一种SGLT-2抑制剂的药物组合物的制作方法

一种sglt-2抑制剂的药物组合物
技术领域
1.本发明涉及药物制剂领域。具体而言，本发明涉及一种新型sglt-2抑制剂的药物组合物。


背景技术：

2.与糖尿病相关的高血糖是由胰岛素缺乏，即1型糖尿病(t1dm))或胰岛素分泌不足或胰岛素抵抗(t2dm)引起的。2型糖尿病是最常见的糖尿病类型，其患病率在全球范围内持续上升。这类糖尿病占糖尿病总人数的90％左右。2型糖尿病以高血糖为特征，可导致大血管和微血管并发症，包括视网膜病变、肾病、神经病变和加速心血管疾病。过量的高血糖通过增加胰岛素抵抗和干扰细胞功能促进糖毒性。尽管有各种治疗选择，许多患者血糖控制不充分，仍有慢性并发症的风险。
3.(1r,2r,3s,4s,6r)-4-(4-氯-3-(乙氧基苄基)苯基)-5,5-二氟-6-(羟基甲基)环己烷-1,2,3-三醇是一种新型口服选择性钠-葡萄糖共转运体2(sglt2)抑制剂，专为治疗2型糖尿病而设计，其结构如下式(i)所示：
[0004][0005]
(1r,2r,3s,4s,6r)-4-(4-氯-3-(乙氧基苄基)苯基)-5,5-二氟-6-(羟基甲基)环己烷-1,2,3-三醇通过sglt2抑制肾脏葡萄糖的再吸收来改善高血糖。sglt2是一种钠-溶质共转运蛋白，位于肾近端小管，重吸收大部分肾小球滤过的葡萄糖。药理上钠-葡萄糖共转运体2(sglt2)抑制，在2型糖尿病患者中，肾脏葡萄糖再吸收可能上调，口服活性选择性sglt2抑制剂可改善血糖控制，达到治疗有用的程度。


技术实现要素：

[0006]
本发明旨在提供一种式(i)所示的新型的sglt-2抑制剂的药物组合物。
[0007]
本发明中的“sglt2抑制剂”或者“活性物质”是指(1r,2r,3s,4s,6r)-4-(4-氯-3-(乙氧基苄基)苯基)-5,5-二氟-6-(羟基甲基)环己烷-1,2,3-三醇，其结构如式(i)所示：
[0008][0009]
本发明所述的一种sglt-2抑制剂的药物组合物，包括如下重量份数的成分：式(i)所示的sglt2抑制剂9-11份，填充剂50-200份、润滑剂0.5-5份、崩解剂0-15份和粘合剂0-10
份。
[0010]
在一些具体的实例中，所述的sglt-2抑制剂的药物组合物，包括如下重量份数的成分：式(i)所示的sglt2抑制剂10份，填充剂80-190份、润滑剂1-2份、崩解剂0-15份和粘合剂0-10份。
[0011]
在一些更具体的实例中，本发明所述的sglt-2抑制剂的药物组合物，包括如下重量份数的成分：式(i)所示的sglt2抑制剂9-11份，填充剂50-200份，润滑剂0.5-5份，崩解剂2-15份和粘合剂2-10份。
[0012]
进一步的在一些更具体的实例中，本发明所述的sglt-2抑制剂的药物组合物，包括如下重量份数的成分：式(i)所示的sglt2抑制剂9-11份，填充剂80-190份，润滑剂1-2份，崩解剂5-10份和粘合剂3-6份。
[0013]
在一些实施例中，本发明所述的填充剂选自乳糖、蔗糖、果糖、淀粉、预胶化淀粉、玉米淀粉、葡萄糖、甘露醇、木糖醇、山梨醇、微晶纤维素、木纤维素、碳酸钙、磷酸氢钙中的一种或多种的混合物；优选的填充剂为乳糖和微晶纤维素的组合物。发明人发现采用乳糖和微晶纤维素的组合物作为填充剂可以获得很好的物料流动性，优选的乳糖和微晶纤维素的重量比约为1:2～2:1；更优选为1：1～2:1，最优选1:1。
[0014]
在一些实施例中，本发明所述的微晶纤维素选自ph101、ph102、ph301或ph302中的一种，更优选ph102。
[0015]
在一些实施例中，本发明所述的润滑剂选自硬脂酸镁、硬质富马酸钠、巴西棕榈蜡、棕榈蜡、硬脂酸、氢化植物油，优选润滑剂是硬脂酸镁。
[0016]
在一些实施例中，本发明所述的崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、羧甲淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、低取代羟丙基纤维素，优选羧甲基淀粉钠。
[0017]
在一些实施例中，本发明所述的粘合剂选自羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、玉米淀粉、预胶化淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、乙基纤维素中的一种或多种的混合物，优选粘合剂为羟丙甲纤维素。在一些实施例中，其中羟丙甲纤维素的粘度为4mpa
·
s～60mpa
·
s，进一步优选4mpa
·
s～6mpa
·
s，例如羟丙甲纤维素可以为羟丙甲纤维素e5、羟丙甲纤维素e30或者羟丙甲纤维素50，优选羟丙甲纤维素e5或羟丙甲纤维素e30；发明人发现选用该粘度或型号下的羟丙甲纤维素，具有更好的溶出。
[0018]
本发明所述的药物组合物可进一步包括外部包衣。优选的，所述外部保护包衣可以包含下列物质：一种或多种包衣聚合物、一种或多种增塑剂、一种或多种抗粘剂、一种或多种助流剂或者一种或多种着色剂。在一种实施例中，所述外部包衣为欧巴代，在一些实施例中，欧巴代的重量占未包衣片剂重量的1wt％～5wt％。
[0019]
本发明所述的sglt-2抑制剂药物组合物为口服制剂，例如可以为片剂、颗粒剂或胶囊的形式。
[0020]
本发明所述的sglt-2抑制剂药物组合物为口服制剂，其中化合物i以每日提供5～25mg/天范围内的日剂量存在，所述的日剂量为单剂量或分剂量或多剂量。在一些实施例中，本发明涉及的药物组合物，其中化合物(i)的量为每剂5mg。在一些实施例中，本发明涉及的药物组合物，其中化合物(i)的量为每剂10mg。在一些实施例中，本发明涉及的药物组合物，其中化合物(i)的量为每剂25mg。sglt2抑制剂以每日提供5～25mg/天范围内的日剂量存在，用药方便，患者顺应性高，能够在安全窗范围内提供优异的疗效。
[0021]
本发明还提供了本发明所述的sglt2抑制剂药物组合物的制备方法，包含以下步骤：
[0022]
(1)对式(i)sglt2抑制剂进行预处理；预处理后与填充剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂混合；
[0023]
(2)进行压片或灌装胶囊。
[0024]
在一些实施例中，步骤(1)中的预处理是指式(i)sglt2抑制剂的粒径控制在d90≤60μm，更进一步优选d90≤30μm，发明人发现将粒径控制在该范围内具有更好的溶出。预处理的方法可以选择本领域的常规方法，例如过筛、粉碎、研磨等方式。
[0025]
本发明所述的药物组合物进行压片后还可以使用本领域的常规方法对于片剂使用包衣材料进一步包衣保护。
[0026]
本发明制备的新型sglt2抑制剂药物组合物，可用于ii糖尿病及其相关疾病的治疗。
[0027]
本发明的药物组合物可以与一种或多种其他治疗剂联合施用。所述其他治疗剂包括但不限于抗糖尿病药、抗高血压药、降血脂药。
[0028]
本发明相对于其他现有技术的优势：
[0029]
本发明的药物组合物物料流动性好，有利于物料转移、确保装填均匀性，制得的成品重量差异小，符合质量控制的相关规定。
[0030]
本发明的药物组合物溶出迅速，5分钟即可溶出59％以上，10分钟可溶出85％以上，15分钟可溶出90％以上，进入体内后可迅速发挥作用。
[0031]
本发明的药物组合物质量稳定，在高温、高湿、强光照射条件下有关物质、溶出度、含量均未发生明显变化，能够满足临床用药需求，为糖尿病及其相关疾病的患者提供了新的用药选择。
附图说明
[0032]
图1实施例7不同微晶纤维素型号对溶出的影响；
[0033]
图2实施例8～10溶出曲线图；
[0034]
图3为不同乳糖/微晶纤维素比例对溶出对比；
[0035]
图4为不同羟丙甲纤维素型号对溶出影响。
具体实施方式
[0036]
以下的实施例便于更好地理解本发明，但并不限定本发明。下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的试验材料，如无特殊说明，均为自常规生化试剂商店购买得到的。
[0037]
以下实施例中所述的“活性物质”均是指其结构如式(i)所示的化合物：
[0038]
[0039]
实施例1硬胶囊剂(25mg)产品
[0040]
制备用于填充用的颗粒，原料占比10％，填充剂微晶纤维素占比48.48％，乳糖占比40.52％，硬脂酸镁1％(表1)。
[0041]
表1
[0042]
成分量/mg重量份数活性物质2510微晶纤维素121.248.48乳糖101.340.52硬脂酸镁2.51总重250100
[0043]
1)称取活性物质，放置在研磨中进行研磨，研磨至原料粒径符合要求(d90≤30μm)。
[0044]
2)将活性成分、微晶纤维素、乳糖混合。
[0045]
3)再加入硬脂酸镁进行混合。
[0046]
4)将混合后颗粒灌装按250mg/粒装入至2#不透明胶囊中，以提供25mg胶囊。
[0047]
实施例2硬胶囊剂(10mg)产品
[0048]
用于胶囊填充的实施例1颗粒，按100mg/粒装入4#不透明胶囊壳中，以提供10mg胶囊。
[0049]
实施例3硬胶囊剂(5mg)产品
[0050]
按照表2处方制备硬胶囊剂5mg产品。
[0051]
表2
[0052]
成分量/mg重量份数活性物质510微晶纤维素504100乳糖4488硬脂酸镁12总重100100
[0053]
1)称取活性物质，放置在研磨中进行研磨，研磨至原料粒径符合要求(d90≤30μm)。
[0054]
2)将活性成分、微晶纤维素、乳糖混合。
[0055]
3)在加入硬脂酸镁进行混合。
[0056]
4)将混合后颗粒灌装按100mg/粒装入至4#不透明胶囊中，以提供5mg胶囊。
[0057]
实施例4颗粒剂(25mg)
[0058]
如下表3处方制备25mg(实施例4)、10mg(实施例5)含有sglt2抑制剂的颗粒剂。
[0059]
表3单剂量处方：
[0060]
成分mg/袋重量份数活性物质2510微晶纤维素15060
乳糖52.521交联羧甲基纤维素钠12.55羟丙纤维素e57.53硬脂酸镁2.51总重250100
[0061]
1)称取活性物质，采用气流粉碎机进行粉碎，粉碎至原料粒径符合要求(d90≤30μm)。
[0062]
2)制粒：将活性物质、微晶纤维素、乳糖、交联羧甲基纤维素钠进行预混合，然后加入处方量粘合剂溶液制软材，过筛制粒。
[0063]
3)干燥整粒：将湿颗粒干燥、整粒。
[0064]
4)取处方量硬脂酸镁与颗粒混合。
[0065]
5)将混合颗粒按250mg/袋进行装袋。
[0066]
实施例5颗粒剂(10mg)
[0067]
用于制备颗粒剂25mg的实施例4颗粒，按100mg/袋装入袋中，以提供10mg颗粒剂。
[0068]
实施例6颗粒剂(5mg)
[0069]
颗粒剂5mg处方如表4所示：
[0070]
表4
[0071][0072][0073]
1)称取活性物质，采用气流粉碎机进行粉碎，粉碎至原料粒径符合要求(d90≤30μm)。
[0074]
2)制粒：将活性物质、微晶纤维素、乳糖、交联羧甲基纤维素钠进行预混合，然后加入处方量粘合剂溶液制软材，过筛制粒。
[0075]
3)干燥整粒：将湿颗粒干燥、整粒。
[0076]
4)取处方量硬脂酸镁与颗粒混合。
[0077]
5)将混合颗粒按100mg/袋进行装袋。
[0078]
实施例7不同微晶纤维素型号对物料流动性影响
[0079]
1、处方信息如表5所示：
[0080]
表5
[0081]
成分量/mg重量份数活性物质2510微晶纤维素10040乳糖102.541交联羧甲基纤维素钠12.55羟丙甲纤维素e57.53硬脂酸镁2.51片重250100欧巴代包衣粉(黄色)7.53(以素片计)
[0082]
2、工艺：
[0083]
1)称取活性物质，采用气流粉碎机进行粉碎，粉碎至原料粒径符合要求(d90≤30μm)。
[0084]
2)制粒：将活性物质、微晶纤维素、乳糖、交联羧甲基纤维素钠进行预混合，然后加入处方量粘合剂溶液制软材，过筛制粒。其中微晶纤维素型号分别选择ph101、ph102、ph302进行三批制粒，考察物料的流动性。
[0085]
3)干燥整粒：将湿颗粒干燥、整粒。
[0086]
4)取处方量硬脂酸镁与颗粒混合。
[0087]
5)压片：根据理论重量使用模具进行压片。
[0088]
6)包衣：使用欧巴代包衣粉配置成10％包衣液，使用包衣机进行包衣。
[0089]
3、粉体性质：
[0090]
取总混后物料，测定物料流动性，结果如下表6：
[0091]
表6不同型号微晶纤维素制备总混物料粉体性质
[0092]
微晶纤维素型号松密度振实密度卡尔指数％ph1010.3550.60841.6ph1020.3830.52727.3ph3020.3750.53329.6
[0093]
卡尔指数＝(振实密度-松密度)/振实密度
×
100％。
[0094]
因此，使用压片机对三种物料进行压片，在压片机强制加料器作用下，三种物料均满足压片要求，但是为满足大生产放大需求，ph102微晶纤维素作为填充剂具有明显优势。
[0095]
4、溶出曲线
[0096]
取上述实施例7中片剂，各6片，采用中国药典2020版四部通则0931第二法进行测定，溶出装置：桨法；转速：75rpm；温度：37
±
0.5℃；溶出介质：含0.2％tween80 0.1mol/l盐酸溶液；介质体积：900ml；取样时间：分别在5、10、15、30、45min取样；
[0097]
测定方法：照高效液相色谱法(中国药典2020年版四部通则0512)测定，采用waters symmetry shield rp18(50mm
×
4.6mm，3.5μm)或其他性能相当的色谱柱，以乙腈-水(35：65)为流动相，等度洗脱10分钟；柱温为30℃；流速为每分钟1ml；检测波长为224nm；进样体积20μl。
[0098]
表7不同型号的微晶纤维素对溶出的对比
[0099][0100][0101]
如表7和附图1所示，选用微晶纤维素ph101、ph102和ph302溶出均能实现15min大于85％的快速溶出效果，但是选择ph102作为填充剂，溶出10min大于85％，口服可快速起效，且相比ph302价格便宜、流动性更好。
[0102]
实施例8片剂(25mg)
[0103]
如下表8所述制备25mg(实施例8)、10mg(实施例9)含有sglt2抑制剂的片剂。
[0104]
表8
[0105]
成分量/mg重量份数活性物质2510微晶纤维素ph10210040乳糖102.541交联羧甲基纤维素钠12.55羟丙甲纤维素7.53硬脂酸镁2.51片重250100欧巴代包衣粉(黄色)7.53(以素片计)
[0106]
1)称取活性物质，采用气流粉碎机进行粉碎，粉碎至原料粒径符合要求(d90≤30μm)。
[0107]
2)制粒：将活性物质、微晶纤维素、乳糖、交联羧甲基纤维素钠进行预混合，然后加入处方量粘合剂溶液制软材，过筛制粒。
[0108]
3)干燥整粒：将湿颗粒干燥、整粒。
[0109]
4)取处方量硬脂酸镁与颗粒混合。
[0110]
5)压片：根据理论重量使用模具进行压片。
[0111]
6)包衣：使用欧巴代包衣粉配置成10％包衣液，使用包衣机进行包衣。
[0112]
实施例9片剂(10mg)
[0113]
用于制备片剂25mg的实施例8颗粒，按100mg/片片重，采用压片模具进行压片，以得到100mg片剂。使用同一包衣粉进行包衣。
[0114]
实施例10片剂(5mg)
[0115]
片剂5mg处方如表9：
[0116]
表9
[0117]
成分量/mg重量份数活性物质510微晶纤维素ph1024080乳糖4692交联羧甲基纤维素钠510羟丙甲纤维素36硬脂酸镁12片重100100欧巴代包衣粉(红色)33(以素片计)
[0118]
1)称取活性物质，采用气流粉碎机进行粉碎，粉碎至原料粒径符合要求(d90≤60μm)。
[0119]
2)制粒：将活性物质、微晶纤维素、乳糖、交联羧甲基纤维素钠进行预混合，然后加入处方量粘合剂溶液制软材，过筛制粒。
[0120]
3)干燥整粒：将湿颗粒干燥、整粒。
[0121]
4)取处方量硬脂酸镁与颗粒混合。
[0122]
5)压片：根据理论重量使用模具进行压片。
[0123]
6)包衣：使用欧巴代包衣粉配置成10％包衣液，使用包衣机进行包衣。
[0124]
溶出曲线测定
[0125]
取上述实施例8、实施例9、实施例10中的片剂，各6片，采用中国药典2020版四部通则0931第二法进行测定，溶出装置：桨法；转速：75rpm；温度：37
±
0.5℃；溶出介质：含0.2％tween80 0.1mol/l盐酸溶液；介质体积：900ml；取样时间：分别在5、10、15、30、45min取样；
[0126]
测定方法：照高效液相色谱法(中国药典2020年版四部通则0512)测定，采用waters symmetry shield rp18(50mm
×
4.6mm，3.5μm)或其他性能相当的色谱柱，以乙腈-水(35：65)为流动相，等度洗脱10分钟；柱温为30℃；流速为每分钟1ml；检测波长为224nm；进样体积20μl。
[0127]
表10实施例8～10溶出曲线结果
[0128]
时间(min)实施例8实施例9实施例10561.1％59.8％62.4％1085.8％85.0％89.4％1591.5％90.7％93.3％3096.2％95.3％95.6％4597.5％97.0％96.5％
[0129]
如表10和附图2所示，本发明的25mg、10mg、5mg样品，溶出结果基本一致。当活性成分的d90≤60μm时，5分钟即可溶出59％以上，10分钟可溶出85％以上，15分钟可溶出90％以上，表明本发明的药物组合物溶出迅速，口服给药后可快速发挥治疗作用。
[0130]
实施例10不同乳糖/微晶纤维素比例考察
[0131]
1、处方工艺信息
[0132]
如下表10所示不同乳糖/微晶纤维素比例处方信息
[0133]
表10不同乳糖/微晶纤维素比例对制粒流动性及溶出影响
[0134][0135][0136]
1)称取活性物质，采用气流粉碎机进行粉碎，粉碎至原料粒径符合要求(d90≤30μm)。
[0137]
2)制粒：将活性物质、微晶纤维素、乳糖、交联羧甲基纤维素钠进行预混合，然后加入处方量粘合剂溶液制软材，过筛制粒。
[0138]
3)干燥整粒：将湿颗粒干燥、整粒。
[0139]
4)取处方量硬脂酸镁与颗粒混合。
[0140]
5)压片：根据理论重量使用模具进行压片。
[0141]
6)包衣：使用欧巴代包衣粉配置成10％包衣液，使用包衣机进行包衣。
[0142]
2、粉体性质
[0143]
取总混后物料，测定物料流动性，结果如下表11：
[0144]
表11不同物料粉体性质
[0145]
乳糖/微晶纤维素约松密度振实密度卡尔指数％1:20.3830.62538.71:10.3830.52727.32:10.3750.56033.0
[0146]
3、溶出曲线
[0147]
取上述实施10中片剂，各6片，采用中国药典2020版四部通则0931第二法进行测
定，溶出装置：桨法；转速：75rpm；温度：37
±
0.5℃；溶出介质：含0.2％tween80 0.1mol/l盐酸溶液；介质体积：900ml；取样时间：分别在5、10、15、30、45min取样；
[0148]
测定方法：照高效液相色谱法(中国药典2020年版四部通则0512)测定，采用waters symmetry shield rp18(50mm
×
4.6mm，3.5μm)或其他性能相当的色谱柱，以乙腈-水(35：65)为流动相，等度洗脱10分钟；柱温为30℃；流速为每分钟1ml；检测波长为224nm；进样体积20μl。
[0149]
表12不同乳糖/微晶纤维素比例对溶出的对比
[0150][0151]
如表12和附图3所示，选用乳糖/微晶纤维素比例约1:2时，总混物料卡尔指数为38.7％，流动性可接受，但溶出较慢。乳糖/微晶纤维素比较约为1:1和2:1时，溶出差异较小，乳糖/微晶纤维素比例约为1:1更有利于后续生产放大需求。
[0152]
实施例11不同羟丙甲纤维素型号比例考察
[0153]
1、处方工艺信息
[0154]
表13不同粘合剂型号的处方组成
[0155][0156]
1)称取活性物质，采用气流粉碎机进行粉碎，粉碎至原料粒径符合要求(d90≤30μm)。
[0157]
2)制粒：将活性物质、微晶纤维素、乳糖、交联羧甲基纤维素钠进行预混合，然后加
入处方量粘合剂溶液制软材，过筛制粒。
[0158]
3)干燥整粒：将湿颗粒干燥、整粒。
[0159]
4)取处方量硬脂酸镁与颗粒混合。
[0160]
5)压片：根据理论重量使用模具进行压片。
[0161]
6)包衣：使用欧巴代包衣粉配置成10％包衣液，使用包衣机进行包衣。
[0162]
2、粉体性质
[0163]
表14不同粘合剂型号对中间体流动性影响
[0164]
处方处方23处方24处方25松密度(g/ml)0.3830.3940.400振实密度(g/ml)0.5270.6180.611卡尔指数％27.336.234.5
[0165]
3、使用实施例10中的溶出曲线检测方法对上述实施例11中样品进行溶出曲线检测，结果见表15。
[0166]
表15不同粘合剂型号对溶出曲线影响
[0167]
处方羟丙甲纤维素e5羟丙甲纤维素e30羟丙甲纤维素e505min76.8％70.8％67.2％10min87.2％85.1％80.5％15min91.2％88.2％82.6％30min93.6％90.6％87.0％45min96.5％92.5％89.9％
[0168]
如表15和附图4所示，选用羟丙甲纤维素e5和e30时，溶出度在10min内达到85％以上，而使用羟丙甲纤维素e50时，溶出较慢。使用羟丙甲纤维素e5时物料流动性更优，溶出度在15min时可达到90％以上，可以快速起效，口服给药后可快速发挥治疗作用。
[0169]
实施例12影响因素试验
[0170]
对实施例8最高规格的样品，进行影响因素考察，影响因素试验条件：高温：60℃；高湿：90％
±
5％；光照：4500lx
±
500lx，紫外90μw.h/cm2。
[0171]
放置时间30天，分别于10天、30天取样，根据成品质量标准草案对小试样品的关键质量属性进行检测。
[0172]
表16实施例8质量测定结果
[0173][0174]
结论：从表16试验结果可知，本发明制备的片剂样品在高温60℃、高湿rh90％
±
5％、强光照射放置30天，有关物质、溶出度和含量均未发生明显变化，说明本发现制备的新型sglt2抑制剂药物组合物性质稳定。
[0175]
本领域的普通技术人员在不偏离本发明的原理和精神的情况下，可以对本发明的药物组合物以及方法进行多种修饰和变化，以达到相同的技术效果，这些都属于与本发明相同或等同的范围。

技术特征：
1.一种sglt-2抑制剂的药物组合物，其特征在于，包括如下重量份数的成分：式(i)所示的sglt2抑制剂9-11份，填充剂50-200份、润滑剂0.5-5份、崩解剂0-15份和粘合剂0-10份。2.根据权利要求1所述的sglt-2抑制剂的药物组合物，其特征在于，包括如下重量份数的成分：式(i)所示的sglt2抑制剂10份，填充剂80-190份、润滑剂1-2份、崩解剂0-15份和粘合剂0-10份。3.根据权利要求1所述的sglt-2抑制剂的药物组合物，其特征在于，包括如下重量份数的成分：式(i)所示的sglt2抑制剂9-11份，填充剂50-200份，润滑剂0.5-5份，崩解剂2-15份和粘合剂2-10份；优选的，包括如下重量份数的成分：式(i)所示的sglt2抑制剂9-11份，填充剂80-190份，润滑剂1-2份，崩解剂5-10份和粘合剂3-6份。4.根据权利要求1～3任一项所述的sglt-2抑制剂的药物组合物，其特征在于，所述的填充剂选自乳糖、蔗糖、果糖、淀粉、预胶化淀粉、玉米淀粉、葡萄糖、甘露醇、木糖醇、山梨醇、微晶纤维素、木纤维素、碳酸钙、磷酸氢钙中的一种或多种的混合物；优选的填充剂为乳糖和微晶纤维素的组合物；优选的，乳糖和微晶纤维素的重量比为1:2～2:1；更优选1:1～2:1，最优选1:1。5.根据权利要求1～3任一项所述的sglt-2抑制剂的药物组合物，其特征在于，所述的微晶纤维素选自ph101、ph102、ph301或ph302中的一种，更优选ph102；所述的润滑剂选自硬脂酸镁、硬质富马酸钠、巴西棕榈蜡、棕榈蜡、硬脂酸、氢化植物油，优选润滑剂是硬脂酸镁；所述的崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、羧甲淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、低取代羟丙基纤维素，优选羧甲基淀粉钠；所述的粘合剂选自羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、玉米淀粉、预胶化淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、乙基纤维素中的一种或多种的混合物，优选粘合剂为羟丙甲纤维素；优先的，羟丙甲纤维素的粘度为4mpa
·
s～60mpa
·
s，进一步优选4mpa
·
s～6mpa
·
s。6.根据权利要求1～3任一项所述的sglt-2抑制剂的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物包括外部包衣；优选的，所述外部包衣为欧巴代，更优选的，欧巴代的重量占未包衣片剂重量的1wt％～5wt％。7.根据权利要求1所述的sglt-2抑制剂的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为口服制剂，优选的为片剂、颗粒剂或胶囊。8.根据权利要求1所述的sglt-2抑制剂的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物以化合物i每日提供5～25mg/天范围内的日剂量存在。9.权利要求1所述的sglt-2抑制剂的药物组合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)对式(i)sglt2抑制剂进行预处理；预处理后与填充剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂混合；(2)后进行压片或灌装胶囊。优选的，步骤(1)中的预处理是指式(i)sglt2抑制剂的粒径控制在d90≤60μm，更进一步优选d90≤30μm。10.权利要求1所述的sglt-2抑制剂的药物组合物在用于制备ii糖尿病及其相关疾病药物中的应用。

技术总结
本发明公开一种SGLT-2抑制剂的药物组合物，包括如下重量份数的成分：式(I)所示的SGLT2抑制剂9-11份，填充剂50-200份、润滑剂0.5-5份、崩解剂0-15份和粘合剂0-10份；本发明的药物组合物质量稳定，在高温、高湿、强光照射条件下有关物质、溶出度、含量均未发生明显变化，能够满足临床用药需求，为糖尿病及其相关疾病的患者提供了新的用药选择。疾病的患者提供了新的用药选择。


技术研发人员：王克艳 吴世斌 丁备 王程程 王飞
受保护的技术使用者：江苏万邦生化医药集团有限责任公司
技术研发日：2022.03.14
技术公布日：2023/9/23