示为通过引用而并入本文一样，并且其内容以全文引用。
[0186]
定义和一般优选
[0187]
在本文中使用时，除非特别指出，以下术语除了在本领域中可能享有的任何更宽(或更窄)的含义外，还具有以下含义。
[0188]
除非上下文另有要求，否则本文使用的单数应理解为包括复数，反之亦然。与实体有关的术语“一(“a”或“an”)”应理解为指该实体的一个或多个。因此，术语“一(a)”(或“一(an)”)、“一个或多个”和“至少一个”在本文中可互换使用。
[0189]
如本文所使用的，在与数值或范围有关的情况下使用的术语“约”，应被解释为与用于测量它的方法一样准确。该术语在此上下文中也可与术语“或左右”同义使用，因此对与特定数值或范围有关的“约”的提及也可被解释为定义该特定数值或范围或左右。因此，对“约x”的提及可解释为“x，或约x”，而对“约x至y”的提及可解释为“x至y，或约x至约y，或约x至y”。该术语也可被解释为定义与提及的数值或与提及的范围的上限和下限有关的
±
10％的误差容限。在某些实施方案中，当术语“约”适用于一个数值时，其包括陈述值(stated value)+/-陈述值的10％。例如，约50％包括45％至55％的范围，而约20摩尔当量包括18至22摩尔当量的范围。因此，当适用于范围时，“约”适用于该范围的每一端的每个陈述值+/-10％的陈述值。
[0190]
术语“给予”是指将本发明的组合物给予受试者。
[0191]
术语“聚集体”是指两个或多个初级粒子通过由烧结或胶结产生的刚性化学键紧密结合在一起。初级粒子是通过原子的或分子的键合连在一起的无机或有机结构。它们是“基本的”粒子。除非通过应用超高能量，否则初级粒子不能被分离成更小的粒子。在任何样品中，它们通常仅以百分之一的分数存在。聚集是通过除了热/压力以外的方法使颗粒聚结，即在制造期间使离子盐沉淀到表面上。聚集体通常是在粉末被加热、压缩或从混悬剂中干燥时形成的。它们在每个颗粒之间都有很大的界面接触面积，而且破坏这些键的必要力量是相当大的。就所有实际目的而言，聚集体构成了人们可能希望在制剂中实现的任何粒径分布(psd)的最大单一部分。
[0192]
术语“附聚体”是指聚集体的集合，通过弱电磁力、范德华力、机械摩擦力和互锁作用在点对点接触时松散地保持在一起。当细小的颗粒在单一位置被处理、摇晃、滚动或储存时，就会形成附聚物。使用适当的分散技术，可以很容易地将它们打散。
[0193]
术语生物电子等排体(或简称电子等排体)是用于定义药物类似物的技术术语，其中一个或多个原子(或原子组)已经被替代原子(或原子组)取代，所述替代原子(或原子组)
具有与它们所替代的那些原子类似的立体和/或电子特征。通常，用氟原子取代氢原子或羟基是常用的生物电子等排取代。硅(sila)-取代(c/si-交换)是一种相对较新的产生电子等排体的技术。这种方法涉及到用硅替代化合物中的一个或多个特定的碳原子(参见tacke和zilch在endeavour,new series,1986,10,191-197中的文章)。硅-取代的电子等排体(硅电子等排体)可表现出改善的药理学特性，并且例如可具有更好的耐受性，更长的半衰期或表现出增加的效力(例如参见englebienne在med.chem.,2005,1(3),215-226中的文章)。类似地，用一个原子的同位素之一替代该原子，例如用氘取代氢，也可能导致药理学特性改善，例如导致更长的半衰期(例如参见kushner等人(1999)can j physiol pharmacol.77(2):79-88)。在其最广泛的方面，本发明预期了本发明化合物的所有生物电子等排体(以及特别地，所有硅生物电子等排体)。
[0194]
如本文所使用的，术语“组合物”意在涵盖这样一种产品，所述产品包括指定的活性产品成分(api)(例如，利地利唑四水合物，优选a型)和本文所述的药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂，例如以在整个最初提交的公开文本中定义的指定量，其是特定组分例如指定成分以本文所述的指定量组合的结果。
[0195]
如本文所使用的，术语“包括(comprise)”或其变体如“包括(comprises)”或“包括(comprising)”应被理解为指示包括任何所列举的整体(例如，特征、元素、特性、性质、方法/工艺步骤或限制)或整体组(例如，特征、元素、特性、性质、方法/工艺步骤或限制)，但不排除任何其他整体或整体组。因此，如本文所使用的，术语“包括”是包括性的或开放式的，并且不排除额外的、未列举的整体或方法/工艺步骤。
[0196]
短语“基本上由
……
组成”在本文中用于要求指定的整体或步骤以及实质上不影响所要求保护的发明的特征或功能的那些整体或步骤。
[0197]
如本文所使用的，术语“由
……
组成”用于指示仅存在所列举的整体(例如，特征、元素、特性、性质、方法/工艺步骤或限制)或整体组(例如，特征、元素、特性、性质、方法/工艺步骤或限制)。
[0198]
术语“崩解剂”是指掺入到组合物中以促进它们与液体接触时崩解的药物赋形剂。例如，崩解剂是药学上可接受的剂，用于制备片剂，使片剂在与水分接触时崩解并释放药用物质。崩解剂的实例包括但不限于交联聚合物，其包括交联聚乙烯吡咯烷酮(交聚维酮)、交联羧甲基纤维素钠(交联羧甲纤维素钠)和改性淀粉淀粉乙醇酸钠等。
[0199]
如本文所使用的，术语“d
#”意指分布粒径分布。例如，单位d
10
代表粉末中10％的颗粒小于此尺寸。通常，单位为μm。激光粒径分析仪使用不同角度的激光测量颗粒，然后从图像传感器中检索出衍射图案。最后，通过进行加法、减法或交叉分析计算，仪器确定粒径的统计比例。d
90
意指总颗粒的90％都小于该尺寸。例如，d
10
是2.557μm，而d
90
是46.88μm。d
10
和d
90
两个尺寸覆盖了样品粉末的粒径范围。超过这个范围的粒径可以忽略不计，因为颗粒的数量很少。d
50
意指总颗粒的50％小于该尺寸，或50％的颗粒大于该尺寸。d
50
是中位粒径分布，我们可以把这个值称为中位数。
[0200]
如本文所使用的，术语“置于
……
上”是指将一个相或包衣放置在另一个相或包衣的上面。这种放置可以符合底层相或包衣的形状，从而使相和包衣的分层不会在其间留下大量的间隙。
[0201]
如本文所使用的，术语“粒外相”是指位于组合物的内部相和外层包衣之间的核心
结构的体积部分。虽然粒外相本身可以被认为是包衣，但它通常可以比纯包衣更厚，从而赋予组合物重要的结构/尺寸。
[0202]
如本文所使用的，术语利地利唑的“a型”是指利地利唑四水合物的晶型，其特征在于，粉末x射线衍射图包括在2θ角为(11.02
±
0.2)
°
、(16.53
±
0.2)
°
和(13.0
±
0.2)
°
下的特征峰。
[0203]
如本文所使用的，术语利地利唑的“d型”是指利地利唑无水化合物的晶型，其特征在于，粉末x射线衍射图包括在2θ角为(12.7
±
0.2)
°
、(23.18
±
0.2)
°
和(27.82
±
0.2)
°
下的特征峰，任选地包括在2θ角为(12.7
±
0.2)
°
、(23.18
±
0.2)
°
、(27.82
±
0.2)
°
、(19.5
±
0.2)
°
和(22.22
±
0.2)
°
下的特征峰。
[0204]
如本文所使用的，术语利地利唑的“n型”是指利地利唑四水合物的晶型，其特征在于，粉末x射线衍射图包括在2θ角为(10.82
±
0.2)
°
、(13.35
±
0.2)
°
和(19.15
±
0.2)
°
的特征峰，任选地包括在2θ角为(10.82
±
0.2)
°
、(13.35
±
0.2)
°
、(19.15
±
0.2)
°
、(8.15
±
0.2)
°
和(21.74
±
0.2)
°
下的特征峰。
[0205]
任一本领域的普通技术人员会理解，获得的xrpd图案可能会有测量误差，其取决于所采用的测量条件。特别地，众所周知，xrpd图案中的强度可能会因所采用的测量条件而波动。相对强度也可能因实验条件而变化，因此相对强度不应视为是确定的。此外，传统xrpd图案的衍射角测量误差通常为约5％或更小，在考虑所述衍射角时应考虑到这种测量误差程度。可以理解的是，本文所述的各种晶型并不限于产生与附图中描绘的x射线衍射图案完全相同的x射线衍射图案的晶型。更确切地，提供与图中所示的那些基本一致(如上文所定义)的x射线衍射图案的利地利唑的晶型都落入本发明的范围。
[0206]
术语“助流剂”是指添加到粉末中以改善其流动性和/或润滑性的物质。助流剂的实例可包括但不限于硬脂酸镁、气相二氧化硅、淀粉和滑石等。
[0207]
术语“颗粒状的混合物”是指通过混合两种或多种制剂并将其一起粒化成微粒形式而制成的两种或多种剂的混合物。这样的混合物提供了由两种或多种剂组成的微粒状材料。
[0208]
术语“亲水二氧化硅”是指可以固体产品形式用作流动剂(抗结块)、吸附剂和干燥剂的药物赋形剂。它还可用于提高组合物的机械稳定性和崩解率。亲水二氧化硅可以被气相化，即指通过热原法制备，以产生二氧化硅的细小颗粒。气相二氧化硅的颗粒的大小可以不同，如从5nm至100nm，或从5至50nm。这些颗粒可以是无孔的，并且表面积为50-1,000m2/g，或50-600m2/g。亲水二氧化硅的实例包括aerosil 200，其比表面积为约200m2/g。
[0209]
术语“粒内相”是指组合物的最中心部分。在本发明的各个方面，粒内相是活性成分利地利唑四水合物所在的位置。
[0210]
术语“润滑剂”是指添加到制剂中以减少摩擦的物质。充当润滑剂的化合物也可以具有作为助流剂的特性。润滑剂的实例可包括但不限于滑石、二氧化硅和脂肪如植物硬脂酸、硬脂酸镁或硬脂酸等。
[0211]
术语“微晶纤维素”或“mcc”是指由精制木浆制造的药品级纤维素。mcc可以是未改性的或化学改性的，如硅化微晶纤维素(smcc)。由于mcc具有有利的可压缩性特征，它可以起到填充剂(bulking agent)的作用，并有助于片剂的形成。
[0212]
术语“患者”或“受试者”可互换使用，其是指活的生物体，其包括但不限于患有或
易患可通过给予本文所提供的药物组合物进行治疗的疾病或病况的人类受试者。进一步的非限制性实例可包括但不限于人类、其他哺乳类、牛族动物、大鼠、小鼠、狗、猴子、山羊、绵羊、乳牛、鹿、马和其他哺乳类动物等。在一些方面，患者是人类。
[0213]
如本文所使用的，术语“药物包”定义了任选地包括在共同的外包装内的一个或多个利地利唑四水合物片剂的布置。这些片剂可以包括在泡罩包装中。药物包可任选地进一步包括使用说明书。本发明的利地利唑四水合物片剂的组合物可包括在药物包或患者包中。
[0214]
如本文所用，术语“患者包”定义了开给患者的包，其含有用于整个疗程的药物组合物。患者包通常含有一个或多个泡罩包装，但也可以采取方便的小瓶子或其他容器的形式，其中含有足以应对一个或多个疗程的药片。例如，所述容器可含有约20-60片，例如约20片或约60片(前者特别适用于一个疗程，而后者特别适用于多个疗程)。患者包相对于传统处方——其中药剂师从散装供应中分出患者的药品供应——的优势在于，患者总是能够使用包括在患者包中的通常在患者处方中缺失的包装说明书。已证明包含包装说明书可提高患者对医生指示的依从性。
[0215]
应用于利地利唑四水合物的术语药学上可接受的衍生物定义通过利地利唑四水合物的化学衍生化获得(或可获得)的化合物。因此，药学上可接受的衍生物适合于给予哺乳类动物组织或用于与哺乳类动物组织接触，而没有不适当的毒性、刺激或过敏反应(即与合理的效益/风险比相称)。优选的衍生物是通过利地利唑四水合物的烷基化、酯化或酰化获得(或可获得)的那些衍生物。这些衍生物本身可能是有活性的，或者在体内处理之前可能是无活性的。在后一种情况下，本发明的衍生物作为前药发挥作用。特别优选的前药是酯类衍生物，它们在一个或多个游离羟基处被酯化，在体内被水解激活。其他优选的前药是共价键合的化合物，其在体内裂解共价键后释放式(i)的活性母药。
[0216]
本发明的药学上可接受的衍生物保留了母体化合物的一些或全部活性。在一些情况下，活性通过衍生化得到提高。衍生化也可以增强化合物的其他生物活性，例如生物利用度。
[0217]
应用于利地利唑四水合物的术语药学上可接受的盐定义游离碱化合物的任何无毒的有机或无机酸加成盐，其适合用于与哺乳类动物组织接触而没有不适当的毒性、刺激、过敏反应，并且与合理的效益/风险比相称。合适的药学上可接受的盐是本领域众所周知的。实例为以下的盐：无机酸(例如盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸)、有机羧酸(例如乙酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、马来酸、羟基马来酸、二羟基马来酸、苯甲酸、苯乙酸、4-氨基苯甲酸、4-羟基苯甲酸、氨茴酸、肉桂酸、水杨酸、2-苯氧基苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸和扁桃酸)和有机磺酸(例如甲磺酸和对甲苯磺酸)。本发明的化合物可通过与合适的碱的反应转化为(单-或双-)盐，并且也可通过这种方式制备利地利唑四水合物的药学上可接受的盐，所述碱例如碱金属氢氧化物、甲氧化物、乙氧化物或叔丁氧化物，或烷基锂，例如选自naoh、naome、koh、kotbu、lioh和buli。
[0218]
这些盐和游离碱化合物可以溶解的、水合的或基本无水的形式存在。本发明化合物的晶型也被考虑在内，通常，本发明化合物的酸加成盐是结晶材料。
[0219]
应用于利地利唑四水合物的术语药学上可接受的溶剂合物定义指定化合物的任何药学上可接受的溶剂合物形式，其保留了此种化合物的生物有效性。溶剂合物的实例包
括与水(水合物)、短链醇(包括异丙醇、乙醇和甲醇)、二甲亚砜、乙酸乙酯、乙酸、乙醇胺、丙酮、二甲基甲酰胺(dmf)、二甲基乙酰胺(dmac)、吡咯烷酮类(例如n-甲基-2-吡咯烷酮(nmp))、四氢呋喃(thf)和醚类(例如叔丁基甲基醚(tbme))结合的本发明的化合物。
[0220]
还包括溶剂合物混合物的可混溶制剂，例如本发明的化合物与丙酮和乙醇混合物结合。在一个优选的实施方案中，溶剂合物包括本发明的化合物与约20％乙醇和约80％丙酮的结合。因此，结构式包括具有所示结构的化合物，其包括水合以及非水合形式。
[0221]
应用于利地利唑四水合物的术语药学上可接受的前药定义可在生理条件下或通过溶剂分解在体内转化为利地利唑四水合物或转化为所述化合物的药学上可接受的盐或转化为至少具有指定化合物的部分抗菌活性的化合物(例如表现出对艰难梭菌的活性)的任何药学上可接受的化合物。
[0222]
应用于利地利唑四水合物的术语药学上可接受的代谢物定义通过利地利唑四水合物或其盐在体内的代谢产生的药理学活性产品。
[0223]
本发明化合物的前药和活性代谢物可使用本领域已知的常规技术进行鉴定(例如，参见bertolini等人,j.med.chem.,1997,40,2011-2016)。
[0224]
应用于利地利唑四水合物的术语药学上可接受的络合物定义其中本发明的化合物构成其组成部分的复合物或组合物。因此，本发明的复合物包括这样的衍生物，其中本发明的化合物与另一个部分或多个部分有物理结合(例如通过共价键或非共价键)。因此，所述术语包括本发明的化合物的多聚体形式。这样的多聚体可以通过将多个拷贝的本发明化合物连接或彼此邻近地放置(例如通过支架或载体分子)而产生。所述术语还包括环糊精络合物。
[0225]
在其最广泛的方面，本发明考虑了本文所述化合物的所有互变异构体形式、光学异构体、外消旋形式和非对映异构体。本领域的技术人员将会理解，由于本发明的化合物中存在不对称取代的碳原子，产生的所述化合物可以具有光学活性和外消旋形式。如果本发明的化合物中存在手性中心或另一种形式的异构体中心，那么本文旨在涵盖这样的异构体或多种异构体的所有形式，包括对映体和非对映体。含有手性中心(或多个手性中心)的本发明化合物可以用作外消旋混合物、对映体富集的混合物使用，或者可以使用众所周知的技术分离外消旋混合物，以及仅使用单独的对映体。因此，对本发明化合物的提及包括作为非对映异构体的混合物、作为单独的非对映异构体、作为对映异构体的混合物以及单独的对映异构体形式的产品。
[0226]
因此，本发明考虑了本发明化合物的所有光学异构体及其外消旋形式，除非另有指明(例如通过使用破折号-楔形结构式)，本文所示的化合物旨在包括如此描述的化合物的所有可能的光学异构体。在化合物的立体化学形式对药物用途很重要的情况下，本发明考虑单独的优性异构体的用途。
[0227]
如本文所使用的，术语“利地利唑”用于定义本发明制剂中的活性成分，其为化合物2,2'-二(吡啶-4-基)-1h,1'h-5,5'-联苯并[d]咪唑(其也可称为2,2'-二-吡啶基-6,6'-二-1h-苯并咪唑；5,5'-双[2-(4-吡啶基)-1h-苯并咪唑]；2,2'-双(4-吡啶基)-3h,3'h-5,5'-联苯并咪唑；或2-吡啶-4-基-6-(2-吡啶-4-基-3h-苯并咪唑-5-基)-1h-苯并咪唑)。如本文所定义的，所述术语还包括利地利唑的药学上可接受的衍生物、盐、水合物、溶剂合物、络合物、生物电子等排体、代谢物或前药。作为药物产品中的活性成分的利地利唑四水合物
(即，a型)具有以下结构：
[0228][0229]
缩写“xrpd”代表x射线粉末衍射(或当上下文允许时，其代表x射线粉末衍射图)。
[0230]“硅化微晶纤维素”，或“smcc”，是指共处理的微晶纤维素和二氧化硅的微粒状附聚物。适用于本发明的smcc可包括量为约0.1％至约20％的二氧化硅，按微晶纤维素的重量计，其中二氧化硅的粒径可为约1纳米(nm)至约100微米(μm)，基于平均初级粒径计。例如，二氧化硅可包括约0.5％至约10％的硅化微晶纤维素，或约1.25重量％至约重量5％，相对于微晶纤维素计。此外，二氧化硅的粒径可为约5nm至约40μm，或约5nm至约50μm。二氧化硅的表面积可为约10m2/g至约500m2/g，或约50m2/g至约500m2/g，或约175m2/g至约350m2/g。硅化微晶纤维素可从本领域技术人员已知的许多供应商处获得，包括商标为的penwest pharmaceuticals,inc.。有多种等级可用，包括例如smcc 50、smcc 90和hd。其他产品包括但不限于smcc 50ld、smcc hd90和smcc 90lm等。
[0231]
术语“基本符合”在提及xrpd衍射图案时意指允许峰位置和峰的相对强度的可变性。确定x射线衍射图案的实质相同的能力在本领域普通技术人员的范围内。例如，2θ值的典型精度在2θ的
±
0.2
°
范围内。因此，在标准条件下，通常出现在2θ为14.9
°
的衍射峰在大多数x射线衍射仪上可能出现在2θ为14.7
°
至15.1
°
之间。此外，所使用的特定仪器，以及样品中的结晶度、取向、样品制备和其他因素也可能产生变化。xrpd测量通常在室温下进行，例如在20℃的温度下，优选也在40％的相对湿度下进行。
[0232]
如本文所使用的，术语“基本上纯的”在提及利地利唑的特定晶型(多晶型)时用于定义包括少于10重量％、优选少于5重量％、更优选少于3重量％、最优选少于1重量％的任何其他物理形式的利地利唑的一种物质。
[0233]
如本文所使用的，术语“室温”(rt)涉及的温度为15至25℃。
[0234]d90
粒径是这样一个参数，其使得以体积计的90％的颗粒的最长尺寸小于该参数，如由本领域技术人员已知的任何常规粒径测量技术测量。此类技术包括，例如，沉降场流动分级法、光子相关光谱法、光散射法(例如激光衍射法)和盘式离心法。
[0235]
组合物的d
50
粒径是这样一个参数，其使得组合物中以体积计的50％的颗粒的最长尺寸小于该参数，如由本领域技术人员已知的(以及如上文所述的)任何常规粒径测量技术测量。因此，d
50
粒径是体积中位数粒径的量度，但有时也被称为“平均(“average”或“mean”)”粒径。
[0236]
组合物的d
10
粒径是这样一个参数，其使得组合物中以体积计的10％的颗粒的最长尺寸小于该参数，如由本领域技术人员已知的(以及如上文所述的)任何常规粒径测量技术测量。
[0237]
如本文所使用的，与本发明组合物有关的术语“压片组合物”定义了包括利地利唑四水合物的组合物，所述组合物适合压缩成片剂。本发明的压片组合物通常适合作为压片机的进料，例如冲压或旋转压片机。在优选的实施方案中，本发明的压片组合物适用于压缩成利地利唑四水合物片剂，所述片剂包括掺入粒外固相的粒内固相，其中：(a)粒内相包括分散在第一药学上可接受的赋形剂体系中的粒径d
90
为4-30μm的利地利唑四水合物晶体附聚物；并且(b)粒外相包括第二药学上可接受的赋形剂体系，其中第一和第二赋形剂体系是不同的。
[0238]“治疗有效量”是指对于治疗或改善已确定的疾病或病况有用的或表现出可检测的治疗效果或抑制效果的化合物或药物组合物的量。“治疗有效量”在其含义中还包括其所指的无毒但足以提供所需的治疗效果的特定药物的量。所需的确切量因受试者而异，取决于诸如患者的一般健康状况、患者的年龄等因素。确切的量将取决于治疗的目的，并且能够由本领域的技术人员用已知的技术来确定(参见，例如lieberman,pharmaceutical dosage forms(vols.1-3,1992)；lloyd,the art,scienceand technology of pharmaceutical compounding(1999)；pickar,dosagecalculations(1999)；和remington:the science and practice of pharmacy,20th edition,2003,gennaro,ed.,lippincott,williams&wilkins)。
[0239]“治疗(“treat”、“treating”和“treatment”)”是指治疗或改善损伤、病理或病况的任何成功的标志，其包括任何客观或主观参数，如症状的减轻；缓解；逐渐缩小或使损伤、病理或病况对患者更容易忍受；减缓退化或衰退的速度；使退化的最终点不那么虚弱；改善患者的身体或精神健康。症状的治疗或改善可以基于客观或主观参数；包括身体检查、神经精神检查和/或精神评估的结果。
[0240]
缩写“(w/w)”是指短语“重量比重量”，即混合物内特定物质的比例，以重量或质量或本文所公开的组合物的组分相对于组合物的总重量量计的重量量来衡量。因此，所述数量少了单位，并且代表组分相对于组合物总重量计的重量百分比的量。例如，2％(w/w)的溶液意指2克溶质溶解在100克的溶液中。
[0241]
然而，应当理解，本文所定义的本发明的压片组合物也可适用于其他用途。特别地，本发明的压片组合物也可适用于作为片剂以外的剂型的基础，其包括液体混悬剂、颗粒填充的胶囊和颗粒填充的小药囊(或其他容器)。
[0242]
利地利唑四水合物片剂的制造方法
[0243]
无论是，小规模(约1kg制粒，6升制粒机)还是较大规模(约3kg和9kg制粒，分别为25升和65升制粒机)的合成方法都基本相同，并在图15所示的制造工艺中进行了描述。
[0244]
总体而言，工艺开发研究表明了湿混步骤(wet massing step)的重要性，其包括使用微粉化的api和最终共混物的粒内相与粒外相的适当比例，以压缩成具有合适硬度和崩解时间的片剂。
[0245]
原型片剂工艺制造试验证明了，湿混步骤是产品的关键步骤，因为制粒终点是在较短的润湿率窗口内达到的。采用降低制粒水量(20％和15％)以发生较不稠密的制粒的尝
试证实，对于制粒步骤，降低水量可能是有效的，通常可以产生成型良好的颗粒。然而，减少制粒步骤中添加的纯化水的量并不总是导致具有良好硬度和短崩解时间的核心片剂。另外，使用该工艺评估的一批产品未能产生合适的颗粒，也不能够进行压片。
[0246]
据认为，在原型片剂工艺的湿混期间，api中附聚的颗粒和api在共混物中占主导地位(约占制粒共混物的65重量％)可能是制粒重现性差的原因。因此，对片剂工艺进行了研究，以试图改善制粒的宽容度(latitude)以及制粒和溶出度的重现性。
[0247]
认识到api中存在不同量的附聚物，决定使用微粉化api。这将确保api的颗粒特征在不同批次之间更加一致，例如在粒径分布方面，并可能有助于湿法制粒步骤的重现性。为了在湿法制粒步骤中获得更多的宽容度，将另一部分赋形剂(除硬脂酸镁外)从外相转移到湿法制粒步骤的内相，使得这时的内相包括90重量％的最终共混物。
[0248]
小规模试验(在1l容量的制粒机碗中制粒约200g)证实了制粒终点的宽容度已得到改善。在湿法制粒期间，在30重量％至37重量％的加水量范围内制备出成型良好的颗粒，并制备出具有良好硬度(约170n)和短崩解时间短(约5分钟)的片剂。调整已确定的片剂制造方法以适应6l(约1kg制粒)、25l(约3kg制粒)和65l(约9kg制粒)的制粒机碗，该方法被发展到制造更大规模的供应。
[0249]
采用传统的湿法制粒方法进行产品制造，以避免在直接压缩和滚筒压实干法制粒替代方法的最初探索中观察到的流动问题。最初的工作，本文描述为片剂开发，聚焦于赋形剂的选择和数量，以及最初的湿法制粒参数(如加水量)。随后，进行了确认临床试验制剂方法的后续工作，以改善制粒方法的性能。
[0250]
在进行了初步开发和兼容性研究后，确定了原型湿法制粒片剂制剂。有效证明了利地利唑四水合物活性物质与片剂制剂中常规使用的一系列赋形剂的相容性。湿法制粒制剂的筛选确定了主要制剂，所述制剂产生的颗粒在小规模下在低压缩力下显示出良好的流动和可接受的片剂加工性。原型片剂制剂证明了快速崩解和在不到4分钟内完全分散。为了推进1,000片的试验运行，以使样品能够进入6个月的稳定性研究，我们扩大了这个规模。在长期(25℃/60％rh)或加速(40℃/75％rh)条件下，注意到外观、含量测定、相关物质、硬度、水分含量或崩解时间没有明显变化，从而证实了原型片剂制剂的稳定性。
[0251]
然后使用小规模的原型片剂制剂进行了额外的开发和优化，目的是确定能够制备适合大规模、高速压片机的坚固片剂的制造方法。在评估乳糖变化的研究中，对原型制剂的以下项目进行了研究：微晶纤维素比例、崩解剂的量、粘合剂的量和水的量。制造并测试了11种制剂。为了解压实行为，还测试了压缩曲线的极端点和中心点。关键输出结果通过统计软件包运行，以确定关键质量属性方面的任何趋势。然而，现发现，与原始方法原型片剂相比，这些研究中的片剂的崩解时间更长，需要进行额外的研究。
[0252]
因此，随后进行了第二项研究，采用“一次一个变量”的方法，以确定用于原型制剂的方法，所述方法可制备出满足所需目标产品特性的片剂，所述特性与崩解、溶出、可制造性以及制备用于扩大规模的坚固制剂的能力方面有关。为了尝试确定最终的优化工艺，进一步评估了粘合剂的量、水的量、乳糖分布比例(粒内/粒外)和崩解剂分布比例(粒内/粒外)。然而，这些片剂显示了制粒终点检测的挑战，以及随之而来的在压片机上在一个极端的流动问题，以及在另一个极端的片剂压碎强度/崩解问题。尽管制粒方法存在挑战，但仍有可能制造出稳定放置的片剂。
[0253]
因此，为了进一步保证片剂制造方法在较大规模下的可接受性，并适合于制造，对制粒进行了进一步的开发。在不改变先前开发的定量和定性成分的情况下，通过将片剂中的大部分赋形剂移至粒内相，并优化粒外相中剩余赋形剂的粒径。此外，通过采用微粉化控制粒径的利地利唑四水合物药物以在湿法制粒期间提供更多可重现的药物特性，产生了一种可接受的基于所需水量的制粒终点的宽容度并在压片机上具有良好流动性的方法。
[0254]
赋形剂体系
[0255]
本发明的片剂和压片组合物包括两个有区别的药学上可接受的赋形剂体系，本文中称为第一和第二药学上可接受的赋形剂体系。
[0256]
在本发明的利地利唑四水合物片剂的情况下，第一药学上可接受的赋形剂体系与分散的利地利唑四水合物晶体附聚物一起构成粒内相的一部分，而第二药学上可接受的赋形剂体系相对于含有api和第一赋形剂体系的粒内相构成粒外相。
[0257]
类似地，在本发明的压片组合物的情况下，第一药学上可接受的赋形剂体系与分散的利地利唑四水合物晶体附聚物一起存在于颗粒中，并且这些颗粒被第二药学上可接受的赋形剂体系所包围(因此是粒外的)。
[0258]
每个赋形剂体系包括至少一种药学上可接受的赋形剂，尽管在优选的实施方案中，两个赋形剂体系都包括两种或多种化学上和/或功能上有区别的赋形剂。
[0259]
本发明的片剂和压片组合物的两个赋形剂体系是有区别的或不同的。它们尤其可具有以下不同：(a)与存在的一种或多种赋形剂的本身有关；(b)与存在的化学上和/或功能上有区别的赋形剂的量有关；(c)与存在的赋形剂的含量有关；(d)与存在的两种或多种赋形剂的相对含量有关；和/或(e)与存在或不存在有区别的功能类别的赋形剂有关。
[0260]
在优选的实施方案中，第一和第二药学上可接受的赋形剂体系均包括稀释剂。当存在于第一药学上可接受的赋形剂体系中时，该稀释剂在本文中可称为“第一稀释剂”，而当存在于第二药学上可接受的赋形剂体系中时，可称为“第二稀释剂”。优选地，在第一和第二赋形剂体系中的一个或两个中采用两种有区别的稀释剂，它们在本文中可分别称为第一稀释剂和第二稀释剂。
[0261]
在优选的实施方案中，第一和第二药学上可接受的赋形剂体系均包括崩解剂。当存在于第一药学上可接受的赋形剂体系中时，该崩解剂在本文中可称为“第一崩解剂”，而当存在于第二药学上可接受的赋形剂体系中时，可称为“第二崩解剂”。优选地，在第一和第二赋形剂体系中的一个或两个中采用单一的崩解剂，它们在本文中可分别称为第一崩解剂和第二崩解剂。第一崩解剂和第二崩解剂可相同或可不同，在优选的实施方案中，第一崩解剂和第二崩解剂是相同的。
[0262]
在优选的实施方案中，第一药学上可接受的赋形剂体系包括粘合剂，而第二药学上可接受的赋形剂体系不包括粘合剂。
[0263]
在优选的实施方案中，第一药学上可接受的赋形剂体系不包括润滑剂，而第二药学上可接受的赋形剂体系包括润滑剂。
[0264]
因此，在特别优选的实施方案中，两种赋形剂体系在存在/不存在两种特定功能类别的赋形剂方面有所不同，这两种特定功能类别的赋形剂是粘合剂和润滑剂。具体而言，特别优选地是：(a)第一药学上可接受的赋形剂体系含有粘合剂，并且第二赋形剂体系中不含有该类赋形剂，而(b)第二药学上可接受的赋形剂体系含有润滑剂，并且第一赋形剂体系中
不含有该类赋形剂。
[0265]
在不同的实施方案中，根据第一和第二赋形剂体系的使用，片剂可以以立即释放、持续释放、延长释放、延迟释放或其组合的方式递送。
[0266]
赋形剂功能类别
[0267]
稀释剂
[0268]
如上文所解释的，第一和第二药学上可接受的赋形剂体系均可包括稀释剂。可以使用任何合适的药学上可接受的稀释剂或其组合。它们包括了包括以下、由以下组成、或基本上由以下组成的稀释剂：一水乳糖和/或微晶纤维素，例如一水乳糖和微晶纤维素的组合。
[0269]
在优选的实施方案中，第一稀释剂包括以下、由以下组成、或基本上由以下组成：一水乳糖200m和avicel的组合。在其他优选的实施方案中，第二稀释剂包括以下、由以下组成、或基本上由以下组成：一水乳糖100m和avicel的组合。
[0270]
崩解剂
[0271]
如上文所解释的，第一和第二药学上可接受的赋形剂体系均可包括崩解剂。可以使用任何合适的药学上可接受的崩解剂或其组合。它们包括了选自以下的崩解剂：交联羧甲纤维素钠、交聚维酮、微晶纤维素、聚克立林钾、粉末纤维素、预胶化淀粉、淀粉乙醇酸钠和淀粉。
[0272]
特别优选作为第一和第二崩解剂的是交联羧甲纤维素钠，例如ac di或已经发现交联羧甲纤维素钠作为本发明的片剂和压片组合物中的崩解剂具有出乎意料地优势。在不希望受任何理论约束的情况下，现认为利地利唑四水合物与交联羧甲纤维素钠之间的离子相互作用伴随着与水接触的阴离子水凝胶的形成(参见例如，huang等人(2006)elimination of meformin-croscarmellose sodium interaction by competition int j pharm 311(1-2):33-39)。特别地，本发明人出乎意料地注意到，与使用交聚维酮作为崩解剂的其他相同片剂相比，使用交联羧甲纤维素钠作为崩解剂时，崩解时间得到改善。
[0273]
粘合剂
[0274]
如上文所解释的，第一药学上可接受的赋形剂体系可包括粘合剂(而第二药学上可接受的赋形剂体系优选不包括粘合剂)。可以使用任何合适的药学上可接受的粘合剂或其组合。优选的粘合剂包括以下、由以下组成或基本上由以下组成：亲水聚合物。
[0275]
合适的粘合剂可选自聚乙烯吡咯烷酮(pvp)、共聚维酮(pvp-聚乙酸乙烯酯共聚物)、部分胶化淀粉(pgs)和纤维素醚。例如，粘合剂可包括选自以下的纤维素醚：羟丙基纤维素(hpc)、甲基纤维素(mc)、羟丙基甲基纤维素(hpmc)、乙基纤维素(ec)和羧甲基纤维素钠(nacmc)。
[0276]
在优选的实施方案中，粘合剂包括以下、由以下组成或基本上由以下组成：羟丙基纤维素，这仅存在于第一药学上可接受的赋形剂体系中(第二药学上可接受的赋形剂体系不含任何粘合剂)。
[0277]
润滑剂
[0278]
如上文所解释的，第二药学上可接受的赋形剂体系可包括润滑剂(而第一药学上
可接受的赋形剂体系优选不包括润滑剂)。可以使用任何合适的药学上可接受的润滑剂或其组合。
[0279]
优选的润滑剂可选自：(a)脂肪酸；(b)脂肪酸的金属盐；(c)脂肪酸及其金属盐的组合；(d)脂肪酸酯；(e)脂肪酸酯的金属盐；以及(f)无机材料和聚合物。
[0280]
合适的脂肪酸润滑剂可选自：硬脂酸、棕榈酸和肉豆蔻酸。合适的脂肪酸的金属盐可选自硬脂酸镁、硬脂酸钙和硬脂酸锌。前述的组合也是合适的：例如，润滑剂可包括硬脂酸和硬脂酸镁的组合。
[0281]
润滑剂包括选自甘油酯和糖酯的脂肪酸酯。例如，润滑剂包括选自单硬脂酸甘油酯、三山嵛酸甘油酯和二山嵛酸甘油酯的甘油酯。同样合适的还有选自山梨糖醇酐单硬脂酸酯和蔗糖单棕榈酸酯的糖酯。润滑剂还可包括以下、由以下组成或基本上由以下组成：硬脂酰富马酸钠和/或赖氨酸。
[0282]
在优选的实施方案中，润滑剂包括以下、由以下组成或基本上由以下组成：硬脂酸镁。更优选地，这只存在于第二药学上可接受的赋形剂体系中(第一药学上可接受的赋形剂体系不含任何润滑剂)。
[0283]
活性药物成分(api)
[0284]
存在于本发明的片剂和压片组合物中的api是利地利唑四水合物。如本文所使用的，术语利地利唑用于定义化合物2,2'-二(吡啶-4-基)-1h,1'h-5,5'-联苯并[d]咪唑(其也可称为2,2'-二-4-吡啶基-6,6'-二-1h-苯并咪唑；5,5'-双[2-(4-吡啶基)-1h-苯并咪唑]；2,2'-双(4-吡啶基)-3h,3'h-5,5'-联苯并咪唑；或2-吡啶-4-基-6-(2-吡啶-4-基-3h-苯并咪唑-5-基)-1h-苯并咪唑)。所述术语还包括如本文所定义的利地利唑的药学上可接受的衍生物、盐、水合物、溶剂合物、复合物、生物电子等排体、代谢物或前药，例如利地利唑四水合物。
[0285]
存在于本发明的片剂和压片组合物中的利地利唑四水合物优选采取利地利唑四水合物晶体附聚物的形式。特别优选的是利地利唑四水合物的a型(如本文所定义的)。
[0286]
因此，在上述利地利唑四水合物片剂制剂中，利地利唑四水合物api优选以利地利唑四水合物晶体的a型存在，其特征在于，粉末x射线衍射图包括在2θ角为(11.02
±
0.2)
°
、(16.53
±
0.2)
°
和(13.0
±
0.2)
°
下的特征峰。
[0287]
粒径
[0288]
利地利唑四水合物表现出很低的水溶性和相对较差的润湿性，本发明人意外地发现，控制api的粒径对于控制本发明的片剂、压片组合物和方法的加工性和性能的变化是重要的，直接或间接地影响颗粒结构，从而影响片剂质量。
[0289]
特别地，已发现，使用具有d
90
在约10至约20μm范围之外(特别是具有d
90
低于4μm或高于30μm)的晶体附聚颗粒的药物物质制造的利地利唑四水合物片剂产生了具有不适合药物产品制造和性能的特性(见下文实施例9)。
[0290]
在实施方案中，晶体附聚物的粒径d
90
可为约5μm至约40μm，并且优选粒径d
90
为约10至约20μm。在其他实施方案中，晶体附聚物的粒径d
90
可小于40μm、小于35μm、小于30μm、小于25μm、小于20μm、小于15μm、小于10μm或小于5μm。
[0291]
因此，在本发明的片剂、压片组合物和方法中，利地利唑四水合物api以粒径d
90
为约4至约30μm、优选d
90
为7-25μm、更优选d
90
为10-20μm的利地利唑四水合物附聚物的形式存
在。
[0292]
利地利唑四水合物api(例如，当以结晶的利地利唑四水合物的a型提供时)的尺寸减小可以通过任何方便的方法实现，包括研磨、粉碎、筛分和/或筛选。优选地通过空气喷射研磨来减小尺寸。
[0293]
可以使用任何方便且有据可查的分析技术来确定api粒径。这些技术包括沉降场流动分级法、光子相关光谱法、光散射法(例如激光衍射法)和盘式离心法。如本文所述的，优选的是干式激光衍射。
[0294]
二次附聚、预共混和api分布
[0295]
静止的散装固体如干粉或颗粒(即聚集体)倾向于在或多或少的强吸引力驱动下形成附聚体。这些力的强度取决于材料特性、表面条件、残留水分和粒径，并可能涉及范德华力、毛细管力和/或静电和磁力的吸引。通常，颗粒越小，结合的趋势就越大。
[0296]
本发明人出乎意料地发现，具有所需的4-30μm的粒径d
90
的尺寸减小的api具有明显的重新附聚以形成二次“软附聚物”的趋势。具体而言，经过粒径减小操作(如空气喷射研磨或其他微粉化方法)的利地利唑四水合物api是一种非常有粘性、流动性差的粉末，其表现出静电荷和重新结合以形成二次“软附聚物”的趋势。
[0297]
这些二次软附聚物是有问题的，因为它们妨碍了与本发明的第一赋形剂体系的有效共混。因此，已发现，在将利地利唑四水合物与第一赋形剂共混物结合以用于制粒之前，将这些软附聚物打碎是重要的，以确保它们在湿法制粒和干燥工艺后不会有任何程度的存留。这避免了在成品颗粒和片剂中存在分布不良的利地利唑四水合物的“热点(hot spot)”，从而导致片剂和压片组合物中api的均匀性出现不希望的变化。
[0298]
已经发现，筛分或筛选粒径d
90
为4-30μm的尺寸减小的利地利唑四水合物是一项非常困难和耗时的操作，无论是通过手工还是机械方式(例如使用圆锥磨或振荡器)进行，因为利地利唑四水合物颗粒的软附聚物会导致筛和筛网的孔阻塞和堵塞，在其表面涂抹。这最终会导致阻塞，需要中断工艺以允许清理/清洁，而且还会导致粉末不完全通过筛子以及粉末通过筛子的转移缓慢。因此，筛分和筛选是困难的、缓慢的，甚至是不可能的。
[0299]
这个问题可以通过制备粒径d
90
为4-30μm的利地利唑四水合物晶体附聚物颗粒与一部分第一药学上可接受的粒内赋形剂体系(例如本文所定义的第一赋形剂体系的组成赋形剂的子集)的初级共混物来克服。例如，已经发现，将利地利唑四水合物颗粒与除部分或全部第一稀释剂(例如，优选实施方案中的微晶纤维素)之外的所有第一赋形剂共混以形成初始的、中间的共混物，这样允许有效且容易地筛分该中间共混物，允许有效破碎利地利唑四水合物的任何软附聚物。
[0300]
然后可以用预留的稀释剂(例如优选实施方案中的微晶纤维素)“洗涤”或“冲洗通过”筛子，已经发现这可以有效地将残留在筛子表面的第一赋形剂和api的任何颗粒共混物转移到最终共混物中(例如，通过筛子的微晶纤维素或其他第一稀释剂可以与已经过筛的其余利地利唑四水合物混合物结合，然后整个材料最后混合，得到用于制粒的最终共混物)。
[0301]
这样的方法确保了利地利唑四水合物api在本发明片剂的粒内相和本发明各种组合物的颗粒内的良好、均匀分布。
[0302]
上述发现在制备本发明组合物的方法中找到应用。例如，在制备根据上述本发明
第三方面的颗粒状利地利唑四水合物组合物的方法中发现此应用。在这样的情况下，首先将利地利唑四水合物附聚物与第一药学上可接受的粒内赋形剂体系的初始部分混合，形成初始预制粒混合物，然后将预制粒混合物进行筛选或过筛，形成筛选后的初始预制粒混合物，然后使第一药学上可接受的粒内赋形剂体系的第二部分通过同样的筛网或筛子，形成筛选后的第二部分。然后，可将经过筛选的初始预制粒混合物与经过筛选的第二赋形剂部分混合，形成最终的预制粒混合物，以用于根据本发明第三方面的步骤(c)的制粒。以这种方式，可以避免由利地利唑四水合物的软附聚物引起的“热点”，并实现利地利唑四水合物api在压片组合物(以及最终的利地利唑四水合物片剂)中更均匀的分布。
[0303]
预共混以及其他微粒状或颗粒状的利地利唑四水合物组合物中的api分布
[0304]
如上文所解释的，本发明的压片组合物也可适用于作为片剂以外的剂型的基础，包括液体混悬剂、颗粒填充的胶囊和颗粒填充的小药囊(或其他容器)。因此，认识到在尺寸减小的利地利唑四水合物微粒状组合物中再附聚产生的潜在问题，以及发现与有效防止、去除或打破二次软附聚物的措施有关的优势(例如，通过上述的预共混步骤)，还发现可用于制备与本发明的压片组合物具有相同的成分但适用于除片剂以外的用途(包括其他口服剂型，如液体混悬剂、颗粒填充的胶囊和颗粒填充的小药囊)的利地利唑四水合物组合物。
[0305]
因此，上述发现在制备颗粒状或微粒状的利地利唑四水合物组合物中找到了广泛的应用，其中基本上不存在二次软附聚物(由上述尺寸减少的api的再团聚形成)。因此，本发明还考虑了颗粒状或微粒状的利地利唑四水合物组合物，其包括粒径d
90
为4-30μm的结晶利地利唑四水合物的晶体附聚物，其中基本上不存在由所述晶体附聚物的再团聚而产生的软二次附聚物。
[0306]
这样的颗粒状或微粒状的利地利唑四水合物组合物优选地但不一定适合压缩成片剂。它们可以例如适用于除压片以外的用途。这样的用途包括口服和非口服的利地利唑四水合物药物组合物。例如，本发明的颗粒状或微粒状的利地利唑四水合物组合物可以采取片剂以外的药物制剂，或在片剂以外的药物制剂的制备中找到应用，所述片剂以外的药物制剂包括液体混悬剂、颗粒填充的胶囊和颗粒填充的小药囊(或其他容器)。
[0307]
片剂制剂
[0308]
本发明的利地利唑四水合物片剂包括掺入粒外固相中的粒内固相，其中：(a)粒内相包括分散在第一药学上可接受的赋形剂体系内的粒径d
90
为约4至约30μm的利地利唑四水合物附聚物；并且(b)粒外相包括第二药学上可接受的赋形剂体系，其中第一和第二赋形剂体系是不同的。本发明优选的利地利唑四水合物片剂具有以下组成：
[0309][0310][0311]
本发明更优选的利地利唑四水合物片剂具有以下组成：
[0312][0313]1应当理解，在配方的％重量/重量合计为100的前提下，可以在指定的范围内进行选择。
[0314]
本发明还更优选的利地利唑四水合物片剂具有以下组成：
[0315][0316]1应当理解，在配方的％重量/重量的值合计为100的前提下，可以在指定的范围内进行选择。
[0317]
本发明还更优选的利地利唑四水合物片剂具有以下组成：
[0318][0319][0320]1应当理解，给定值的百分比可以各自独立地在
±
10％、
±
5％、
±
2％或
±
1％内变化，前提是配方的％重量/重量的值合计为100。
[0321]
本发明还更优选的利地利唑四水合物片剂具有以下组成：
[0322][0323]1应当理解，给定值的百分比可以各自独立地在
±
5％、
±
2％或
±
1％内变化，前提是配方的％重量/重量的值合计为100。
[0324]
本发明还更优选的利地利唑四水合物片剂具有以下组成：
[0325][0326]1应当理解，给定值的百分比可以各自独立地在
±
2％或
±
1％内变化，前提是配方的％重量/重量的值合计为100。
[0327]
本发明还更优选的利地利唑四水合物片剂具有以下组成：
[0328][0329]1应当理解，给定值的百分比可以各自独立地在
±
2％或
±
1％内变化，前提是配方的％重量/重量的值合计为100。
[0330]
在上述示例性的片剂制剂中，片剂优选进一步包括包衣，例如水溶性聚合物薄膜。
[0331]
在上述示例性的片剂制剂中，片剂优选含有约100至约400mg的利地利唑四水合物，更优选约100至约300mg的利地利唑四水合物，还更优选约150至约250mg的利地利唑四水合物，最优选约200mg的利地利唑四水合物。本领域的普通技术人员能够计算出，例如，200mg的利地利唑四水合物相当于169mg的无水利地利唑。
[0332]
特别优选的片剂制剂具有以下组成：
[0333][0334][0335]1应当理解，给定的数量值可以各自独立地在
±
2％或
±
1％内变化。
[0336]2200mg利地利唑四水合物的量相当于169mg的无水利地利唑。
[0337]
在上述利地利唑四水合物片剂制剂中，利地利唑四水合物api优选以利地利唑四水合物晶体的a型的形式存在，其特征在于，粉末x射线衍射图包括2-θ角为(11.02
±
0.2)
°
、(16.53
±
0.2)
°
和(13.0
±
0.2)
°
的特征峰。
[0338]
最优选的片剂制剂具有以下组成之一：
[0339][0340]1应当理解，给定的数量值可以各自独立地在
±
2％或
±
1％内变化。
[0341]2200mg利地利唑四水合物a型的量相当于169mg的无水利地利唑。
[0342][0343][0344]
治疗方法
[0345]
所述包括利地利唑四水合物(例如利地利唑四水合物的a型)的制剂可用于治疗或消除艰难梭菌感染(cdi)和/或一种或多种艰难梭菌相关的疾病(cdad)。在实施方案中，cdi包括粪便中的毒素a和/或毒素b艰难梭菌。在实施方案中，包括利地利唑四水合物的组合物被给予至有需要的受试者。在实施方案中，所述组合物包括如本文所述的利地利唑四水合物片剂。所述给予可有效地减少或消除有该需要的受试者的cdi和/或cdad。
[0346]
在实施方案中，用治疗有效量的利地利唑四水合物(例如利地利唑四水合物的a型)治疗有该需要的受试者。在实施方案中，用治疗有效量的利地利唑治疗有该需要的受试者，其中治疗有效量足以减少或消除cdi和/或cdad的至少一个症状。在实施方案中，治疗有效量包括至少约、最多约或约200mg的利地利唑四水合物，每天一次或多次。在实施方案中，治疗有效量包括约10、25、50、75、100、120、140、160、180、185、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、220、230、240、250、275、300、350、400、450或500mg的利地利唑四水合物(例如利地利唑四水合物的a型)。
[0347]
本领域的普通技术人员将理解，例如，100mg利地利唑四水合物相当于84.5mg无水利地利唑(以及，例如，200mg利地利唑四水合物相当于169mg无水利地利唑)。
[0348]
因此，在某些实施方案中，给予一定量的利地利唑四水合物的a型相当于给予受试者含量为约8.45、17、25.5、43、76、84.5、93、101、110、118、126.5、135、143.5、152、160.5、169、178.5、190、200、210、220、230、240、250、275、300、350、400、450mg的无水利地利唑。
[0349]
在实施方案中，将利地利唑四水合物在任何天数内给予至有该需要的受试者。在实施方案中，给予利地利唑四水合物约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29，或最多达30天。在实施方案中，给予利地利唑四水合物约10天。在实施方案中，给予利地利唑四水合物约5-10天。在实施方案中，给予利地利唑四水合物约5-20天。在实施方案中，一天给予利地利唑四水合物多次。例如，每天可给予利地利唑四水合物一次、两次、三次、四次、五次或六次，优选地，每日两次。在实施方案中，每12小时给予利地利唑四水合物。在实施方案中，给予利地利唑四水合物，直至使cdi和/或cdad消退。在实施方案中，给予利地利唑四水合物，直至利地利唑四水合物的症状减少或消除。
[0350]
在实施方案中，利地利唑四水合物有效减少cdi和/或cdad，如通过与cdi相关的症状减少或消除确定的，所述症状包括但不限于腹泻(例如，不成形的排便)、发烧、胃触痛、食欲不振、恶心及其组合。在实施方案中，与未进行给予的其他可比的受试者相比，给予利地利唑四水合物有效减少cdi和/或cdad的症状至少约1天。在实施方案中，与未进行给予的其他可比的受试者相比，利地利唑四水合物有效减少cdi和/或cdad的症状至少约1天、连续2天、3天、4天或5天。
[0351]
在实施方案中，与给予前相比，给予利地利唑四水合物有效地减少cdi和/或cdad，如由受试者不成形排便(unformed bowel movements,ubm)的频率降低确定的。在实施方案中，给予利地利唑四水合物有效消除有该需要的受试者的cdi和/或cdad，如通过解决不成形排便(ubm)来确定。在实施方案中，与未进行给予的其他可比受试者相比，给予利地利唑四水合物有效减少ubm的检测至少约1天。在实施方案中，与未进行给予的其他可比受试者相比，给予利地利唑四水合物有效减少ubm的检测至少约1天、连续2天、3天、4天或5天。在实施方案中，给予利地利唑四水合物有效减少1天内腹泻发作的复发(例如，超过约3次ubm)。在实施方案中，将利地利唑四水合物给予至有该需要的受试者后实现了临床反应。在实施方案中，有该需要的受试者在治疗后约10天、20天、30天、40天、50天、60天、70天、80天、90天、100天、110天、120天、130天、140天、150天、160天、170天、180天、190天或200天实现不复发cdi和/或cdad。在实施方案中，有该需要的受试者在治疗后至少约30天或90天内实现不复发cdi和/或cdad。
[0352]
在实施方案中，与给予万古霉素的其他可比受试者相比，给予利地利唑四水合物有效减少cdi和/或cdad，如由受试者不成形排便(ubm)的频率降低确定的。在实施方案中，与给予万古霉素的其他可比受试者相比，给予利地利唑四水合物有效减少ubm的检测至少约1天。在实施方案中，与给予万古霉素的其他可比受试者相比，给予利地利唑四水合物有效减少ubm的检测至少约1天、连续2天、3天、4天或5天。在实施方案中，与给予万古霉素的其他可比受试者相比，给予利地利唑四水合物有效减少1天内腹泻发作(例如，超过约3个ubm)的复发。
[0353]
ubm可以通过布里斯托粪便图表(bristol stool chart)的方式确定，参见图16。在实施方案中，ubm包括布里斯托粪便图表中的5、6或7型排便。在实施方案中，给予利地利唑四水合物有效减少有该需要的受试者的ubm的频率(以时间计)或检测。在实施方案中，给予利地利唑四水合物有效地将有该需要的受试者的排便类型从5、6或7型恢复到选自1、2、3和4的类型。在实施方案中，与未进行给予的其他可比受试者相比，给予利地利唑四水合物有效地将布里斯托粪便图表上的排便类型恢复至少约1、2、3、4、5或6型。
[0354]
在实施方案中，有需要的受试者先前已被给予抗生素。在实施方案中，抗生素选自：氨苄青霉素、阿莫西林、头孢菌素和克林霉素。然而，任何抗生素都考虑在内。在实施方案中，用利地利唑四水合物和至少一种另外的疗法共同治疗受试者。在实施方案中，所述一种另外的疗法包括抗生素。在实施方案中，有需要的受试者先前已被给予抗生素，该抗生素不是利地利唑四水合物。在实施方案中，有需要的受试者先前已经被给予万古霉素。
[0355]
在实施方案中，有需要的受试者已经住院或正在住院。在实施方案中，有需要的受试者具有耐抗生素的艰难梭菌。在实施方案中，有需要的受试者是免疫抑制的。在实施方案中，有需要的受试者正在经历癌症化疗。
[0356]
在实施方案中，使用体外试验检测cdi。可以利用的合适的体外试验方法包括但不限于：elisa、乳胶凝集试验、细胞毒性试验、pcr、艰难梭菌培养以及其组合。
[0357]
实施例
[0358]
现在将参照具体的实施例来描述本发明。这些实施例仅仅是示例性的，仅用于说明目的：它们不打算以任何方式限制所要求的专利范围或所述的发明。这些实施例构成了目前考虑的实施本发明的最佳模式。
[0359]
方法
[0360]
水活度(aw)
[0361]
水活度系数和水活度是用unifac活性系数计算器计算的(choy,b.；reible,d.(1996).unifac activity coefficient calculator(3.0版,1996)[software].university of sydney,australia and louisiana state university,usa)。
[0362]
x射线粉末衍射(xrpd)
[0363]
xrpd分析使用配备有cu x射线管和pixcel检测器系统的panalytical xpert pro衍射仪进行。等温样品在透射模式下进行分析，并保持在低密度聚乙烯薄膜之间。xrpd程序使用2θ范围为3-40
°
，步长0.013
°
，计数时间99秒，运行时间约22分钟。使用highscore plus 2.2c软件对xrpd图案进行分类。
[0364]
碳处理：将粗制的利地利唑溶于甲醇和30％的甲醇钠中，用sx plus(0-0.5重量)处理得到的溶液，并搅拌混合物。然后通过助滤剂过滤，除去然
后向滤液中加入水，再加入乙酸，以沉淀出纯化的利地利唑。
[0365]
体外溶出度分析
[0366]
通过hplc使用在0.01n hcl中的2.5％月桂烷硫酸钠(sls)测量，溶出度参数如下表所示：
[0367]
将脱气的溶出介质(1升)放入溶出容器中并平衡到37
±
0.5℃。将用于分析的片剂投入溶出容器中，允许其沉入容器底部。然后开始转动桨叶(100rpm)。使用装有不锈钢套管和全流过滤器的注射器，在15、30、45和60分钟时，从溶出介质表面和桨叶顶部(距离容器壁不少于1cm)之间的区域中间的位置处抽取5ml的溶液。60分钟后，转速提高到250rpm，旋转15分钟，然后从容器中抽取5ml的溶液。然后通过带有1μm玻璃纤维膜的acrodisc 25mm注射器过滤器过滤该溶液，丢弃前3ml的滤液，并将剩余的滤液收集到hplc小瓶中进行分析。
[0368]
利地利唑晶体附聚物的粒径评估
[0369]
这是用malvern 2000干式分散器通过激光衍射进行的。用于尺寸评估的设置如下：
[0370][0371]
样品制备
–
一式三份
[0372]
将样品瓶或小瓶颠倒10次。称量约2g的样品并转移到样品盘中。将样品均匀地分散在样品盘中。
[0373]
实施例1：利地利唑的a型的四水合物晶体附聚物的制备
[0374]
反应：在反应烧瓶中加入4-氰基吡啶(0.85kg)，并加入meoh(5.4kg)和nam-30(naome，为30重量％的meoh溶液；0.5当量；0.15kg)。将得到的混合物在60℃下加热10分钟，
然后冷却。在60℃下在1小时内，将此溶液加入到3,3'-二氨基联苯胺(dab)(0.35kg)和乙酸(0.25kg)在meoh(1l)中的混合物中。然后将该混合物加热2小时。允许反应混合物冷却到环境温度过夜。过滤结晶块，用meoh(1.4l)洗涤，并在过滤器上抽干。
[0375]
纯化：进行4次norit处理。
[0376]
形成多形体：在20体积的1:3wfi水：meoh中重新打浆得到所需的多形体，在真空干燥箱中@环境温度和氮气吹扫下进行干燥6天。
[0377]
xrpd分析显示，该过程产生了水合利地利唑的a型的晶体附聚物(参见图1)。反射结果如下表1所示：
[0378]
表1-利地利唑四水合物a型2θ
°
[0379]
[0380][0381]
然后将晶体附聚物喷气研磨至目标粒径(d
90
为约4至约30μm，优选d
90
为约7至约25μm，更优选d
90
为约10至约20μm)。
[0382]
实施例2：利地利唑四水合物的a型的晶体结构
[0383]
以氯仿作为反溶剂，通过在室温下对在nmp/二噁烷中的利地利唑溶液进行液体扩散，生长出利地利唑a型的单晶。在钻石光源(diamondlight source)的119号光束线上，使用尺寸约为0.380mm
×
0.015mm
×
0.010mm的针状晶体试样进行x射线晶体学分析。
[0384]
图2中显示了利地利唑和水分子的原子编号方案，作为ortep图。图3至图5显示了并沿每个结晶轴示出了利地利唑的a型结构的堆积示意图。由于只有n24-h24
···
n51之间的一个氢键可以清楚地定位，因此无法描述利地利唑分子间的氢键。该结构中出现的其他氢键是在水分子、咪唑的氢和吡啶的氮原子之间形成的。然而，由于水分子及其氢原子的巨大无序性，氢键网不能被完全解决。
[0385]
实施例3:利地利唑的d型的制备
[0386]
反应：在反应瓶中加入4-氰基吡啶(0.85kg)，并加入和meoh(5.4kg)和naome(为30重量％的meoh溶液；0.5当量；0.15kg)(nam-30)。将得到的混合物在60℃下加热10分钟，然后冷却。在60℃下在1小时内，将此溶液加入到dab(0.35kg)和乙酸(0.25kg)在meoh(1l)中
的混合物中。然后将该混合物加热2小时。允许反应混合物冷却到环境温度下过夜。过滤结晶块，用meoh(1.4l)洗涤，并在过滤器上抽干。
[0387]
纯化：进行4次处理。
[0388]
xrpd分析显示，该方法得到了利地利唑水合物的d型(参见图6)。反射结果如下表2所示：
[0389]
表2-利地利唑四水合物d型2θ
°
[0390]
[0391][0392]
实施例4：利地利唑水合物d型的晶体结构
[0393]
使用水作为反溶剂，通过在室温下对利地利唑的乙醇溶液进行蒸气扩散，生长出利地利唑d型的单晶，并提交单晶结构测定。将尺寸约为0.3mm
×
0.2mm
×
0.1mm的棱柱形晶体试样用于x射线晶体分析。
[0394]
该结构通过常规的自动直接方法进行解释，并通过最小二乘法修正对所有独特的测量f2值进行修正。图7中示出了修正中使用的编号方案。图7以ortep图的形式显示了利地利唑分子的原子编号方案。图8-10显示了并沿每个结晶轴示出了利地利唑d型结构的堆积示意图。利地利唑分子之间的氢键沿ab平面产生一个二维网状结构(参见图11)。氢键是在供给氢的咪唑氮原子和接受的吡啶氮原子之间形成的。通过氢原子和芳香族碳的π电子之间较弱的相互作用，该网络在第三个方向上扩展。
[0395]
实施例5：利地利唑d型向a型的转化
[0396]
如实施例3所述，制备利地利唑的d型。如实施例1中所述，制备利地利唑的a型。通过手工研磨和过筛制备晶种。按以下方式进行转化：
[0397]
1)加入d型。
[0398]
2)加入meoh。
[0399]
3)加热至60℃。搅拌300rpm。
[0400]
4)保持15分钟。
[0401]
5)在30分钟内加入水，aw～0.47
[0402]
6)在2小时内冷却到40℃。
[0403]
7)用2重量％的a型做晶种(或用在meoh/h2o(80/20v/v)中制备的浆液中的2重量％的a型，并在加入前打浆2.5小时)。
[0404]
8)等待1小时。浓稠的浆液，流动性有限。
[0405]
9)在2小时内冷却至20℃。
[0406]
10)在4小时内加热至40℃。
[0407]
11)在10小时内冷却至20℃。
[0408]
12)等待2.5小时。浓稠的、可流动的浆液。
[0409]
13)vf.过滤时间：15秒。
[0410]
14)用1体积的meoh/h2o(80/20v/v)清洗反应器3次，每次3ml。用1体积的meoh/h2o(80/20v/v)清洗湿饼，3ml。
[0411]
实施例6：利地利唑的200mg口服片剂
[0412]
优选的片剂制剂如下表3和表4的说明。
[0413]
表3
[0414][0415]1数量为200mg的利地利唑四水合物(a型)相当于含量为169mg的无水利地利唑。
[0416]
*在中间干燥过程中除去纯化水。
[0417]
**薄膜衣以水溶液的形式应用，含量为20％w/v。
[0418]
表4
[0419]
[0420][0421]1数量为200mg的利地利唑四水合物(a型)相当于含量为169mg的无水利地利唑。
[0422]
*在中间干燥过程中除去纯化水。
[0423]
对利地利唑片剂进行xrpd分析，以确认在压片后没有发生形态变化。用研杵压碎一片片剂，并通过透射xrpd进行分析。从粉碎的样品中不能完全地分离出少量的样品包衣。
[0424]
xrpd追踪显示，虽然样品与a型相比有少量的峰移，但在2θ为约12.5
°
和2θ为约19-24
°
处存在额外的峰。对利地利唑片剂、利地利唑的a型和安慰剂共混物的xrpd分析证实这些额外的峰是由安慰剂混合物引起的(图12)，即额外的峰存在于安慰剂混合物中，因此其是由赋形剂引起的。
[0425]
在预定的商业包装配置中包装的片剂内的利地利唑晶型的稳定性。使用经过验证的的鉴别性x射线粉末衍射(xrpd)方法进行评估，该方法被开发为检测药物产品内d型和n型的限度检查。未检测到形态转化，因此，在建议的商业包装配置中，在建议的储存条件下，a型在片剂中是稳定的。
[0426]
实施例7：利地利唑胶囊和片剂在体外动态gi模型tim-1中的释放和结肠递送情况的比较
[0427]
在体外动态gi模型tim-1中，还比较了利地利唑200mg胶囊和200mg片剂制剂的释放和结肠递送情况。tim-1是一个动态、多室和预测性的体外系统，模拟了肠腔内的消化条件(minekus m.(2015)the tno gastro-intestinal model(tim).in:verhoeckx k.等人(编辑)the impact of food bioactives on health.springer,cham.https://doi.org/10.1007/978-3-319-16104-4_5)。模拟的条件包括胃和小肠通过、消化液的流速和组成、ph以及水和代谢物的去除。tim-1由四个区室(胃、十二指肠、空肠和回肠)组成，且其可模拟喂食或禁食条件。
[0428]
两种利地利唑制剂都是在模拟禁食状态条件下进行测试的，并在实验的整个时间过程中从每个区室和回肠流出物中进行分析。对于区室分析，每隔60分钟从每个区室(胃、空肠、回肠)中取出透析液样品。
[0429]
出人意料地发现，胶囊制剂比片剂制剂崩解得更慢，导致回肠流出物中测得的利地利唑的t
max
相对于片剂制剂而言有所延迟(图13)。对于片剂制剂而言，在60-120分钟的时间段内测得利地利唑的最高含量，而对于胶囊制剂来说，在120-180分钟的时间段内测得利地利唑的最高含量。
[0430]
实施例8：利地利唑胶囊和片剂制剂的体内释放曲线的比较
[0431]
一项单剂量药代动力学(pk)研究在狗体内评估了本发明的利地利唑第2期液体胶囊制剂和利地利唑固体片剂制剂。3只动物一组，以单剂量(200mg)给予供试品，给药后8小时采集血样。所有的生物分析结果均低于定量限值，两种制剂对试验受试者均没有不良影响。
[0432]
实施例9：粒径
[0433]
作为具有非常低的水溶性和相对较差的润湿性的材料，药物物质粒径的控制对于控制方法的加工性和性能的变化是重要的，因此提供对颗粒结构的控制，进而控制片剂质量。
[0434]
利地利唑的粒径在药物物质内得到控制；利地利唑晶体附聚物的粒径减小作为药物物质制造的最后一步发生(见实施例1)。这不仅确保了药物物质内粒径分布的批次间一致性，而且还确保了利地利唑药物产品的制造和质量的批次间一致性。
[0435]
已经评估了建议的粒径减少的药物物质(d
90 10-20μm)的商业规格范围在药物产品制造和性能方面的适用性。已经在建议的规格范围内用药物物质的批次制造了利地利唑片剂(表4)。图14示出了这些批次的溶出度曲线，其证明建议的药物物质粒径规格范围对药物产品的制备和性能是合适的。
[0436]
表5
[0437][0438]
使用含有d
90
在10-20μm范围之外(特别是d
90
低于4μm或高于30μm，还特别是d
90
高于40μm)的晶体附聚颗粒的药物物质制造的利地利唑片剂，产生了具有不适合药物产品制造和性能的特性的压片材料。
[0439]
为了评估用于片剂制剂的微粉化利地利唑四水合物的粒径，完成了额外的研究。所述数据如下表6中提供：
[0440]
批次idd
90
μmd
50
μmd
10
μm11461.521151.131471.741361.551472.0
[0441]
根据本发明的一个实施方案，用于制造利地利唑四水合物200 mg片剂的利地利唑四水合物晶体附聚物的粒径在以下范围内：d
90
为约10μm至约20μm，d
50
为约2μm至约9μm，d
10
低于2μm。根据其他实施方案，利地利唑四水合物晶体附聚物的粒径在以下范围内：d
90
为8μm至15μm，d
50
为2μm至8μm，d
10
低于2μm。
[0442]
实施例10：制造方法
[0443]
如下所述制备利地利唑片剂(200mg)：
[0444]
湿法制粒
[0445]
在筛选到高剪切制粒机碗中后，用于湿法制粒的批量的利地利唑(a型)、一水乳糖、微晶纤维素、羟丙基纤维素和交联羧甲纤维素钠，粒内相，在每分钟80转(rpm)下进行约1分钟的初始短暂预混合。
[0446]
随着继续混合，加入纯净水。在加水12重量％的和24重量％时，将湿混物手动转移通过2000μm的筛网，以改善水的分布，每次都被送回制粒机碗中继续制粒。在加水约35重量％时，将湿颗粒转移到流化床干燥器中。
[0447]
干燥
[0448]
然后将湿磨颗粒转移到流化床干燥器中，入口空气温度为约60℃，直到达到目标检测极限(lod)。干燥完成后。干燥后的颗粒通过装有1143μm筛网的comil转移到适当大小的共混机料仓中。
[0449]
最终共混
[0450]
将干燥的研磨的颗粒与用于粒外相的一水乳糖、微晶纤维素和交联羧甲纤维素钠结合。
[0451]
润滑
[0452]
将计算好批量的硬脂酸镁的加入到干燥共混物中，然后通过250微米的筛网手动转移到含有最终共混物的20l料仓中。通过在共混机中在30rpm下将20l料仓翻滚2分钟来进行润滑。
[0453]
压缩
[0454]
使用椭圆形模具对片剂进行压缩。在压缩后进行线上除尘和金属检查。
[0455]
包衣
[0456]
片芯在包衣锅(pan coater)中用ii黄(ii yellow)包衣。包衣片的目标增重为3至4％。
[0457]
实施例11
[0458]
微粉化对利地利唑api的压片性能的影响
[0459]
在开发过程中，已经在两个单独的场合检查了微粉化对利地利唑api的压片性能的影响。
[0460]
在制剂开发研究中，首先比较了用微粉化和未微粉化的api制备的片剂。用圆形和胶囊形的模具压缩片剂，并比较了溶出情况(图16)。
[0461]
用未微粉化的api制造的片剂显示出较慢和不完全的溶出。崩解时间也延长。
[0462]
对微粉化的影响进行研究的第二个场合是在一次工艺理解活动(process understanding campaign)中。在这项研究中，使用最终确定的制剂和方法制备了一批片剂。未微粉化的材料在湿法制粒方法中表现出不同的行为。在标准方法中，以200g/分钟的
速度将945g水加入到粉末中。在加水4分钟后，颗粒似乎已经完全制粒了。在此阶段取出一部分粒状物进行评估，然后将其余的制粒完成。
[0463]
在压缩期间，注意差异——片剂通常被压缩到17.5kp的目标硬度。使用压片机的最大压缩压力不可能达到这一目标硬度。两个子批次制备的片剂的硬度为7.7kp和12.9kp。
[0464]
未微粒化的批次的溶出情况反映了早期研究中的情况。当与使用微粉化api的相同方法制造的批次相比，溶出的速度和程度都明显下降。(图17)。
[0465]
实施例12——制剂开发
[0466]
本研究的目的是开发一种用于利地利唑四水合物药物物质的制剂和方法，所述利地利唑四水合物药物物质压缩成200mg含量的片剂。表7提供了制备片剂的组分概括，该片剂在崩解溶出度和可制造性方面符合所需的规格目标，并产生了稳健的制剂供扩大规模。
[0467]
表7——利地利唑四水合物的制造配方
[0468][0469]
使用湿法制粒来制造这些批次。图19中说明了示例性的方法。
[0470]
压缩批次(1801a)以产生两个不同的硬度目标(150-170n，170-190n，200-220n和250n)。图20揭示了硬度对5分钟时间点的药物释放的影响，其中较硬的片剂与较慢的释放有关；然而，所有四个硬度水平的片剂在50分钟前将药物完全释放。
[0471]
预期硬度为250n时的崩解时间较长，这是由于较硬的片剂多孔性较差，因此进水时间较长。制造过程中产生了硬度目标的片剂，具有低的易碎性。
[0472]
硬度值为200-220n和250n的药物释放遵循基本相似的模式，它在75分钟前完成。相比之下，硬度为170-190n的片剂的释放在30分钟时达到103％。结果在图21中得到说明。
[0473]
上述描述详述了本发明目前的优选实施方案。考虑到这些描述，预期本领域技术人员会在实践中出现大量的修改和变化。这些修改和变化旨在包括在本文所附的权利要求中。

技术特征：
1.一种片剂制剂，其包括(i)利地利唑晶体附聚物；和(ii)掺入粒外固相中的粒内固相，其中：(a)粒内相包括分散在第一药学上可接受的赋形剂体系内的粒径d
90
小于30μm的利地利唑晶体附聚物；并且(b)粒外相包括第二药学上可接受的赋形剂体系。2.根据权利要求1所述的片剂制剂，其中利地利唑晶体附聚物包括利地利唑四水合物。3.根据权利要求2所述的片剂制剂，其中利地利唑四水合物包括利地利唑四水合物的a型。4.根据权利要求1所述的片剂制剂，其中利地利唑四水合物的粒径d
90
为约7至约25μm。5.根据权利要求1所述的片剂制剂，其中利地利唑四水合物的粒径d
90
为约10至约20μm。6.根据权利要求1所述的片剂制剂，其中利地利唑四水合物以最高达40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％或80％重量/重量的量存在于片剂中。7.根据权利要求1所述的片剂制剂，其中利地利唑四水合物以≥40％重量/重量的含量存在于片剂中。8.根据权利要求1所述的片剂制剂，其中粒内相以约65至约95％重量/重量的含量存在于片剂中。9.根据权利要求1所述的片剂制剂，其中粒外相以约5至约35％重量/重量的含量存在于片剂中。10.根据权利要求1所述的片剂制剂，其中第一赋形剂体系以最高达约40％重量/重量的含量存在于片剂中。11.根据权利要求10所述的片剂制剂，其中第一赋形剂体系包括第一稀释剂，并且其中第一稀释剂以最高达35％重量/重量的含量存在于片剂中。12.根据权利要求11所述的片剂制剂，其中所述第一稀释剂包括一水乳糖和/或微晶纤维素，其中，一水乳糖以最高达30％重量/重量的含量存在于片剂中，微晶纤维素以最高达10％重量/重量的含量存在于片剂中。13.根据权利要求1所述的片剂制剂，其中所述第一赋形剂体系包括第一崩解剂，其中第一崩解剂选自交联羧甲纤维素钠、交聚维酮、微晶纤维素、聚克立林钾、粉状纤维素、预胶化淀粉、淀粉乙醇酸钠和淀粉。14.根据权利要求13所述的片剂制剂，其中第一崩解剂以最高达2％重量/重量的含量存在于片剂中。15.根据权利要求1所述的片剂制剂，其中所述第一赋形剂体系包括粘合剂，其中粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮(pvp)、共聚维酮(pvp-聚乙酸乙烯酯共聚物)、部分胶化淀粉(pgs)和纤维素醚，其中纤维素醚选自羟丙基纤维素(hpc)、甲基纤维素(mc)、羟丙基甲基纤维素(hpmc)、乙基纤维素(ec)和羧甲基纤维素钠(nacmc)。16.根据权利要求15所述的片剂制剂，其中粘合剂以最高达3％重量/重量的含量存在于片剂中。
17.根据权利要求1所述的片剂制剂，其中第二赋形剂体系以最高达10％重量/重量的含量存在于片剂中。18.根据权利要求1所述的片剂制剂，其中第二赋形剂体系包括第二稀释剂和/或第二崩解剂和/或润滑剂。19.根据权利要求18所述的片剂制剂，其中第二稀释剂以最高达6％重量/重量的含量存在于片剂中。20.根据权利要求18所述的片剂制剂，其中第二稀释剂包括一水乳糖和/或微晶纤维素，其中一水乳糖以最高达5％重量/重量的含量存在于片剂中，微晶纤维素以最高达2％重量/重量的含量存在于片剂中。21.根据权利要求1所述的片剂制剂，其中第二赋形剂体系包括第二崩解剂，其中第二崩解剂选自交联羧甲纤维素钠、交聚维酮、微晶纤维素、聚克立林钾、粉状纤维素、预胶化淀粉、淀粉乙醇酸钠和淀粉。22.根据权利要求21所述的片剂制剂，其中第二崩解剂以最高达3％重量/重量的含量存在于片剂中。23.根据权利要求1所述的片剂制剂，其中第二赋形剂体系包括润滑剂，其中所述润滑剂选自：(a)脂肪酸；(b)脂肪酸的金属盐；(c)脂肪酸及其金属盐的组合；(d)脂肪酸酯；(e)脂肪酸酯的金属盐；以及(f)无机材料和聚合物。24.根据权利要求23所述的片剂制剂，其中所述润滑剂包括：(i)选自硬脂酸、棕榈酸和肉豆蔻酸的脂肪酸；(ii)选自硬脂酸镁、硬脂酸钙和硬脂酸锌的脂肪酸的金属盐；(iii)硬脂酸和硬脂酸镁的组合；(iv)选自甘油酯和糖酯的脂肪酸酯；(v)选自单硬脂酸甘油酯、三山嵛酸甘油酯和二山嵛酸甘油酯的甘油酯；(vi)选自山梨糖醇酐单硬脂酸酯和蔗糖单棕榈酸酯的糖酯；和/或(vii)硬脂酰富马酸钠或赖氨酸。或其组合。25.根据权利要求23所述的片剂制剂，其中润滑剂以最高达1％重量/重量的含量存在于片剂中。26.根据权利要求1所述的片剂制剂，其中第二赋形剂体系包括一水乳糖、微晶纤维素、交联羧甲纤维素钠和硬脂酸镁，以及硬脂酸镁。27.根据权利要求1所述的片剂制剂，其中所述片剂含有约100至约400mg的利地利唑四水合物。28.根据权利要求1所述的片剂制剂，其中所述片剂含有约200mg的利地利唑四水合物。29.根据权利要求1所述的片剂制剂，其组成如下：
30.根据权利要求29所述的片剂制剂，其中部分或全部的粒内相采取包埋在由粒外相形成的基质内的包裹体形式。31.根据权利要求1所述的片剂制剂，其中使用tim-1动态体外胃肠道模型测量，利地利唑四水合物在回肠流出物中的t
max
小于3小时。32.根据权利要求29所述的片剂制剂，其中使用tim-1动态体外胃肠道模型测量，利地利唑四水合物在回肠流出物中的t
max
小于2小时。33.根据权利要求29所述的片剂制剂，其中所述片剂制剂含有169mg的无水利地利唑。

技术总结
本发明涉及下述物质的固体片剂口服剂型：2,2'-二(吡啶-4-基)-1H,1'H-5,5'-联苯并[d]咪唑(其也可称为2,2'-二-4-吡啶基-6,6


技术研发人员：F
受保护的技术使用者：萨米特（牛津）有限公司
技术研发日：2022.01.14
技术公布日：2023/9/23