手性单氟双（芳基磺酰基）甲基/（氘代）单氟甲基取代手性烯丙基类化合物及其合成方法

手性单氟双(芳基磺酰基)甲基/(氘代)单氟甲基取代手性烯丙基类化合物及其合成方法
技术领域
1.本发明属于有机合成方法技术领域，涉及一类手性单氟双(芳基磺酰基)甲基和/或(氘代)单氟甲基取代手性烯丙基类化合物以及从1,3-二烯和氟代双芳基磺酰基甲烷出发来合成该类化合物的不对称催化方法。


背景技术：

2.氟原子具有最强的电负性和较小的原子半径，基于氟原子的特殊性在有机化合物中引入氟原子能够改变其物理性质、化学性质和生理性质。因此，向已知药物或生物活性分子中选择性引入氟原子或者含氟基团是药物改造以及新药研发的一种重要手段。如式(1)所示，甲基单氟化布洛芬与布洛芬相比可增加镇痛活性并减轻胃损伤；单氟甲基二羟基苯丙氨酸可以抑制体内的多巴脱酸酶；单氟甲基组氨酸可以抑制体内的组氨酸脱羧酶；含有单氟烷基结构单元的药物索非布韦sofosbuvir则是治疗丙肝的一线药物。以上化合物中均含有单氟甲基结构单元。由此可知，在化合物中选择性的引入单氟甲基对新药研发具有重要意义。因此，发展一种高效合成可进行多样性转化的手性单氟甲基取代烯丙基类化合物的方法对含氟药物研发具有很重要的应用价值。
[0003][0004]
鉴于此，经化学家们的不懈努力，虽然已经发展了诸多三氟、全氟和二氟烷基化的方法来构建相应的氟烷基化合物，但在生物活性分子中选择性引入单氟甲基，特别是在手性中心引入单氟甲基的方法非常有限。这一方面归因于可商业化提供的单氟甲基化试剂较少；另一方面归因于含氟化合物的特殊性使得常规用于非氟代底物的合成方法不适用于含氟底物的反应。尽管如此，氟代双芳基磺酰基甲烷被认为是一种有效的单氟甲基试剂的等当体，近年来在不对称催化反应中已得到初步应用。与此同时，烯烃的区域选择性氢氟烷基化反应已成为一种合成氟烷基化合物的有效策略，但目前几乎所有报道均为构建直链型的非手性氟烷基化合物的反马氏区域选择性的氢氟烷基化反应，而马氏区域选择性的烯烃氢氟烷基化反应仅只有一例消旋的氢二氟烷基化反应的报道，可用于构建手性单氟甲基的马氏区域选择性地不对称氟单氟甲基化还未见报道。由于烯烃原料廉价易得，以及手性单氟甲基取代烯丙基类化合物的在新药研发中的重要潜在应用价值，因此，发展高效合成该类结构的化合物具有很重要的意义。


技术实现要素：

[0005]
本发明的目的在于提供一种操作简单、高效高选择性合成手性氘代单氟甲基或单氟甲基或单氟双(芳基磺酰基)甲基取代烯丙基类化合物的合成方法；本发明方法底物的普适性较好，反应条件温和，且原料和催化剂易得。
[0006]
本发明的另一个目的在于提供系列具潜在生物活性和药物活性的手性单氟双(芳基磺酰基)甲基和(氘代)单氟甲基取代烯丙基类化合物，为新药开发提供有效的技术支持。
[0007]
本发明提供一种手性单氟双(芳基磺酰基)甲基和/或单氟甲基和/或氘代单氟甲基取代烯丙基类化合物的合成方法，在溶剂1中，1，3-二烯和氟代双芳基磺酰基甲烷在手性催化剂的作用下发生不对称氢单氟烷基化反应，可分离纯化获得化合物式(i)。进一步地，在溶剂2中，所述化合物式(i)可发生还原脱砜基串联反应生成手性单氟甲基烯烃化合物式(ii)或氘代手性单氟甲基烯烃化合物式(ⅲ)。
[0008]
本发明合成方法如下反应式(a)所示：
[0009][0010]
其中，r选自c1-c20烷基、c1-c20烯基、苯基、c1-c10烷基取代的芳基、卤素取代的芳基、c1-c10烷氧基取代的芳基、杂芳基；其中，所述杂芳基包括噻吩、呋喃、吡啶、吡咯、吡唑、嘧啶、吡嗪、哒嗪、噻唑；r1为苯基、c1-c20烷基取代的芳基、卤素取代的芳基、c1-c20烷氧基取代的芳基；其中，烯丙基位的手性构型可以是(r)构型，也可以是(s)构型。
[0011]
具体地，本发明合成方法包括以下步骤：
[0012]
在反应容器中依次加入催化剂、1，3-二烯、氟代双芳基磺酰基甲烷，随后加入溶剂，反应搅拌至tlc显示氟代双苯磺酰基甲烷完全消失或者几乎不变后停止反应，旋除溶剂，快速过短柱浓缩得到粗品；若直接柱层析分离纯化可获得手性单氟双(芳基磺酰基)甲基取代烯丙基类化合物式i；若在此粗品中加入溶剂和还原剂，进一步继续反应至tlc显示中间体i完全消失或者几乎不变后停止反应，可通过柱层析分离得到所述单氟甲基取代烯丙基类化合物式ii或ⅲ；通过高效液相色谱仪hplc可测定式i、ii和ⅲ的对映选择性(ee值)。
[0013]
本发明中，所述手性催化剂的为过渡金属与手性配体的络合物，过渡金属部分选自铁、铜、镍、钯、铑、钴、铱之一种或几种；优选地，所述过渡金属为ni(cod)2、ni(oac)2、pd2(dba)3、pd(oac)2之一种或几种。
[0014]
本发明中，所述手性配体选自手性双恶唑啉(吡啶)配体、salen配体、binap配体、josiphos配体、phox配体、quinoxp配体、segphos配体之一种或几种；优选地，所述手性配体为手性双恶唑啉配体、binap配体、josiphos配体、phox配体、quinoxp配体之一种或几种。
[0015]
本发明中，所述还原剂为还原性金属，部分选自铁、锰、锌、镁、锂之一种或几种；优选地，所述金属还原剂为铁、锰、锌、镁之一种或几种。
[0016]
本发明中，所述手性催化剂的用量以氟代双芳基磺酰基甲烷用量为基准，为0.1-50mol％；优选地，为5mol％、10mol％或20mol％。
[0017]
本发明中，所述还原剂的用量以氟代双苯磺酰基甲烷用量为基准，为1～50当量；
优选地，为10～30当量。
[0018]
本发明中，所述溶剂1选自甲苯、二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、丙酮、乙腈、乙醇、甲醇、异丙醇、叔丁醇、三氟乙醇等中的一种或几种；优选地，为甲苯、四氢呋喃、乙醇。
[0019]
本发明中，所述溶剂2选自乙醇、甲醇、氘代甲醇、异丙醇、叔丁醇、三氟乙醇中的一种或几种；优选地，为甲醇、氘代甲醇。
[0020]
本发明中，所述溶剂1用量为每毫摩尔氟代双芳基磺酰基甲烷对应使用的量为0.1ml至50ml；优选地，为5和10ml。
[0021]
本发明中，所述溶剂2用量为每毫摩尔氟代双苯磺酰基甲烷对应使用的量为0.1ml至50ml；优选地，为5和10ml。
[0022]
本发明中，所述1，3-二烯的用量与氟代双芳基磺酰基甲烷的摩尔比为(1～10)：1；优选地，为1.5：1或2：1。
[0023]
本发明中，所述反应的温度1为-10℃～100℃，所述反应的时间为0.5-96小时；优选地，反应的温度1为0℃或25℃，反应的时间为12小时或24小时。
[0024]
本发明中，所述反应的温度2为0℃～100℃，所述反应的时间为1-7天；优选地，反应的温度2为25℃或50℃，反应的时间为12小时或24小时。
[0025]
本发明中，所述1,3-二烯具有下式(a)所示的结构：
[0026][0027]
其中，r选自c1-c20烷基、c1-c20烯基、苯基、c1-c10烷基取代的芳基、卤素取代的芳基、c1-c10烷氧基取代的芳基、杂芳基；其中，所述杂芳基包括噻吩、呋喃、吡啶、吡咯、吡唑、嘧啶、吡嗪、哒嗪、噻唑；
[0028]
优选地，r为苯基、萘基、噻吩、呋喃、对甲基苯基、对氟苯基、对氯苯基、对甲氧基苯基、正戊基、环己基、苯乙基；
[0029]
本发明中，所述氟代双芳基磺酰基甲烷具有如式(b)所示的结构：
[0030][0031]
其中，r1为苯基、c1-c20烷基取代的芳基、卤素取代的芳基、c1-c20烷氧基取代的芳基；
[0032]
优选地，为苯基、萘基、对甲基苯基、对氟苯基、对氯苯基、对甲氧基苯基。该类氟代双苯磺酰基甲烷可按照文献方法方便合成[(a)u.sankar,s.mahalakshmi,k.k.balasubramanian,synlett 2013,24,1533；(b)m.urban,m.franc,m.hofmanov
á
,i.j.org.biomol.chem.2017,15,9071]
[0033]
本发明合成方法中，反应条件温和，具有广泛的底物范围，不仅适用于芳基取代的烯烃，对于链状烷基取代的烯烃也能够兼容，同时与传统的光催化氢氟烷基化反应的自由基机理不同，避免了强氧化剂的使用。此外，砜基便于脱除，能够通过一步简单得到单氟甲基烯烃化合物。将氢氟烷基化与脱砜基两步串联，反应也能够顺利进行，为合成单氟甲基化
合物提供了一种新的合成策略。
[0034]
本发明还提供了一种手性单氟双(芳基磺酰基)甲基取代烯丙基类化合物，该类化合物的结构式如下式(i)所示：
[0035][0036]
其中，
[0037]
r选自c1-c20烷基、c1-c20烯基、苯基、c1-c10烷基取代的芳基、卤素取代的芳基、c1-c10烷氧基取代的芳基、杂芳基；其中，所述杂芳基包括噻吩、呋喃、吡啶、吡咯、吡唑、嘧啶、吡嗪、哒嗪、噻唑；
[0038]
r1为苯基、c1-c20烷基取代的芳基、卤素取代的芳基、c1-c20烷氧基取代的芳基；烯丙基位的手性构型可以是(r)构型，也可以是(s)构型。
[0039]
优选地，r为c1-c10烷基、苯基、c1-c10烷基取代的苯基、卤素取代的苯基、c1-c10烷氧基取代的苯基、噻吩、呋喃、吡啶；
[0040]
r1为苯基、c1-c10烷基取代的苯基、卤素取代的苯基、c1-c10烷氧基取代的苯基。
[0041]
进一步优选地，r为苯基、萘基、噻吩、呋喃、对甲基苯基、对氟苯基、对氯苯基、对甲氧基苯基、正戊基、环己基、苯乙基；
[0042]
r1为苯基、萘基、对甲基苯基、对氟苯基、对氯苯基、对甲氧基苯基。
[0043]
优选地，式(i)的结构为：
[0044][0045]
本发明还提供了一种手性单氟甲基取代烯丙基类化合物，该类化合物的结构式如下式(ii)所示：
[0046][0047]
其中，
[0048]
r选自c1-c20烷基、c1-c20烯基、苯基、c1-c10烷基取代的芳基、卤素取代的芳基、c1-c10烷氧基取代的芳基、杂芳基；其中，所述杂芳基包括噻吩、呋喃、吡啶、吡咯、吡唑、嘧啶、吡嗪、哒嗪、噻唑；
[0049]
烯丙基位的手性构型可以是(r)构型，也可以是(s)构型。
[0050]
优选地，r为c1-c10烷基、苯基、c1-c10烷基取代的苯基、卤素取代的苯基、c1-c10烷氧基取代的苯基、噻吩、呋喃、吡啶；
[0051]
进一步优选地，r为苯基、萘基、噻吩、呋喃、对甲基苯基、对氟苯基、对氯苯基、对甲氧基苯基、正戊基、环己基、苯乙基。
[0052]
更优选地，式(ii)的结构为：
[0053]
发明还提供了一种手性氘代单氟甲基取代烯丙基类化合物，该类化合物的结构式如下式(ⅲ)所示：
[0054][0055]
其中，
[0056]
r选自c1-c20烷基、c1-c20烯基、苯基、c1-c10烷基取代的芳基、卤素取代的芳基、c1-c10烷氧基取代的芳基、杂芳基；其中，所述杂芳基包括噻吩、呋喃、吡啶、吡咯、吡唑、嘧啶、吡嗪、哒嗪、噻唑；
[0057]
烯丙基位的手性构型可以是(r)构型，也可以是(s)构型。
[0058]
优选地，r为c1-c10烷基、苯基、c1-c10烷基取代的苯基、卤素取代的苯基、c1-c10烷氧基取代的苯基、噻吩、呋喃、吡啶；
[0059]
进一步优选地，r为苯基、萘基、噻吩、呋喃、对甲基苯基、对氟苯基、对氯苯基、对甲氧基苯基、正戊基、环己基、苯乙基。
[0060]
更优选地，式(iii)的结构为：
[0061][0062]
本发明还提出了所述手性单氟双(芳基磺酰基)甲基和/或单氟甲基取代烯丙基类化合物在药物分子制备中的应用，单氟甲基二羟基苯丙氨酸可以抑制体内的多巴脱酸酶；单氟甲基组氨酸可以抑制体内的组氨酸脱羧酶；含有单氟烷基结构单元的药物索非布韦sofosbuvir则是治疗丙肝的一线药物；氟苯尼考通过引入单氟甲基减少了一些细菌的抗药性。
[0063]
本发明提供的一类手性单氟烷(甲)基取代烯丙基类化合物及其不对称催化合成方法，具有很高的实用价值，同时该方法具有显著有益效果：原料廉价易得；反应条件温和，操作简单方便；底物的适用范围广，且均可取得良好的产率以及良好到优秀的对映选择性
(高达99％的产率和99％的ee值)；手性单氟双(芳基磺酰基)甲基和单氟甲基取代烯丙基类化合物具有重要潜在药用价值。
具体实施方式
[0064]
结合以下实施例进一步详细地说明本发明，以下实施例显示了本发明的不同方面，但本发明的保护内容不仅局限于以下实施例。在不背离发明构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括在本发明中，并且以所附的权利要求书为保护范围。实施本发明的过程、条件、试剂、实验方法等，除以下专门提及的内容之外，均为本领域的普遍知识和公知常识，本发明没有特别限制内容。以下实施例所给出的数据包括不对称合成的操作和反应条件及产物。对映选择性(ee值)由hplc测定。
[0065]
实施例：手性单氟双(芳基磺酰基)甲基取代烯丙基类化合物iii-1到iii-16的合成
[0066]
实施例1
[0067][0068]
在手套箱中向25.0ml schlenk管中依次加入ni(cod)2(3.4mg,0.0125mmol)，手性配体(s,s)-quinoxp*(4.6mg,0.01375mmol)，1,3-二烯ii-1(48.8mg，0.375mmol),氟代双苯磺酰基甲烷i-1(78.6mg,0.25mmol)，无水乙醇(2.5ml)，随后将反应管移出手套箱，氮气保护下室温反应3天。tlc检测原料基本已反应完，停止反应。浓缩反应液，柱层析，淋洗剂(石油醚/乙酸乙酯＝8：1)。以86％产率，得95.6mg白色固体产品iii-1。hplc analysis(chiralcel ox-h,iproh/hexane＝20/80,1.0ml/min,254nm；tr(major)＝17.12min,tr(minor)＝19.18min gave the isomeric composition ofthe product:96％ee；[α]
d20
＝-56.0(c＝0.04,chcl3)；1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.93(d,j＝7.6hz,2h),7.81(d,j＝7.2hz,2h),7.70(t,j＝7.6hz,1h),7.60-7.57(m,1h),7.55-7.51(m,2h),7.44-7.40(m,2h),7.30-7.21(m,5h),6.31-6.22(m,2h),3.53-3.45(m,1h),1.68(d,j＝7.2hz,3h)；
13
c nmr(100mhz,cdcl3):δ136.5,136.4,136.0,135.0,134.8,133.7(d,j＝2.0hz),131.0(d,j＝2.0hz),130.8(d,j＝2.0hz),128.8,128.7,128.4,127.8,126.5,125.5(d,j＝5.0hz),116.2(d,j＝264.0hz),41.5(d,j＝18.0hz),15.0(d,j＝5.0hz)；
19
f nmr(376mhz,cdcl3):δ-130.17(s,1f)；ir(neat):1448,1344,1169,1151,1076,970,752,723,685,588,572cm-1
；hrms(esi):exact mass calcd for c
23h21
fnao4s2[m+na]
+
:467.0758,found:467.0769.
[0069]
实施例2
[0070][0071]
在手套箱中向25.0ml schlenk管中依次加入ni(cod)2(3.4mg,0.0125mmol)，手性配体(r,r)-quinoxp*(4.6mg,0.01375mmol)，1,3-二烯ii-1(48.8mg，0.375mmol),氟代双苯磺酰基甲烷i-1(78.6mg,0.25mmol)，无水乙醇(2.5ml)，随后将反应管移出手套箱，氮气保护下室温反应2天。tlc检测原料基本已反应完，停止反应。浓缩反应液，柱层析，淋洗剂(石油醚/乙酸乙酯＝8：1)。以85％产率，得94.5mg白色固体产品iii-2。hplc analysis(chiralcel ox-h,iproh/hexane＝20/80,1.0ml/min,254nm；tr(major)＝19.18min,tr(minor)＝17.12min gave the isomeric composition ofthe product:97％ee；[α]
d20
＝+56.0(c＝0.04,chcl3)；1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.93(d,j＝7.6hz,2h),7.81(d,j＝7.2hz,2h),7.70(t,j＝7.6hz,1h),7.60-7.57(m,1h),7.55-7.51(m,2h),7.44-7.40(m,2h),7.30-7.21(m,5h),6.31-6.22(m,2h),3.53-3.45(m,1h),1.68(d,j＝7.2hz,3h)；
13
c nmr(100mhz,cdcl3):δ136.5,136.4,136.0,135.0,134.8,133.7(d,j＝2.0hz),131.0(d,j＝2.0hz),130.8(d,j＝2.0hz),128.8,128.7,128.4,127.8,126.5,125.5(d,j＝5.0hz),116.2(d,j＝264.0hz),41.5(d,j＝18.0hz),15.0(d,j＝5.0hz)；
19
f nmr(376mhz,cdcl3):δ-130.17(s,1f).
[0072]
实施例3
[0073][0074]
在手套箱中向25.0ml schlenk管中依次加入ni(cod)2(13.8mg,0.05mmol)，手性配体(s,s
p
)-phosferrox(22.4mg,0.055mmol)，1,3-二烯ii-2(54.1mg，0.375mmol),氟代双苯磺酰基甲烷i-1(78.6mg,0.25mmol)，无水乙醇(2.5ml)，随后将反应管移出手套箱，氮气保护下室温反应4天。tlc检测原料基本已反应完，停止反应。浓缩反应液，柱层析，淋洗剂(石油醚/乙酸乙酯＝8：1)。以99％产率，得113.5mg白色固体产品iii-3。hplc analysis(chiralcel ox-h,iproh/hexane＝20/80,1.0ml/min,254nm；tr(major)＝18.43min,tr(minor)＝20.76min gave the isomeric composition ofthe product:94％ee.[α]
d20
＝-70.9(c＝0.04,chcl3)；1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.93(d,j＝8.0hz,2h),7.80(d,j＝8.0hz,2h),7.69(t,j＝7.2hz,1h),7.58(t,j＝7.6hz,1h),7.52(t,j＝7.6hz,2h),7.41(t,j＝7.6hz,2h),7.14-7.07(m,4h),6.21-6.20(m,2h),3.51-3.43(m,1h),2.32(s,3h),1.67(d,j＝7.2hz,3h)；
13
c nmr(100mhz,cdcl3):δ137.6,136.5,136.0,135.0,134.8,133.62,133.60,131.0(d,j＝1.8hz),130.7(d,j＝1.8hz),129.1,128.8,128.7,126.4,124.4(d,j＝5.6hz),116.2(d,j＝264.5hz),41.5(d,j＝17.8hz),21.1,15.0(d,j＝5.0hz)；
19
f nmr
ox-h,iproh/hexane＝15/85,1.0ml/min,254nm；tr(major)＝15.36min,tr(minor)＝17.13min gave the isomeric composition of the product:97％ee.[α]
d20
＝-104.6(c＝0.08,chcl3)；1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.91(d,j＝7.6hz,2h),7.80(d,j＝7.6hz,2h),7.70(t,j＝7.6hz,1h),7.61(t,j＝7.6hz,1h),7.55-7.51(m,4h),7.43(t,j＝7.6hz,2h),7.37(d,j＝8.0hz,2h),6.46(dd,j＝16,7.6hz,1h),6.32(d,j＝15.6hz,1h),3.58-3.49(m,1h),1.68(d,j＝6.8hz,3h)；
13
c nmr(100mhz,cdcl3):δ139.9,136.3,135.8,135.1,134.9,132.3,131.0(d,j＝1.7hz),130.7(d,j＝1.9hz),129.6(q,j＝24.0hz),128.9,128.8,128.4(d,j＝5.9hz),126.7,125.4(q,j＝3.8hz),124.1(q,j＝270.1hz)115.9(d,j＝265.1hz),41.5(d,j＝17.9hz),14.8(d,j＝5.2hz)；
19
f nmr(376mhz,cdcl3):δ-62.47(s,3f),-130.79(s,1f)；ir(neat):1614,1448,1325,1167,1066,974,816,754,685,574cm-1
；hrms(esi):exact mass calcd for c
24h20
f4nao4s2[m+na]
+
:535.0631,found:535.0639.
[0081]
实施例6
[0082][0083]
在手套箱中向25.0ml schlenk管中依次加入ni(cod)2(6.9mg,0.025mmol)，手性配体(r,s
p
)-josiphos(16.3mg,0.0275mmol)，1,3-二烯ii-5(61.7mg，0.375mmol),氟代双苯磺酰基甲烷i-1(78.6mg,0.25mmol)，无水乙醇(2.5ml)，随后将反应管移出手套箱，氮气保护下室温反应5天。tlc检测原料基本已反应完，停止反应。浓缩反应液，柱层析，淋洗剂(石油醚/乙酸乙酯＝8：1)。以87％产率，得104.2mg白色固体产品iii-6。hplc analysis(chiralcel ox-h,iproh/hexane＝20/80,1.0ml/min,254nm；tr(major)＝17.47min,tr(minor)＝20.04min gave the isomeric composition ofthe product:97％ee.[α]
d20
＝-90.7(c＝0.06,chcl3)；1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.91(d,j＝8.0hz,2h),7.80(d,j＝8.0hz,2h),7.69(t,j＝7.6hz,1h),7.59(t,j＝7.2hz,1h),7.52(t,j＝7.6hz,2h),7.42(t,j＝7.6hz,2h),7.24(d,j＝8.0hz,2h),7.18(d,j＝8.4hz,2h),6.32-6.20(m,2h),3.54-3.46(m,1h),1.67(d,j＝7.2hz,3h)；
13
c nmr(100mhz,cdcl3):δ136.3,135.8,135.1,134.90,134.86,133.4,132.4(d,j＝1.5hz),130.9(d,j＝1.8hz),130.7(d,j＝1.9hz),128.8,128.7,128.5,127.7,126.2(d,j＝5.7hz),116.0(d,j＝264.7hz),41.4(d,j＝17.9hz),14.8(d,j＝5.1hz)；
19
f nmr(376mhz,cdcl3):δ-130.46(s,1f)；ir(neat):1497,1448,1337,1167,1088,972,752,682,586,532cm-1
；hrms(esi):exact mass calcd forc
23h20
clfnao4s2[m+na]
+
:501.0368,found:501.0365.
[0084]
实施例7
[0085][0086]
在手套箱中向25.0ml schlenk管中依次加入ni(cod)2(6.9mg,0.025mmol)，手性配体(s)-tol-binap(18.7mg,0.0275mmol)，1,3-二烯ii-6(55.6mg，0.375mmol),氟代双苯磺酰基甲烷i-1(78.6mg,0.25mmol)，无水乙醇(2.5ml)，随后将反应管移出手套箱，氮气保护下室温反应1天。tlc检测原料基本已反应完，停止反应。浓缩反应液，柱层析，淋洗剂(石油醚/乙酸乙酯＝8：1)。以74％产率，得85.6mg白色固体产品iii-7。hplc analysis(chiralcel ox-h,iproh/hexane＝20/80,1.0ml/min,205nm；tr(major)＝19.55min,tr(minor)＝22.49min gave the isomeric composition ofthe product:99％ee.[α]
d20
＝-38.5(c＝0.03,chcl3)；1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.92(d,j＝8.0hz,2h),7.81(d,j＝8.0hz,2h),7.70(t,j＝7.6hz,1h),7.60(t,j＝7.6hz,1h),7.53(t,j＝7.6hz,2h),7.43(t,j＝7.6hz,2h),7.27-7.21(m,1h),7.03(d,j＝7.6hz,1h),6.94-6.91(m,2h),6.33-6.21(m,2h),3.55-3.47(m,1h),1.68(d,j＝7.2hz,3h)；
13
c nmr(100mhz,cdcl3):δ162.3(d,j＝245.7hz),135.3,135.8,135.0,134.8,132.5(d,j＝3.3hz),132.4,130.9(d,j＝1.8hz),130.7(d,j＝2.0hz),128.7(d,j＝12.3hz),128.0(d,j＝8.0hz),125.24(d,j＝2.3hz),125.18(d,j＝2.3hz),116.0(d,j＝264.5hz),115.3(d,j＝21.5hz),41.4(d,j＝17.9hz),14.9(d,j＝5.1hz)；
19
f nmr(376mhz,cdcl3):δ-113.95(s,1f),-130.40(s,1f)；ir(neat):1508,1448,1344,1229,1151,1078,1074,972,754,723,684,638,582cm-1
；hrms(esi):exact mass calcd for c
23h20
f2nao4s2[m+na]
+
:485.0663,found:485.0672.
[0087]
实施例8
[0088][0089]
在手套箱中向25.0ml schlenk管中依次加入ni(cod)2(6.9mg,0.025mmol)，手性配体i-dtbm-seghos(32.4mg,0.0275mmol)，1,3-二烯ii-7(67.6mg，0.375mmol),氟代双苯磺酰基甲烷i-1(78.6mg,0.25mmol)，无水乙醇(2.5ml)，随后将反应管移出手套箱，氮气保护下室温反应2天。tlc检测原料基本已反应完，停止反应。浓缩反应液，柱层析，淋洗剂(石油醚/乙酸乙酯＝8：1)。以97％产率，得119.9mg白色固体产品iii-8。hplc analysis(chiralcel ox-h,iproh/hexane＝20/80,1.0ml/min,254nm；tr(major)＝24.44min,tr(minor)＝27.99min gave the isomeric composition ofthe product:99％ee.[α]
d20
＝-81.7(c＝0.04,chcl3)；1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.95(d,j＝7.6hz,2h),7.83-7.73(m,5h),7.69(t,j＝8.0hz,1h),7.59(s,1h),7.57-7.51(m,3h),7.47-7.37(m,5h),6.44-6.34(m,2h),3.61-3.52(m,1h),1.73(d,j＝6.8hz,3h)；
13
c nmr(100mhz,cdcl3):δ136.6,136.1,
135.0,134.8,133.9,133.8(d,j＝2.0hz),133.4,133.1,131.1(d,j＝2.0hz),130.8(d,j＝2.0hz),128.8,128.7,128.1,127.9,127.6,126.4,126.3,125.96,125.89(d,j＝5.0hz),123.7,116.3(d,j＝264.0hz),41.6(d,j＝18.0hz),15.0(d,j＝5.0hz)；
19
f nmr(376mhz,cdcl3):δ-130.09(s,1f)；ir(neat):1448,1346,1169,1151,1078,812,752,684,584,571,546cm-1
；hrms(esi):exact mass calcd for c
27h23
fnao4s2[m+na]
+
:517.0914,found:517.0927.
[0090]
实施例9
[0091][0092]
在手套箱中向25.0ml schlenk管中依次加入ni(cod)2(6.9mg,0.025mmol)，手性配体(s,s)-ph-box(9.2mg,0.0275mmol)，1,3-二烯ii-8(45.0mg，0.375mmol),氟代双苯磺酰基甲烷i-1(78.6mg,0.25mmol)，无水乙醇(2.5ml)，随后将反应管移出手套箱，氮气保护下室温反应1天。tlc检测原料基本已反应完，停止反应。浓缩反应液，柱层析，淋洗剂(石油醚/乙酸乙酯＝8：1)。以85％产率，得92.3mg黄色固体产品iii-9。hplc analysis(chiralcel ox-h,iproh/hexane＝20/80,1.0ml/min,254nm；tr(major)＝21.03min,tr(minor)＝24.41min gave the isomeric composition ofthe product:93％ee.[α]
d20
＝-84.2(c＝0.07,chcl3)；1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.94(d,j＝8.0hz,2h),7.78(d,j＝7.6hz,2h),7.70(t,j＝7.2hz,1h),7.60-7.51(m,3h)7.39(t,j＝8.0hz,2h),7.29(s,1h),6.33-6.32(m,1h),6.15(d,j＝3.2hz,1h),6.08(d,j＝3.2hz,2h),3.52-3.45(m,1h),1.69(d,j＝7.2hz,3h)；
13
c nmr(100mhz,cdcl3):δ151.9,142.0,136.5,136.0,135.0,134.6,131.1(d,j＝2.0hz),130.7(d,j＝2.0hz),128.8,128.6,124.0(d,j＝5.8hz),121.9(d,j＝1.5hz),116.2(d,j＝264.2hz),111.2,108.3,40.9(d,j＝17.6hz),14.5(d,j＝5.3hz)；
19
f nmr(376mhz,cdcl3):δ-130.13(s,1f)；ir(neat):1448,1339,1169,1151,1078,966,754,685,690,576cm-1
；hrms(esi):exact mass calcd for c
21h19
fnao5s2[m+na]
+
:457.0550,found:457.0553.
[0093]
实施例10
[0094][0095]
在手套箱中向25.0ml schlenk管中依次加入ni(cod)2(6.9mg,0.025mmol)，手性配体(s,s)-ph-box(9.2mg,0.0275mmol)，1,3-二烯ii-9(51.1mg，0.375mmol),氟代双苯磺酰基甲烷i-1(78.6mg,0.25mmol)，无水甲醇(2.5ml)，随后将反应管移出手套箱，氮气保护下50℃反应6天。tlc检测原料基本已反应完，停止反应。浓缩反应液，柱层析，淋洗剂(石油醚/乙酸乙酯＝8：1)。以98％产率，得110.4mg黄色固体产品iii-10。hplc analysis
(chiralcel ox-h,iproh/hexane＝20/80,1.0ml/min,254nm；tr(major)＝22.49min,tr(minor)＝25.71min gave the isomeric composition ofthe product:98％ee.[α]
d20
＝-59.1(c＝0.07,chcl3)；1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.94(d,j＝8.0hz,2h),7.79(d,j＝8.0hz,2h),7.70(t,j＝7.2hz,1h),7.59(t,j＝7.6hz,1h),7.53(t,j＝7.6hz,2h),7.42(t,j＝8.0hz,2h),7.14(d,j＝5.2hz,1h),6.92(t,j＝3.6hz,1h),6.86(d,j＝3.6hz,1h),6.36(d,j＝7.6hz,1h),5.98(dd,j＝15.6,7.6hz,1h),3.54-3.45(m,1h),1.69(d,j＝7.2hz,3h)；
13
c nmr(100mhz,cdcl3):δ141.3,136.4,135.8,135.0,134.8,131.1(d,j＝1.8hz),130.6(d,j＝1.9hz),128.8,128.7,127.2,126.9(d,j＝1.5hz),125.9,124.8(d,j＝5.6hz),124.6,116.1(d,j＝264.3hz),41.1(d,j＝17.5hz),14.7(d,j＝5.0hz)；
19
f nmr(376mhz,cdcl3):δ-129.83(s,1f)；ir(neat):1583,1448,1344,1151,1078,960,754,684,570cm-1
；hrms(esi):exact mass calcd for c
21h19
fnao4s3[m+na]
+
:473.0322,found:473.0321.
[0096]
实施例11
[0097][0098]
在手套箱中向25.0ml schlenk管中依次加入ni(cod)2(3.4mg,0.0125mmol)，手性配体(s,s)-quinoxp*(4.6mg,0.01375mmol)，共轭三烯ii-10(78.1mg，0.375mmol),氟代双苯磺酰基甲烷i-1(78.6mg,0.25mmol)，无水乙醇(2.5ml)，随后将反应管移出手套箱，氮气保护下室温反应3天。tlc检测原料基本已反应完，停止反应。浓缩反应液，柱层析，淋洗剂(石油醚/乙酸乙酯＝8：1)。以99％产率，得116.5mg无色液体产品iii-11。hplc analysis(chiralcel ad-h,iproh/hexane＝20/80,1.0ml/min,254nm；tr(major)＝19.29min,tr(minor)＝22.40min gave the isomeric composition ofthe product:97％ee.[α]
d20
＝-69.7(c＝0.06,chcl3)；1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.91(d,j＝8.0hz,2h),7.82(d,j＝7.6hz,2h),7.69(t,j＝7.2hz,1h),7.63(t,j＝8.0hz,1h),7.53(t,j＝8.0hz,2h),7.47(t,j＝7.6hz,2h),7.37-7.29(m,4h),7.24-7.21(m,1h),6.63(dd,j＝15.6,10.4hz,1h),6.45(d,j＝15.6hz,1h),6.07(dd,j＝15.6,10.4hz,1h),5.90(dd,j＝14.8,8.0hz,1h),3.46-3.37(m,1h),1.64(d,j＝7.2hz,3h)；
13
c nmr(100mhz,cdcl3):δ136.9,136.4,135.9,135.0,134.8,134.2,132.8,131.0(d,j＝1.8hz),130.8(d,j＝2.0hz),129.3(d,j＝5.7hz),128.8,128.7,128.6,128.1,127.6,126.3,116.1(d,j＝264.6hz),41.3(d,j＝17.9hz),14.9(d,j＝4.9hz)；
19
f nmr(376mhz,cdcl3):δ-130.18(s,1f)；ir(neat):1448,1340,1169,1151,1080,991,750,685,580,569cm-1
；hrms(esi):exact mass calcd forc
25h23
fnao4s2[m+na]
+
:493.0914,found:493.0916.
[0099]
实施例12
[0100][0101]
在手套箱中向25.0ml schlenk管中依次加入ni(oac)2(2.2mg,0.0125mmol)，手性配体(s,s)-quinoxp*(4.6mg,0.01375mmol)，1,3-二烯ii-11(46.6mg，0.375mmol),氟代双苯磺酰基甲烷i-1(78.6mg,0.25mmol)，无水乙醇(2.5ml)，随后将反应管移出手套箱，氮气保护下室温反应3天。tlc检测原料基本已反应完，停止反应。浓缩反应液，柱层析，淋洗剂(石油醚/乙酸乙酯＝8：1)。以67％产率，得73.5mg黄色液体产品iii-12。hplc analysis(chiralcel od-h,iproh/hexane＝10/90,1.0ml/min,230nm；tr(major)＝10.72min,tr(minor)＝11.41min gave the isomeric composition of the product:93％ee.[α]
d20
＝-7.2(c＝0.06,chcl3)；1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.90(d,j＝8.4hz,2h),7.82(d,j＝8.4hz,2h),7.71-7.64(m,2h),7.54-7.47(m,4h),5.54-5.48(m,1h),5.39-5.32(m,1h),3.31-3.22(m,1h),1.93-1.87(m,2h),1.56(d,j＝6.4hz,3h),1.30-1.22(m,6h),0.88(t,j＝6.8hz,3h)；
13
c nmr(100mhz,cdcl3):δ136.7,136.0,135.7(d,j＝1.4hz),134.9,134.7,130.9(d,j＝1.9hz),130.7(d,j＝2.1hz),128.7,128.6,125.4(d,j＝5.6hz),116.2(d,j＝263.9hz),41.3(d,j＝17.8hz),32.3,31.2,28.5,22.4,15.2(d,j＝5.1hz),14.0；
19
f nmr(376mhz,cdcl3):δ-129.78(s,1f)；ir(neat):2922,1583,1448,1336,1151,972,754,723,682,570cm-1
；hrms(esi):exact mass calcd for c
22h27
fnao4s2[m+na]
+
:461.1227,found:461.1236.
[0102]
实施例13
[0103][0104]
在手套箱中向25.0ml schlenk管中依次加入pd(oac)2(2.8mg,0.0125mmol)，手性配体(s,s)-quinoxp*(4.6mg,0.01375mmol)，1,3-二烯ii-11(59.3mg，0.375mmol),氟代双苯磺酰基甲烷i-1(78.6mg,0.25mmol)，无水乙醇(2.5ml)，随后将反应管移出手套箱，氮气保护下70℃反应2天。tlc检测原料基本已反应完，停止反应。浓缩反应液，柱层析，淋洗剂(石油醚/乙酸乙酯＝8：1)。以81％产率，得95.7mg白色固体产品iii-13。hplc analysis(chiralcel od-h,iproh/hexane＝20/80,1.0ml/min,205nm；tr(major)＝15.14min,tr(minor)＝17.59min gave the isomeric composition of the product:90％ee.[α]
d20
＝-19.9(c＝0.1,chcl3)；1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.89(d,j＝8.0hz,2h),7.80(d,j＝8.0hz,2h),7.70-7.63(m,2h),7.53-7.45(m,4h),7.29-7.25(m,2h),7.20-7.12(m,3h),5.57(dd,j＝15.6,8.0hz,1h),5.41(dt,j＝15.2,6.4hz,1h),3.30-3.21(m,1h),2.59(t,j
＝7.6hz,2h),2.26-2.20(m,2h),1.54(d,j＝7.2hz,3h)；
13
c nmr(100mhz,cdcl3):δ141.5,136.6,136.0,134.9,134.8,134.5(d,j＝1.5hz),130.9(d,j＝1.9hz),130.7(d,j＝2.0hz),128.7,128.6,128.4,128.2,126.3(d,j＝5.6hz),125.8,116.1(d,j＝264.2hz),41.3(d,j＝17.9hz),35.3,34.0,15.2(d,j＝5.2hz)；
19
f nmr(376mhz,cdcl3):δ-129.93(s,1f)；ir(neat):1448,1339,1166,1149,1078,972,752,683,576,561cm-1
；hrms(esi):exact mass calcd forc
25h25
fnao4s2[m+na]
+
:495.1071,found:495.1072.
[0105]
实施例14
[0106][0107]
在手套箱中向25.0ml schlenk管中依次加入pd(oac)2(2.8mg,0.0125mmol)，手性配体(s,s)-quinoxp*(4.6mg,0.01375mmol)，1,3-二烯ii-13(66.9mg，0.375mmol),氟代双苯磺酰基甲烷i-1(78.6mg,0.25mmol)，无水甲苯(2.5ml)，随后将反应管移出手套箱，氮气保护下40℃反应5天。tlc检测原料基本已反应完，停止反应。浓缩反应液，柱层析，淋洗剂(石油醚/乙酸乙酯＝8：1)。以42％产率，得51.7mg无色液体产品iii-14。hplc analysis(chiralcel od-h,iproh/hexane＝20/80,1.0ml/min,205nm；tr(major)＝15.14min,tr(minor)＝17.59min gave the isomeric composition of the product:90％ee.[α]
d20
＝-19.9(c＝0.1,chcl3)；1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.89(d,j＝8.0hz,2h),7.80(d,j＝8.0hz,2h),7.70-7.63(m,2h),7.53-7.45(m,4h),7.29-7.25(m,2h),7.20-7.12(m,3h),5.57(dd,j＝15.6,8.0hz,1h),5.41(dt,j＝15.2,6.4hz,1h),3.30-3.21(m,1h),2.59(t,j＝7.6hz,2h),2.26-2.20(m,2h),1.54(d,j＝7.2hz,3h)；
13
c nmr(100mhz,cdcl3):δ141.5,136.6,136.0,134.9,134.8,134.5(d,j＝1.5hz),130.9(d,j＝1.9hz),130.7(d,j＝2.0hz),128.7,128.6,128.4,128.2,126.3(d,j＝5.6hz),125.8,116.1(d,j＝264.2hz),41.3(d,j＝17.9hz),35.3,34.0,15.2(d,j＝5.2hz)；
19
f nmr(376mhz,cdcl3):δ-129.93(s,1f)；ir(neat):1448,1339,1166,1149,1078,972,752,683,576,561cm-1
；hrms(esi):exact mass calcd for c
25h25
fnao4s2[m+na]
+
:495.1071,found:495.1072.
[0108]
实施例15
[0109][0110]
在手套箱中向25.0ml schlenk管中依次加入pd2(dba)3(11.4mg,0.0125mmol)，手性配体(s,s)-quinoxp*(4.6mg,0.01375mmol)，1,3-二烯ii-1(48.8mg，0.375mmol),氟代双苯磺酰基甲烷i-2(95.3mg,0.25mmol)，四氢呋喃(2.5ml)，随后将反应管移出手套箱，氮气
保护下50℃反应5天。tlc检测原料基本已反应完，停止反应。浓缩反应液，柱层析，淋洗剂(石油醚/乙酸乙酯＝8：1)。以94％产率，得120.6mg黄色固体产品iii-15。hplc analysis(chiralcel ad-h,iproh/hexane＝15/85,1.0ml/min,254nm；tr(major)＝18.17min,tr(minor)＝18.95min gave the isomeric composition ofthe product:97％ee.[α]
d20
＝-45.5(c＝0.04,chcl3)；1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.89(d,j＝8.4hz,2h),7.73(d,j＝8.0hz,2h),7.53(d,j＝8.4hz,2h),7.38(d,j＝8.4hz,2h),7.33-7.29(m,2h),7.26-7.25(m,1h),7.22-7.20(m,2h),6.27(d,j＝16.0hz,1h),6.13(dd,j＝16.0,7.6hz,1h),3.54-3.45(m,1h),1.68(d,j＝7.2hz,3h)；
13
c nmr(100mhz,cdcl3):δ142.3,142.2,136.1,134.8,134.3,133.9(d,j＝1.5hz),132.5(d,j＝1.9hz),132.1(d,j＝2.1hz),129.2,129.1,128.6,128.0,126.4,124.9(d,j＝5.4hz),116.3(d,j＝264.1hz),41.2(d,j＝17.5hz),14.7(d,j＝5.2hz)；
19
f nmr(376mhz,cdcl3):δ-130.52(s,1f)；ir(neat):2361,2341,1576,1475,1344,1168,1153,1091,970,824,752,694,567cm-1
；hrms(esi):exact mass calcd forc
23h19
cl2fnao4s2[m+na]
+
:534.9978,found:534.9973.
[0111]
实施例16
[0112][0113]
在手套箱中向25.0ml schlenk管中依次加入pd2(dba)3(11.4mg,0.0125mmol)，手性配体(s,s)-quinoxp*(4.6mg,0.01375mmol)，1,3-二烯ii-1(48.8mg，0.375mmol),氟代双苯磺酰基甲烷i-3(103.6mg,0.25mmol)，四氢呋喃(2.5ml)，随后将反应管移出手套箱，氮气保护下50℃反应5天。tlc检测原料基本已反应完，停止反应。浓缩反应液，柱层析，淋洗剂(石油醚/乙酸乙酯＝8：1)。以99％产率，得134.8mg黄色固体产品iii-16。hplc analysis(chiralcel ad-h,iproh/hexane＝40/60,1.0ml/min,254nm；tr(major)＝19.23min,tr(minor)＝27.98min gave the isomeric composition ofthe product:95％ee.[α]
d20
＝-52.2(c＝0.05,chcl3)；1h nmr(400mhz,cdcl3):δ8.42(s,1h),8.24(s,1h),7.82-7.76(m,4h),7.72(d,j＝8.0hz,1h),7.67-7.53(m,6h),7.47(t,j＝7.6hz,1h),7.21-7.16(m,5h),6.40-6.30(m,2h),3.75-3.67(m,1h),1.79(d,j＝6.8hz,3h)；
13
c nmr(100mhz,cdcl3):δ136.4,135.7,135.6,133.7,133.4,133.2,133.0,132.8,131.6,131.5,129.9,129.8,129.6,129.5,128.7(d,j＝5.6hz),128.4,127.8,127.7,127.6,127.5,126.4,125.7(d,j＝5.6hz),124.7(d,j＝2.6hz),124.4(d,j＝3.2hz),116.6(d,j＝264.2hz),41.5(d,j＝17.8hz),15.2(d,j＝5.0hz)；
19
f nmr(376mhz,cdcl3):δ-130.00(s,1f)；ir(neat):1340,1167,1130,1067,968,864,815,748,636,571cm-1
；hrms(esi):exact mass calcd forc
31h25
fnao4s2[m+na]
+
:567.1071,found:567.1065.
[0114]
实施例：手性单氟甲基取代烯丙基类化合物iv-1到iv-5的合成
[0115]
实施例17
[0116][0117]
在手套箱中向25.0ml schlenk管中依次加入ni(cod)2(6.9mg,0.025mmol)，手性配体(s,s)-quinoxp*(9.2mg,0.0275mmol)，1,3-二烯ii-1(48.8mg，0.375mmol),氟代双苯磺酰基甲烷i-1(78.6mg,0.25mmol)，无水乙醇(2.5ml)，随后将反应管移出手套箱，氮气保护下室温反应3天。tlc检测原料基本已反应完，停止反应。浓缩反应液，粗品快速过短柱，旋干，氮气氛围下，依次向粗品中加入甲醇(2.5ml)，活性镁粉(120mg,5mmol)，0℃反应12小时。tlc检测原料基本已反应完，停止反应。向反应体系中加入水(3ml)，稀盐酸(3ml,2m)淬灭反应，二氯甲烷萃取(2
×
15ml)，有机相合并，无水硫酸钠干燥。柱层析，淋洗剂(石油醚)。以85％产率，得34.9mg无色液体产品iv-1。hplc analysis(chiralcel od-h,iproh/hexane＝0/100,1.0ml/min,254nm；tr(major)＝17.71min,tr(minor)＝13.90min gave the isomeric composition ofthe product:96％ee；[α]
d20
＝-1.3(c＝0.02,chcl3)；1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.37-7.35(m,2h),7.32-7.28(m,2h),7.25-7.20(m,1h),6.58(d,j＝16.0hz,1h),6.13(dd,j＝16.0,7.6hz,1h),4.46-4.44(m,1h),4.34-4.24(m,1h),2.81-2.67(m,1h),1.16(d,j＝6.8hz,3h)；
13
c nmr(100mhz,cdcl3):δ137.2,130.7,130.5(d,j＝6.6hz),128.5,127.3,126.1,87.3(d,j＝171.3hz),37.9(d,j＝18.9hz),15.8(d,j＝6.1hz)；
19
f nmr(376mhz,cdcl3):δ-219.64(s,1f)；ir(neat):2966,1490,1215,1047,966,752,721,692,678,669cm-1
；hrms(esi):exact mass calcd forc
11h14
f[m+h]
+
:165.1080,found:165.1079.
[0118]
实施例18
[0119][0120]
在手套箱中向25.0ml schlenk管中依次加入ni(cod)2(6.9mg,0.025mmol)，手性配体(r,r)-quinoxp*(9.2mg,0.0275mmol)，1,3-二烯ii-1(48.8mg，0.375mmol),氟代双苯磺酰基甲烷i-1(78.6mg,0.25mmol)，无水乙醇(2.5ml)，随后将反应管移出手套箱，氮气保护下室温反应2天。tlc检测原料基本已反应完，停止反应。浓缩反应液，粗品快速过短柱，旋干，氮气氛围下，依次向粗品中加入甲醇(2.5ml)，活性镁粉(120mg,5mmol)，0℃反应12小时。tlc检测原料基本已反应完，停止反应。向反应体系中加入水(3ml)，稀盐酸(3ml,2m)淬灭反应，二氯甲烷萃取(2
×
15ml)，有机相合并，无水硫酸钠干燥。柱层析，淋洗剂(石油醚)。以88％产率，得36.1mg无色液体产品iv-2。hplc analysis(chiralcel od-h,iproh/hexane
＝0/100,1.0ml/min,254nm；tr(major)＝13.90min,tr(minor)＝17.71min,gave the isomeric composition ofthe product:97％ee；[α]
d20
＝+1.4(c＝0.02,chcl3)；1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.37-7.35(m,2h),7.32-7.28(m,2h),7.25-7.20(m,1h),6.58(d,j＝16.0hz,1h),6.13(dd,j＝16.0,7.6hz,1h),4.46-4.44(m,1h),4.34-4.24(m,1h),2.81-2.67(m,1h),1.16(d,j＝6.8hz,3h)；
13
c nmr(100mhz,cdcl3):δ137.2,130.7,130.5(d,j＝6.6hz),128.5,127.3,126.1,87.3(d,j＝171.3hz),37.9(d,j＝18.9hz),15.8(d,j＝6.1hz)；
19
f nmr(376mhz,cdcl3):δ-219.64(s,1f).
[0121]
实施例19
[0122][0123]
在手套箱中向25.0ml schlenk管中依次加入ni(cod)2(6.9mg,0.025mmol)，手性配体(s)-tol-binap(18.7mg,0.0275mmol)，1,3-二烯ii-3(60.1mg，0.375mmol),氟代双苯磺酰基甲烷i-1(78.6mg,0.25mmol)，无水乙醇(2.5ml)，随后将反应管移出手套箱，氮气保护下室温反应1天。tlc检测原料基本已反应完，停止反应。浓缩反应液，粗品快速过短柱，旋干，氮气氛围下，依次向粗品中加入甲醇(2.5ml)，活性镁粉(120mg,5mmol)，试室温反应12小时。tlc检测原料基本已反应完，停止反应。向反应体系中加入水(3ml)，稀盐酸(3ml,2m)淬灭反应，二氯甲烷萃取(2
×
15ml)，有机相合并，无水硫酸钠干燥。柱层析，淋洗剂(石油醚/二氯甲烷＝10:1)。以88％产率，得42.7mg无色液体产品iv-3。hplc analysis(chiralcel od-h,iproh/hexane＝0.1/99.9,1.0ml/min,254nm；tr(major)＝18.29min,tr(minor)＝17.22min)gave the isomeric composition ofthe product:96％ee.[α]
d20
＝-8.3(c＝0.06,chcl3)；1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.31-7.24(m,2h),6.86-6.82(m,2h),6.41(d,j＝16.0hz,1h),5.97(dd,j＝16.0,7.2hz,1h),4.44-4.34(m,1h),4.32-4.22(m,1h),3.79(s,3h),2.78-2.63(m,1h),1.15(dd,j＝6.8,1.2hz,3h)；
13
c nmr(100mhz,cdcl3):δ158.9,130.1,130.0,128.2(d,j＝6.7hz),127.2,113.9,87.4(d,j＝171.1hz),55.2,37.8(d,j＝18.9hz),15.9(d,j＝5.9hz)；
19
f nmr(376mhz,cdcl3):δ-219.34(s,1f)；ir(neat):2964,1606,15101246,1033,966,910,806,750,669,532cm-1
；hrms(esi):exact mass calcd for c
12h16
of[m+h]
+
:195.1185,found:195.1179.
[0124]
实施例20
[0125]
[0126]
在手套箱中向25.0ml schlenk管中依次加入ni(cod)2(6.9mg,0.025mmol)，手性配体(r)-dtbm-seghos(32.4mg,0.0275mmol)，1,3-二烯ii-8(45.0mg，0.375mmol),氟代双苯磺酰基甲烷i-1(78.6mg,0.25mmol)，无水乙醇(2.5ml)，随后将反应管移出手套箱，氮气保护下室温反应24小时。tlc检测原料基本已反应完，停止反应。浓缩反应液，粗品快速过短柱，旋干，氮气氛围下，依次向粗品中加入甲醇(2.5ml)，活性镁粉(120mg,5mmol)，试室温反应1天。tlc检测原料基本已反应完，停止反应。向反应体系中加入水(3ml)，稀盐酸(3ml,2m)淬灭反应，二氯甲烷萃取(2
×
15ml)，有机相合并，无水硫酸钠干燥。柱层析，淋洗剂(石油醚)。以39％产率，得15.0mg无色液体产品iv-4。hplc analysis(chiralcel od-h,iproh/hexane＝0/100,1.0ml/min,254nm；tr(major)＝8.96min,tr(minor)＝8.36min)gave the isomeric composition ofthe product:96％ee.[α]
d20
＝-3.2(c＝0.03,chcl3)；1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.32(d,j＝2.0hz,1h),6.36-6.35(m,1h),6.32-6.28(m,1h),6.19(d,j＝3.2hz,1h),6.08(dd,j＝16.0,0.8hz,1h),4.44-4.22(m,2h),2.76-2.65(m,1h),1.69(dd,j＝6.8,0.8hz,3h)；
13
c nmr(100mhz,cdcl3):δ152.7,141.6,129.3(d,j＝7.0hz),119.3,111.2,107.1,84.1(d,j＝117.0hz),37.6(d,j＝19.0hz),15.7(d,j＝6.0hz)；
19
f nmr(376mhz,cdcl3):δ-219.35(s,1f)；ir(neat):2933,1215,1115,981,962,883,796,667,594cm-1
；hrms(esi):exact mass calcd for c9h
12
f[m+h]
+
:155.0872,found:155.0866.
[0127]
实施例21
[0128][0129]
在手套箱中向25.0ml schlenk管中依次加入ni(cod)2(6.9mg,0.025mmol)，手性配体(s,s)-ph-box(9.2mg,0.0275mmol)，1,3-二烯ii-11(59.3mg，0.375mmol),氟代双苯磺酰基甲烷i-1(78.6mg,0.25mmol)，无水乙醇(2.5ml)，随后将反应管移出手套箱，氮气保护下室温反应3天。tlc检测原料基本已反应完，停止反应。浓缩反应液，粗品快速过短柱，旋干，氮气氛围下，依次向粗品中加入甲醇(2.5ml)，活性镁粉(120mg,5mmol)，试室温反应12小时。tlc检测原料基本已反应完，停止反应。向反应体系中加入水(3ml)，稀盐酸(3ml,2m)淬灭反应，二氯甲烷萃取(2
×
15ml)，有机相合并，无水硫酸钠干燥。柱层析，淋洗剂(石油醚)。以86％产率，得41.3mg无色液体产品iv-5。hplc analysis(chiralcel od-h+od-h,iproh/hexane＝0/100,1.0ml/min,205nm；tr(major)＝18.81min,tr(minor)＝20.60min gave the isomeric composition of the product:93％ee.[α]
d20
＝-4.4(c＝0.06,chcl3)；1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.30-7.26(m,2h),7.20-7.16(m,3h),5.60-5.52(m,1h),5.36-5.29(m,1h),4.32-4.09(m,2h),2.69-2.65(m,2h),2.56-2.45(m,1h),2.35-2.29(m,2h),1.01(dd,j＝6.8,1.2hz,3h)；
13
c nmr(100mhz,cdcl3):δ141.8,131.0(d,j＝6.9hz),130.7,128.5,128.2,125.7,87.6(d,j＝170.5hz),37.4(d,j＝18.8hz),35.9,34.5,15.9(d,j＝5.9hz)；
19
f nmr(376mhz,cdcl3):δ-219.30(s,1f)；ir(neat):2927,1454,1388,1215,1006,970,908,750,698,667,570cm-1
；exact mass calcd for c
13h18
f[m+h]
+
:
193.1393,found:193.1392.
[0130]
实施例：手性氘代单氟甲基取代烯丙基类化合物v-1到v-5的合成
[0131]
实施例22
[0132][0133]
在手套箱中向25.0ml schlenk管中依次加入ni(cod)2(6.9mg,0.025mmol)，手性配体(s,s)-quinoxp*(9.2mg,0.0275mmol)，1,3-二烯ii-1(48.8mg，0.375mmol),氟代双苯磺酰基甲烷i-1(78.6mg,0.25mmol)，无水乙醇(2.5ml)，随后将反应管移出手套箱，氮气保护下室温反应3天。tlc检测原料基本已反应完，停止反应。浓缩反应液，粗品快速过短柱，旋干，氮气氛围下，依次向粗品中加入氘代甲醇(2.5ml)，活性镁粉(120mg,5mmol)，0℃反应12小时。tlc检测原料基本已反应完，停止反应。向反应体系中加入水(3ml)，稀盐酸(3ml,2m)淬灭反应，二氯甲烷萃取(2
×
15ml)，有机相合并，无水硫酸钠干燥。柱层析，淋洗剂(石油醚)。以85％产率，得34.9mg无色液体产品v-1。hplc analysis(chiralcel od-h,iproh/hexane＝0/100,1.0ml/min,254nm；tr(major)＝17.71min,tr(minor)＝13.90min gave the isomeric composition ofthe product:96％ee；[α]
d20
＝-1.3(c＝0.02,chcl3)；1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.37-7.35(m,2h),7.32-7.28(m,2h),7.25-7.20(m,1h),6.58(d,j＝16.0hz,1h),6.13(dd,j＝16.0,7.6hz,1h),2.81-2.67(m,1h),1.16(d,j＝6.8hz,3h)；
13
c nmr(100mhz,cdcl3):δ137.2,130.7,130.5(d,j＝6.6hz),128.5,127.3,126.1,87.3(d,j＝171.3hz),37.9(d,j＝18.9hz),15.8(d,j＝6.1hz)；
19
f nmr(376mhz,cdcl3):δ-219.64(s,1f)；ir(neat):2966,1490,1215,1047,966,752,721,692,678,669cm-1
；hrms(esi):exact mass calcd for c
11h14
f[m+h]
+
:165.1080,found:165.1079.
[0134]
实施例23
[0135][0136]
在手套箱中向25.0ml schlenk管中依次加入ni(cod)2(6.9mg,0.025mmol)，手性配体(r,r)-quinoxp*(9.2mg,0.0275mmol)，1,3-二烯ii-1(48.8mg，0.375mmol),氟代双苯磺酰基甲烷i-1(78.6mg,0.25mmol)，无水乙醇(2.5ml)，随后将反应管移出手套箱，氮气保护下室温反应2天。tlc检测原料基本已反应完，停止反应。浓缩反应液，粗品快速过短柱，旋干，氮气氛围下，依次向粗品中加入氘代甲醇(2.5ml)，活性镁粉(120mg,5mmol)，0℃反应12小时。tlc检测原料基本已反应完，停止反应。向反应体系中加入水(3ml)，稀盐酸(3ml,2m)
淬灭反应，二氯甲烷萃取(2
×
15ml)，有机相合并，无水硫酸钠干燥。柱层析，淋洗剂(石油醚)。以88％产率，得36.1mg无色液体产品v-2。hplc analysis(chiralcel od-h,iproh/hexane＝0/100,1.0ml/min,254nm；tr(major)＝13.90min,tr(minor)＝17.71min,gave the isomeric composition ofthe product:97％ee；[α]
d20
＝+1.4(c＝0.02,chcl3)；1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.37-7.35(m,2h),7.32-7.28(m,2h),7.25-7.20(m,1h),6.58(d,j＝16.0hz,1h),6.13(dd,j＝16.0,7.6hz,1h),2.81-2.67(m,1h),1.16(d,j＝6.8hz,3h)；
13
c nmr(100mhz,cdcl3):δ137.2,130.7,130.5(d,j＝6.6hz),128.5,127.3,126.1,87.3(d,j＝171.3hz),37.9(d,j＝18.9hz),15.8(d,j＝6.1hz)；
19
f nmr(376mhz,cdcl3):δ-219.64(s,1f).
[0137]
实施例24
[0138][0139]
在手套箱中向25.0ml schlenk管中依次加入ni(cod)2(6.9mg,0.025mmol)，手性配体(s)-tol-binap(18.7mg,0.0275mmol)，1,3-二烯ii-3(60.1mg，0.375mmol),氟代双苯磺酰基甲烷i-1(78.6mg,0.25mmol)，无水乙醇(2.5ml)，随后将反应管移出手套箱，氮气保护下室温反应1天。tlc检测原料基本已反应完，停止反应。浓缩反应液，粗品快速过短柱，旋干，氮气氛围下，依次向粗品中加入氘代甲醇(2.5ml)，活性镁粉(120mg,5mmol)，试室温反应12小时。tlc检测原料基本已反应完，停止反应。向反应体系中加入水(3ml)，稀盐酸(3ml,2m)淬灭反应，二氯甲烷萃取(2
×
15ml)，有机相合并，无水硫酸钠干燥。柱层析，淋洗剂(石油醚/二氯甲烷＝10:1)。以88％产率，得42.7mg无色液体产品v-3。hplc analysis(chiralcel od-h,iproh/hexane＝0.1/99.9,1.0ml/min,254nm；tr(major)＝18.29min,tr(minor)＝17.22min)gave the isomeric composition ofthe product:96％ee.[α]
d20
＝-8.3(c＝0.06,chcl3)；1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.31-7.24(m,2h),6.86-6.82(m,2h),6.41(d,j＝16.0hz,1h),5.97(dd,j＝16.0,7.2hz,1h),3.79(s,3h),2.78-2.63(m,1h),1.15(dd,j＝6.8,1.2hz,3h)；
13
c nmr(100mhz,cdcl3):δ158.9,130.1,130.0,128.2(d,j＝6.7hz),127.2,113.9,87.4(d,j＝171.1hz),55.2,37.8(d,j＝18.9hz),15.9(d,j＝5.9hz)；
19
f nmr(376mhz,cdcl3):δ-219.34(s,1f)；ir(neat):2964,1606,15101246,1033,966,910,806,750,669,532cm-1
；hrms(esi):exact mass calcd forc
12h16
of[m+h]
+
:195.1185,found:195.1179.
[0140]
实施例25
[0141][0142]
在手套箱中向25.0ml schlenk管中依次加入ni(cod)2(6.9mg,0.025mmol)，手性配体(r)-dtbm-seghos(32.4mg,0.0275mmol)，1,3-二烯ii-8(45.0mg，0.375mmol),氟代双苯磺酰基甲烷i-1(78.6mg,0.25mmol)，无水乙醇(2.5ml)，随后将反应管移出手套箱，氮气保护下室温反应24小时。tlc检测原料基本已反应完，停止反应。浓缩反应液，粗品快速过短柱，旋干，氮气氛围下，依次向粗品中加入氘代甲醇(2.5ml)，活性镁粉(120mg,5mmol)，试室温反应1天。tlc检测原料基本已反应完，停止反应。向反应体系中加入水(3ml)，稀盐酸(3ml,2m)淬灭反应，二氯甲烷萃取(2
×
15ml)，有机相合并，无水硫酸钠干燥。柱层析，淋洗剂(石油醚)。以39％产率，得15.0mg无色液体产品v-4。hplc analysis(chiralcel od-h,iproh/hexane＝0/100,1.0ml/min,254nm；tr(major)＝8.96min,tr(minor)＝8.36min)gave the isomeric composition of the product:96％ee.[α]
d20
＝-3.2(c＝0.03,chcl3)；1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.32(d,j＝2.0hz,1h),6.36-6.35(m,1h),6.32-6.28(m,1h),6.19(d,j＝3.2hz,1h),6.08(dd,j＝16.0,0.8hz,1h),2.76-2.65(m,1h),1.69(dd,j＝6.8,0.8hz,3h)；
13
c nmr(100mhz,cdcl3):δ152.7,141.6,129.3(d,j＝7.0hz),119.3,111.2,107.1,84.1(d,j＝117.0hz),37.6(d,j＝19.0hz),15.7(d,j＝6.0hz)；
19
f nmr(376mhz,cdcl3):δ-219.35(s,1f)；ir(neat):2933,1215,1115,981,962,883,796,667,594cm-1
；hrms(esi):exact mass calcd for c9h
12
f[m+h]
+
:155.0872,found:155.0866.
[0143]
实施例26
[0144][0145]
在手套箱中向25.0ml schlenk管中依次加入ni(cod)2(6.9mg,0.025mmol)，手性配体(s,s)-ph-box(9.2mg,0.0275mmol)，1,3-二烯ii-11(59.3mg，0.375mmol),氟代双苯磺酰基甲烷i-1(78.6mg,0.25mmol)，无水乙醇(2.5ml)，随后将反应管移出手套箱，氮气保护下室温反应3天。tlc检测原料基本已反应完，停止反应。浓缩反应液，粗品快速过短柱，旋干，氮气氛围下，依次向粗品中加入氘代甲醇(2.5ml)，活性镁粉(120mg,5mmol)，试室温反应12小时。tlc检测原料基本已反应完，停止反应。向反应体系中加入水(3ml)，稀盐酸(3ml,2m)淬灭反应，二氯甲烷萃取(2
×
15ml)，有机相合并，无水硫酸钠干燥。柱层析，淋洗剂(石油醚)。以86％产率，得41.3mg无色液体产品v-5。hplc analysis(chiralcel od-h+od-h,iproh/hexane＝0/100,1.0ml/min,205nm；tr(major)＝18.81min,tr(minor)＝20.60min gave the isomeric composition of the product:93％ee.[α]
d20
＝-4.4(c＝0.06,
chcl3)；1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.30-7.26(m,2h),7.20-7.16(m,3h),5.60-5.52(m,1h),5.36-5.29(m,1h),2.69-2.65(m,2h),2.56-2.45(m,1h),2.35-2.29(m,2h),1.01(dd,j＝6.8,1.2hz,3h)；
13
c nmr(100mhz,cdcl3):δ141.8,131.0(d,j＝6.9hz),130.7,128.5,128.2,125.7,87.6(d,j＝170.5hz),37.4(d,j＝18.8hz),35.9,34.5,15.9(d,j＝5.9hz)；
19
f nmr(376mhz,cdcl3):δ-219.30(s,1f)；ir(neat):2927,1454,1388,1215,1006,970,908,750,698,667,570cm-1
；exact mass calcd forc
13h18
f[m+h]
+
:193.1393,found:193.1392.
[0146]
上述实施例仅为了说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让本领域技术人员能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡是根据本发明内容的实质所作出的等效变化或修饰，都涵盖在本发明保护范围内。

技术特征：
1.一类手性单氟双(芳基磺酰基)甲基取代手性烯丙基类化合物，其特征在于，其结构如式(i)所示：其中，r选自c1-c20烷基、c1-c20烯基、苯基、c1-c10烷基取代的芳基、卤素取代的芳基、c1-c10烷氧基取代的芳基、杂芳基；其中，所述杂芳基包括噻吩、呋喃、吡啶、吡咯、吡唑、嘧啶、吡嗪、哒嗪、噻唑；r1为苯基、c1-c20烷基取代的芳基、卤素取代的芳基、c1-c20烷氧基取代的芳基；其中，烯丙基位的手性构型可以是(r)构型，也可以是(s)构型。2.如权利要求1所述的手性单氟双(芳基磺酰基)甲基取代手性烯丙基类化合物，其特征在于，其结构为：3.一类手性单氟甲基取代烯丙基类化合物，其特征在于，其结构如式(ii)所示：其中，r选自c1-c20烷基、c1-c20烯基、苯基、c1-c10烷基取代的芳基、卤素取代的芳基、c1-c10烷氧基取代的芳基、杂芳基，其中，所述杂芳基包括噻吩、呋喃、吡啶、吡咯、吡唑、嘧啶、吡嗪、哒嗪、噻唑；其中，烯丙基位的手性构型可以是(r)构型，也可以是(s)构型。4.如权利要求3所述的手性单氟甲基取代烯丙基类化合物，其特征在于，其结构为：5.一类手性氘代单氟甲基取代烯丙基类化合物，其特征在于，其结构如式(ⅲ)所示：
其中，r选自c1-c20烷基、c1-c20烯基、苯基、c1-c10烷基取代的芳基、卤素取代的芳基、c1-c10烷氧基取代的芳基、杂芳基，其中，所述杂芳基包括噻吩、呋喃、吡啶、吡咯、吡唑、嘧啶、吡嗪、哒嗪、噻唑；其中，烯丙基位的手性构型可以是(r)构型，也可以是(s)构型。6.如权利要求5所述的手性单氟甲基取代烯丙基类化合物，其特征在于，其结构为：7.一种手性单氟双(芳基磺酰基)甲基和/或单氟甲基取代烯丙基类化合物和/或氘代单氟甲基取代烯丙基类化合物的合成方法，其特征在于，在溶剂1中，1，3-二烯和氟代双芳基磺酰基甲烷在手性催化剂的作用下发生不对称氢单氟烷基化反应，可分离纯化获得化合物式(i)；和/或，在溶剂2中，所述化合物式(i)可进一步发生还原脱砜基串联反应生成手性单氟甲基烯烃化合物式(ii)或氘代手性单氟甲基烯烃化合物式(ⅲ)；所述方法如下反应式(a)所示：其中，r选自c1-c20烷基、c1-c20烯基、苯基、c1-c10烷基取代的芳基、卤素取代的芳基、c1-c10烷氧基取代的芳基、杂芳基；其中，所述杂芳基包括噻吩、呋喃、吡啶、吡咯、吡唑、嘧啶、吡嗪、哒嗪、噻唑；r1为苯基、c1-c20烷基取代的芳基、卤素取代的芳基、c1-c20烷氧基取代的芳基；其中，烯丙基位的手性构型可以是(r)构型，也可以是(s)构型。8.如权利要求7所述的合成方法，其特征在于，所述手性催化剂为过渡金属与手性配体的络合物；其中，所述过渡金属选自铁、铜、镍、钯、铑、钴、铱之一种或几种；所述手性配体选自手性双恶唑啉(吡啶)配体、salen配体、binap配体、josiphos配体、phox配体、quinoxp配体、segphos配体之一种或几种。9.如权利要求7所述的合成方法，其特征在于，所述手性催化剂的用量以所述氟代双芳基磺酰基甲烷用量为基准，为0.1-50mol％。10.如权利要求7所述的合成方法，其特征在于，所述还原剂为还原性金属，选自铁、锰、锌、镁、锂之一种或几种。11.如权利要求7所述的合成方法，其特征在于，所述溶剂1选自甲苯、二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、丙酮、乙腈、乙醇、甲醇、异丙醇、叔丁醇、三氟乙醇中的一种或几种；其用量为每毫摩尔氟代双苯磺酰基甲烷对应使用的量为0.1ml至50ml。12.如权利要求7所述的合成方法，其特征在于，所述1,3-二烯的用量与所述氟代双芳基磺酰基甲烷的摩尔比为(1～10)：1。13.如权利要求7所述的合成方法，其特征在于，所述溶剂2选自乙醇、甲醇、异丙醇、叔丁醇、三氟乙醇、氘代甲醇中的一种或几种；其用量为每毫摩尔式(1)产物对应使用0.1ml至
50ml。14.如权利要求7所述的合成方法，其特征在于，所述反应的温度1为-10℃～100℃；所述反应的温度2为0℃～80℃。

技术总结
本发明涉及一类手性单氟双(芳基磺酰基)甲基或(氘代)单氟甲基取代手性烯丙基类化合物及其不对称催化合成方法和应用。该类化合物具有潜在的生物活性和药效活性，可为含氟新药研发提供强大的技术支持。所述合成方法为：在手性催化剂条件下，以1,3-二烯和氟代双芳基磺酰基甲烷为原料，经不对称氢单氟烷基化反应或不对称氢单氟烷基化反应/还原脱砜基串联反应，高立体选择性合成所述手性单氟双(苯磺酰基)甲基或(氘代)单氟甲基取代手性烯丙基类化合物，具体反应过程如反应式(A)所示。本发明原料廉价易得；反应条件温和，操作简便；底物结构丰富多样，可取得良好到优秀的产率以及对映选择性等特点，具有广泛应用前景。具有广泛应用前景。


技术研发人员：余金生 张颖 廖玲
受保护的技术使用者：华东师范大学
技术研发日：2022.03.17
技术公布日：2023/9/22