丹参酮IIA衍生物、其制备方法及其应用

丹参酮iia衍生物、其制备方法及其应用
技术领域
1.本发明属于制药技术领域，具体涉及一种丹参酮iia衍生物、其制备方法及其应用。


背景技术：

2.丹参酮(tanshinone)为丹参根部的提取物，是丹参的主要脂溶性有效成分，含有邻醌或对醌结构。丹参酮根据其不同的化学结构主要分为丹参酮i、丹参酮iia、丹参酮iib、隐丹参酮、15,16-二氢丹参酮等。其中，丹参酮iia(pubchemcid:164676)是含量最高的单体化合物，具有抗氧化、抗菌、消炎和免疫调节活性。丹参酮iia具有广泛的药理作用，在临床上用于治疗各种心脑血管疾病，还有很多报道丹参酮iia具有抗肿瘤活性和抗结核杆菌活性。但是丹参酮iia脂溶性过高、几乎不溶于水，导致其在体内的代谢稳定性差、生物利用度极低。因此，将丹参酮iia进行结构改造和修饰，增强化合物的药效强度、提高其水溶性，以便制成各种药物剂型，改善生物利用度，是充分发挥其治疗作用的最佳方法之一。已有丹参酮iia磺酸钠，通过在丹参酮iia上引入水溶性磺酸基，解决了化合物的水溶性问题。但由于磺酸基的强酸性，导致注射剂的ph值低，产品刺激性大，给患者带来痛苦；并且丹参酮iia磺酸钠的稳定性较差，药品放置过程中容易脱去磺酸基形成丹参酮iia，在注射剂中会存在析出的现象。
[0003][0004]
除丹参酮iia磺酸钠之外，各类结构修饰的丹参酮iia衍生物及其生物活性评价被报道。由于丹参酮iia的呋喃环2-位是富电子位点，所以大多数工作都是通过酰化反应和mannich反应在呋喃环2-位引入取代基。huang通过mannich反应在呋喃环2-位引入四氢噻吩[2,3-c]吡啶取代基，可以增加化合物的水溶性并能抑制adp诱导的血小板聚集和血栓生成(专利cn110066310a，2019)，song通过在该位置引入含五元或六元饱和含氮杂环并制备成相应的盐酸盐，解决水溶性问题，并且部分化合物能够抑制hek293细胞钙离子通道，半抑制率ic
50
小于5 微摩尔；此外，部分化合物能够内皮细胞对抗氧化型低密度脂蛋白ox-ldl诱导的内皮损伤(专利：cn110016069a，2019)；tan报道了在该位置氧甲基化的衍生物，该类型衍生物能够显著抑制氯化钙诱导的心室颤动(专利：cn109369771a， 2019)；sun报道了在该位置进行磷酸酰化反应，该类磷酸化衍生物能够在保护脑部缺血再灌注大鼠的脑组织，减少脑梗死面积，效果与依达拉奉相当(专利： cn107540725a，2018)。然而，这些类似物虽然在水溶性和或生物活性上相比丹参酮iia有了一定程度的改善，但是仍需要药效和成药性显著提升的新结构丹参酮结构药物。


技术实现要素：

[0005]
基于上述分析，丹参酮ⅱa天然产物存在脂溶性过高、生物利用度低、成药性差等问题，有鉴于此，本发明通过全新的化学合成方法，以曼尼希反应作为关键合成步骤，实现丹参酮iia的骨架跃迁，在丹参酮iia的d环(呋喃环)上并入哌啶环及侧链，从而极大提升丹参酮iia的化学空间，改善理化性质和类药性，并能调节侧链提高丹参酮iia衍生物的药代动力学特性。通过活性测试以及成药性评价，该类化合物与丹参酮ⅱa相比，在治疗心衰、抗炎、抑制肿瘤中，药理活性显著提高，且具有良好的成药性特征。
[0006]
为实现上述发明目的，本发明技术方案如下：
[0007]
一方面，本发明提供一种式(i)所示的化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药；
[0008][0009]
其中，r选自h、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的羰基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的杂芳基或卤素。
[0010]
进一步地，所述取代的取代基选自卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、羟甲基、羟乙基、巯基、羧基、酯基、芳基、杂环基、烷基单取代胺基、烷基双取代胺基、烷氧基、烷基羰氧基、环烷基羰氧基、杂环基羰氧基、烷氧基羰基、环烷氧基羰基、杂环氧基羰基、烷基羰胺基、环烷基羰胺基、杂环基羰胺基、胺基羰基、烷氧甲酰胺基、烷巯基、羟基烷氧基、糖残基、磺酸基、磷酸基、多羟基烷氧基羰基、羧基烷氧基、羧基烷基甲酰氧基中的一个或多个。
[0011]
更进一步地，r选自h、取代或未取代的c1-c10烷基、取代或未取代的c2
‑ꢀ
c10烯基、取代或未取代的c2-c10炔基、取代或未取代的c1-c10羰基、取代或未取代的c3-c10环烷基、取代或未取代的c3-c10环烯基、取代或未取代的 c6-c12芳基、取代或未取代的c5-c12杂环基、取代或未取代的c5-c12杂芳基或卤素；
[0012]
所述取代的取代基选自卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、羟甲基、羟乙基、巯基、羧基、酯基、芳基、杂环基、c1-c10烷基单取代胺基、c1-c10烷基双取代胺基、c1-c10烷氧基、c1-c10烷基羰氧基、c1-c10环烷基羰氧基、杂环基羰氧基、c1-c10烷氧基羰基、c1-c10环烷氧基羰基、杂环氧基羰基、c1-c10烷基羰胺基、c1-c10环烷基羰胺基、杂环基羰胺基、胺基羰基、c1-c10烷氧甲酰胺基、c1-c10烷巯基、羟基烷氧基、糖残基、磺酸基、磷酸基、多羟基c1-c10烷氧基羰基、羧基c1-c10烷氧基、羧基c1-c10烷基甲酰氧基中的一个或多个。
[0013]
再进一步地，r选自h、取代或未取代的c1-c8烷基、取代或未取代的c2
‑ꢀ
c8烯基、取代或未取代的c2-c8炔基、取代或未取代的c1-c8羰基、取代或未取代的c3-c8环烷基、取代或未取代的c3-c8环烯基、取代或未取代的c6-c10 芳基、取代或未取代的c5-c10杂环基、取代或未取代的c5-c10杂芳基或卤素；
[0014]
所述取代的取代基选自卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、羟甲基、羟乙基、巯基、羧基、酯基、苯基、杂环基、c1-c6烷基单取代胺基、c1-c6烷基双取代胺基、c1-c6烷氧基、c1-c6烷
基羰氧基、c1-c6环烷基羰氧基、杂环基羰氧基、 c1-c6烷氧基羰基、c1-c6环烷氧基羰基、杂环氧基羰基、c1-c6烷基羰胺基、 c1-c6环烷基羰胺基、杂环基羰胺基、胺基羰基、c1-c6烷氧甲酰胺基、c1-c6 烷巯基、羟基烷氧基、糖残基、磺酸基、磷酸基、多羟基c1-c6烷氧基羰基、羧基c1-c6烷氧基、羧基c1-c6烷基甲酰氧基中的一个或多个。
[0015]
再进一步地，所述式(i)所示的化合物选自：
[0016]
[0017][0018]
除非有说明，本文所用的术语“烷基”包括具有特定数目碳原子的支链和直链饱和的脂肪烃基团，包括所有异构体，“烯基”为含有碳-碳双键(烯键)的支链和直链脂肪烃基团，“炔基”为含有碳-碳三键(炔键)的支链和直链脂肪烃基团。烷基的常用缩写例如甲基可以用“me”或ch3表示，乙基可以用“et”或ch2ch3表示，丙基可以用“pr”或ch2ch2ch3表示，丁基可以用“bu”或ch2ch2ch2ch3表示等。
[0019]
术语“羰基”是由碳和氧两种原子通过双键连接而成的有机官能团(c＝o)。
[0020]
术语“环烷基”、“环烯基”是指具有饱和或不饱和环的碳原子单环系统的烃基。
[0021]
术语“芳基”是指芳香的单和多碳环系统，其中在多环系统中各个碳环是稠合的或通过单键相互连接，在多碳环的情况下，只要一个碳环是芳香环的即可，一般芳基包括苯基、萘基和亚联苯基。
[0022]
术语“杂环基”是指碳原子及非碳原子构成的环状结构，环中的非碳原子举例如氮、氧和硫等。杂环基可以是具有4-8个环原子的单环杂环基，或者具有7-11 个环原子的双环杂环基。所述双环杂环基中只要一个环是杂环即可，另一个可以是芳香环或非芳香环的，含杂原子的或不含杂原子的。此外，所述双环杂环基既可以是并环结构，也可以是螺环结构，也可以是两个杂环直接相连。杂环基的例子包括但不局限于氮杂环丁基、吡咯烷基、吡咯啉基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢噻吩基等。
[0023]
术语“杂芳基”是指在环中含有1-4个杂原子作为环成员的芳香环基团。杂原子是指氮、氧或硫。杂芳基可以是具有5-7个环原子的单环杂芳基，或者具有7
‑ꢀ
11个环原子的双环杂芳基。所述双环杂芳基中只要一个环是杂芳环即可，另一个可以是芳香环或非芳香环
的，含杂原子的或不含杂原子的。此外，所述双环杂芳基既可以是并环结构，也可以是螺环结构，也可以是两个杂环直接相连。杂芳基的例子包括但不限于吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吲哚基等。
[0024]
术语“卤素”(或“卤代”)是指氟、氯、溴和碘(或者称为氟代(f)、氯代(cl)、溴代(br)和碘代(i))。
[0025]
在本发明中，“c1-c8烷基”是指具有特定数目碳原子(1-8个)的直链或支链烷基，包括所有异构体，包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基等。“c2-c8烯基”是指是指具有特定数目碳原子(2-8个)的直链或支链烷基，包括所有异构体，包括但不限于乙烯基、烯丙基等，“c3-c8环烷基或环烯基”是指具有饱和或不饱和环的3-8个碳原子单环系统的烃基，包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环丙烯基、环己烯基等。同样，术语“c1-c10烷基”、“c2-c10烯基”、“c1-c8羰”、“c3-c8环烯基”、“c6
‑ꢀ
c10芳基”、“c5-c10杂环基”、“c5-c10杂芳基”等具有类似的含义。
[0026]
除非明确说明，本文列出的所有范围是包含性的。例如，“1-4”包括1、2、 3、4。
[0027]
术语“药学上可接受的盐”是指由药学可接受的无毒碱或酸制备的盐。当本发明的化合物是酸性时，其相应的盐可以容易地由无机碱或有机碱制备。衍生自这种无机碱的盐包括铝、铵、钙、铜(铜和亚铜)、铁、亚铁、锂、镁、锰(锰和亚锰)、钾、钠、锌等盐。优选的为铵、钙、镁、钾和钠等盐。由有机碱制备的盐包括来源于天然和合成来源的伯胺、仲胺和叔胺。可以形成盐的药学可接受的有机无毒碱包括精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、n，n
′‑
二苄基亚乙基二胺、二乙基胺、 2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、n-乙基吗啉、n-乙基哌啶、葡萄糖胺、氨基葡萄糖、组氨酸、哈胺(hydrabamine)、异丙胺、二环己基胺、赖氨酸、甲基葡萄糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤类、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等。当本发明的化合物是碱性时，其相应的盐可以容易地由无机酸或有机酸制备。这种酸包括例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙基磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、扑酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸等。本发明中，优选为与盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、氢溴酸、马来酸、富马酸、酒石酸、乳酸、柠檬酸、乙酸、甲磺酸、对甲苯磺酸，己二酸，棕榈酸，单宁酸、锂、钠、钾、钙、镁、赖氨酸成的盐。
[0028]
术语“溶剂化物”是指由溶质(即式i化合物)或其药学可接受的盐和不妨碍溶质生物活性的溶剂形成的可变化学计量的复合物。溶剂的实例包括但不限于水、乙醇和乙酸。当溶剂是水时，该溶剂化物称为水合物。水合物包括但不限于半、一、一倍半、二和三水合物。
[0029]
术语“前药”是本发明化合物的功能性衍生物，其在体内容易转化为需要的化合物。在本发明中，优选为将醌还原为二酚之后的各种衍生物、其他取代基的前药形式衍生物。
[0030]
另一方面，本发明提供上述化合物的制备方法，包括以下合成路线：
[0031][0032]
进一步地，步骤b具体为：化合物a、甲醛和r-nh2反应，得到化合物b。其中，r具有与
前述相同的定义。
[0033]
更进一步地，所述反应在溶剂存在和加热条件下进行。更进一步地，所述溶剂选自甲醇、乙腈、醋酸中的至少一种，最优选为醋酸。更进一步地，所述加热的温度为40-120℃。更进一步地，所述反应的时间为3-24小时。
[0034]
进一步地，步骤c具体为：化合物b和钯碳在氢气条件下反应，得到式(i)的丹参酮iia衍生物。
[0035]
更进一步地，所述反应在溶剂存在和加热条件下进行。更进一步地，所述溶剂选自甲醇，乙醇，乙酸乙酯，四氢呋喃，二氧六环中的至少一种，最优选为甲醇。更进一步地，所述加热的温度为40-60℃。更进一步地，所述反应的时间为 3-10小时。
[0036]
进一步地，化合物a可按照以下步骤制备：丹参酮i和钯碳在氢气条件下反应，当反应体系由红色变为无色，将反应体系转移到氩气条件下，加入无水碳酸钾和卤化苄，得到化合物a。
[0037]
更进一步地，所述反应在溶剂存在和加热条件下进行。更进一步地，所述溶剂选自n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、甲苯中的至少一种，最优选为 n,n-二甲基乙酰胺。更进一步地，所述加热的温度为40-100℃。更进一步地，所述反应的时间为5-24小时。
[0038]
再一方面，本发明提供一种药物组合物，包含有效量的式(i)所示的化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，以及一种或多种可药用载体、稀释剂、赋形剂。
[0039]
在药物组合物中，术语“组合物”包括包含活性成分和组成载体的惰性成分(药学可接受的赋形剂)的产品，以及任何由两种或多种成分的组合、络合或者聚集、或一种或多种成分的分解、或由一种或多种成分的其它类型反应或相互作用直接或间接地得到的产品。因此，本发明的药物组合物包括任何通过混合式i化合物、其它活性成分和药学可接受的赋形剂制备的组合物。
[0040]
活性成分可以以固体剂型或液体剂型口服给药，所述固体剂型例如胶囊、片剂、锭剂、糖锭剂、颗粒和粉剂，所述液体剂型例如酏剂、糖浆剂、乳剂、分散体和混悬液。
[0041]
当本发明的化合物逐步给药或与其它治疗剂结合给药时，可以使用和前述相同的剂型。当药物以物理组合给药时，剂型和给药途径应根据组合药物的相容性选择。本发明的化合物可以作为唯一活性成分或与第二活性成分组合给药。
[0042]
术语“有效量”是指化合物的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。有效量根据治疗对象的年龄、病情、疗程等来确定。
[0043]
术语“可药用载体”指的是一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合物中各组分能和本发明的化合物以及它们之间相互掺和，而不明显降低化合物的药效。药学上可以接受的载体部分例子有糖(如葡萄糖、蔗糖、乳糖等)，淀粉(如玉米淀粉、马铃薯淀粉等)，纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)明胶，滑石，固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)，硫酸钙，植物油(如豆油，芝麻油，花生油，橄榄油等)，多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)，乳化剂(如吐温)、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)，着色剂，调味剂，稳定剂，抗氧化剂，防腐剂，无热原水等。
[0044]
再一方面，本发明提供式(i)所示的化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异
构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，或者上述药物组合物在制备抑制肿瘤药物中的应用。
[0045]
优选的，所述化合物选自s-1、s-2、s-3、s-4、s-5、s-6、s-7、s-8、s-10、 s-11、s-12、s-13、s-14、s-15、s-16、s-17、s-18、s-19、s-20、s-21、s-22、 s-23、s-24、s-25、s-28、s-29、s-31、s-32、s-33、s-34、s-35、s-36、s-37、 s-38、s-39、s-40；优选为s-1、s-2、s-3、s-4、s-5、s-6、s-7、s-8、s-10、s
‑ꢀ
11、s-12、s-13、s-14、s-15、s-16、s-19、s-20、s-21、s-22、s-23、s-24、s
‑ꢀ
25、s-29、s-31、s-32、s-33、s-34、s-35、s-36、s-39、s-40；进一步优选为s
‑ꢀ
1、s-2、s-3、s-4、s-5、s-6、s-7、s-10、s-11、s-12、s-13、s-14、s-15、s-19、 s-21、s-22、s-23、s-24、s-25、s-31、s-32、s-33、s-34、s-35、s-36、s-39、 s-40；进一步优选为s-1、s-2、s-3、s-5、s-6、s-7、s-10、s-11、s-12、s-13、 s-14、s-15、s-19、s-21、s-22、s-23、s-25、s-31、s-32、s-33、s-34、s-40；进一步优选为s-1、s-2、s-3、s-6、s-7、s-10、s-11、s-12、s-13、s-14、s-15、 s-19、s-21、s-22、s-31、s-32、s-33、s-40；进一步优选为s-2、s-6、s-10、s
‑ꢀ
11、s-13、s-14、s-22、s-31；进一步优选为s-13、s-22，最优选为s-13。
[0046]
再一方面，本发明提供式(i)所示的化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，或者上述药物组合物在制备治疗心衰药物中的应用。
[0047]
优选的，所述化合物选自s-7、s-8。最优选为s-8。
[0048]
最后，本发明提供式(i)所示的化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，或者上述药物组合物在制备抗炎药物中的应用。
[0049]
优选的，所述化合物选自s-2、s-3、s-4、s-5、s-6、s-7、s-8、s-9、s-11、s-12、s-13、s-14、s-15、s-16、s-18、s-19、s-20、s-22、s-23、s-24、s-28、 s-29、s-30、s-31、s-32、s-33、s-34、s-36、s-38、s-39、s-40；优选为s-2、s
‑ꢀ
3、s-9、s-13、s-14、s-15、s-16、s-24、s-29、s-32、s-36、s-39、s-40；进一步优选为s-14、s-15、s-36、s-39；最优选为s-36。
[0050]
术语“心衰”是指在静脉回流正常的情况下，由于原发的心脏损害引起心排血量减少，不能满足组织代谢需要的一种综合征。
[0051]
术语“抗炎”指针对感染性炎症或非感染性炎症的治疗，肺炎、细菌感染、支原体感染、哮喘、类风湿性关节炎、牛皮癣、特应性皮炎、过敏性鼻炎、前列腺炎、炎症性肠病、糖尿病等。
[0052]
术语“肿瘤”包括但不限于淋巴癌、膀胱癌、骨癌、儿童脑干胶质瘤、成人脑瘤、小脑星形细胞瘤、大脑星形细胞瘤/恶性神经胶质瘤、颅咽管瘤、成室管膜细胞瘤、乳癌、支气管瘤、中枢神经系统淋巴瘤、宫颈癌、慢性淋巴细胞性白血病、结肠癌、结肠直肠癌、食道癌、眼癌、胆囊癌、胃癌、喉癌、鼻咽癌、胰腺癌、前列腺癌、肠癌、甲状腺癌等。本发明中优选自白血病、多发性骨髓瘤、淋巴瘤、肝癌、胃癌、乳腺癌、胰腺癌、肺癌、大肠癌、宫颈癌、鼻咽癌、喉癌、食道癌、黑色素瘤、前列腺癌、骨肉瘤、神经胶质瘤。
[0053]
术语“感染性疾病”是指由细菌、病毒、真菌或者支原体、衣原体等感染引起的疾病。
[0054]
本发明的有益效果为：
[0055]
本发明通过全新的化学合成方法，以曼尼希反应作为关键合成步骤，实现丹参酮
iia的骨架跃迁，在丹参酮iia的d环(呋喃环)上并入哌啶环及侧链，从而极大提升丹参酮iia的化学空间，改善理化性质和类药性，并能调节侧链提高丹参酮iia衍生物的药代动力学特性。活性测试结果表明，该丹参酮iia衍生物具有更高的肿瘤抑制活性、抗炎活性和治疗心衰的效果。
附图说明
[0056]
图1为代表性的化合物抑制炎症因子释放测试结果；
[0057]
图2为代表性的化合物治疗多柔比星导致斑马鱼心衰结果；
[0058]
图3为代表性的化合物治疗多柔比星导致c57小鼠心衰结果。
具体实施方式
[0059]
以下非限制性实施例可以使本领域的普通技术人员更全面的理解本发明，但不以任何方式限制本发明。下述内容仅仅是对本技术要求保护的范围的示例性说明，本领域技术人员可以根据所公开的内容对本技术的发明作出多种改变和修饰，而其也应当属于本技术要求保护的范围之中。本发明实施例中所使用的各种化学试剂如无特殊说明均通过常规商业途径获得。
[0060]
下述实施例中，化合物氢核磁共振谱(1h nmr)由bruker-av-500核磁仪测定；质谱(esi-ms)由agilent g1946d质谱仪测定。所有反应溶剂在使用前均经过重新蒸馏，所使用的无水溶剂均是按照标准方法干燥处理获得。所述室温为25℃。除说明外，所有反应均是在氩气保护下进行并用tlc跟踪，后处理时均经饱和食盐水和无水硫酸钠干燥过程。产品的纯化除说明外均使用硅胶(200-300目)的柱色谱纯化。丹参酮ⅱa购自北京索莱宝科技有限公司，货号为it0530。
[0061]
通式(i)化合物合成路线(a系列化合物的制备)：
[0062][0063]
实施例1
[0064]
10,11-双苄基保护丹参酮ⅱa(2)的制备
[0065]
称取丹参酮ⅱa(2.94g，10mmol)置于双口瓶中，加入25ml dmf溶解，加入0.294g钯碳(10％碳负载钯)，氢气、室温条件下反应。双口瓶中红色消失时，使用注射器将瓶中溶液转移至另一氩气保护、装有碳酸铯(13.04g，40mmol)的双口瓶中(注意，此过程不能接触空气，注射器、双口瓶事先氩气置换)，然后室温条件下使用注射器加入氯化苄(5.06g，40mmol)。加入完毕后，将反应升温至75℃，反应4h。到达规定反应时间后，反应液经硅藻土过滤，ea洗涤。有机层使用饱和食盐水萃取三次，除去dmf。收集有机层，无水硫酸钠干燥，旋
转蒸发除去ea，经硅胶柱层析提纯[展开剂：v(pe):v(ea)＝150:1]，得到目标产物化合物2(2.84g，白色固体，产率：59.8％)。1h nmr(500mhz,cdcl3)δ8.06 (d,j＝8.7hz,1h),7.53(d,j＝8.7hz,1h),7.50
–
7.40(m,6h),7.33
–
7.27(m,2h), 7.24
–
7.17(m,3h),5.15(s,2h),4.96(s,2h),3.47(t,j＝6.2hz,2h),2.29(d,j＝1.3 hz,3h),1.84
–
1.75(m,2h),1.74
–
1.67(m,2h),1.37(s,6h)；m/z(esi-ms):477.23 [m+h]
+
。
[0066]
2-(7,8-双(苄氧基))-3,3-二甲基-3,5,6,9,10,12-六氢菲[2',1':4,5]呋喃[2,3-c]吡啶
ꢀ‑
11(4h)-基)乙酸酯甲酯(3a)的制备
[0067]
称取上述制备的中间体2(1.90g，4mmol)于耐压管中，加入甘氨酸甲酯盐酸盐(2.0g，16mmol)、多聚甲醛(0.96g，32mmol)和冰醋酸30ml，加热至90℃反应，tlc监测。反应约1.5h，待tlc监测显示原料反应完全，旋转蒸发除去大部分冰醋酸后，ea 50ml溶解粗产物，饱和碳酸氢钠水溶液调ph值至中性后，加入饱和食盐水洗涤。收集有机层，无水硫酸钠干燥后，旋转蒸发除去ea。粗产品经硅胶柱层析提纯[展开剂：v(dcm):v(meoh)＝100:1]，得到3a (1.39g，白色固体，产率：59.0％)。1h nmr(500mhz,cdcl3)δ8.02(d,j＝ 8.6hz,1h),7.59(d,j＝8.6hz,1h),7.63
–
7.48(m,5h),7.38
–
7.32(m,2h),7.27
–ꢀ
7.20(m,3h),5.15(s,2h),4.96(s,2h),3.82(t,j＝2.0hz,2h),3.77(s,3h),3.51(s, 2h),3.18(t,j＝6.4hz,2h),2.94(t,j＝5.6hz,2h),2.84(m,2h),1.82
–
1.76(m, 2h),1.68
–
1.63(m,2h),1.31(s,6h)；m/z(esi-ms):590.26[m+h]
+
。
[0068]
s-1的制备
[0069]
称取上述步骤制备的中间体3a(0.59g，1mmol)于双口瓶中，加入钯碳0.06 g和ea 15ml,氢气条件下(氢气置换若干次)、室温反应，tlc监测。监测方法：使用注射器抽取少许反应溶液，暴露在空气中，静置若干秒，观察反应溶液是否变为深红色，tlc监测是原料是否完全。反应完全后，加入ea稀释反应溶液，硅藻土过滤，浓缩样品，经硅胶柱层析提纯，得目标产物s-1(0.34g，红色固体，产率：83.2％)。1h nmr(500mhz,chloroform-d)δ7.61(d,j＝8.1hz,1h), 7.50(d,j＝8.2hz,1h),3.82(t,j＝2.0hz,2h),3.77(s,3h),3.51(s,2h),3.18(t,j＝ 6.4hz,2h),2.94(t,j＝5.6hz,2h),2.84(m j＝5.9,3.7,2.8hz,2h),1.82
–
1.76(m, 2h),1.68
–
1.63(m,2h),1.31(s,6h)；m/z(esi-ms):408.17[m+h]
+
。
[0070]
实施例2s-2的制备
[0071]
用3-氨基丙酸甲酯盐酸盐(2.23g，16mmol)代替甘氨酸甲酯盐酸盐，以与化合物s-1相同的制备方法制备化合物s-2(0.31g，红色固体，产率：73.6％)。1h nmr(500mhz,chloroform-d)δ7.61(d,j＝8.1hz,1h),7.50(d,j＝8.1hz,1h), 3.71(s,3h),3.64(s,2h),3.17(t,j＝6.4hz,2h),2.95(t,j＝7.2hz,2h),2.82
–
2.78 (m,4h),2.61(t,j＝7.2hz,2h),1.82
–
1.77(m,2h),1.67
–
1.64(m,2h),1.31(s,6h)； m/z(esi-ms):422.20[m+h]
+
。
[0072]
实施例3s-3的制备
[0073]
用4-氨基丁酸甲酯盐酸盐(2.46g，16mmol)代替甘氨酸甲酯盐酸盐，以与化合物s-1相同的制备方法制备化合物s-3(0.36g，红色固体，产率：82.7％)。1h nmr(500mhz,chloroform-d)δ7.60(d,j＝8.1hz,1h),7.49(d,j＝8.1hz,1h), 3.66(s,3h),3.59(t,j＝1.9hz,2h),3.17(t,j＝6.4hz,2h),2.78(m,4h),2.63(t,j ＝7.2hz,2h),2.41(t,j＝7.3hz,2h),1.91(p,j＝7.2hz,2h),1.82
–
1.77(m,2h), 1.67
–
1.64(m,2h),1.31(s,6h)；m/z(esi-ms):436.20[m+h]
+
。
[0074]
实施例4s-4的制备
[0075]
用l-丙氨酸甲酯盐酸盐(2.23g，16mmol)代替甘氨酸甲酯盐酸盐，以与化合物s-1相同的制备方法制备化合物s-4(0.34g，红色固体，产率：80.8％)。1h nmr(500mhz,chloroform-d)δ7.60(d,j＝8.2hz,1h),7.49(d,j＝8.1hz,1h), 3.84(t,j＝2.0hz,2h),3.75(s,3h),3.61(q,j＝7.1hz,1h),3.17(t,j＝6.4hz,2h), 2.99
–
2.94(m,1h),2.87
–
2.82(m,1h),2.81
–
2.77(m,2h),1.82
–
1.77(m,2h), 1.67
–
1.64(m,2h),1.43(d,j＝7.1hz,3h),1.31(s,6h)；m/z(esi-ms):422.19 [m+h]
+
。
[0076]
实施例5s-5的制备
[0077]
用l-异氨酸甲酯盐酸盐(2.90g，16mmol)代替甘氨酸甲酯盐酸盐，以与化合物s-1相同的制备方法制备化合物s-5(0.31g，红色固体，产率：66.9％)。1h nmr(500mhz,cdcl3)δ7.59(d,j＝8.1hz,1h),7.48(d,j＝8.1hz,1h),3.80
–ꢀ
3.72(2h),3.72(s,3h),3.17(t,j＝6.4hz,2h),3.11(d,j＝10.7hz,1h),2.96
–
2.86 (m,1h),2.81
–
2.68(m,3h),2.05
–
1.94(m,1h),1.83
–
1.76(m,2h),1.75
–
1.71(m, 1h),1.68
–
1.62(m,2h),1.31(s,6h),1.24
–
1.12(m,1h),0.92
–
0.89(m,6h)；m/z (esi-ms):464.23[m+h]
+
。
[0078]
实施例6s-6的制备
[0079]
用l-缬氨酸甲酯盐酸盐(2.68g，16mmol)代替甘氨酸甲酯盐酸盐，以与化合物s-1相同的制备方法制备化合物s-6(0.32g，红色固体，产率：71.3％)。1h nmr(500mhz,cdcl3)δ7.60(d,j＝8.1hz,1h),7.49(d,j＝8.1hz,1h),3.83 (s,2h),3.72(s,3h),3.53(d,j＝7.5hz,1h),3.17(t,j＝6.4hz,2h),3.01
–
2.92(m, 2h),2.86
–
2.69(m,2h),1.84
–
1.75(m,3h),1.71
–
1.63(m,2h),1.31(s,6h),0.94 (dd,j＝15.5,6.5hz,6h)；m/z(esi-ms):450.22[m+h]
+
。
[0080]
实施例7s-7的制备
[0081]
用l-苯丙氨酸甲酯盐酸盐代替(3.45g，16mmol)代替甘氨酸甲酯盐酸盐，以与化合物s-1相同的制备方法制备化合物s-7(0.43g，红色固体，产率：86.5％)。1h nmr(500mhz,chloroform-d)δ7.60(d,j＝8.2hz,1h),7.48(d,j＝8.2hz,1h), 7.31
–
7.27(m,2h),7.24
–
7.20(m,3h),3.93
–
3.82(m,2h),3.72(dd,j＝9.0,6.2hz, 1h),3.64(s,3h),3.21(d,j＝9.1hz,1h),3.18
–
3.15t,6.6hz,2h),3.07
–
3.01(m, 2h),2.86(m,1h),2.77(m,1h),1.79(m,2h),1.67
–
1.63(m,2h),1.31(s,6h)；m/z (esi-ms):498.22[m+h]
+
。
[0082]
实施例8s-8的制备
[0083]
用l-酪氨酸甲酯盐酸盐代替(3.70g，16mmol)代替甘氨酸甲酯盐酸盐，以与化合s-1相同的制备方法制备化合物s-8(0.45g，红色固体，产率：87.7％)。1h nmr(500mhz,cdcl3)δ7.60(d,j＝8.1hz,1h),7.49(d,j＝8.2hz,1h),7.07 (d,j＝8.5hz,2h),6.76(d,j＝8.5hz,2h),3.86(q,j＝14.9hz,2h),3.91
–
3.82 (4h),3.17(t,j＝6.3hz,2h),3.11(dd,j＝13.6,9.2hz,1h),3.04
–
2.94(m,2h),2.87
ꢀ–
2.76(3h),1.81
–
1.77(m,2h),1.68
–
1.62(m,2h),1.31(s,6h)；m/z(esi-ms): 514.21[m+h]
+
。
[0084]
实施例9s-9的制备
[0085]
用l-谷氨酸二甲酯盐酸盐代替(3.38g，16mmol)代替甘氨酸甲酯盐酸盐，以与化合s-1相同的制备方法制备化合物s-9(0.36g，红色固体，产率：73.0％)。1h nmr(500mhz,chloroform-d)δ7.61(d,j＝8.1hz,1h),7.49(d,j＝8.1hz,1h), 3.90
–
3.72(m,2h),3.74
(s,3h),3.63(s,3h),3.51(dd,j＝8.6,6.8hz,1h),3.17(t,j ＝6.5hz,2h),3.03
–
2.97(m,1h),2.80
–
2.72(m,3h),2.45(td,j＝7.2,2.9hz,2h), 2.16
–
2.09(m,2h),1.82
–
1.76(m,2h),1.67
–
1.62(m,2h),1.31(s,6h)；m/z(esi
‑ꢀ
ms):494.21[m+h]
+
。
[0086]
实施例10s-10的制备
[0087]
用l-天冬氨酸二甲酯盐酸盐代替(3.16g，16mmol)代替甘氨酸甲酯盐酸盐，以与化合s-1相同的制备方法制备化合物s-10(0.24g，红色固体，产率：50.1％)。1h nmr(500mhz,chloroform-d)δ7.61(d,j＝8.1hz,1h),7.49(d,j＝8.1hz,1h), 3.90
–
3.72(m,2h),3.74(s,3h),3.63(s,3h),3.51(dd,j＝8.6,6.8hz,1h),3.17(t,j ＝6.5hz,2h),3.03
–
2.97(m,1h),2.80
–
2.72(m,3h),2.45(td,j＝7.2,2.9hz,2h), 1.82
–
1.76(m,2h),1.67
–
1.62(m,2h),1.31(s,6h)；m/z(esi-ms):480.19[m+h]
+
。
[0088]
实施例11s-11的制备
[0089]
用l-亮氨酸甲酯盐酸盐代替(2.90g，16mmol)代替甘氨酸甲酯盐酸盐，以与化合s-1相同的制备方法制备化合物s-11(0.38g，红色固体，产率：82.0％)。1h nmr(500mhz,cdcl3)δ7.60(d,j＝8.1hz,1h),7.49(d,j＝8.1hz,1h),3.83 (t,j＝2.1hz,2h),3.72(s,3h),3.53(t,j＝7.5hz,1h),3.17(t,j＝6.4hz,2h),3.01
ꢀ–
2.92(m,1h),2.86
–
2.69(m,3h),1.84
–
1.75(m,2h),1.71
–
1.63(m,5h),1.31(s, 6h),0.94(dd,j＝15.5,6.5hz,6h)；m/z(esi-ms):464.24[m+h]
+
。
[0090]
实施例12s-12的制备
[0091]
用d-丙氨酸甲酯盐酸盐(2.23g，16mmol)代替甘氨酸甲酯盐酸盐，以与化合物s-1相同的制备方法制备化合物s-12(0.34g，红色固体，产率：80.8％)。1h nmr(500mhz,chloroform-d)δ7.61(d,j＝8.2hz,1h),7.52(d,j＝8.1hz,1h), 3.83(t,j＝2.0hz,2h),3.76(s,3h),3.60(q,j＝7.1hz,1h),3.20(t,j＝6.4hz,2h), 2.99
–
2.94(m,1h),2.86
–
2.83(m,1h),2.81
–
2.78(m,2h),1.82
–
1.78(m,2h), 1.67
–
1.62(m,2h),1.43(d,j＝7.1hz,3h),1.31(s,6h)；m/z(esi-ms):422.19 [m+h]
+
。
[0092]
通式(i)化合物合成路线(b系列化合物的制备)：
[0093][0094]
实施例13
[0095]
2-(7，8-二(苄氧基)-3,3-二甲基-3，5，6，9，10，12-六氢菲[2',1':4,5]呋喃[2,3-c]哌啶-11(4h)-基)乙基-1-醇(4a)的制备
[0096]
称取实施例1中制备的3a(1.18g，2mmol)溶于20ml干燥的thf中，分次加入lialh4(0.32g，8mmol)，常温下反应约15min。加入ea 100ml淬灭反应，再加入少量4n naoh水溶液，待白色沉淀完全，经硅藻土过滤，用饱和食盐水洗涤(3
×
50ml)后，收集有机层，无水硫酸钠干燥后，浓缩样品。粗品经硅胶柱层析提纯[v(dcm):v(meoh)＝100:1]后得醇类化合物4a(0.96g，白色固体，产率：85.6％)。1h nmr(500mhz,cdcl3)δ8.02(d,j＝8.6hz,1h),7.59 (d,j＝8.6hz,1h),7.63
–
7.48(m,5h),7.38
–
7.32(m,2h),7.27
–
7.20(m,3h),5.15 (s,2h),4.96(s,2h),3.82(t,j＝2.0hz,2h),3.69(t,j＝1.9hz,2h),3.51(s,2h),3.18 (t,j＝6.4hz,
2h),2.94(t,j＝5.6hz,2h),2.84(m,2h),1.82
–
1.76(m,2h),1.68
–ꢀ
1.63(m,2h),1.31(s,6h)；m/z(esi-ms):562.28[m+h]
+
。
[0097]
s-13的制备
[0098]
称取上述步骤制得的4a(0.56g，1mmol)于双口瓶中，加入钯碳0.056g和 thf 15ml,氢气条件下(氢气置换若干次)、室温反应，tlc监测。监测方法：使用注射器抽取少许反应溶液，暴露在空气中，静置若干秒，观察反应溶液是否变为深红色，tlc监测是原料是否完全。反应完全后，加入dcm稀释反应溶液，经硅藻土过滤后，浓缩样品，经硅胶柱层析提纯[v(dcm):v(meoh)＝100:1]，得目标产物s-13(0.28g，红色固体，产率：73.9％)。1h nmr(500mhz,cdcl3)δ 7.59(d,j＝8.1hz,1h),7.46(d,j＝8.2hz,1h),3.73(t,j＝5.3hz,2h),3.68(s,2h), 3.17(t,j＝6.4hz,2h),2.86(t,j＝5.1hz,2h),2.80(m,4h),1.84
–
1.75(m,2h), 1.69
–
1.63(m,2h),1.31(s,6h)；m/z(esi-ms):380.18[m+h]
+
。
[0099]
实施例14s-14的制备
[0100]
用3-氨基丙酸甲酯盐酸盐代替(2.23g，16mmol)代替甘氨酸甲酯盐酸盐，以与化合物s-13相同的制备方法制备化合物s-14(0.30g，红色固体，产率： 76.3％)。1h nmr(500mhz,chloroform-d)δ7.61(d,j＝8.1hz,1h),7.49(d,j＝ 8.1hz,1h),3.86
–
3.83(t,＝5.5hz 2h),3.69(t,j＝1.9hz,2h),3.17(t,j＝6.4hz, 2h),2.88
–
2.84(m,4h),2.83
–
2.80(m,2h),1.87
–
1.75(m,4h),1.68
–
1.63(m, 2h),1.31(s,6h)；m/z(esi-ms):394.19[m+h]
+
。
[0101]
实施例15s-15的制备
[0102]
用4-氨基丁酸甲酯盐酸盐代替(2.46g，16mmol)代替甘氨酸甲酯盐酸盐，以与化合物s-13相同的制备方法制备化合物s-15(0.29g，红色固体，产率： 71.3％)。1h nmr(500mhz,chloroform-d)δ7.60(d,j＝8.1hz,1h),7.48(d,j＝ 8.1hz,1h),3.66(s,2h),3.62(t,j＝5.1hz,2h),3.17(t,j＝6.4hz,2h),2.84(s,4h), 2.66(t,j＝5.7hz,2h),1.78
–
1.82(m,2h),1.78
–
1.71(m,4h),1.67
–
1.64(m,2h), 1.31(s,6h)；m/z(esi-ms):408.20[m+h]
+
。
[0103]
实施例16s-16的制备
[0104]
用l-丙氨酸甲酯盐酸盐(2.23g，16mmol)代替甘氨酸甲酯盐酸盐，以与化合物s-13相同的制备方法制备化合物s-16(0.30g，红色固体，产率：76.3％)。1h nmr(500mhz,cdcl3)δ7.60(d,j＝8.1,1h),7.47(d,j＝8.1hz,1h),3.80
–ꢀ
3.60(2h),3.55
–
3.45(m,2h),3.18(t,j＝6.4hz,2h),3.10
–
3.05(m,1h),2.97
–
2.93 (m,1h),2.85
–
2.72(m,2h),2.67
–
2.63(m,1h),1.83
–
1.77(m,2h),1.67
–
1.64(m, 2h),1.31(s,6h),1.04(d,j＝6.7hz,3h)；m/z(esi-ms):394.20[m+h]
+
。
[0105]
实施例17s-17的制备
[0106]
用l-异亮氨酸甲酯盐酸盐(2.90g，16mmol)代替甘氨酸甲酯盐酸盐，以与化合物s-13相同的制备方法制备化合物s-17(0.26g，红色固体，产率：59.8％)。1h nmr(500mhz,cdcl3)δ7.61(d,j＝8.1hz,1h),7.47(d,j＝8.1hz,1h),3.80
ꢀ–
3.72(2h),3.4(m,2h),3.17(t,j＝6.4hz,2h),3.12(d,j＝10.7hz,1h),2.95
–
2.83 (m,1h),2.82
–
2.69(m,3h),2.03
–
1.96(m,1h),1.84
–
1.76(m,2h),1.74
–
1.71(m, 1h),1.71
–
1.64(m,2h),1.32(s,6h),1.23
–
1.11(m,1h),0.92
–
0.89(m,6h)；m/z (esi-ms):464.23[m+h]
+
；m/z(esi-ms):436.24[m+h]
+
。
[0107]
实施例18s-18的制备
[0108]
用l-缬氨酸甲酯盐酸盐(2.68g，16mmol)代替甘氨酸甲酯盐酸盐，以与化合物s-13相同的制备方法制备化合物s-18(0.27g，红色固体，产率：64.1％)。1h nmr(500mhz,cdcl3)δ7.60(d,j＝8.1hz,1h),7.49(d,j＝8.1hz,1h),3.83 (s,2h),3.53(d,j＝7.5hz,1h),3.5(d,j＝6.4hz,2h),3.17(t,j＝6.4hz,2h),3.01
ꢀ–
2.92(m,2h),2.86
–
2.69(m,2h),1.84
–
1.75(m,3h),1.71
–
1.63(m,2h),1.31(s, 6h),0.94(dd,j＝15.5,6.5hz,6h)；m/z(esi-ms):422.22[m+h]
+
。
[0109]
实施例19s-19的制备
[0110]
用l-苯丙氨酸甲酯盐酸盐代替(3.45g，16mmol)代替甘氨酸甲酯盐酸盐，以与化合物s-13相同的制备方法制备化合物s-19(0.36g，红色固体，产率：76.8％)。1h nmr(500mhz,chloroform-d)δ7.60(d,j＝8.1hz,1h),7.47(d, j＝6.6hz,1h),3.89
–
3.71(m,2h),3.54
–
3.49(m,2h),3.18(m,3h),3.08
–
2.99 (m,2h),2.87
–
2.72(m,3h),2.52(dd,j＝13.6,9.2hz,1h),1.83
–
1.77(m,2h),1.68
ꢀ–
1.64(m,2h),1.31(s,6h)；m/z(esi-ms):470.23[m+h]
+
。
[0111]
实施例20s-20的制备
[0112]
用l-酪氨酸甲酯盐酸盐代替(3.70g，16mmol)代替甘氨酸甲酯盐酸盐，以与化合s-13相同的制备方法制备化合物s-20(0.31g，红色固体，产率：63.9％)。1h nmr(500mhz,methanol-d4)δ7.62(d,j＝8.2hz,1h),7.33(d,j＝8.0hz,1h), 7.11
–
7.05(m,2h),6.75
–
6.69(m,2h),3.80(bs,2h),3.66(dd,j＝11.6,7.8hz,1h), 3.57(dd,j＝11.5,4.3hz,1h),3.08(t,j＝6.4hz,2h),3.06
–
2.99(m,2h),2.94
–ꢀ
2.84(m,2h),2.69
–
2.64(m,2h),2.60(dd,j＝13.8,8.5hz,1h),1.84
–
1.76(m,2h), 1.69
–
1.64(m,2h),1.32(d,j＝4.0hz,6h)；m/z(esi-ms):486.22[m+h]
+
。
[0113]
实施例21s-21的制备
[0114]
用l-谷氨酸二甲酯盐酸盐代替(3.38g，16mmol)代替甘氨酸甲酯盐酸盐，以与化合s-13相同的制备方法制备化合物s-21(0.27g，红色固体，产率：61.8％)。1h nmr(500mhz,chloroform-d)δ7.59(d,j＝8.1hz,1h),7.45(d,j＝8.2hz,1h), 3.86
–
3.72(m,2h),3.71
–
3.65(m,3h),3.55(dd,j＝11.0,9.3hz,1h),3.17(t,j＝ 6.4hz,2h),3.02
–
2.87(m,2h),2.83
–
2.73(m,3h),1.83
–
1.77(m,2h),1.75
–
1.69 (m,1h),1.68
–
1.64(m,3h),1.63
–
1.56(m,1h),1.49
–
1.41(m,1h),1.31(s,6h)； m/z(esi-ms):438.22[m+h]
+
。
[0115]
实施例22s-22的制备
[0116]
用l-天冬氨酸二甲酯盐酸盐代替(3.16g，16mmol)代替甘氨酸甲酯盐酸盐，以与化合s-13相同的制备方法制备化合物s-22(0.24g，红色固体，产率：56.7％)。1h nmr(500mhz,chloroform-d)δ7.59(d,j＝8.1hz,1h),7.45(d,j＝8.2hz,1h), 3.86
–
3.72(m,2h),3.71
–
3.65(m,3h),3.55(dd,j＝11.0,9.3hz,1h),3.17(t,j＝ 6.4hz,2h),3.02
–
2.87(m,2h),2.83
–
2.73(m,3h),1.83
–
1.77(m,2h),1.75
–
1.69 (m,1h),1.68
–
1.64(m,3h),1.31(s,6h)；m/z(esi-ms):424.20[m+h]
+
。
[0117]
实施例23s-23的制备
[0118]
用d-丙氨酸甲酯盐酸盐(2.23g，16mmol)代替甘氨酸甲酯盐酸盐，以与化合s-13相同的制备方法制备化合物s-23(0.31g，红色固体，产率：78.9％)。1h nmr(500mhz,chloroform-d)δ7.60(d,j＝8.2hz,1h),7.53(d,j＝8.1hz,1h), 3.84(t,j＝2.0hz,2h),3.74(s,3h),3.59(q,j＝7.1hz,1h),3.22(t,j＝6.4hz,2h), 2.99
–
2.94(m,1h),2.86
–
2.84
(m,1h),2.81
–
2.77(m,2h),1.82
–
1.79(m,2h), 1.67
–
1.63(m,2h),1.43(d,j＝7.1hz,3h),1.31(s,6h)；m/z(esi-ms):394.19 [m+h]
+
。
[0119]
通式(i)化合物合成路线(c系列化合物的制备)：
[0120][0121]
实施例24
[0122]
7,8-二(苄氧基)-3,3,11-三甲基-3,4,5,6,9,10,11,12-八氢菲[2',1':4,5]呋喃[2,3-c] 哌啶(5a)的制备
[0123]
称取实施例1中制备的中间体2(1.90g，4mmol)于耐压管中，加入甲胺盐酸盐(1.08g，16mmol)、多聚甲醛(0.96g，32mmol)和冰醋酸30ml，油浴加热至90℃反应。观察反应，待溶液颜色变成深红色，tlc监测反应。反应约3h，待tlc监测显示原料反应完全，旋转蒸发除去大部分冰醋酸后，ea 50 ml溶解粗产物，饱和食盐水调ph值至中性后，加入饱和食盐水洗涤。收集有机层，无水硫酸钠干燥后，旋转蒸发除去ea。粗产品经硅胶柱层析提纯[展开剂： v(pe):v(ea)＝4:1]，得到目标产物中间体5a(1.03g，白色固体，产率：48.5％)。1h nmr(500mhz,cdcl3)δ8.02(d,j＝8.6hz,1h),7.59(d,j＝8.6hz,1h),7.63
ꢀ–
7.48(m,5h),7.38
–
7.32(m,2h),7.27
–
7.20(m,3h),5.15(s,2h),4.96(s,2h), 3.55(s,2h),3.17(t,j＝6.4hz,2h),2.81(d,j＝5.3hz,2h),2.71(t,j＝5.6hz,2h), 2.52(s,3h),1.82
–
1.76(m,2h),1.68
–
1.63(m,2h),1.31(s,6h)；m/z(esi-ms): 532.28[m+h]
+
。
[0124]
s-24的制备
[0125]
称取上述步骤制备的5a(0.53g,1mmol)于双口瓶中，加入钯碳0.06g和 thf 15ml,氢气下(氢气置换若干次)、室温条件下反应，tlc监测。监测方法：使用注射器抽取少许反应溶液，暴露在空气中，静置若干秒，观察反应溶液是否变为深红色，tlc监测是原料是否完全。反应完全后，加入dcm稀释反应溶液，经硅藻土过滤后，浓缩样品，经硅胶柱层析提纯，得目标产物s-24(0.29 g，红色固体，产率：83.1％)。1h nmr(500mhz,chloroform-d)δ7.60(d,j＝8.1 hz,1h),7.49(d,j＝8.1hz,1h),3.55(s,2h),3.17(t,j＝6.4hz,2h),2.81(d,j＝5.3 hz,2h),2.71(t,j＝5.6hz,2h),2.52(s,3h),1.82
–
1.76(m,2h),1.68
–
1.63(m,2h), 1.31(s,6h)；m/z(esi-ms):350.17[m+h]
+
。
[0126]
实施例25s-25的制备
[0127]
以n-(3-氨丙基)吗啉盐酸盐(3.17g，16mmol)代替甲胺盐酸盐，以与实施例24中制备s-24相同的方法制备s-25(0.31g，红色固体，产率：67.1％)。1h nmr(500mhz,chloroform-d)δ7.61(d,j＝8.2hz,1h),7.50(d,j＝8.1hz,1h), 3.73(t,j＝4.7hz,4h),3.60(t,j＝1.8hz,2h),3.17(t,j＝6.4hz,2h),2.81
–
2.75 (m,4h),2.64(t,j＝7.4hz,2h),2.47(s,4h),2.47
–
2.40(m,2h),1.83
–
1.76(m,4h), 1.68
–
1.63(m,2h),1.31(s,6h)；m/z(esi-ms):463.25[m+h]
+
。
[0128]
实施例26s-26的制备
[0129]
以2-(甲砜基)乙胺盐酸盐(2.55g,16mmol)代替甲胺盐酸盐，以与实施例 24中制备s-24相同的方法制备s-26(0.38g，红色固体，产率：86.2％)。1h nmr(500mhz,
chloroform-d)δ7.61(d,j＝8.2hz,1h),7.48(d,j＝8.1hz,1h), 3.70(t,j＝1.9hz,2h),3.25(t,j＝6.3hz,2h),3.16(dt,j＝7.7,6.3hz,4h),3.05(s, 3h),2.85(m,2h),2.81(m,2h),1.79(m,2h),1.67
–
1.64(m,2h),1.31(s,6h)；m/z (esi-ms):442.16[m+h]
+
。
[0130]
通式(i)化合物合成路线(d系列化合物的制备)：
[0131][0132]
实施例27
[0133]
2-(7,8-双(苄氧基)-3,3-二甲基-3,5,6,9,10,12-六氢菲[2',1':4,5]呋喃[2,3-c]哌啶
‑ꢀ
11(4h)-基)-n-甲酰胺(7a)的制备
[0134]
称取实施例1中制备的3a(1.47g,2.5mmol)于双口瓶中加入thf 15ml 溶解,称取氢氧化锂(0.24g,10mmol)溶于15ml去离子水中，将氢氧化锂水溶液加入至双口瓶中，反应加热至70℃回流，反应过夜。待反应完全后，加入冰醋酸调节ph值至ph＝6-7，加入ea 100ml和饱和食盐水100ml萃取，收集有机层，再次使用饱和食盐水100ml洗涤一次。收集有机层，无水硫酸钠干燥后，旋转蒸发除去乙酸乙酯得白色固体6a，无需纯化即可进行下一步反应。将6a转移至双口瓶中，加入甲胺盐酸盐(0.34g,5mmol)、dipea(0.65g,5mmol)和 hatu(1.9g,5mmol)，加入dcm 25ml，室温下反应过夜。待反应完全，加入dcm 100ml稀释后，再加入饱和食盐水100ml洗涤，收集有机层，无水硫酸钠干燥后，旋转蒸发除去溶剂。经硅胶柱层析提纯后，得7a(0.95g，白色固体，产率：64.6％)。1h nmr(500mhz,cdcl3)δ8.02(d,j＝8.6hz,1h),7.59 (d,j＝8.6hz,1h),7.63
–
7.49(m,5h),7.39
–
7.33(m,2h),7.28
–
7.20(m,3h),5.15 (s,2h),4.97(s,2h),3.65(t,j＝1.9hz,2h),3.28(s,2h),3.19(t,j＝6.4hz,2h),2.91 (d,j＝5.0hz,3h),2.86(m,2h),2.83(td,j＝5.0,2.4hz,2h),1.84
–
1.78(m,2h), 1.69
–
1.65(m,2h),1.32(s,6h)；m/z(esi-ms):589.30[m+h]
+
。
[0135]
s-27的制备
[0136]
称取上述步骤制备的7a(0.59g,1mmol)于双口瓶中，加入钯碳0.06g和 thf 15ml,氢气下(氢气置换若干次)、室温条件下反应，tlc监测。监测方法：使用注射器抽取少许反应溶液，暴露在空气中，静置若干秒，观察反应溶液是否变为深红色，tlc监测。反应完全后，加入dcm稀释反应溶液，经硅藻土过滤后，浓缩样品，经硅胶柱层析提纯，得目标产物s-27(0.35g，暗红色固体，产率：86.2％)。1h nmr(500mhz,chloroform-d)δ7.56(d,j＝8.1hz,1h),7.36 (d,j＝8.1hz,1h),3.65(t,j＝1.9hz,2h),3.27(s,2h),3.17(t,j＝6.4hz,2h),2.90 (d,j＝5.0hz,3h),2.85(m,2h),2.80(td,j＝5.0,2.4hz,2h),1.84
–
1.78(m,2h), 1.68
–
1.65(m,2h),1.32(s,6h)；m/z(esi-ms):407.19[m+h]
+
。
[0137]
实施例28s-28的制备
[0138]
使用3-氨基丙酸甲酯盐酸盐(2.23g，16mmol)代替甘氨酸甲酯盐酸盐，以与s-27相同的制备方法制备化合物s-28(0.35g，暗红色固体，产率：83.3％)。1hnmr(500mhz,chloroform-d)δ7.60(d,j＝8.2hz,1h),7.47(d,j＝8.1hz,1h),3.66(d,j＝1.9hz,2h),3.17(t,j＝6.4hz,2h),2.90(t,j＝6.3hz,2h),2.80
–
2.85(m,4h),2.79(d,j＝4.8hz,3h),2.49(t,j＝6.2hz,2h),1.83
–
1.77(m,2h),1.69
–
1.64(m,2h),1.32(s,6h)；m/z(esi-ms):421.21[m+h]
+
。
[0139]
实施例29s-29的制备
[0140]
使用4-氨基丁酸甲酯盐酸盐(2.46g，16mmol)代替甘氨酸甲酯盐酸盐，以与s-27相同的制备方法制备化合物s-29(0.36g，暗红色固体，产率：82.9％)。1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.59(d,j＝8.2hz,1h),7.45(d,j＝8.1hz,1h),3.61(s,2h),3.16(t,j＝6.4hz,2h),2.80(7h),2.67(t,j＝6.8hz,2h),2.32(t,j＝7.2hz,2h),1.93(p,j＝6.9hz,2h),1.83
–
1.76(m,2h),1.69
–
1.62(m,2h),1.31(s,6h)；m/z(esi-ms):435.22[m+h]
+
。
[0141]
实施例30
[0142]
s-30的制备
[0143]
使用l-丙氨酸甲酯盐酸盐(2.23g，16mmol)代替甘氨酸甲酯盐酸盐，以与s-27相同的制备方法制备化合物s-30(0.34g，暗红色固体，产率：81.0％)。1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.57(d,j＝8.1hz,1h),7.39(d,j＝8.1hz,1h),3.72
–
3.60(dd,2h),3.35(q,j＝7.0hz,1h),3.17(t,j＝6.4hz,2h),2.87(d,j＝5.0hz,3h),2.82
–
2.72(m,4h),1.84
–
1.77(m,2h),1.68
–
1.65(m,2h),1.37(d,j＝7.0hz,3h),1.32(d,j＝3.2hz,6h)；m/z(esi-ms):421.22[m+h]
+
。
[0144]
实施例31
[0145]
s-31的制备
[0146]
使用l-亮氨酸甲酯盐酸盐(2.90g，16mmol)代替甘氨酸甲酯盐酸盐，以与s-27相同的制备方法制备化合物s-31(0.33g，暗红色固体，产率：71.4％)。1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.56(d,j＝8.2hz,1h),7.35(d,j＝8.1hz,1h),7.06(q,j＝5.0hz,1h),3.78
–
3.61(m,2h),3.30
–
3.27(m,1h),3.16(t,j＝6.4hz,2h),2.86(d,j＝4.9hz,3h),2.83(t,j＝5.7hz,2h),2.79
–
2.74(m,2h),1.84
–
1.76(m,4h),1.69
–
1.63(m,2h),1.51(m,1h),1.32(d,j＝4.4hz,6h),0.98(dd,j＝9.6,6.4hz,6h)；m/z(esi-ms):463.25[m+h]
+
。
[0147]
实施例32
[0148]
s-32的制备
[0149]
使用l-苯丙氨酸甲酯盐酸盐(3.44g，16mmol)代替甘氨酸甲酯盐酸盐，以与s-27相同的制备方法制备化合物s-32(0.39g，暗红色固体，产率：78.6％)。1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.56
–
7.47(m,1h),7.34-7.17(m,6h),3.67(s,3h),3.50(dd,j＝14.3,6.1hz,1h),3.14(bs,2h),2.98(dd,j＝14.2,7.3hz,1h),2.90
–
2.76(m,5h),2.75
–
2.64(m,2h),1.83
–
1.76(m,2h),1.68
–
1.64(m,2h),1.31(d,j＝3.9hz,6h)；m/z(esi-ms):497.24[m+h]
+
。
[0150]
实施例33
[0151]
s-33的制备
[0152]
使用l-酪氨酸甲酯盐酸盐(3.70g，16mmol)代替甘氨酸甲酯盐酸盐，以与s-27相同的制备方法制备化合物s-33(0.38g，暗红色固体，产率：74.2％)。1hnmr(500mhz,cdcl3)δ
7.60(d,j＝8.1hz,1h),7.49(d,j＝8.2hz,1h),7.07(d, j＝8.5hz,2h),6.76(d,j＝8.5hz,2h),3.67(s,3h),3.50(dd,j＝14.3,6.1hz,1h), 3.14(bs,2h),2.98(dd,j＝14.2,7.3hz,1h),2.90
–
2.76(m,5h),2.75
–
2.64(m,2h), 1.83
–
1.76(m,2h),1.68
–
1.64(m,2h),1.31(d,j＝3.9hz,6h)；m/z(esi-ms): 513.23[m+h]
+
。
[0153]
实施例34
[0154]
s-34的制备
[0155]
用d-丙氨酸甲酯盐酸盐(2.23g，16mmol)代替甘氨酸甲酯盐酸盐，以与化合s-13相同的制备方法制备化合物s-34(0.33g，红色固体，产率：78.6％)。1h nmr(500mhz,cdcl3)δ7.56(d,j＝8.1hz,1h),7.37(d,j＝8.1hz,1h),3.72
ꢀ–
3.59(dd,2h),3.34(q,j＝7.0hz,1h),3.15(t,j＝6.4hz,2h),2.88(d,j＝5.0hz, 3h),2.81
–
2.70(m,4h),1.85
–
1.78(m,2h),1.67
–
1.64(m,2h),1.36(d,j＝7.0hz, 3h),1.32(d,j＝3.2hz,6h)；m/z(esi-ms):421.20[m+h]
+
。
[0156]
实施例35
[0157]
s-35的制备
[0158]
用吗啡啉(0.44g,5mmol)代替甲胺盐酸盐，以与s-27相同的制备方法制备化合物s-35(0.31g，暗红色固体，产率：67.1％)。1h nmr(500mhz,chloroform
‑ꢀ
d)δ7.60(d,j＝8.2hz,1h),7.48(d,j＝8.1hz,1h),3.73(s,j＝1.9hz,2h),3.72
–ꢀ
3.59(m,8h),3.46(s,2h),3.17(t,j＝6.4hz,2h),2.87(d,j＝5.1hz,2h),2.85
–ꢀ
2.78(t,2h),1.83
–
1.77(m,2h),1.67
–
1.64(m,2h),1.31(s,6h)；m/z(esi-ms): 463.22[m+h]
+
。
[0159]
实施例36
[0160]
s-36的制备
[0161]
用吗啡啉(0.44g,5mmol)代替甲胺盐酸盐与羧酸进行缩合，以与s-30相同的制备方法制备化合物s-36(0.30g，暗红色固体，产率：63.0％)。1h nmr (500mhz,cdcl3)δ7.60(d,j＝8.2hz,1h),7.48(d,j＝8.1hz,1h),3.73(t,j＝2.0 hz,2h),3.71
–
3.60(m,8h),3.46(s,2h),3.17(t,j＝6.4hz,2h),2.88(t,j＝5.7hz, 2h),2.85
–
2.78(m,2h),1.83
–
1.76(m,2h),1.69
–
1.63(m,2h),1.31(s,6h)；m/z (esi-ms):477.23[m+h]
+
。
[0162]
实施例37
[0163]
s-37的制备
[0164]
用n-甲基哌嗪(0.50g,5mmol)代替甲胺盐酸盐，以与s-27相同的制备方法制备化合物s-37(0.32g，暗红色固体，产率：67.4％)。1h nmr(500mhz, cdcl3)δ7.61(d,j＝8.2hz,1h),7.49(d,j＝8.2hz,1h),3.73(t,j＝2.2hz,2h), 3.66(t,j＝5.2hz,2h),3.61(t,j＝5.0hz,2h),3.46(s,2h),3.17(t,j＝6.4hz,2h), 2.86(d,j＝5.3hz,2h),2.81(m,2h),2.40(t,j＝5.0hz,4h),2.30(s,3h),1.83
–ꢀ
1.76(m,2h),1.67
–
1.64(m,2h),1.31(s,6h)；m/z(esi-ms):476.25[m+h]
+
。
[0165]
实施例38
[0166]
s-38的制备
[0167]
用n-甲基哌嗪(0.50g,5mmol)代替甲胺盐酸盐；以与s-30相同的制备方法制备化合物s-38(0.29g，暗红色固体，产率：59.3％)。1h nmr(500mhz, cdcl3)δ7.61(d,j＝8.2hz,1h),7.49(d,j＝8.2hz,1h),3.71
–
3.60(m,8h),3.46 (s,2h),3.17(t,j＝6.4hz,2h),2.86
(d,j＝5.3hz,2h),2.81(m,2h),2.40(t,j＝5.0 hz,4h),2.30(s,3h),1.83
–
1.76(m,2h),1.67
–
1.64(m,2h),1.31(s,6h)；m/z(esi
‑ꢀ
ms):490.26[m+h]
+
。
[0168]
实施例39
[0169]
s-39的制备
[0170]
用二甲胺盐酸盐(0.41g,5mmol)代替甲胺盐酸盐，以与s-27相同的制备方法制备化合物s-39(0.29g，暗红色固体，产率：69.0％)。1h nmr(500mhz, chloroform-d)δ7.61(d,j＝8.2hz,1h),7.49(d,j＝8.1hz,1h),3.74(s,j＝1.9hz, 2h),3.46(s,2h),3.17(m,8h),2.87(d,j＝5.1hz,2h),2.85
–
2.78(t,2h),1.83
–ꢀ
1.77(m,2h),1.67
–
1.64(m,2h),1.31(s,6h)；m/z(esi-ms):421.20[m+h]
+
。
[0171]
实施例40
[0172]
s-40的制备
[0173]
称取实施例1制备的s-1(0.2g，0.5mmol)溶于15ml ea中，冰浴边搅拌边滴加新制备的氯化氢乙酸乙酯溶液，滴加时会有沉淀析出，待沉淀完全，旋转蒸发除去多余的ea和氯化氢乙酸乙酯溶液。得到淡红色固体，加入ea 20ml 进行洗涤，过滤得滤饼，使用ea再次进行洗涤(20ml
×
3)，收集滤饼，即可得s-40。1h nmr(500mhz,dmso)δ7.82(d,j＝8.2hz,1h),7.54(d,j＝8.2hz, 1h),4.45(s,2h),4.24(s,2h),3.76(s,3h),3.48(bs,2h),3.07(t,j＝6.3hz,2h),2.93 (s,2h),1.75
–
1.71(m,2h),1.65
–
1.59(m,2h),1.29(s,6h)；m/z(esi-ms):408.17 [m+h]
+
。
[0174]
检测例1抗炎活性测试
[0175]
取对数期生长的raw264.7细胞，以每孔1
×
105个的密度铺入96孔板中培养。待细胞孵育过夜贴壁后，加入用dmso配置好的化合物使得终给药浓度为10μm。置于细胞培养箱中孵育2h。2h后给予lps刺激，lps刺激终浓度为 50ng/ml。加完lps后置于细胞培养箱中孵育24h，24h后收集细胞上清液进行下一步的酶联免疫吸附实验测试(elisa)。用酶标仪检测波长为450nm处的 od值。给药组与lps组对照即为相对蛋白含量。结果如图1所示。
[0176]
结果表明，在lps刺激的raw264.7细胞中，绝大多数式(i)化合物能够显著降低细胞炎症因子tnf-α和il-6的释放，较丹参酮ⅱa抗炎活性有明显改善，证明本发明提供的式(i)丹参酮ⅱa衍生物具有更强的抗炎活性。
[0177]
检测例2治疗心衰活性测试
[0178]
2.1采用绿色荧光蛋白标记心脏的转基因斑马鱼tg(cmlc2:egfp)建立心衰模型。将受精卵收集至合适的培养皿中，清除异物和死卵，置于含有亚甲基蓝的 e3 buffer中在27.5℃条件下孵育。12小时后换为含有200μm ptu的e3 buffer 以抑制黑色素的生成。产卵时的时间，即除去挡板的时间，标记为零小时(0hourpost fertilization，0hpf)。培养至30hpf时，加破膜剂使斑马鱼从卵中破出。30 hpf时将斑马鱼移至24孔板中，每孔5条斑马鱼，然后加入1ml的含有200μm ptu的e3 buffer。对照组加入含ptu的e3 buffer，模型组加入65mm阿霉素造模，同时加入三氯化铁(10μm)保证铁存在。阳性药组和给药组在造模的同时分别加入右雷佐生和测试药物。60hpf时，用含有ptu的e3 buffer冲洗斑马鱼3次，然后给药组和阳性药组继续给药。100hpf时麻醉斑马鱼，将斑马鱼移入96孔板，每孔一条鱼。调整斑马鱼体位使其右心室在上，每孔用徕卡倒置显微镜相机以50帧/秒的速度自动拍摄2s，记录心脏形状。结果如图2所示。
[0179]
结果表明，化合物s-7、s-8能够显著改善dox引起的斑马鱼心脏衰竭。模型组中，斑马鱼心脏呈细长且不规则的畸形，而给药s-7、s-8后能够逆转dox 的心脏毒性，治疗心衰，维持心脏正常形状。
[0180]
2.2健康c57雄性小鼠50只，体重21
±
2g，由上海斯莱克实验动物有限责任公司。将小鼠随机分为5组，每组10只，分别为空白组、对照组(给药：右雷佐生)、模型组、实验组1(低剂量组)、实验组2(高剂量组)。
[0181]
空白组：实验开始日起，每日灌胃空白cmc-na；实验开始日起，第1天、第2天、第5天，腹腔注射生理盐水；
[0182]
模型组：实验开始日起，每日灌胃空白cmc-na，第1天、第5天腹腔注射生理盐水，第2天腹腔注射15mg/kg dox；
[0183]
实验组1：实验开始日起，每日灌胃s-8的cmc-na混悬液，剂量为40 mg/kg/d，共给药8天；并在第2天腹腔注射15mg/kg dox进行造模；实验开始日起第1天、第5天腹腔注射生理盐水；
[0184]
实验组2：实验开始日起，每日灌胃s-8的cmc-na混悬液，剂量为80 mg/kg/d，共给药8天；并在第2天腹腔注射15mg/kg dox进行造模；
[0185]
对照组：实验开始日起第1天、第5天腹腔注射生理盐水实验开始日起，第 1天，腹腔注射右雷佐生的生理盐水溶液60mg/kg；第2天腹腔注射15mg/kgdox；实验开始日起第5天，再次腹腔注射右雷佐生的生理盐水溶液60mg/kg。
[0186]
第8天进行超声检测。结果如图3所示。
[0187]
结果表明，与模型组相比，给药s-8后能够显著改善dox引起的左心室功能障碍，包括影响舒张性室间隔、收缩性室间隔、射血分数。
[0188]
检测例3肿瘤抑制活性测试
[0189]
取对数生长期的肿瘤细胞播种到96孔板中，在37℃，5％二氧化碳下培养过夜。第二天，将待测样品使用dmso溶解，并加入到培养皿中，使最终每孔待测样品浓度为10μm，细胞继续培养在37℃，5％二氧化碳下培养72h。72h后，向每孔细胞培养基中加入reagent检测试剂，放置到轨道摇床上摇匀2分钟，然后再室温下在室温下培养60分钟以稳定发光信号。60分钟后，在酶标仪上检测450nm下吸光度值。按照下列公式计算化合物对肿瘤细胞的抑制率：
[0190][0191]
结果如下：
[0192]
表1.
[0193][0194][0195]1抑制率数值为浓度10μm、平行测试两次后的均值
±
标准差
[0196]
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

技术特征：
1.一种式(i)所示的化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药；其中，r选自h、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的羰基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的杂芳基或卤素；所述取代的取代基选自卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、羟甲基、羟乙基、巯基、羧基、酯基、芳基、杂环基、烷基单取代胺基、烷基双取代胺基、烷氧基、烷基羰氧基、环烷基羰氧基、杂环基羰氧基、烷氧基羰基、环烷氧基羰基、杂环氧基羰基、烷基羰胺基、环烷基羰胺基、杂环基羰胺基、胺基羰基、烷氧甲酰胺基、烷巯基、羟基烷氧基、糖残基、磺酸基、磷酸基、多羟基烷氧基羰基、羧基烷氧基、羧基烷基甲酰氧基中的一个或多个。2.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，r选自h、取代或未取代的c1-c10烷基、取代或未取代的c2-c10烯基、取代或未取代的c2-c10炔基、取代或未取代的c1-c10羰基、取代或未取代的c3-c10环烷基、取代或未取代的c3-c10环烯基、取代或未取代的c6-c12芳基、取代或未取代的c5-c12杂环基、取代或未取代的c5-c12杂芳基或卤素；所述取代的取代基选自卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、羟甲基、羟乙基、巯基、羧基、酯基、芳基、杂环基、c1-c10烷基单取代胺基、c1-c10烷基双取代胺基、c1-c10烷氧基、c1-c10烷基羰氧基、c1-c10环烷基羰氧基、杂环基羰氧基、c1-c10烷氧基羰基、c1-c10环烷氧基羰基、杂环氧基羰基、c1-c10烷基羰胺基、c1-c10环烷基羰胺基、杂环基羰胺基、胺基羰基、c1-c10烷氧甲酰胺基、c1-c10烷巯基、羟基烷氧基、糖残基、磺酸基、磷酸基、多羟基c1-c10烷氧基羰基、羧基c1-c10烷氧基、羧基c1-c10烷基甲酰氧基中的一个或多个，优选地，r选自h、取代或未取代的c1-c8烷基、取代或未取代的c2-c8烯基、取代或未取代的c2-c8炔基、取代或未取代的c1-c8羰基、取代或未取代的c3-c8环烷基、取代或未取代的c3-c8环烯基、取代或未取代的c6-c10芳基、取代或未取代的c5-c10杂环基、取代或未取代的c5-c10杂芳基或卤素；优选地，所述取代的取代基选自卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、羟甲基、羟乙基、巯基、羧基、酯基、苯基、杂环基、c1-c6烷基单取代胺基、c1-c6烷基双取代胺基、c1-c6烷氧基、c1-c6烷基羰氧基、c1-c6环烷基羰氧基、杂环基羰氧基、c1-c6烷氧基羰基、c1-c6环烷氧基羰基、杂环氧基羰基、c1-c6烷基羰胺基、c1-c6环烷基羰胺基、杂环基羰胺基、胺基羰基、c1-c6烷氧甲酰胺基、c1-c6烷巯基、羟基烷氧基、糖残基、磺酸基、磷酸基、多羟基c1-c6烷氧基羰基、羧基c1-c6烷氧基、羧基c1-c6烷基甲酰氧基中的一个或多个，更优选地，所述式(i)所示的化合物选自：
3.权利要求1-2任一项所述化合物的制备方法，包括以下合成路线：
4.一种药物组合物，包含有效量的权利要求1-3任一项所述的化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，以及一种或多种可药用载体、稀释剂、赋形剂。5.权利要求1-3任一项所述的化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，或者权利要求4所述药物组合物在制备抑制肿瘤药物中的应用。6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述化合物选自s-1、s-2、s-3、s-4、s-5、s-6、s-7、s-8、s-10、s-11、s-12、s-13、s-14、s-15、s-16、s-17、s-18、s-19、s-20、s-21、s-22、s-23、s-24、s-25、s-28、s-29、s-31、s-32、s-33、s-34、s-35、s-36、s-37、s-38、s-39、s-40；优选为s-1、s-2、s-3、s-4、s-5、s-6、s-7、s-8、s-10、s-11、s-12、s-13、s-14、s-15、s-16、s-19、s-20、s-21、s-22、s-23、s-24、s-25、s-29、s-31、s-32、s-33、s-34、s-35、s-36、s-39、s-40；进一步优选为s-1、s-2、s-3、s-4、s-5、s-6、s-7、s-10、s-11、s-12、s-13、s-14、s-15、s-19、s-21、s-22、s-23、s-24、s-25、s-31、s-32、s-33、s-34、s-35、s-36、s-39、s-40；进一步优选为s-1、s-2、s-3、s-5、s-6、s-7、s-10、s-11、s-12、s-13、s-14、s-15、s-19、s-21、s-22、s-23、s-25、s-31、s-32、s-33、s-34、s-40；进一步优选为s-1、s-2、s-3、s-6、s-7、s-10、s-11、s-12、s-13、s-14、s-15、s-19、s-21、s-22、s-31、s-32、s-33、s-40；进一步优选为s-2、s-6、s-10、s-11、s-13、s-14、s-22、s-31；进一步优选为s-13、s-22，最优选为s-13。7.权利要求1-3任一项所述的化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，或者权利要求4所述药物组合物在制备治疗心衰药物中的应用。8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述化合物选自s-7、s-8，优选为s-8。9.权利要求1-3任一项所述的化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，或者权利要求4所述药物组合物在制备抗炎药物中的应用。10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述化合物选自s-2、s-3、s-4、s-5、s-6、s-7、s-8、s-9、s-11、s-12、s-13、s-14、s-15、s-16、s-18、s-19、s-20、s-22、s-23、s-24、s-28、s-29、s-30、s-31、s-32、s-33、s-34、s-36、s-38、s-39、s-40；优选为s-2、s-3、s-9、s-13、s-14、s-15、s-16、s-24、s-29、s-32、s-36、s-39、s-40；进一步优选为s-14、s-15、s-36、s-39；最优选为s-36。

技术总结
本发明公开了一种式(I)所示的化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，属于制药技术领域。以曼尼希反应作为关键合成步骤，实现丹参酮IIA的骨架跃迁，在丹参酮IIA的D环(呋喃环)上并入哌啶环及侧链，从而极大提升丹参酮IIA的化学空间，改善理化性质和类药性，并能调节侧链提高丹参酮IIA衍生物的药代动力学特性。该类化合物与丹参酮ⅡA相比，在治疗心衰、抗炎、抑制肿瘤中，药理活性明显改善，且具有良好的成药性特征。且具有良好的成药性特征。且具有良好的成药性特征。且具有良好的成药性特征。


技术研发人员：崔孙良 樊成成 赖振成 李嘉铭 王毅
受保护的技术使用者：浙江大学
技术研发日：2022.03.18
技术公布日：2023/9/23