一种含酰胺基的芳环并二氢吡喃-4-酮类化合物的制备方法

：
1.本发明涉及有机合成领域，具体为一种含酰胺基的芳环并二氢吡喃-4-酮类化合物及其制备方法。


背景技术：

2.芳环并二氢吡喃如常见的苯并二氢吡喃-4-酮是是一类重要的含氧杂环化合物，是许多药物和天然产物的基本结构单元，具有抗癌、抗炎、抗血小板凝聚、抗hiv等生物活性。近年来，文献报道合成苯并二氢吡喃-4-酮类化合物主要包括以下制备方法：(1)邻羟基苯乙酮与脂肪醛的缩合反应，这类反应需要在高温下进行，且副产物多；(2)以烯丙基水杨醛为原料，在氮杂环卡宾催化下，发生分子内环化反应制备，这类反应需要使用昂贵的卡宾催化剂，反应温度高；(3)色酮化合物与各类亲核试剂发生迈克尔加成反应制备，这类反应的缺点在于色酮化合物需要多步反应制备，步骤经济性差；(4)烯丙基水杨醛与自由基发生串联环化合成相应的3-取代的苯并二氢吡喃-4-酮类化合物。
[0003][0004]
其中，烯丙基芳香醛与自由基的串联环化反应近年来取得了巨大进展，各类自由基，包括烷基、三氟甲基、磺酰基、酰基、二氟芳基、膦酰基等引发的烯丙基水杨醛的串联环化反应都有相关文献报道，为苯并二氢吡喃-4-酮类化合物的官能化的提供了新颖方法。然而，关于含有酰胺基团的苯并二氢吡喃-4-酮类化合物合成还未见报道，通过将酰胺基团引入到苯并二氢吡喃-4-酮中，有望改善和提高这类化合物的生物活性，为药物分子筛选提供重要化合物来源和筛选平台。


技术实现要素：

[0005]
针对含酰胺基的芳环并二氢吡喃-4-酮产物合成技术欠缺的问题，本发明目的在于，提供一种含酰胺基的芳环并二氢吡喃-4-酮类化合物的制备方法，旨在成功制备含酰胺基的芳环并二氢吡喃-4-酮类化合物并获得可观的收率。
[0006]
一种含酰胺基的芳环并二氢吡喃-4-酮类化合物的制备方法，将包含式1的2-(烯丙氧基)-芳醛衍生物、式2的n-取代草氨酸、过硫酸铵、dmso的原料溶液在无氧气氛、40～100℃的温度下反应，制得式3的含酰胺基的芳环并二氢吡喃-4-酮产物；
[0007][0008]
所述的ar为芳香环，或者带有取代基的取代芳香环；
[0009]
所述的r1为氢、c1-c6烷基、三氟甲基、芳香环、带有取代基的取代芳香环或脂肪环；
[0010]
所述的芳香环为五元芳杂环、六元芳香环、六元芳杂环、由五元芳杂环、六元芳香环、六元芳杂环中的两个及以上的芳香环并合形成的稠环；
[0011]
取代芳香环的取代基为c1～c6的烷基、c1～c6的烷氧基、三氟甲基、酯基、卤素中的至少一种。
[0012]
行业内还没有含酰胺基的芳环并二氢吡喃-4-酮类化合物的合成。为填补该制备空白，本发明人尝试采用式1和式2原料进行反应，然而研发早期发明，由于式2邻位酰胺基的干扰，会很大程度影响式1和式2的反应进程，导致反应难于进行。针对式1和式2难于反应的问题，本发明创新地发现，在所述的dmso和过硫酸铵的协同控制下，能够意外地成功实现式1和式2的反应，有助于在行业内首次实现芳环并二氢吡喃-4-酮类化合物的合成，还能够有效改善反应效率和效果。
[0013]
本发明中，所述的ar为行业内能够获知的具有芳香特性的环。例如，所述的ar为苯环或者取代苯环。所述的取代苯环的取代基为c1～c6的烷基、烷氧基、三氟甲基、酯基、卤素中的至少一种。
[0014]
本发明中，所述的r1为苯环、取代苯环、环戊烷、环己烷、螺环或桥环。所述的脂肪环例如可以为金刚烷基。所述的取代苯环的取代基为c1～c6的烷基、烷氧基、三氟甲基、酯基、卤素中的至少一种。
[0015]
作为优选，所述的式1的2-(烯丙氧基)-芳醛原料、n-取代草氨酸的摩尔比为1：1～
10；进一步优选为1:1.5～4；更进一步优选为1:2～4。
[0016]
本发明中，过硫酸铵的用量可根据需要进行调整，例如，式1的2-(烯丙氧基)-芳醛衍生物原料与过硫酸铵的摩尔比为1:1～10；进一步优选为1:1.5～4；更进一步优选为1:2～4。
[0017]
本发明中，起始原料溶液中，式1的2-(烯丙氧基)-芳醛原料的浓度没有特别要求，例如可以为0.1～0.5mol/l。
[0018]
本发明中，所述的无氧气氛为氮气、惰性气体中的至少一种。
[0019]
本发明中，反应的温度为50～100℃，优选为60～70℃。
[0020]
本发明中，反应的时间可根据现有的中控手段进行确认，例如，反应时间为5-24小时。
[0021]
本发明中，反应后，加入水和有机溶剂萃取，有机相中加入无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗品，柱层析分离得目标产物；
[0022]
其中，有机溶剂为疏水溶剂，优选为乙酸乙酯或二氯甲烷；
[0023]
优选地，柱层析阶段的纯化溶剂为石油醚与乙酸乙酯的混合溶剂，体积比为1-10:1。
[0024]
本发明一种优选含酰胺基的苯并二氢吡喃-4-酮类化合物的制备方法，将包含式1-a的2-(烯丙氧基)-苯甲醛衍生物原料、式2-a的n-取代草氨酸、过硫酸铵、dmso的原料溶液在n2保护，60～70℃加热条件下反应，制得式3-a的含酰胺基的苯并二氢吡喃-4-酮产物；
[0025][0026]
所述的ra为h、c1～c6的烷基、烷氧基、三氟甲基、酯基、卤素等基团。所述的rb为苯基、环烷基、c1-c5烷基，c1-c5烷氧基，卤原子，三氟甲基、酯基中的至少一种取代基取代的苯基。所述的式1的2-(烯丙氧基)-芳醛原料、n-取代草氨酸的摩尔比为1:1.5～4。所述的式1的2-(烯丙氧基)-芳醛原料与所述的氧化剂的摩尔比为1:1.5～4。反应起始溶液中，式1的2-(烯丙氧基)-芳醛原料与dmso的摩尔体积比为0.1～0.5mol/l。
[0027]
有益效果
[0028]
为填补含酰胺基的芳环并二氢吡喃-4-酮类化合物的制备空白，解决含酰胺基的芳环并二氢吡喃-4-酮类化合物制备过程面临的难于制备问题，本发明创新地采用式1和式
2为底物，并结合dmso和过硫酸铵的联合控制，如此能够实现协同，解决式1和式2难于反应的问题，有助于在行业内实现含酰胺基的芳环并二氢吡喃-4-酮类化合物的无贵金属催化下的成功制备，不仅如此，还有助于改善反应转化率和效率。
具体实施方式
[0029]
实施例1
[0030]
往圆底烧瓶中依次加入2-(烯丙氧基)-苯甲醛原料(1a：0.3mmol)，n-取代草氨酸(2a:0.9mmol)，氧化剂(过氧硫酸盐或者选择性氧化剂，4equiv.)以及反应溶剂(2.0ml；见表1)，将反应混合体系于n2氛围保护，50～80℃温度范围(见表1)下搅拌12h，并用薄层色谱监测反应。
[0031]
反应完成后，向反应混合物中加入水(10ml)，并用乙酸乙酯(10ml
×
3)进行萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗品；
[0032]
粗品用乙酸乙酯和石油醚组成的混合溶剂(乙酸乙酯和石油醚体积比为1：3)硅胶柱层析分离纯化，过滤、干燥，得到含酰胺基的苯并二氢吡喃-4-酮类固体产物3aa。产物的收率见表1。
[0033][0034][0035]
注：表1中，a为分离收率(isolated yields)；
[0036]
所述的16b指和13号相比，区别仅在于，过硫酸铵的用量为3equiv.；
[0037]
所述的17c指和13号相比，区别仅在于，2a用量为0.6mmol，2equiv；
[0038]
所述的18d指和13号相比，区别仅在于，在敞口的空气气氛下进行。
[0039]
实施例2
[0040]
下面通过实施例对本发明做进一步阐述，但并不意味着本发明的内容局限于实施例。
[0041][0042]
往圆底烧瓶中依次加入2-(烯丙氧基)-苯甲醛原料(0.0486g,0.3mmol)，2-氧代-2-苯胺基乙酸(0.1485g,0.9mmol)，(nh4)2s2o8(0.274g,1.2mmol)以及反应溶剂dmso(2.0ml)，将反应混合体系于n2氛围保护，60℃温度范围下搅拌12h，反应完成后，向反应混合物中加入水(10ml)，并用乙酸乙酯(10ml
×
3)进行萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗品；粗品用乙酸乙酯和石油醚组成的混合溶剂进行硅胶柱层析分离得到含酰氨基的苯并二氢吡喃-4-酮类固体产物,黄色固体；60.8mg(分离收率81％)；1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.13(s,1h),7.89(d,j＝7.8hz,1h),7.60-7.44(m,3h),7.31(t,j＝7.5hz,2h),7.10(t,j＝7.3hz,1h),7.06-6.93(m,2h),4.68(dd,j＝11.2,5.3hz,1h),4.31(t,j＝11.9hz,1h),3.46-3.37(m,1h),2.92(dd,j＝15.0,5.9hz,1h),2.49(dd,j＝15.0,5.9hz,1h)；
13
c nmr(100mhz,chloroform-d)δ194.3,168.6,161.9,137.7,136.4,129.0,127.3,124.3,121.5,120.3,119.8,117.9,70.5,42.9,33.7.
[0043]
实施例3
[0044][0045]
往圆底烧瓶中依次加入2-(烯丙氧基)-3-甲基苯甲醛原料(0.05286g,0.3mmol)，2-氧代-2-苯胺基乙酸(0.1485g,0.9mmol)，(nh4)2s2o8(0.274g,1.2mmol)以及反应溶剂dmso(2.0ml)，将反应混合体系于n2氛围保护，60℃温度范围下搅拌12h，向反应混合物中加入水(10ml)，并用乙酸乙酯(10ml
×
3)进行萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗品；粗品用乙酸乙酯和石油醚组成的混合溶剂进行硅胶柱层析得到含酰氨基的苯并二氢吡喃-4-酮类固体产物，类白色固体；73.54mg(分离收率83％)。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.22(s,1h),7.74(d,j＝7.8hz,1h),7.52(d,j＝7.9hz,2h),7.38-7.27(m,3h),7.09(t,j＝7.3hz,1h),6.92(t,j＝7.6hz,1h),4.71(dd,j＝11.2,5.3hz,1h),4.28(t,j＝11.9hz,1h),3.42-3.35(m,1h),2.91(dd,j＝15.0,6.0hz,1h),2.48(dd,j＝15.0,5.9hz,1h),2.23(s,3h)；
13
c nmr(100mhz,chloroform-d)δ194.7,168.7,160.2,137.8,137.2,128.9,127.3,124.9,124.3,120.9,119.9,119.8,70.3,42.8,33.8,15.5.
[0046]
实施例4
[0047][0048]
往圆底烧瓶中依次加入2-(烯丙氧基)-5-甲基苯甲醛原料(0.0528g,0.3mmol)，2-氧代-2-苯胺基乙酸(0.1485g,0.9mmol)，(nh4)2s2o8(0.274g,1.2mmol)以及反应溶剂dmso
(2.0ml)，将反应混合体系于n2氛围保护，60℃温度范围下搅拌12h，反应完成后，向反应混合物中加入水(10ml)，并用乙酸乙酯(10ml
×
3)进行萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗品；粗品用乙酸乙酯和石油醚组成的混合溶剂进行硅胶柱层析分离得到含酰氨基的苯并二氢吡喃-4-酮类固体产物。类白色固体；67.33mg(分离收率76％)；1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.13(s,1h),7.68(s,1h),7.52(d,j＝7.9hz,2h),7.31(t,j＝7.1hz,3h),7.10(t,j＝7.3hz,1h),6.88(d,j＝8.4hz,1h),4.65(dd,j＝11.2,5.3hz,1h),4.27(t,j＝11.8hz,1h),3.43
–
3.34(m,1h),2.90(dd,j＝15.0,6.0hz,1h),2.49(dd,j＝15.0,5.9hz,1h),2.30(s,3h)；
13
c nmr(101mhz,chloroform-d)δ194.6,168.6,160.0,137.8,137.5,131.0,129.0,126.9,124.3,119.8,119.9,117.7,70.5,43.0,33.9,20.4.
[0049]
实施例5
[0050][0051]
往圆底烧瓶中依次加入2-(烯丙氧基)-4-甲氧基苯甲醛原料(0.0577g,0.3mmol)，2-氧代-2-苯胺基乙酸(0.1485g,0.9mmol)，(nh4)2s2o8(0.274g,1.2mmol)以及反应溶剂dmso(2.0ml)，将反应混合体系于n2氛围保护，60℃温度范围下搅拌12h，反应完成后，向反应混合物中加入水(10ml)，并用乙酸乙酯(10ml
×
3)进行萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗品；粗品用乙酸乙酯和石油醚组成的混合溶剂洗剂进行硅胶柱层析分离得到含酰氨基的苯并二氢吡喃-4-酮类固体产物。黄色固体；67.20mg(分离收率72％)；1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.36(s,1h),7.82(d,j＝8.8hz,1h),7.53(d,j＝7.9hz,2h),7.30(t,j＝7.7hz,2h),7.09(t,j＝7.3hz,1h),6.59(d,j＝8.8hz,1h),6.41(s,1h),4.65(dd,j＝11.1,5.3hz,1h),4.28(t,j＝11.8hz,1h),3.83(s,3h),3.38
–
3.29(m,1h),2.91(dd,j＝15.0,6.1hz,1h),2.46(dd,j＝15.0,5.8hz,1h)；
13
cnmr(100mhz,chloroform-d)δ192.9,168.8,166.4,164.0,137.8,129.1,128.9,124.2,119.8,114.1,110.4,100.6,70.8,55.7,42.5,34.0.
[0052]
实施例6
[0053][0054]
往圆底烧瓶中依次加入2-(烯丙氧基)-3-叔丁基苯甲醛原料(0.0655g,0.3mmol)，2-氧代-2-苯胺基乙酸(0.1485g,0.9mmol)，(nh4)2s2o8(0.274g,1.2mmol)以及反应溶剂dmso(2.0ml)，将反应混合体系于n2氛围保护，60℃温度范围下搅拌12h，反应完成后，向反应混合物中加入水(10ml)，并用乙酸乙酯(10ml
×
3)进行萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗品；粗品用乙酸乙酯和石油醚组成的混合溶剂洗剂(乙酸乙酯和石油醚体积比为3：1)进行柱色谱分离得到含酰氨基的苯并二氢吡喃-4-酮类固体产物。类白色固体；70.8mg(分离收率70％)；1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.25(s,1h),7.81(d,j＝7.8hz,1h),7.51(dd,j＝13.8,7.8hz,3h),7.31(t,j＝7.6hz,2h),7.09(t,j＝7.3hz,1h),6.96(t,j＝7.7hz,1h),4.74(dd,j＝11.1,5.3hz,1h),4.28(t,j＝11.9hz,1h),3.45
–
3.36(m,1h),
2.93(dd,j＝15.0,5.9hz,1h),2.50(dd,j＝15.0,5.9hz,1h),1.38(s,9h)；
13
c nmr(100mhz,chloroform-d)δ195.1,168.8,161.1,139.1,137.8,133.4,128.9,125.4,124.3,121.1,121.0,119.8,70.0,42.8,34.9,33.9,29.5.
[0055]
实施例7
[0056][0057]
往圆底烧瓶中依次加入2-(烯丙氧基)-4-氟苯甲醛原料(0.0541g,0.3mmol)，2-氧代-2-苯胺基乙酸(0.1485g,0.9mmol)，(nh4)2s2o8(0.274g,1.2mmol)以及反应溶剂dmso(2.0ml)，将反应混合体系于n2氛围保护，60℃温度范围下搅拌12h，反应完成后，向反应混合物中加入水(10ml)，并用乙酸乙酯(10ml
×
3)进行萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗品；粗品用乙酸乙酯和石油醚组成的混合溶剂洗剂(乙酸乙酯和石油醚体积比为3：1)进行柱色谱分离得到含酰氨基的苯并二氢吡喃-4-酮类固体产物。类白色固体；68.20mg(分离收率76％)；1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.03(s,1h),7.96
–
7.84(m,1h),7.51(d,j＝7.9hz,2h),7.31(t,j＝7.7hz,2h),7.10(t,j＝7.3hz,1h),6.75(t,j＝8.3hz,1h),6.67(d,j＝9.7hz,1h),4.70(dd,j＝11.2,5.4hz,1h),4.33(t,j＝11.9hz,1h),3.47
–
3.35(m,1h),2.91(dd,j＝15.1,5.8hz,1h),2.49(dd,j＝15.1,6.1hz,1h)；
13
c nmr(100mhz,chloroform-d)δ192.7,168.4,167.6(d,j
c-f
＝256.0hz),163.6(d,j
c-f
＝14.0hz),137.7,130.0(d,j
c-f
＝12.0hz),129.0,124.4,119.8,117.3(d,j
c-f
＝23.0hz),110.1(d,j
c-f
＝23.0hz),104.7(d,j
c-f
＝24.0hz),70.9,42.6,33.5；
19
f nmr(376mhz,chloroform-d)δ-99.6.
[0058]
实施例8
[0059][0060]
往圆底烧瓶中依次加入2-(烯丙氧基)-3-氯苯甲醛原料(0.0541g,0.3mmol)，2-氧代-2-苯胺基乙酸(0.1485g,0.9mmol)，(nh4)2s2o8(0.274g,1.2mmol)以及反应溶剂dmso(2.0ml)，将反应混合体系于n2氛围保护，60℃温度范围下搅拌12h，反应完成后，向反应混合物中加入水(10ml)，并用乙酸乙酯(10ml
×
3)进行萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗品；粗品用乙酸乙酯和石油醚组成的混合溶剂硅胶柱层析分离得到含酰氨基的苯并二氢吡喃-4-酮类固体产物。黄色固体；72.0mg(分离收率78％)；熔点274-275℃.1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ7.97(s,1h),7.80(d,j＝7.8hz,1h),7.57(d,j＝7.7hz,1h),7.50(d,j＝7.8hz,2h),7.30(t,j＝7.6hz,2h),7.10(t,j＝7.3hz,1h),6.97(t,j＝7.8hz,1h),4.80(dd,j＝11.2,5.3hz,1h),4.40(t,j＝11.9hz,1h),3.49
–
3.38(m,1h),2.89(dd,j＝15.2,5.6hz,1h),2.52(dd,j＝15.3,6.2hz,1h)；
13
c nmr(101mhz,chloroform-d)δ193.2,168.2,157.3,137.6,136.3,129.0,125.9,124.4,122.7,121.6,121.6,119.9,70.9,42.6,33.4.
[0061]
实施例9
[0062][0063]
往圆底烧瓶中依次加入2-(烯丙氧基)-6-氯苯甲醛原料(0.0541g,0.3mmol)，2-氧代-2-苯胺基乙酸(0.1485g,0.9mmol)，(nh4)2s2o8(0.205g,0.9mmol)以及反应溶剂dmso(2.0ml)，将反应混合体系于n2氛围保护，60℃温度范围下搅拌12h，反应完成后，向反应混合物中加入水(10ml)，并用乙酸乙酯(10ml
×
3)进行萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗品；粗品用乙酸乙酯和石油醚组成的混合溶剂洗剂硅胶柱层析分离得到含酰氨基的苯并二氢吡喃-4-酮类固体产物。浅黄色固体；72.78mg(分离收率77％)。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.06(s,1h),7.51(d,j＝8.0hz,2h),7.36
–
7.27(m,3h),7.09(t,j＝7.3hz,1h),7.03(d,j＝7.8hz,1h),6.90(d,j＝8.4hz,1h),4.67(dd,j＝11.2,5.4hz,1h),4.30(t,j＝12.0hz,1h),3.49
–
3.40(m,1h),2.91(dd,j＝15.1,5.9hz,1h),2.48(dd,j＝15.1,6.1hz,1h)；
13
c nmr(100mhz,chloroform-d)δ192.2,168.5,163.2,137.7,135.0,134.4,128.9,124.7,124.4,119.9,117.7,117.0,70.0,43.5,33.4.
[0064]
实施例10
[0065][0066]
往圆底烧瓶中依次加入2-(烯丙氧基)-4-溴苯甲醛原料(0.0723g,0.3mmol)，2-氧代-2-苯胺基乙酸(0.1485g,0.9mmol)，(nh4)2s2o8(0.274g,1.2mmol)以及反应溶剂dmso(2.0ml)，将反应混合体系于n2氛围保护，60℃温度范围下搅拌12h，反应完成后，向反应混合物中加入水(10ml)，并用乙酸乙酯(10ml
×
3)进行萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗品；粗品用乙酸乙酯和石油醚组成的混合溶剂洗剂硅胶柱层析分离得到含酰氨基的苯并二氢吡喃-4-酮类固体产物。浅白色固体；88.61mg(分离收率82％)。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ7.98(s,1h),7.73(d,j＝8.4hz,1h),7.50(d,j＝7.8hz,2h),7.31(t,j＝7.6hz,2h),7.22
–
7.06(m,3h),4.68(dd,j＝11.1,5.4hz,1h),4.31(t,j＝11.9hz,1h),3.44
–
3.36(m,1h),2.90(dd,j＝15.2,5.6hz,1h),2.48(dd,j＝15.2,6.1hz,1h)；
13
c nmr(100mhz,chloroform-d)δ193.2,168.3,162.0,137.6,130.8,129.0,128.5,125.2,124.5,121.1,119.8,119.3,70.7,42.7,33.4.
[0067]
实施例11
[0068][0069]
往圆底烧瓶中依次加入2-(烯丙氧基)-5-甲酸甲酯基苯甲醛原料(0.0661g,
0.3mmol)，2-氧代-2-苯胺基乙酸(0.1485g,0.9mmol)，(nh4)2s2o8(0.274g,1.2mmol)以及反应溶剂dmso(2.0ml)，将反应混合体系于n2氛围保护，60℃温度范围下搅拌12h，反应完成后，向反应混合物中加入水(10ml)，并用乙酸乙酯(10ml
×
3)进行萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗品；粗品用乙酸乙酯和石油醚组成的混合溶剂洗剂硅胶柱层析分离得到含酰氨基的苯并二氢吡喃-4-酮类固体产物。白色固体；82.46mg(分离收率81％)。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.57(s,1h),8.14(d,j＝8.7hz,1h),8.05(s,1h),7.51(d,j＝7.9hz,2h),7.30(t,j＝7.7hz,2h),7.10(t,j＝7.4hz,1h),7.02(d,j＝8.7hz,1h),4.76(dd,j＝11.3,5.5hz,1h),4.36(t,j＝12.0hz,1h),3.90(s,3h),3.49
–
3.40(m,1h),2.95(dd,j＝15.3,5.5hz,1h),2.51(dd,j＝15.3,6.4hz,1h)；
13
c nmr(100mhz,chloroform-d)δ193.1,168.3,165.9,164.9,137.6,136.9,129.8,129.0,124.4,123.7,119.8,118.3,70.6,52.2,42.7,33.3.
[0070]
实施例12
[0071][0072]
往圆底烧瓶中依次加入2-(烯丙氧基)-1-萘醛原料(0.0637g,0.3mmol)，2-氧代-2-苯胺基乙酸(0.1485g,0.9mmol)，(nh4)2s2o8(0.274g,1.2mmol)以及反应溶剂dmso(2.0ml)，将反应混合体系于n2氛围保护，60℃温度范围下搅拌12h，反应完成后，向反应混合物中加入水(10ml)，并用乙酸乙酯(10ml
×
3)进行萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗品；粗品用乙酸乙酯和石油醚组成的混合溶剂洗剂硅胶柱层析分离得到含酰氨基的苯并二氢吡喃-4-酮类固体产物。浅黄色固体；50.70mg(分离收率51％)。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ9.42(d,j＝8.7hz,1h),8.21(s,1h),7.94(d,j＝9.0hz,1h),7.76(d,j＝8.0hz,1h),7.64(t,j＝7.7hz,1h),7.55(d,j＝7.9hz,2h),7.44(t,j＝7.5hz,1h),7.32(t,j＝7.5hz,2h),7.10(d,j＝8.8hz,2h),4.76(dd,j＝11.1,5.4hz,1h),4.43(t,j＝11.8hz,1h),3.54
–
3.45(m,1h),2.95(dd,j＝14.9,6.2hz,1h),2.55(dd,j＝14.8,5.6hz,1h)；
13
c nmr(100mhz,chloroform-d)δ195.1,168.9,164.1,138.0,137.8,131.5,129.8,129.2,129.0,128.5,125.6,125.0,124.3,119.8,118.6,111.9,70.4,43.4,34.2.
[0073]
实施例13
[0074][0075]
往圆底烧瓶中依次加入2-(烯丙氧基)-苯甲醛原料(0.0486g,0.3mmol)，2-氧代-2-(对甲苯胺基)乙酸(0.1613g,0.9mmol)，(nh4)2s2o8(0.274g,1.2mmol)以及反应溶剂dmso(2.0ml)，将反应混合体系于n2氛围保护，60℃温度范围下搅拌12h，反应完成后，向反应混合物中加入水(10ml)，并用乙酸乙酯(10ml
×
3)进行萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗品；粗品用乙酸乙酯和石油醚组成的混合溶剂洗剂硅胶柱层析分离得到含酰氨基的苯并二氢吡喃-4-酮类固体产物。类白色固体；69.11mg(分离收率78％)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.00(s,1h),7.27(dd,j＝10.8,2.4hz,1h),7.20-7.10(m,1h),7.02(td,j＝
8.6,2.5hz,1h),3.48(s,3h)；
13
c nmr(100mhz,dmso-d6)δ158.6(d,j
c-f
＝238.4hz),155.7,153.5,128.9(d,j
c-f
＝11.1hz),122.7,116.9(d,j
c-f
＝10.1hz),110.5(d,j
c-f
＝24.2hz),103.0(d,j
c-f
＝28.3hz),30.4；
19
f nmr(376mhz,dmso-d6)δ-118.6.
[0076]
实施例14
[0077][0078]
往圆底烧瓶中依次加入2-(烯丙氧基)-苯甲醛原料(0.0486g,0.3mmol)，2-氧代-2-[(4氟苯基)胺基]乙酸(0.1648g,0.9mmol)，(nh4)2s2o8(0.274g,1.2mmol)以及反应溶剂dmso(2.0ml)，将反应混合体系于n2氛围保护，60℃温度范围下搅拌12h，反应完成后，向反应混合物中加入水(10ml)，并用乙酸乙酯(10ml
×
3)进行萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗品；粗品用乙酸乙酯和石油醚组成的混合溶剂硅胶柱层析柱色谱分离得到含酰氨基的苯并二氢吡喃-4-酮类固体产物。黄色固体；70.04mg(分离收率78％)。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.14(s,1h),7.89(d,j＝7.8hz,1h),7.61-7.38(m,3h),7.14-6.89(m,4h),4.67(dd,j＝11.2,5.4hz,1h),4.31(t,j＝11.9hz,1h),3.46
–
3.35(m,1h),2.89(dd,j＝15.0,6.2hz,1h),2.49(dd,j＝15.0,5.6hz,1h)；
13
c nmr(100mhz,chloroform-d)δ194.4,168.6,161.9,159.3(d,j
c-f
＝243.0hz),136.5,133.7(d,j
c-f
＝3.0hz),127.4,121.7,121.6,120.3,118.0,115.6(d,j
c-f
＝22.0hz),70.5,43.0,33.7；
19
f nmr(376mhz,chloroform-d)δ-117.9.
[0079]
实施例15
[0080][0081]
往圆底烧瓶中依次加入2-(烯丙氧基)-苯甲醛原料(0.0486g,0.3mmol)，2-氧代-2-[(4-三氟甲基苯基)胺基]乙酸(0.2098g,0.9mmol)，(nh4)2s2o8(0.274g,1.2mmol)以及反应溶剂dmso(2.0ml)，将反应混合体系于n2氛围保护，60℃温度范围下搅拌12h，反应完成后，向反应混合物中加入水(10ml)，并用乙酸乙酯(10ml
×
3)进行萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗品；粗品用乙酸乙酯和石油醚组成的混合溶剂硅胶柱层析分离得到含酰氨基的苯并二氢吡喃-4-酮类固体产物。黄色固体；86.98mg(分离收率83％)。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.50(s,1h),7.90(d,j＝7.9hz,1h),7.65(d,j＝8.3hz,2h),7.53-7.45(m,3h),7.09-6.95(m,2h),4.67(dd,j＝11.2,5.5hz,1h),4.32(t,j＝12.0hz,1h),3.49-3.37(m,1h),2.91(dd,j＝15.0,6.5hz,1h),2.52(dd,j＝15.0,5.2hz,1h)；
13
c nmr(100mhz,chloroform-d)δ194.6,168.9,161.9,140.8,136.7,127.4,126.2(q,j
c-f
＝4.0hz),125.8,124.0(q,j
c-f
＝270.0hz),121.7,120.2,119.3,118.0,70.4,42.9,34.0；
19
f nmr(376mhz,chloroform-d)δ-62.1.
[0082]
实施例16
[0083]
[0084]
往圆底烧瓶中依次加入2-(烯丙氧基)-苯甲醛原料(0.0486g,0.3mmol)，5-环戊基氨基-2-氧代乙酸(0.1415g,0.9mmol)，(nh4)2s2o8(0.274g,1.2mmol)以及反应溶剂dmso(2.0ml)，将反应混合体系于n2氛围保护，60℃温度范围下搅拌12h，反应完成后，向反应混合物中加入水(10ml)，并用乙酸乙酯(10ml
×
3)进行萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗品；粗品用乙酸乙酯和石油醚组成的混合溶剂硅胶柱层析分离得到含酰氨基的苯并二氢吡喃-4-酮类固体产物。黄色固体；67.24mg(分离收率82％)。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ7.87(d,j＝7.8hz,1h),7.48(t,j＝7.8hz,1h),7.11-6.87(m,2h),5.93(s,1h),4.64(dd,j＝11.3,5.3hz,1h),4.26(t,j＝11.7hz,1h),4.18(q,j＝6.9hz,1h),3.36-3.26(m,1h),2.70(dd,j＝15.0,5.5hz,1h),2.28(dd,j＝15.0,6.8hz,1h),1.97(dd,j＝11.3,4.5hz,2h),1.84-1.61(m,4h),1.45-1.31(m,2h)；
13
c nmr(100mhz,chloroform-d)δ193.9,169.7,161.8,136.1,127.3,121.4,120.4,117.9,70.5,51.3,43.0,33.1,33.0,32.6,23.7.
[0085]
实施例17
[0086][0087]
往圆底烧瓶中依次加入2-(烯丙氧基)-苯甲醛原料(0.0486g,0.3mmol)，2-氧代-2-金刚烷胺基乙酸(0.2010g,0.9mmol)，(nh4)2s2o8(0.274g,1.2mmol)以及反应溶剂dmso(2.0ml)，将反应混合体系于n2氛围保护，60℃温度范围下搅拌12h，反应完成后，向反应混合物中加入水(10ml)，并用乙酸乙酯(10ml
×
3)进行萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗品；粗品用乙酸乙酯和石油醚组成的混合溶剂洗剂硅胶柱层析分离得到含酰氨基的苯并二氢吡喃-4-酮类固体产物。黄色固体；73.32mg(分离收率72％)。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ7.87(d,j＝7.9hz,1h),7.47(t,j＝7.7hz,1h),7.08-6.81(m,2h),5.57(s,1h),4.63(dd,j＝11.2,5.2hz,1h),4.27(t,j＝11.6hz,1h),3.34-3.22(m,1h),2.65(dd,j＝15.0,5.1hz,1h),2.23(dd,j＝14.9,7.1hz,1h),2.14-1.93(m,9h),1.82-1.51(m,6h)；
13
c nmr(100mhz,chloroform-d)δ193.9,169.2,161.8,136.0,127.3,121.4,120.5,117.8,70.5,52.1,43.1,41.5,36.3,33.5,29.4.

技术特征：
1.一种含酰胺基的芳环并二氢吡喃-4-酮类化合物的制备方法，其特征在于，将包含式1的2-(烯丙氧基)-芳醛衍生物、式2的n-取代草氨酸、过硫酸铵、dmso的原料溶液在无氧气氛、40～100℃的温度下反应，制得式3的含酰胺基的芳环并二氢吡喃-4-酮产物；所述的ar为芳香环，或者带有取代基的取代芳香环；所述的r1为氢、c1-c6烷基、三氟甲基、芳香环、带有取代基的取代芳香环或脂肪环；所述的芳香环为五元芳杂环、六元芳香环、六元芳杂环、由五元芳杂环、六元芳香环、六元芳杂环中的两个及以上的芳香环并合形成的稠环；取代芳香环的取代基为c1～c6的烷基、c1～c6的烷氧基、三氟甲基、酯基、卤素中的至少一种。2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的ar为苯环或者取代苯环；所述的取代苯环的取代基为c1～c6的烷基、烷氧基、三氟甲基、酯基、卤素中的至少一种。3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的r1为苯环、取代苯环、环戊烷、环己烷、螺环或桥环；所述的取代苯环的取代基为c1～c6的烷基、烷氧基、三氟甲基、酯基或卤素。4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的式1的2-(烯丙氧基)-芳醛原料、n-取代草氨酸的摩尔比为1：1～10；进一步优选为1:1.5～4。5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，式1的2-(烯丙氧基)-芳醛衍生物原料与过硫酸铵的摩尔比为1:1～10；进一步优选为1:1.5～4。6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，起始原料溶液中，式1的2-(烯丙氧基)-芳醛原料的摩尔体积比为0.1～0.5mol/l。7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的无氧气氛为氮气、惰性气体中的至少一种。8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，反应的温度为50～100℃，优选为60～70℃。9.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，反应时间为5-24小时。
10.如权利要求1～9任一项所述的制备方法，其特征在于，反应后，加入水和有机溶剂萃取，有机相中加入无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗品，柱层析分离得目标产物；其中，有机溶剂为疏水溶剂，优选为乙酸乙酯或二氯甲烷；优选地，柱层析阶段的纯化溶剂为石油醚与乙酸乙酯的混合溶剂，体积比为1-10:1。

技术总结
本发明属于有机合成范畴领域，具体涉及一种含酰胺基的芳环并二氢吡喃-4-酮类化合物的制备方法，将包含式1的2-(烯丙氧基)-芳醛衍生物、式2的N-取代草氨酸、过硫酸铵、DMSO的原料溶液在无氧气氛下、40～100℃的温度下反应，制得式3的含酰胺基的芳环并二氢吡喃-4-酮产物。本发明采用无金属催化手段将2-(烯丙氧基)-芳香醛衍生物原料与N-取代草氨酸作用，只需简单加过硫酸铵即可得到目标产物，解决了现有合成技术合成步骤繁琐，底物适用性差，收率不佳和方法对环境不友好等问题，为芳环并二氢吡喃-4-酮类化合物的官能团化提供一种新的方法。酮类化合物的官能团化提供一种新的方法。


技术研发人员：谢龙勇 彭莎 徐香琴
受保护的技术使用者：湖南科技学院
技术研发日：2022.09.07
技术公布日：2023/9/23