萜类化合物及其制备方法和用途

1.本发明属于医药技术领域，具体讲，涉及一种萜类化合物、其制备方法及其在制备抗炎药物或作为次生代谢产物在海洋生态环境研究中的用途。


背景技术：

2.珊瑚是地球上最古老的海洋生物之一，至今具有将近五亿年的历史，是一种介乎动物与植物之间的生物。现在的分类学将珊瑚划分为动物界，由无数微小的珊瑚虫及其分泌物聚集而成，同时与一些微小的藻类形成共生关系，如虫黄藻等，组成海洋珊瑚礁生态系统，对维持生物多样性和资源生产力有特别的价值，是海岸生态的关键。在日常生活中，珊瑚作为装饰品，以奇特的造型和斑斓的色彩等特有的美感和内在吸引力汇聚着世人的目光。同时珊瑚也是海洋药物研究最早的生物之一，作为药物研究的珊瑚主要是八放珊瑚中的软珊瑚和柳珊瑚。其中的软珊瑚是珊瑚虫纲，软珊瑚目的通称，主要分布于热带和亚热带浅海区，少数分布在温带、寒带和深海区。短指软珊瑚一直备受学者研究和关注，从中发现了大量新颖结构的活性化合物，主要包括萜类和甾体等，极大的丰富了软珊瑚中化学成分的结构多样性和生物活性多样性，具有潜在的药物开发应用价值。
3.由珊瑚礁组成的海洋生态系统，对维持生物多样性和和保持海岸生态具有举足轻重的作用。其次生代谢产物是由次生代谢产生的一类细胞生命活动生长发育正常运行的非必需的小分子有机化合物，具有较为独特的结构和多样的生物活性，次生代谢产物在海洋生态链中也具有相当重要的作用，如防御保护和信息传递等。研究软珊瑚的次生代谢产物，不仅可为新药研发奠定物质基础，也可为生态学家提供一种研究海洋生态环境变化的思路。
4.有鉴于此，特提出本发明。


技术实现要素：

5.本发明的目的之一在于提供一类萜类化合物。
6.本发明的目的之二在于提供该萜类化合物的制备方法。
7.本发明的目的之三在于提供该萜类化合物的用途。
8.为了实现本发明的上述目的，特采用以下技术方案：
9.本发明第一方面提供了一种萜类化合物，该萜类化合物选自sarcophytrolioral d、sarcophytrolioral h和sarcophytrolioral g中的一种或几种。
10.sarcophytrolioral d的结构式如式(i)所示，sarcophytrolioral h的结构式如式(ii)所示，sarcophytrolioral g的结构式如式(ⅲ)所示：
[0011][0012]
本发明提供的上述萜类化合物是从圆盘肉芝软珊瑚(sarcophyton trocheliophorum)中提取分离得到，或用于研制新的抗炎类药物提供苗头化合物或先导化合物，其作为软珊瑚的次生代谢产物可为生态学家提供一种研究海洋生态环境变化的途径。
[0013]
本发明第二方面提供了该萜类化合物的制备方法，至少包括以下步骤：
[0014]
s1、将圆盘肉芝软珊瑚(sarcophyton trocheliophorum)用第一有机溶剂浸泡提取得到提取液；
[0015]
s2、将所述提取液浓缩得粗提物，将粗提物在水和第二有机溶剂之间分配，保留第二有机溶剂的萃取液并浓缩得有机相浸膏；
[0016]
s3、将所述有机相浸膏进行硅胶柱层析，用体积比依次为100:0、95:5、8:2、7:3、6:4、5:5、0:100的石油醚-乙醚进行梯度洗脱，收集100:0至95:5洗脱馏分作为组分a，收集95:5至8:2洗脱馏分作为组分b；
[0017]
s4、将所述组分a经过凝胶柱层析得到亚组分a-1，将所述组分b经过凝胶柱层析得到亚组分b-1；
[0018]
s5、将所述亚组分a-1经过反相高效液相色谱分离纯化，根据出峰时间不同分别得到式i和式ii所示的化合物；所述亚组分b-1经过反相高效液相色谱分离纯化，得到式ⅲ所示的化合物。
[0019]
步骤s1
[0020]
该步骤中，第一有机溶剂为酮类溶剂，优选为丙酮。
[0021]
浸泡前，可以先将圆盘肉芝软珊瑚切碎，更有利于提取。
[0022]
优选用第一有机溶剂浸泡提取2～5次，以充分将短指软珊瑚中的有机成分溶出。
[0023]
在一些实施方式中，浸泡提取在超声条件下进行；优选地，超声的条件为频率50～55khz，时间15～20min，水温为25～30℃。
[0024]
步骤s2
[0025]
该步骤中，将粗提物在水和第二有机溶剂之间分配即采用第二有机溶剂和水对粗提物进行萃取。第二有机溶剂选自醚类溶剂或醇类溶剂中的至少一种，优选为无水乙醚、正丁醇。
[0026]
该步骤中，水和第二有机溶剂的体积比为1：2～3，体积比小于该范围会提取效果不好。
[0027]
浓缩可采用本领域常用的浓缩方式，例如可在减压条件下进行。
[0028]
步骤s3
[0029]
该步骤目的是梯度洗脱，获得含有目标成分的洗脱液组分，用于进一步的提纯。在
研究过程中，针对每个梯度变化的洗脱液的组分进行分析，并发现100:0至95:5洗脱馏分中、95:5至8:2洗脱馏分中分别含有全新化合物，且含量较高，可分别作为用于进一步提纯的组分a和组分b。
[0030]
对洗脱速度不做特别限制，优选为45～50ml/min。
[0031]
组分a和组分b分别经s4、s5、的步骤进行纯化，从而分别获得目标化合物sarcophytrolioral d、sarcophytrolioral h和sarcophytrolioral g。
[0032]
步骤s4
[0033]
该步骤中，凝胶柱层析选自sephadex lh-20凝胶柱，凝胶柱层析的洗脱液选自石油醚：二氯甲烷：甲醇的体积比为2：1：1的洗脱液。
[0034]
采用sephadex lh-20凝胶柱层析，按照化合物的分子量大小进行分离纯化。
[0035]
采用上述配比洗脱液进行洗脱。
[0036]
对洗脱速度不做特别限制，优选为3ml/min。
[0037]
步骤s5
[0038]
该步骤中，反相高效液相色谱中采用agilent eclipse xdb-c18hplc层析柱。
[0039]
在一些实施方式中，采用纯乙腈的洗脱液对亚组分a-1进行等度洗脱；流速优选为2.5ml/min。
[0040]
在一些实施方式中，采用纯乙腈的洗脱液对亚组分b-1进行等度洗脱，流速优选为2.5ml/min。
[0041]
作为本发明实施例的一种实施方式，萜类化合物的分离方法包括以下步骤：
[0042]
(1)提取：将圆盘肉芝软珊瑚sarcophyton trocheliophorum切碎，用丙酮浸泡超声提取2-5次得到提取液；
[0043]
(2)萃取：将步骤(1)中的提取液浓缩得粗提物，将此粗提物用乙醚或正丁醇提取，保留有机萃取液并减压浓缩得有机相浸膏；
[0044]
(3)柱层析：将有机相浸膏进行硅胶柱层析，用石油醚-乙醚(依次为100:0、95:5、8:2、7:3、6:4、5:5、0:100)进行梯度洗脱，收集100:0至95:5洗脱馏分作为组分a，收集95:5至8:2洗脱馏分作为组分b；
[0045]
(4)将组分a经过凝胶柱层析(sephadex lh-20凝胶柱)得到亚组分a-1，将组分b经过凝胶柱层析(sephadex lh-20凝胶柱)得到亚组分b-1；流速为3ml/min；
[0046]
(5)亚组分a-1经过反相高效液相色谱(agilent eclipse xdb-c18 hplc，5μm,9.4
×
250mm)分离纯化，纯乙腈的洗脱液洗脱，流速为2.5ml/min，得到萜类新化合物sarcophytrolioral d和sarcophytrolioral h；亚组分b-1经过反相高效液相色谱(agilent eclipse xdb-c18hplc，5μm,9.4
×
250mm)分离纯化，纯乙腈的洗脱液洗脱，流速为2.5ml/min，得到萜类新化合物sarcophytrolioral g。
[0047]
本发明第三方面提供了该萜类化合物在制备抗炎药物中的用途。
[0048]
试验发现，该萜类化合物具有一定的抗炎作用，可用于研制新的抗炎类药物提供苗头化合物或先导化合物。
[0049]
本发明第四方面提供了该萜类化合物作为次生代谢产物在海洋生态环境研究中的用途。
[0050]
次生代谢产物是细胞生命活动和生物正常生长发育非必须的小分子化合物，本发
明的萜类化合物可提供一种研究海洋生态环境变化的途径。
[0051]
本发明的技术方案至少具有以下技术效果：
[0052]
本发明的萜类化合物采用圆盘肉芝软珊瑚(sarcophyton trocheliophorum)提取得到的全新化合物，或用于研制新的抗炎类药物提供苗头化合物或先导化合物。并且，其作为软珊瑚的次生代谢产物可用于研究海洋生态环境的变化。
[0053]
在上文中已经详细地描述了本发明，但是上述实施方式本质上仅是例示性，且并不欲限制本发明。此外，本文并不受前述现有技术或发明内容或以下实施例中所描述的任何理论的限制。
附图说明
[0054]
图1示出了化合物对脂多糖诱导的bv2小胶质细胞促炎因子il-6(a)、tnf-α(b)、il-1β(c)mrna表达水平的影响。
具体实施方式
[0055]
下面结合实施例对本发明作进一步的说明，需要说明的是，提供以下实施例仅出于说明目的并不构成对本发明要求保护范围的限制。
[0056]
除特殊说明外，在实施例中所采用的原料、试剂、方法等均为本领域常规的原料、试剂、方法。
[0057]
实施例
[0058]
所用试剂及设备包括：
[0059]
丙酮、无水乙醚、石油醚、200-300目硅胶：国药集团化学试剂有限公司，中国；
[0060]
agilent eclipse xdb-c18hplc层析柱(5μm,9.4
×
250mm)：安捷伦；
[0061]
agilent 1260检测器：安捷伦科技；bruker drx-500spectrometer光谱仪：bruker biospin ag，germany。
[0062]
实施例1萜类化合物sarcophytrolioral d和h的制备方法
[0063]
(1)圆盘肉芝软珊瑚sarcophyton trocheliophorum样品于2018年采自中国海南西岛海域，采集后冷冻保存，用丙酮浸泡提取5次；
[0064]
(2)合并提取液，减压浓缩得到粗提物，将所述提取物在体积比为1：2～3的水和无水乙醚之间分配，将粗提物萃取至上清液无色，保留无水乙醚萃取液并减压浓缩得到无水乙醚浸膏；
[0065]
(3)将无水乙醚浸膏进行硅胶(200～300目)柱层析，用有机溶剂石油醚-乙醚(依次为100:0、95:5、8:2、7:3、6:4、5:5、0:100)进行梯度洗脱，收集100：0至95：5洗脱馏分(组分a)；流速为50ml/min；
[0066]
(4)将收集的洗脱组分使用石油醚：二氯甲烷：甲醇的体积比为约2：1：1的洗脱液经过凝胶柱层析(sephadex lh-20)得到亚组分a-1；流速为3ml/min；
[0067]
(5)亚组分a-1经过反相高效液相色谱(agilent eclipse xdb-c18hplc层析柱，5μm,9.4
×
250mm)分离纯化(纯乙腈，2.5ml/min)，在20.9min得到萜类化合物sarcophytrolioral d，为1.6mg；在13.3min得到萜类化合物sarcophytrolioral h，为1.6mg。
[0068]
上述萜类化合物经波谱解析，具有如下所示的结构：
[0069][0070]
sarcophytrolioral d的结构的化合物的理化性质：
[0071]
质谱数据：hr-eims：m/z 302.2620[m]
+
(c
21h34
o,计算值302.2604)。nmr测试以cdcl3(δ
h 7.26ppm,δ
c 77.2ppm)做内标。
[0072]
sarcophytrolioral d的1h nmr数据和
13
c nmr数据(cdcl3)
[0073][0074][0075][0076]
sarcophytrolioral h的结构的化合物的理化性质：
[0077]
质谱数据：hr-esims：m/z 401.2660[m+na]
+
(c
23h38
nao4,计算值401.2662)。
[0078]
nmr测试以cdcl3(δ
h 7.26ppm,δ
c 77.2ppm)做内标。
[0079]
sarcophytrolioral h的1h nmr数据和
13
c nmr数据(cdcl3)
[0080][0081][0082]
实施例2萜类化合物sarcophytrolioral g的制备方法
[0083]
(1)圆盘肉芝软珊瑚sarcophyton trocheliophorum样品于2018年采自中国海南西岛海域，采集后冷冻保存，用丙酮浸泡提取5次；
[0084]
(2)合并提取液，减压浓缩得到粗提物，将所述提取物在体积比为1：2～3的水和无水乙醚之间分配，将粗提物萃取至上清液无色，保留无水乙醚萃取液并减压浓缩得到无水乙醚浸膏；
[0085]
(3)将无水乙醚浸膏进行硅胶(200～300目)柱层析，用有机溶剂石油醚-乙醚(依次为100:0、95:5、8:2、7:3、6:4、5:5、0:100)进行梯度洗脱，收集95：5至8：2洗脱馏分(组分b)；流速为50ml/min；
[0086]
(4)将收集的洗脱组分使用石油醚：二氯甲烷：甲醇的体积比为约2：1：1的洗脱液经过凝胶柱层析(sephadex lh-20)得到亚组分b-1；流速为3ml/min；
[0087]
(5)亚组分b-1经过反相高效液相色谱(agilent eclipse xdb-c18hplc层析柱，5μm,9.4
×
250mm)分离纯化(纯乙腈，2.5ml/min)，在16.8min得到萜类化合物sarcophytrolioral g，为1.0mg。
[0088]
上述萜类化合物经波谱解析，具有如下所示的结构:
[0089][0090]
sarcophytrolioral g的结构的化合物的理化性质：
[0091]1h nmr数据:质谱数据：hr-esims：m/z 289.2527[m+h]
+
(c
20h33
o,计算值289.2526)。
[0092]
nmr测试以cdcl3(δ
h 7.26ppm,δ
c 77.2ppm)做内标。
[0093]
sarcophytrolioral g的1h nmr数据和
13
c nmr数据(cdcl3)
[0094][0095]
实施例3化合物对脂多糖(lps)诱导bv2小胶质细胞释放一氧化氮的作用
[0096]
本发明采用griess方法表征lps刺激小胶质细胞炎症因子no的释放水平，反映化合物对小胶质细胞炎症的作用。采用噻唑蓝方法表征化合物对小胶质细胞活力的作用，以
反映检测浓度化合物的潜在小胶质细胞毒性作用。
[0097]
具体方法和实验步骤如下：
[0098]
1、噻唑蓝(mtt)法检测化合物对小胶质细胞存活率的作用
[0099]
bv2小胶质细胞以2
×
104个/孔的密度接种于96孔细胞培养板中。在培养箱中培养24小时后，每孔换液80μl dmem高糖培养液(含10％胎牛血清)，给药组分别加入10μl不同浓度受试化合物至终浓度为1μm和10μm，正常对照组加入10μl溶剂对照。待化合物处理24小时后，各孔加入10μl mtt溶液至终浓度为0.5mg/ml。在培养箱中孵育3小时后，弃去各孔上清并加入100μl dmso，在摇板机上摇10分钟待沉淀完全溶解，于490nm波长下读取od值，各组od值与正常对照组校正。
[0100]
2、griess法检测化合物对脂多糖(lps)诱发bv2细胞释放no的作用bv2小胶质细胞以2
×
105个/孔的密度接种于96孔细胞培养板，置于含5％co2的37℃恒温培养箱内培养24小时后，将各组的培养液均换成新鲜含10％胎牛血清的dmem高糖培养液。给药组分别加入不同浓度的受试化合物至终浓度为1μm和10μm，正常对照组和lps模型组加入含10％胎牛血清dmem高糖培养液。化合物预孵2小时后，给药组与lps模型组分别加入lps至终浓度为100ng/ml。正常对照组加入含10％胎牛血清dmem高糖培养液。lps处理24小时后，取50μl细胞培养液上清,与50μl griess试剂混合，在室温下反应15分钟，于540nm波长下读od值。用亚硝酸钠为标准品做标准曲线，培养液中的亚硝酸盐含量即可通过标准曲线计算得出。
[0101]
测试结果如下表所示：mtt法实验结果表明，三个化合物(sarcophytrolioral d、h、g)在1μm和10μm浓度下对细胞活力无明显影响(表1)。griess法实验结果表明，化合物sarcophytrolioral d、h、g在10μm浓度下均可显著抑制小胶质细胞释放no，而sarcophytrolioral h、g在1μm浓度下均可显著抑制小胶质细胞释放no(表2)。
[0102]
表1化合物对bv2小胶质细胞存活率的影响
[0103][0104]
注：表中数值为相对于正常对照组的百分比，表示为(平均值
±
标准误)(n＝3)
[0105]
表2化合物对脂多糖诱导bv2小胶质细胞释放no的作用
[0106][0107]
注：表中数值为相对于脂多糖组的百分比，表示为平均值
±
标准误(n＝3)，*p《0.05，**p《0.01，***p《0.001相对于脂多糖组
[0108]
实施例4化合物对脂多糖(lps)诱导bv2小胶质细胞促炎因子mrna的作用
[0109]
本发明采用rt-pcr方法表征lps刺激小胶质细胞促炎因子的包括白细胞介素-6(il-6)、肿瘤坏死因子-α(tnf-α)、白细胞介素-1β(il-1β)等mrna表达水平，反映化合物对小胶质细胞炎症的作用。
[0110]
具体方法和实验步骤如下：
[0111]
bv2小胶质细胞以2
×
105个/孔的密度接种于12孔细胞培养板，置于含5％co2的37℃恒温培养箱内培养24小时后，将各组的培养液均换成新鲜含10％胎牛血清的dmem高糖培养液。给药组分别加入不同浓度的受试化合物至终浓度为1μm和10μm，正常对照组和lps模型组加入含10％胎牛血清dmem高糖培养液。化合物预孵2小时后，在给药组与lps模型组中分别加入lps至终浓度为100ng/ml。正常对照组加入含10％胎牛血清dmem高糖培养液。lps处理24小时后，经相应处理后的12孔板细胞用预冷的pbs洗两遍，洗干净。每孔加500μl trizol，室温放置5分钟充分裂解核蛋白，吹打，收入ep管，冻入-80℃。将trizol样品从-80℃冰箱取出，加100μl氯仿，上下轻轻颠倒混匀，室温静置2～3分钟后，4℃条件下12000g离心15分钟，样品出现分层，取上层水相150μl至另一ep管，加0.5ml异丙醇上下颠倒混匀，4℃放置2小时。4℃条件下12000g离心10分钟，弃上清，分别用75％乙醇和无水乙醇洗涤沉淀，挥干残留试剂，加30μl depc水使沉淀溶解。用nano drop浓度测定仪测样品rna浓度并记录。根据iii rt supermix for qpcr(+gdna wiper)反转录试剂盒说明进行反转录，取4μl5
×
hiscript iii qrt supermix，加入1000ng rna，用rnase-free ddh2o补齐至20μl体系，在pcr仪中于下列条件下进行反转录：37℃15分钟；85℃5秒；4℃。反转录后的cdna用于实时定量pcr实验。
[0112]
各组反转录cdna根据taq pro universal sybr qpcr master mix试剂盒说明书进行实时定量pcr实验，每管加入100μl ddh2o稀释cdna样品，另取1.5ml ep管每管加入100μl 2
×
taq pro universal sybr qpcr master mix和60μlcdna混匀，每孔加入16μl混合物及2μl正向引物(1μm)和2μl反向引物(1μm)。使用abi viia7仪器进行实时定量pcr于下列条件进行实时定量pcr：95℃预变性30秒；95℃变性5秒，60℃退火30秒，进行40个循环，之后融解曲线反应条件：95℃，15秒；60℃，60秒；95℃，15秒。用阈值循环(threshold cycle，ct)按照δδct法计算进行相对定量。反应所用的引物序列见下表3。
[0113]
表3引物序列
[0114][0115]
测试结果如图1所示，图中数据为相对于脂多糖组的百分比，表示为平均值
±
标准误(n＝4)。
###
p《0.001相比于正常对照组，*p《0.05，***p《0.001相比于脂多糖组。对照组：正常对照组；d：sarcophytrolioral d组；h：sarcophytrolioral h组；g：sarcophytrolioral g组。
[0116]
与脂多糖模型组比较，sarcophytrolioral d在终浓度10μm时可显著下调il-6、il-1β的mrna水平，抑制率分别为25.1％、29.3％；sarcophytrolioral h在终浓度10μm时显著下调il-6、tnf-α、il-1β的mrna水平，抑制率分别为31.4％、13.3％、29.0％；sarcophytrolioral g在终浓度时10μm显著下调il-6、tnf-α的mrna水平，抑制率分别为21.3％、15.2％。
[0117]
以上各实施例仅用以举例说明本发明的技术方案，而非对其限制。尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：在没有脱离本发明权利要求所限定的精神和实质的范围内，可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换仍然在本发明权利要求所限定的范围内。

技术特征：
1.一种萜类化合物，包括化合物sarcophytrolioral d、化合物sarcophytrolioral h和化合物sarcophytrolioral g中的一种或几种，其中，化合物sarcophytrolioral d的结构式如式(i)所示，化合物sarcophytrolioral h的结构式如式(ii)所示，化合物sarcophytrolioral g的结构式如式(ⅲ)所示：2.根据权利要求1所述的萜类化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：s1、将圆盘肉芝软珊瑚用第一有机溶剂浸泡提取得到提取液，所述第一有机溶剂为酮类溶剂；s2、将所述提取液浓缩得粗提物，将所述粗提物在体积比为1：2～3的水和第二有机溶剂之间分配，保留第二有机溶剂的萃取液并浓缩得有机相浸膏，所述第二有机溶剂选自醚类溶剂或醇类溶剂中的至少一种；s3、将所述有机相浸膏进行硅胶柱层析，用体积比依次为100:0、95:5、8:2、7:3、6:4、5:5、0:100的石油醚-乙醚进行梯度洗脱，收集100:0至95:5洗脱馏分作为组分a，收集95:5至8:2洗脱馏分作为组分b；s4、将组分a经过凝胶柱层析得到亚组分a-1，将组分b经过凝胶柱层析得到亚组分b-1；s5、所述亚组分a-1经过反相高效液相色谱分离纯化，得到式i和式ii所示的化合物；所述亚组分b-1经过反相高效液相色谱分离纯化，得到式ⅲ所示的化合物。3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，在步骤s1中，所述第一有机溶剂为丙酮；优选地，用第一有机溶剂浸泡提取2～5次；优选地，所述浸泡提取在超声条件下进行。4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，在步骤s2中，所述第二溶剂为乙醚或正丁醇；优选地，所述浓缩在减压条件下进行。5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，在步骤s3中，所述硅胶柱层析的硅胶柱为200～300目。6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，在步骤s4中，所述凝胶柱层析的凝胶柱为sephadex lh-20凝胶柱；优选地，所述凝胶柱层析的洗脱液为石油醚：二氯甲烷：甲醇的体积比为2：1：1的洗脱液。7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，在步骤s5中，所述反相高效液相色谱中采用agilent eclipse xdb-c18 hplc层析柱；优选地，对亚组分a-1和亚组分b-1进行等度洗脱的洗脱液各自独立地为纯乙腈。8.根据权利要求1所述的萜类化合物在制备抗炎药物中的用途。
9.根据权利要求1所述的萜类化合物作为次生代谢产物在海洋生态环境研究中的用途。

技术总结
本发明属于医药技术领域，具体讲，涉及一种萜类化合物及其制备方法和用途。本发明的萜类化合物包括式(I)所示的Sarcophytrolioral D、式(II)所示的Sarcophytrolioral H和式(III)所示的Sarcophytrolioral G。本发明的萜类化合物不仅可作为研制新的抗炎类药物提供苗头化合物或先导化合物，还可作为次生代谢产物用于研究海洋生态环境的变化。物用于研究海洋生态环境的变化。物用于研究海洋生态环境的变化。


技术研发人员：郭跃伟 章海燕 刘进 傅燕 曾子溶 陈静
受保护的技术使用者：中国科学院上海药物研究所
技术研发日：2022.03.15
技术公布日：2023/9/22