酰胺类化合物及其制备方法和用途

1.本发明涉及抑制剂合成技术领域，尤其是涉及一类酰胺类化合物及其制备方法和用于治疗与nav1.8靶点疼痛相关疾病的用途。


背景技术：

2.疼痛作为一种保护机制，可以提醒和保护组织受到进一步的伤害。疼痛的产生主要是由伤害感受器将受到的刺激转化为神经冲动(动作电位)并经由传入神经纤维传递到神经中枢，引起痛觉，而神经元中动作电位的产生和传导依赖于细胞膜上的电压门控钠离子通道(voltage-gated sodium channels，nav)。
3.电压门控钠离子通道介导钠离子选择性的跨膜流动，并在可兴奋细胞如神经元等中介导动作电位的起始、传导、传递中发挥关键作用(catterall等,pharmacol rev.2005,57(4):397-409.)。nav通道是重要的药物靶点，nav通道抑制剂用于疼痛、心律失常、癫痫、麻醉、瘙痒等疾病的治疗(black等,neuron.2013,80(2):280-91；catterall等,annu rev pharmacol toxicol.2014,54:317-38；bennett等,physiol rev.2019,99(2):1079-1151.)。目前，已在哺乳动物基因组中发现9个通道亚型nav1.1～nav1.9通道。按照氨基酸序列的同源性，nav通道蛋白的相似性在45％～87％之间。根据其对河豚毒素(ttx)的敏感性不同，可分为ttx耐受型通道(ttx-r)和ttx敏感型通道(ttx-s)，其中nav1.5,nav1.8和nav1.9通道属于ttx-r型钠通道，其它亚型属于ttx-s亚型(catterall等,pharmacol rev.2005,57(4):397-409.)。
4.电压门控nav1.8通道亚型(ttx-r型)主要分布在外周神经系统，如75％的背根神经元中表达nav1.8通道。因为nav1.8通道具有较高的激活和失活电压，使其成为动作电位上升支的主要成分(其它nav通道亚型已处于无功能的失活态)(goodwin等,nat rev neurosci.2021,22(5):263-274.)。由于nav1.8通道慢失活、快复活的特点，使其参与疼痛等膜电位去极化和神经元高频放电的生理和病理过程(alsaloum等，nat rev neurol.2020,16(12):689-705.)。人类遗传学研究表明，nav1.8基因突变导致小纤维神经痛和红斑性致痛症(faber等,proc natl acad sci u s a.2012,109(47):19444-9；kaluza等,pflugers arch.2018,470(12):1787-1801.)。在啮齿类动物中，基因敲除或敲减nav1.8通道基因可缓解多种炎性痛和神经痛；而给予nav1.8通道抑制剂如a-803467可有效缓解疼痛反应(jarvis等,proc natl acad sci u s a.2007,104(20):8520-5.)。糖尿病神经痛是最为常见的神经病理性疼痛疾病之一，约60％～70％的糖尿病患者遭受此疾病的困扰，超过70％的患者未得到有效治疗(jensen等,brain.2021,144(6):1632-1645.)。糖尿病神经痛患者的丙酮醛直接增强nav1.8通道功能，基因敲除或敲减nav1.8通道可有效缓解神经痛(bierhaus等,nat med.2012,18(6):926-33.)。在stz诱导的糖尿病神经痛大鼠模型中，腹腔或足底给予nav1.8通道抑制剂a-803467可剂量依赖的缓解动物的疼痛行为反应(mert等,j am assoc lab anim sci.2012,51(5):579-85.)。
5.除疼痛外，nav1.8通道也与多发性硬化症、心律失常、咳嗽、瘙痒和癫痫等疾病有
关。多发性硬化症(multiple sclerosis,ms)是一种原发于中枢神经系统的炎症性脱髓鞘疾病，其确切的发病机制尚有待阐明。正常人的小脑浦肯野纤维不表达nav1.8通道，多发性硬化症患者的小脑nav1.8表达上调，且通道的表达量随病程的发展呈现依赖性增加，nav1.8编码基因的单核苷酸多态性(snp)也和ms发病程度相关(craner等,j neuropathol exp neurol.2003,62(9):968-75；roostaei等,neurology.2016,86(5):410-7.)。小脑浦肯野纤维敲入nav1.8(过表达)的基因鼠(l7-1.8tg)表现多发性硬化行为，给予nav1.8选择性抑制剂pf-01247324缓解l7-1.8tg转基因鼠的ms行为(shields等,ann neurol.2012,71(2):186-94；shields等,plos one.2015,10(3):e0119067.)。骨关节炎是退行性骨关节病，软骨磨损和疼痛是其主要特征。磷酸化的camp反应元件结合蛋白(creb)直接结合nav1.8编码基因的启动子，促进nav1.8蛋白的转录，上调nav1.8通道表达水平(zhu等,elife.2020,9:e57656.)。在心血管系统中，nav1.8通道已被证明在心脏神经如浦肯野纤维中表达，也有部分研究认为nav1.8在心肌细胞中也有表达(verkerk等,circ res.2012,111(3):333-43.)。人类遗传学研究发现nav1.8基因突变与brugada综合征有关(hu等,j am coll cardiol.2014,64(1):66-79.)。抑制nav1.8通道可改善心脏重构，nav1.8通道被认为是心律失常、房颤、心衰等心血管疾病潜在的治疗靶点(dybkova等,cardiovasc res.2018,114(13):1728-1737.)。nav1.8通道在咳嗽相关的迷走神经丛中表达，病理性咳嗽过程中nav1.8磷酸化水平和表达量升高，参与咳嗽反射(muroi等,lung.2014,192(1):15-20.)。在哺乳动物的痒感受中，淋巴细胞、肥大细胞等释放的组胺等致痒因子可激活nav1.8通道，敲除小鼠nav1.8可有效缓解组胺和内皮素诱导的瘙痒行为(riol-blanco等,2014,510(7503):157-61.)。此外，人类nav1.8先天性突变被报道可引发癫痫、惊厥疾病(kambouris等,ann clin transl neurol.2016,4(1):26-35.)。
6.目前，nav1.8选择性抑制剂有vertex公司的vx-150，该化合物已经在骨性关节炎、急性疼痛及小纤维神经病变导致疼痛的患者中完成临床ii期，获得了积极结果。而国内进入临床的nav1.8选择性抑制剂是恒瑞的hrs-4800,目前正在进行i期临床实验；其他多个选择性抑制剂则处于临床前研发阶段；因此开发活性更好，选择性更高，副作用更少的nav1.8抑制剂具有重要的临床应用和创新药物价值。
7.有鉴于此，特提出本发明。


技术实现要素：

8.本发明的目的之一在于提供一种酰胺类化合物，具有nav1.8选择性抑制活性。
9.本发明的目的之二在于提供一种酰胺类化合物的制备方法。
10.本发明的目的之三在于提供一种包含所述酰胺类化合物的药物组合物。
11.本发明的目的之四在于提供一种所述酰胺类化合物或药物组合物在制备nav1.8抑制剂或制备用于治疗、预防或控制与nav1.8通道相关的疾病或症状的药物中的用途。
12.为了实现本发明的上述目的，特采用以下技术方案：
13.本发明一方面提供了一种式i化合物、其异构体、消旋体、前药或其药学上可接受的盐，
[0014][0015]
其中：
[0016]
x选自n或ch；y选自n或cr3；
[0017]
v和g各自独立选自n或ch，q和t各自独立地选自n或c；
[0018]
a、w和z各自独立地选自o、s、n、羰基、亚砜基、砜基、-nr
a-、-cr
b-、-nr
a-co-、-crb＝n-、-cr
b-nr
a-，且a、w和z中至少一个含氮；
[0019]
ra在每次出现时独立地选自氢、氨基、羟基、c1-c6烷基、卤代c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、卤代c1-c6烷氧基、c1-c6烷氨基、c3-c8环烷基、含有选自n、o、s的1至4个杂原子的3-8元杂环基、c6-c12芳基或含有选自n、o、s的1至4个杂原子的5-10元杂芳基；
[0020]
rb在每次出现时独立地选自氢、卤素、硝基、氨基、氰基、羟基、c1-c6烷基、卤代c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、卤代c1-c6烷氧基、c1-c6烷氨基、c3-c8环烷基、含有选自n、o、s的1至4个杂原子的3-8元杂环基、c6-c12芳基或含有选自n、o、s的1至4个杂原子的5-10元杂芳基；
[0021]
n选自0、1或2；特别是2；
[0022]
r1选自氢、羟基、卤素、氰基、硝基或氨基；优选为氢、氟、氯、溴、氨基或羟基；
[0023]
r2选自卤素、羟基、氰基、硝基或卤代c1-c6烷基；优选为氯、溴、碘、三氟甲基；
[0024]
r3选自卤素、羟基、氰基、氨基、c1-c6烷基、卤代c1-c6烷基、c2-c6烯基、卤代c2-c6烯基、c2-c6烯氧基、卤代c2-c6烯氧基、c2-c6炔基、卤代c1-c6炔基、c2-c6炔氧基、卤代c1-c6炔氧基、c1-c6烷氧基、卤代c1-c6烷氧基、c1-c6烷氨基、卤代c1-c6烷氨基、c3-c6环烷氨基、c1-c6烷氧氨基、c3-c6环烷基、c3-c6环烷氧基或含有选自n、o、s的1至4个杂原子的3-8元杂环基；优选为氟、氯、溴、氨基、羟基、甲基、环丙基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基；
[0025]
r6和r7各自独立地选自氢、氟、氯、c1-c6烷基、卤代c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6烷氧基；优选各自独立地为氢、氟、氯、甲基、乙基或异丙基；
[0026]
r5、r8和r9各自独立地选自氢、氟、氯、卤代c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6烷氧基、c3-c8环烷基；优选各自独立地为氢、甲基、乙基、异丙基或环丙基；
[0027]
表示单键或双键。
[0028]
在一些实施方式中，式i化合物选自如下式ii化合物：
[0029][0030]
其中，r3、a、z、w、q、t、v和g的定义与前述相同。
[0031]
在一些优选实施方式中，为选自下列基团之一：
[0032][0033]
在一些优选实施方式中，式i化合物选自下列化合物：
[0034]
[0035]
[0036]
[0037][0038]
本发明中的术语定义如下：
[0039]“卤素”可以为氟、氯、溴或碘。
[0040]“c1-c6”烷基是指具有1-6个碳原子的链状烷基；其具体实例可以包括甲基、乙基、丙基、正丙基、异丙基、丁基、正丁基、异丁基、叔丁基、1-甲基-丁基、1-乙基-丁基、戊基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、己基、正己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、4-甲基-2-戊基、3,3-二甲基丁基、2-乙基丁基以及类似基团；“卤代烷基”是指如上所述的烷基的至少一个氢被卤素取代得到的基团；其具体实例包括三氟甲基等。
[0041]“c2-c6烯基”是指直链或支链的含有2-6个碳原子，至少有一个碳碳双键的基团；其具体实例可以包括乙烯基、丙烯基、2-丙烯基、(e)-2-丁烯基、(z)-2-丁烯基、(e)-2-甲基-2-丁烯基、(z)-2-甲基-2-丁烯基、2,3-二甲基-2-丁烯基、(z)-2-戊烯基、(e)-1-戊烯基、(e)-2-戊烯基、(z)-2-己烯基、(e)-1-己烯基、(z)-1-己烯基、(e)-2-己烯基、(z)-3-己烯基、(e)-3-己烯基、(e)-1,3-己二烯基、4-甲基-3-戊烯基或降冰片烯。
[0042]“c2-c6炔基”是指直链或支链的含有2-6个碳原子，至少有一个碳碳双键的基团；其具体实例可以包括乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基。
[0043]“c1-c6烷氧基”是指ro-基团，其中r为如上所述的c1-c6烷基；烷氧基的具体实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、正己氧基、异己氧基、3-甲基戊氧基、3,3-二甲基丁氧基、2-乙基丁氧基等。“卤代烷氧基”是指如上所述的烷氧基的至少一个氢被卤素取代得到的基团；其具体实例包括三氟甲氧基等。
[0044]“c2-c6烯氧基”是指ro-基团，其中r为如上所述的c2-c6烯基；烯氧基的具体实例包括乙烯氧基、丙烯氧基。
[0045]“c2-c6炔氧基”是指ro-基团，其中r为如上所述的c2-c6炔基；炔氧基的具体实例包括乙炔氧基、丙炔氧基。
[0046]“氨基”是指-nh2。
[0047]“c1-c6烷氨基”是指-nh2的一个或两个氢被如上所述的c1-c6烷基取代所得到的基团，可以表示为r1r2n-，其中r1和r2各自独立地为h或c1-c6烷基，且r1和r2至多一个为h。c1-c6烷氨基的具体实例包括甲胺基、二甲胺基、乙胺基、正丙胺基、异丙胺基、正丁胺基、异丁胺基、叔丁胺基、仲丁胺基、正戊胺基、异戊胺基、新戊胺基、正己胺基、异己胺基、3-甲基戊胺基、3,3-二甲基丁胺基、2-乙基丁胺基等。
[0048]“c1-c6烷氧氨基”是指-nh2的两个氢分别被如上所述的c1-c6烷基和氧取代所得到的基团；c1-c6烷氧氨基的具体实例包括甲氧胺基、二甲氧胺基、乙氧胺基、正丙氧胺基、异丙氧胺基。
[0049]“c3-c8环烷基”是指包含3-8个碳原子的完全饱和的环状烃类化合物基团，其具体实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基。
[0050]“c3-c6环烷氨基”是指-nh2的一个或两个氢被如上所述的c3-c6环烷基取代所得到的基团，可以表示为r1r2n-，其中r1和r2各自独立地为h或c3-c6环烷基，且r1和r2至多一个为h。c3-c6环烷胺基的具体实例包括环丙氨基、环丁氨基、环戊氨基、环己氨基等。
[0051]“3-8元杂环基”是指环上至少含有一个选自氮、氧、硫中的杂原子的3-8元非芳香环状烷基；其具体实例包括哌嗪、哌啶、吗啉等。
[0052]“c6-c12芳基”是指具有6至12个碳原子的单环或多环芳基；其具体实例包括苯基、萘基。
[0053]“5-10元杂芳基”是指环上至少含有一个选自氮、氧、硫中的杂原子的5-10元芳香基团；其具体实例包括吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、哒嗪-3-基、哒嗪-4-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、吡嗪-2-基、吡嗪-3-基、吲哚基、异吲哚基等。
[0054]“药学上可接受的盐”包括所述式i化合物与酸或碱形成的盐；所述酸包括无机酸、有机酸；优选地，所述无机酸包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸、碳酸；优选地，所述有机酸包括甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、柠檬酸、枸橼酸、酒石酸、碳酸、苦味酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、谷氨酸、双羟萘酸；所述碱包括钠、钾、钙、铝、锂和铵的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等。
[0055]
本技术所涉及的化合物及其药学上可接受的盐可具有异构体或消旋体，例如光学异构体(包括非对映异构体和对映异构体)、阻转异构体、几何异构体(顺反异构体)、构象异构体、互变异构体以及它们的混合物等，但不限于此。这些异构体也包含在本发明的权利要求所限定的范围中。
[0056]
本发明另一方面提供了上述式i化合物的制备方法，该方法通过以下反应路线实现：
[0057][0058]
将式iii和式iv在碱存在下通过酰化反应得到式i，
[0059]
优选地，所述碱选自吡啶、碳酸钠、碳酸氢钠。
[0060]
本发明再一方面提供了一种药物组合物，其包括选自式i化合物及其异构体、消旋体、药学上可接受的盐和前药中的一种或多种，以及任选的药学上可接受的辅料。
[0061]
本发明再一方面提供了式i化合物或其异构体、消旋体、药学上可接受的盐、前药在制备nav1.8抑制剂或制备用于治疗、预防或控制与nav1.8通道相关的疾病或症状的药物中的用途。
[0062]
本发明再一方面提供了一种治疗、预防或控制与nav1.8相关的疾病或症状的方
法，所述方法包括向有此需要的对象给药选自式i化合物、其异构体、消旋体、药学上可接受的盐和前药中的一种或多种，或者上述药物组合物。
[0063]
所述与nav1.8通道相关的疾病或症状包括但不限于伤害性疼痛、炎性疼痛、神经病理性疼痛、功能性疼痛、肌肉或骨骼损伤相关疼痛、盆腔痛、腹腔痛、胸腔痛、腰骶神经痛、术前疼痛、术间疼痛、术后疼痛、急性或慢性疼痛、偏头痛、三叉神经痛、胰腺炎、肾绞痛、癌症痛、化学或药物疗法导致的疼痛、糖尿病神经痛、带状疱疹后神经痛、背部疼痛、幻肢痛、坐骨神经痛、小纤维神经痛、红斑性肢痛症、关节炎、瘙痒症、急性或慢性瘙痒、哮喘、多发性硬化症、心律失常、房颤、心衰、brugada综合症、肾结石、癫痫、惊厥。
[0064]
本发明具有以下有益效果：
[0065]
本发明结构的酰胺类化合物具有nav1.8选择性抑制活性，可用作nav1.8选择性抑制剂，其活性更好，选择性更高，副作用更少，可用于治疗、预防或控制与nav1.8通道参与或功能紊乱相关的疾病，具有重要的临床应用价值。
[0066]
在上文中已经详细地描述了本发明，但是上述实施方式本质上仅是例示性，且并不欲限制本发明。此外，本文并不受前述现有技术或发明内容或以下实施例中所描述的任何理论的限制。
具体实施方式
[0067]
下面结合实施例对本发明作进一步的说明，需要说明的是，提供以下实施例仅出于说明目的并不构成对本发明要求保护范围的限制。
[0068]
除特殊说明外，在实施例中所采用的原料、试剂、方法等均为本领域常规的原料、试剂、方法。
[0069]
化学式或英文字母缩写代表的试剂中文名称如下：℃代表摄氏度；g代表克；s代表单峰，d代表二重峰，t代表三重峰，m代表多重峰；min代表分钟；ml代表毫升；mmol代表毫摩尔；h代表小时；tlc代表薄层色谱法。
[0070]
在以下实施例中，核磁共振氢谱用brukeramx-400型或amx
–
600型核磁共振仪记录，化学位移δ的单位为ppm。
[0071]
如无特别说明，所有反应溶剂均按照常规方法进行纯化。
[0072]
薄层层析使用gf254高效板，为烟台化工研究所生产。
[0073]
如无特别标注，所有溶剂均为分析纯试剂，所用试剂均购自国药集团化学试剂有限公司。
[0074]
采用2,4-二硝基苯肼、碘、紫外荧光等方法显色。
[0075]
减压蒸除有机溶剂在旋转蒸发仪中进行。
[0076]
实施例1化合物1的合成
[0077]
[反应路线1]
[0078]
[0079]
(1)中间体1-2的合成
[0080]
将化合物1-1(12.2g,57.2mmol)溶解在无水的二氯甲烷(300ml)中，置于冰浴条件中，在氮气保护的条件下缓慢滴加双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(bast)，滴加完毕后移至室温条件下反应24h，tlc检测反应基本完全，在冰浴条件下缓慢滴加饱和碳酸氢钠溶液淬灭，有大量气体产生，用二氯甲烷(dcm)和水进行萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，旋干进行柱层析分离(石油醚(pe)/乙酸乙酯(ea)＝5/1)，得到中间体1-2(10g，74.3％)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ3.51
–
3.38(m,3h),3.37
–
3.30(m,1h),2.22
–
1.95(m,4h),1.88
–
1.75(m,2h),1.46(s,9h).
[0081]
(2)中间体1-3的合成
[0082]
将中间体1-2(10g,42.5mmol)置于250ml圆底烧瓶中，冰浴条件下加入4n盐酸二氧六环溶液(42.5ml,170mmol)，室温条件下反应4h左右，tlc检测反应完全，直接旋干反应液，干燥得到中间体1-3(7.3g，100％)。1h nmr(400mhz,dmso)δ9.47(s,2h),3.15(m,4h),2.49
–
2.37(m,2h),2.30
–
2.13(m,2h),1.83(m,2h).
[0083]
[反应路线2]
[0084][0085]
(3)中间体1-5的合成
[0086]
将化合物1-4(0.9g,6.76mmol)溶解在10ml浓硫酸中，移至冰浴条件下，加入硝酸钾(0.68g,6.76mmol),冰浴条件下反应3h，tlc检测反应基本完全，将反应液缓慢加到冰水中，有大量白色固体析出，过滤得到滤饼，干燥得到中间体1-5(1.1g，91.3％)。1h nmr(400mhz,dmso)δ8.99(s,1h),8.44(dd,j＝8.3,2.2hz,1h),8.33(d,j＝2.0hz,1h),7.86(d,j＝8.3hz,1h),4.54(s,2h).
[0087]
(4)中间体1-6的合成
[0088]
将中间体1-5(1.1g，6.17mmol)溶解在100ml甲醇中，加入含水量60％钯碳(0.22g)，置换氢气3次后，加热到40℃继续反应7h后，tlc检测反应完全，将反应液进行过滤，滤液旋干，得到中间体1-6(0.7g，76.6％)。1h nmr(400mhz,dmso)δ8.31(s,1h),7.17(d,j＝8.0hz,1h),6.86
–
6.68(m,2h),5.28(s,2h),4.16(s,2h).
[0089]
[反应路线3]
[0090][0091]
(5)中间体1-8的合成
[0092]
将中间体1-3(2.38g，12.8mmol)溶解在40ml n,n-二甲基甲酰胺(dmf)中，加入碳酸钾(5.5g，38.5mmol),然后加入化合物1-7(2.0g，11.7mmol)，加热到120℃反应过夜，tlc检测反应基本完全，用ea和水进行萃取，有机层用饱和氯化钠洗，用无水硫酸钠干燥，旋干进行柱层析(pe/ea＝5/1)，得到中间体1-8(2.0g，54.9％)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.80(d,j＝7.8hz,1h),6.51(d,j＝7.8hz,1h),3.85(s,3h),3.75
–
3.68(m,2h),3.28(m,2h),2.44
–
2.31(m,5h),2.01
–
1.89(m,4h).
[0093]
(6)中间体1-9的合成
[0094]
将中间体1-8(2.0g，7.04mmol)溶解在dmac(n,n-二甲基乙酰胺)(40ml)中，加入ncs(n-氯代丁二酰亚胺)(1.8g，14.1mmol)，加热到100℃，1h后检测反应完全，用ea和水进行萃取，有机层用饱和氯化钠洗，用无水硫酸钠干燥，旋干进行柱层析(pe/ea＝10/1)，得到中间体1-9(1.5g，66.8％)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.84(s,1h),3.85(s,3h),3.69(dt,j＝11.9,4.4hz,2h),3.25(t,j＝5.4hz,2h),2.48(s,3h),2.42
–
2.29(m,2h),1.98
–
1.88(m,4h).
[0095]
(7)中间体1-10的合成
[0096]
将中间体1-9(1.5g，4.7mmol)溶解在甲醇(40ml)中，加入氢氧化锂(2.0g，47mmol)，并加入8ml的水，加热到50℃反应4h，tlc检测反应基本完全，旋干反应液，用2n盐酸将反应液调节ph到3-4左右，有大量白色固体析出，过滤得到中间体1-10(1.15g，80.3％)1h nmr(400mhz,dmso)δ12.91(s,1h),7.81(s,1h),3.65
–
3.55(m,2h),3.32(m,2h),2.42(s,3h),2.38
–
2.25(m,2h),2.04
–
1.93(m,2h),1.90
–
1.83(m,2h).
[0097]
(8)中间体1-11的合成
[0098]
将中间体1-10(0.05g，0.16mmol)溶解在无水dcm(5ml)中，将反应液置于冰浴条件下，滴加2-3滴dmf催化，在氮气保护条件下加入草酰氯(2m，0.1ml)，冰浴条件下反应2h后，将反应液旋干得到中间体1-11。
[0099]
(9)化合物1的合成
[0100]
向中间体1-11中加入中间体1-6(0.026g，0.18mmol)，并置于冰浴条件下，滴加3ml无水吡啶，2h后tlc检测反应完全，用ea和水进行萃取，有机层用饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，旋干进行柱层析(dcm/meoh＝10/1)，得到化合物1(0.015g，21.2％)。1h nmr(400mhz,dmso)δ10.63(s,1h),8.60(s,1h),8.11(d,j＝1.6hz,1h),7.85
–
7.74(m,2h),7.54(d,j＝8.2hz,1h),5.76(s,1h),4.34(s,2h),3.62(d,j＝3.1hz,2h),3.43(t,j＝5.8hz,2h),2.45(s,3h),2.31(m,2h),1.94(d,j＝13.5hz,2h),1.84(d,j＝5.5hz,2h).
[0101]
实施例2化合物2的合成
[0102]
参照实施例1的第9步的方法，将中间体1-6换成5-氨基-2，3-二氢异吲哚-1-酮(毕得购买)得到化合物2(0.021g，29.7％)。1h nmr(400mhz,dmso)δ10.72(s,1h),8.44(s,1h),8.03(s,1h),7.76(s,1h),7.68
–
7.55(m,2h),4.36(s,2h),3.65
–
3.56(m,2h),3.44
–
3.37(m,6h),2.45(s,3h),2.30(s,2h),2.01
–
1.89(m,2h),1.86
–
1.77(m,2h).
[0103]
实施例3化合物3的合成
[0104]
参照实施例1的第9步的方法，将中间体1-6换成6-氨基吲哚酮(韶远购买)，得到化合物3(0.020g，29.7％)。1h nmr(400mhz,dmso)δ10.45
–
10.38(m,2h),7.70(s,1h),7.43(s,1h),7.17
–
7.07(m,2h),3.64
–
3.58(m,2h),3.46
–
3.42(m,4h),2.44(s,2h),2.37
–
2.24(m,
2h),2.03
–
1.90(m,2h),1.87
–
1.78(m,2h).
[0105]
实施例4化合物4的合成
[0106]
[反应路线4]
[0107][0108]
(1)中间体4-2的合成
[0109]
将化合物4-1(0.6g，3.4mmol)溶解在50ml的甲醇中，加入含水量60％钯碳(0.12g)，置换氢气3次后，室温条件下继续反应7h后，tlc检测反应完全，将反应液进行过滤，滤液旋干，得到中间体4-2(0.5g，100％)。1h nmr(400mhz,dmso)δ9.19(s,1h),5.83
–
5.56(m,3h),3.90(s,2h),2.57(d,j＝2.2hz,2h).
[0110]
(2)化合物4的合成
[0111]
参照实施例1的第9步的方法，将中间体1-6换成中间体4-2，得到化合物4(0.025g，32.5％)。1h nmr(400mhz,dmso)δ10.33(s,1h),10.28(s,1h),7.67(s,1h),7.58(s,1h),7.45
–
7.38(m,1h),6.77(d,j＝8.3hz,1h),3.63
–
3.56(m,2h),3.48(s,2h),3.45
–
3.40(m,2h),2.43(s,3h),2.37
–
2.23(m,2h),2.03
–
1.91(m,2h),1.89
–
1.78(m,2h).
[0112]
实施例5化合物5的合成
[0113]
[反应路线5]
[0114][0115]
(1)中间体5-2的合成
[0116]
将化合物5-1(1.9g，9.9mmol)溶解在10ml无水乙醇中，加入水合肼(85％)(1.5g，47.7mmol)，加热至回流，2h后tlc检测反应完全，过滤得滤饼，滤饼干燥得到粗产品中间体5-2(1.1g,59.2％)。1h nmr(400mhz,dmso)δ12.39(s,1h),11.13(s,1h),8.21(d,j＝1.7hz,1h),7.86(d,j＝8.8hz,1h),7.78(dd,j＝8.8,1.9hz,1h).
[0117]
(2)中间体5-3的合成
[0118]
将中间体5-2(1.05g，5.7mmol)溶解在60ml的dcm中，加入三乙胺(0.7g,7.0mmol)，然后加入二碳酸二叔丁酯((boc)2o)(1.5g，7.0mmol),室温条件下反应3h，tlc检测反应基本完全，用dcm和水进行萃取，有机层用饱和氯化钠(nacl)洗，用无水硫酸钠(na2so4)干燥，
旋干柱层析(dcm/meoh＝20/1)得到中间体5-3(1.0g，68.5％)。1h nmr(400mhz,dmso)δ8.74(s,1h),8.04(d,j＝8.3hz,1h),7.96(d,j＝8.6hz,1h),1.61(s,9h).
[0119]
(3)中间体5-4的合成
[0120]
将中间体5-3(1.0g，4.0mmol)溶解在50ml的甲醇中，加入含水量60％钯碳(0.20g)，置换氢气3次后，室温条件下继续反应7h后，tlc检测反应完全，将反应液进行过滤，滤液旋干，得到中间体5-4(0.6g，89.6％)。1h nmr(400mhz,dmso)δ7.30(d,j＝8.5hz,1h),7.06(s,1h),6.52(dd,j＝8.5,1.8hz,1h),5.86(s,2h),1.56(s,9h).
[0121]
(4)化合物5的合成
[0122]
参照实施例1的第9步，将中间体1-6换成中间体5-4，得到中间体5-5。将中间体5-5溶解在5ml dcm中，冰浴条件下加入2ml的三氟乙酸(tfa)，室温条件下反应2h，tlc检测反应完全，旋干，ea和水进行萃取，有机层分别用饱和碳酸氢钠和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，旋干柱层析(dcm/meoh＝10/1)得到化合物5(0.05g，33.1％)。1h nmr(400mhz,meod)δ8.06
–
8.03(m,1h),7.78
–
7.71(m,2h),7.66
–
7.60(m,1h),7.13(dd,j＝8.6,1.6hz,1h),3.78
–
3.68(m,2h),3.49(t,j＝5.9hz,2h),2.51(s,3h),2.35(td,j＝10.6,5.5hz,2h),2.07
–
1.98(m,2h),1.98
–
1.87(m,2h),1.78
–
1.68(m,2h),1.47(dt,j＝14.7,7.5hz,2h).
[0123]
实施例6化合物6的合成
[0124]
[反应路线6]
[0125][0126]
(1)中间体6-2的合成
[0127]
将化合物6-1(0.6g，2.6mmol)溶解在30ml甲醇中，加入含水量60％钯碳(0.12g)，置换氢气3次后，室温条件下继续反应7h后，tlc检测反应完全，将反应液进行过滤，滤液旋干，得到中间体6-2(0.4g，76.7％)。1h nmr(400mhz,dmso)δ7.59(d,j＝8.5hz,1h),6.94(d,j＝1.9hz,1h),6.89(dd,j＝8.5,2.0hz,1h),6.77(s,1h).
[0128]
(2)中间体6-3的合成
[0129]
将中间体6-2(0.4g，2.0mmol)在冰浴条件下溶解在5ml的浓盐酸中，分批加入锌粉(1.1g，16.2mmol)，加完后将反应自然升到室温，2h后，tlc检测反应完全，将反应液缓慢倒入冰水中淬灭，用2n氢氧化钠调节ph为7左右，用ea和水进行萃取，有机层用饱和氯化钠洗，用无水硫酸钠干燥，旋干进行柱层析(dcm/meoh＝10/1)得到中间体6-3(0.10g，27.1％)。1h nmr(400mhz,dmso)δ7.55
–
7.52(m,1h),7.14(d,j＝8.3hz,1h),6.83(dd,j＝8.3,2.1hz,1h),6.79(d,j＝1.9hz,1h),5.60(s,2h),4.18(d,j＝4.7hz,2h).
[0130]
(3)化合物6的合成
[0131]
参照实施例1的第9步反应，将中间体1-6换成中间体6-3，得到化合物6(0.048g，37.3％)。1h nmr(600mhz,dmso)δ10.79(s,1h),8.19(s,1h),7.86(t,j＝4.6hz,1h),7.84
–
7.77(m,2h),7.54(d,j＝8.4hz,1h),4.37(d,j＝4.5hz,2h),3.61(dd,j＝6.5,3.6hz,2h),3.40(t,j＝5.9hz,2h),2.45(s,3h),2.31(m,2h),2.01
–
1.92(m,2h),1.84(d,j＝5.5hz,2h).
[0132]
实施例7化合物7的合成
[0133]
[反应路线7]
[0134][0135]
(1)中间体7-2的合成
[0136]
将化合物7-1(1.0g,5.6mmol)溶解在40ml甲醇中,加入含水量60％钯碳(0.2g)，置换氢气3次后，室温条件下继续反应7h后，tlc检测反应完全，将反应液进行过滤，滤液旋干，得到中间体7-2(0.7g，83.2％)。1h nmr(400mhz,dmso)δ11.05(s,1h),6.74(d,j＝8.3hz,1h),6.50(d,j＝2.0hz,1h),6.35(dd,j＝8.3,2.0hz,1h),5.00(s,2h).
[0137]
(2)化合物7的合成
[0138]
参照实施例1的第9步，将中间体1-6换成中间体7-2，得到化合物7(0.018g，28.5％)。1h nmr(400mhz,meod)δ7.74(d,j＝1.9hz,1h),7.68(s,1h),7.34(dd,j＝8.4,2.0hz,1h),7.05(d,j＝8.4hz,1h),3.73
–
3.66(m,2h),3.48(t,j＝5.9hz,2h),2.48(s,3h),2.39
–
2.26(m,2h),1.99
–
1.86(m,4h).
[0139]
实施例8化合物8的合成
[0140]
[反应路线8]
[0141][0142]
(1)中间体8-2的合成
[0143]
将化合物8-1(2.0g，9.9mmol)溶解在20ml无水乙醇中，加入水合肼(85％)(2.92g，49.6mmol)，加热至回流，3h后tlc检测反应完全，过滤得滤饼，滤饼干燥得到粗产品8-2(2.0g，102.24％)。1h nmr(400mhz,dmso)δ12.45(s,1h),8.67(d,j＝2.0hz,1h),8.11(dd,j＝9.2,2.2hz,1h),7.45(d,j＝9.2hz,1h).
[0144]
(2)中间体8-3的合成
[0145]
将粗产品8-2(2.0g,10.1mmol)溶解在30ml水中，加入3ml的浓盐酸，加热到90℃，
反应过夜，tlc检测反应基本完全，过滤得滤饼，滤饼干燥得到粗产品中间体8-3(1.67g,91.9％)。1h nmr(400mhz,dmso)δ12.43(s,1h),8.67(d,j＝1.9hz,1h),8.12(dd,j＝9.2,2.2hz,1h),7.45(d,j＝9.2hz,1h).
[0146]
(3)中间体8-4的合成
[0147]
将中间体8-3(1.5g，8.4mmol)溶解在50ml的dcm中，加入三乙胺(2.5g,25.1mmol)，然后加入(boc)2o(2g，9.2mmol)，室温条件下反应3h，tlc检测反应基本完全，用dcm和水进行萃取，有机层用饱和nacl洗，用无水na2so4干燥，旋干柱层析(dcm/meoh＝20/1)得到中间体8-4(1.5g，64.1％)。1h nmr(400mhz,dmso)δ11.66(s,1h),7.64(s,1h),6.88(d,j＝8.7hz,1h),6.73(s,1h),1.57(s,9h).
[0148]
(4)中间体8-5的合成
[0149]
将中间体8-4(1.5g，5.4mmol)溶解在50ml的甲醇中，加入含水量60％钯碳(0.30g)，置换氢气3次后，室温条件下继续反应7h后，tlc检测反应完全，将反应液进行过滤，滤液旋干，得到中间体8-5(1.2g，89.6％)。1h nmr(400mhz,dmso)δ7.64(d,j＝7.9hz,1h),6.88(dd,j＝8.8,2.2hz,1h),6.73(d,j＝2.0hz,1h),5.18(s,2h),1.56(s,9h).
[0150]
(5)化合物8的合成
[0151]
参照实施例1的第9步，将中间体1-6换成中间体8-5，得到中间体8-6(0.091g，34.6％)；将中间体8-6溶解在dcm(5ml)中，冰浴条件下加入2ml的tfa，室温条件下反应2h，tlc检测反应完全，旋干，ea和水进行萃取，有机层分别用饱和碳酸氢钠和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，旋干柱层析(dcm/meoh＝10/1)得到化合物8(0.05g，25.5％)。1h nmr(400mhz,dmso)δ11.28(s,1h),10.56(s,1h),10.37(s,1h),8.08(s,1h),7.72(s,1h),7.46(m,1h),7.26(d,j＝8.9hz,1h),3.62(m,2h),3.46(t,j＝5.8hz,2h),2.44(s,3h),2.30(m,2h),1.96(m,2h),1.84(m,2h).
[0152]
实施例9化合物9的合成
[0153]
参照实施例1的第9步，将中间体1-6换成中间体6-2，得到化合物9(9mg，19.8％)。1h nmr(400mhz,dmso)δ7.92(s,1h),7.74(d,j＝8.7hz,1h),7.20(s,1h),7.08(d,j＝1.9hz,1h),7.00(dd,j＝8.7,1.9hz,1h),3.60(m,2h),3.20(m,2h),2.46(s,3h),2.29(m,2h),1.90(m,4h).
[0154]
实施例10化合物10的合成
[0155]
参照实施例1的第9步，将中间体1-6换成4-氨基邻苯二甲酰肼(乐研购买)，得到化合物10(8.0mg，22.5％)。1h nmr(400mhz,meod)δ8.60(s,1h),8.17(d,j＝14.0hz,1h),8.13(d,j＝7.5hz,1h),7.76(s,1h),3.73(d,j＝5.0hz,2h),3.47(t,j＝5.8hz,2h),2.50(s,3h),2.27-2.40(m,2h),2.03
–
1.86(m,4h).
[0156]
实施例11化合物11的合成
[0157]
[反应路线9]
[0158]
[0159]
(1)中间体11-2的合成
[0160]
参照实施例1的第9步，将中间体1-6换成化合物11-1，得到中间体11-2(0.48g，69.1％)。1h nmr(400mhz,dmso)δ10.77(s,1h),8.20
–
8.16(m,1h),7.94(s,1h),7.79(s,1h),7.55(t,j＝9.1hz,1h),3.60(m,2h),3.40
–
3.35(m,2h),2.44(s,3h),2.25-2.35(m,2h),1.91-1.98(m,2h),1.80-1.87(m,2h).
[0161]
(2)化合物11的合成
[0162]
将中间体11-2(0.12g，0.28mmol)溶解在超干dmf(3ml)中，加入叔丁醇钾(0.048g，0.426mmol)和乙酰氧肟酸(0.032g，0.43mmol)，50℃下反应4h后，tlc检测反应完全，用ea和水进行萃取，有机层用饱和氯化钠洗，并用无水硫酸钠干燥，旋干进行柱层析(dcm/meoh＝20/1)，得到化合物11(0.035g，28.3％)。1h nmr(600mhz,dmso)δ10.55(s,1h),8.27(d,j＝1.7hz,1h),7.73(s,1h),7.58(dd,j＝8.9,2.0hz,1h),7.43(d,j＝8.9hz,1h),6.40(s,2h),3.64
–
3.61(m,2h),3.46(t,j＝6.1hz,2h),2.45(s,3h),2.31(2.26-2.35,2h),1.91-97(m,2h),1.86
–
1.82(m,2h).
[0163]
实施例12化合物12的合成
[0164]
[反应路线10]
[0165][0166]
将中间体11-2(0.10g，0.28mmol)溶解在乙醇(10ml)中，加入0.3ml水合肼溶液，加热到80℃回流反应过夜，次日tlc检测反应完全，用ea和水进行萃取，有机层用饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，旋干进行柱层析(dcm/meoh＝20/1)，得到化合物12(0.067g，65.1％)。1h nmr(400mhz,dmso)δ11.34(s,1h),10.31(s,1h),8.05(s,1h),7.69(s,1h),7.35(d,j＝8.6hz,1h),7.20(d,j＝8.7hz,1h),5.29(s,2h),3.61-3.66(m,2h),3.50
–
3.46(m,2h),2.44(s,3h),2.25-2.37(m,2h),1.93-2.03(m,2h),1.82-1.87(m,2h).
[0167]
实施例13化合物13的合成
[0168]
[反应路线11]
[0169]
[0170]
(1)中间体13-1的合成
[0171]
将化合物2,6-二氯烟酸(2.0g,10.4mmol)和中间体1-3(2.1g,12.5mmol)溶解在dmf(100ml)中，加入碳酸钾(7.0g,52mmol)，将反应液加热到80℃条件下反应4h后，tlc检测反应基本完全，加水淬灭，用2m的盐酸调节ph为4左右，用ea和水进行萃取，有机层用饱和氯化钠洗，并用无水硫酸钠干燥，旋干进行柱层析分离(dcm/meoh＝20/1),得到中间体13-1(2.57g,85％)。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.25(t,j＝8.3hz,1h),6.35(dd,j＝8.3hz,1h),3.69
–
3.65(m,2h),3.37(m,2h),2.40(m,2h),2.07
–
2.01(m,2h),1.98(m,2h).
[0172]
(2)中间体13-2的合成
[0173]
将化合物13-1(0.5g,1.72mmol)溶解在无水二氯甲烷(40ml)中，并置于冰浴条件下，在氮气保护的条件下滴加草酰氯(0.18ml,2.1mmol)，并加入催化量的dmf，冰浴条件下反应2h左右，直接旋干反应液，得到粗产品并置于反应瓶中；在此反应瓶中加入5-氨基-2-氟苯腈，并在氮气保护和冰浴条件下滴加无水吡啶(5ml)，2h后tlc检测反应基本完全，用ea和水进行萃取，有机层用饱和氯化钠洗，并用无水硫酸钠干燥，旋干进行柱层析(dcm/meoh＝50/1)得到中间体13-2(0.4g,56％)。1h nmr(400mhz,dmso)δ10.77(s,1h),8.19(d,j＝5.8,1h),7.95(m,1h),7.90(m,1h),7.55(t,j＝9.2hz,1h),6.45(dd,j＝8.0,3.1hz,1h),3.57(s,2h),3.42
–
3.37(m,2h),2.31(s,2h),1.96(s,2h),1.86(d,j＝5.0hz,2h).
[0174]
(3)中间体13-3的合成
[0175]
将中间体13-2(0.4g,0.98mmol)、四氟环丙烷基钾(0.36g,2.5mmol)和碳酸钾(0.41g,2.9mmol)溶解在二氧六环/水(10ml/2ml)中，用氮气换气3-4次后，加入pd(dppf)2cl2(0.07g,0.098mmol)，将反应液加热到100℃反应过夜，tlc检测反应基本完全，用ea和水进行萃取，有机层用饱和氯化钠洗，并用无水硫酸钠干燥，旋干剂进行柱层析(dcm/meoh＝50/1)得到中间体13-3(0.1g,25％)。1h nmr(400mhz,dmso)δ10.22(s,1h),8.19(m,1h),7.95(m,1h),7.90(m,1h),7.55(t,j＝9.2hz,1h),6.64(d,j＝8.0,1h),3.57(s,2h),3.42
–
3.37(m,2h),2.35
–
2.26(m,2h),2.05
–
1.91(m,2h),1.88
–
1.81(m,2h).
[0176]
(4)中间体13-4的合成
[0177]
将中间体13-3(0.1g,0.24mmol)溶解在2ml的dmac溶液中，加入ncs(35mg,0.26mmol)，100℃下反应0.5h，tlc监测反应基本完全，用ea和水萃取，有机相用饱和氯化钠洗，并用无水硫酸钠干燥，旋干后柱层析分离(dcm/meoh＝20:1)，得到中间体13-4(85mg,78％)。1h nmr(400mhz,dmso)δ10.22(s,1h),8.17(s,1h),7.88(m,2h),7.48(t,j＝9.2hz,1h),3.57(m,2h),3.45
–
3.39(m,2h),2.38
–
2.29(m,2h),2.15
–
2.03(m,2h),1.88
–
1.85(m,2h),1.24(m,2h),0.99(m,2h).
[0178]
(5)化合物13的合成
[0179]
参照实施例11的第(2)步，将中间体11-2换成中间体13-4，得到化合物13(8mg,18.3％)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.73(s,1h),7.97(s,1h),7.77(s,1h),7.73(d,j＝8.5hz,1h),7.40
–
7.35(d,j＝8.5hz,1h),6.35(s,2h),3.61(m,2h),3.40(t,2h),2.45(s,3h),2.30(m,2h),1.93(m,2h),1.83(m,2h)1.23(m,2h),0.98(m,2h).
[0180]
实施例14化合物14的合成
[0181]
[反应路线12]
[0182][0183]
(1)中间体14-1的合成
[0184]
将中间体13-2(0.2g，0.49mmol)溶解在1ml的dmso溶液中，加入2ml甲醇和k2co3(0.06g，0.49mmol)微波80℃反应1h，tlc监测反应基本完全，用ea和水萃取，有机相用饱和氯化钠洗，并用无水硫酸钠干燥，旋干后柱层析分离(dcm/meoh＝20:1)，得到中间体14-1(0.09g,45％)。1h nmr(600mhz,dmso)δ10.56(s,1h),8.19(dd,j＝5.7,2.8hz,1h),7.94(m,1h),7.68(d,j＝8.2hz,1h),7.53(d,j＝9.1hz,1h),6.16(d,j＝8.2hz,1h),3.84(s,3h),3.63
–
3.60(m,2h),3.42
–
3.39(m,2h),2.39
–
2.33(m,2h),1.98(m,2h),1.85(m,2h).
[0185]
(2)中间体14-2的合成
[0186]
参照实施例13的第(4)步，将中间体13-3换成14-1，得到中间体14-2(0.06g,64％)。1h nmr(400mhz,dmso)δ10.66(s,1h),8.18(dd,j＝5.7,2.8hz,1h),7.93(m,1h),7.85(s,1h),7.55(d,j＝9.1hz,1h),3.94(s,3h),3.61(m,2h),3.37(m,2h),2.37
–
2.31(m,2h),1.96(m,2h),1.86(m,2h).
[0187]
(3)化合物14的合成
[0188]
参照实施例11的第(2)步，将中间体11-2换成中间体14-2，得到产物14(11mg,20.8％)。1h nmr(400mhz,dmso)δ10.45(s,1h),8.27(m,1h),7.79(s,1h),7.59(d,j＝8.0hz,1h),7.43(d,j＝8.8hz,1h),6.41(s,2h),3.93(s,3h),3.65(m,2h),3.46(m,2h),2.33(m,2h),1.99(m,2h),1.87(m,2h).
[0189]
实施例15化合物15的合成
[0190]
参照实施例11的第(1)步，将中间体11-1换成4-氨基-2氟苯腈(毕得购买)，得到中间体15-1。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.05(s,1h),7.91(s,1h),7.82(s,1h),7.65(t,j＝8.2hz,1h),7.57(dd,j＝8.6,1.9hz,1h),3.60(m,2h),3.08(m,2h),2.45(s,3h),2.31(m,2h),1.90-1.96(d,2h),1.80-1.85(m,2h).
[0191]
参照实施例11的第(2)步，将中间体11-2换成中间体15-1，得到化合物15。1h 1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.73(s,1h),7.97(s,1h),7.77(s,1h),7.73(d,j＝8.5hz,1h),7.40
–
7.35(d,j＝8.5hz,1h),6.35(s,2h),3.61(m,2h),3.40(t,2h),2.45(s,3h),2.30(m,2h),1.93(m,2h),1.83(m,2h).
[0192]
实施例16化合物16的合成
[0193]
参照实施例12的方法，将中间体11-2换成中间体15-1，得到化合物16。
[0194]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.28(s,1h),10.45(s,1h),7.89(s,1h),7.72(s,1h),7.58(d,j＝8.6hz,1h),7.02
–
6.97(dd,j＝8.6hz,1h),5.29(s,2h),3.61(m,2h),3.44(t,2h),2.44(s,3h),2.30(m,2h),1.95(m,2h),1.83(m,2h).
[0195]
实施例17化合物17的合成
[0196]
[反应路线13]
[0197][0198]
(1)中间体17-2的合成
[0199]
将中间体17-1(0.5g，2.7mmol)溶解在20ml的甲醇中，加入含水量60％钯碳(0.1g)，置换氢气3次后，室温条件下继续反应7h后，tlc检测反应完全，将反应液进行过滤，滤液旋干，得到中间体17-2(0.093g，22.4％)。1h nmr(400mhz,dmso)δ7.96(d,j＝2.7hz,1h),7.39(d,j＝2.7hz,1h),6.03(s,2h).
[0200]
(2)中间体17-3的合成
[0201]
参照实施例11的第(1)步，将中间体11-1换成中间体17-2，得到中间体17-3(0.11g,29.6％)。1h nmr(600mhz,meod)δ8.81(d,j＝1.7hz,1h),8.67(d,j＝1.9hz,1h),7.78(s,1h),3.72
–
3.68(m,2h),3.41(q,j＝5.1hz,2h),2.50(s,3h),2.33(td,j＝10.5,5.3hz,2h),1.99
–
1.90(m,4h).
[0202]
(3)化合物17的合成
[0203]
参照实施例11的第(2)步，将中间体11-2换成中间体17-3，得到化合物17(9mg，19.8％)。1h nmr(600mhz,cdcl3)δ10.48(s,1h),8.83(d,j＝2.3hz,1h),8.41(d,j＝2.4hz,1h),8.14(s,1h),4.61(s,2h),3.59
–
3.56(m,2h),3.39(t,j＝5.7hz,2h),2.57(s,3h),2.41(ddd,j＝15.3,9.9,5.5hz,2h),2.21
–
2.15(m,2h),1.94(dd,j＝11.3,5.6hz,2h).
[0204]
实施例18化合物18的合成
[0205]
参照实施例12，将中间体11-2换成中间体17-3，得到化合物18(25mg,53％)。1h nmr(400mhz,dmso)δ11.92(s,1h),10.51(s,1h),8.49(d,j＝2.2hz,1h),8.43(d,j＝2.3hz,1h),7.77(s,1h),5.57(s,2h),3.66
–
3.60(m,2h),3.49
–
3.44(m,2h),2.45(s,3h),2.31(d,j＝15.8hz,2h),1.98(d,j＝7.5hz,2h),1.86(d,j＝5.3hz,2h).
[0206]
实施例19化合物19的合成
[0207]
参照实施例11的第(1)步，将中间体11-1换成中间体6-氨基-2-氯氰吡啶，得到中间体19-1。1h nmr(400mhz,dmso)δ11.92(s,1h),8.72(d,j＝14.9hz,1h),8.23(d,j＝15.1hz,1h),7.79(s,1h),3.72
–
3.68(m,2h),3.41(3.49-3.46,m,2h),2.51(s,3h),2.01-1.98(m,2h),1.99
–
1.90(m,4h).
[0208]
参照实施例11的第(2)步，将中间体11-2换成中间体19-1，得到化合物19。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ11.67(s,1h),8.24(s,1h),7.86(d,j＝15.1hz,1h),7.71(d,j＝15.3hz,1h),6.18(s,2h),3.58
–
3.55(m,2h),3.39(m,2h),2.45(s,3h),2.39-2.37(m,2h),2.21
–
2.15(m,2h),1.92-1.89(m,2h).
[0209]
实施例20化合物20的合成
[0210]
参照实施例12，将中间体11-2换成中间体19-1，得到化合物20。1h nmr(400mhz,dmso)δ12.12(s,1h),11.01(s,1h),8.26(s,1h),7.87(d,j＝15.3hz,1h),7.43(d,j＝14.9hz,1h),5.28(s,2h),3.69
–
3.64(m,2h),3.49
–
3.44(m,2h),2.51(s,3h),2.31-2.29(m,2h),1.98-1.95(m,2h),1.86-1.82(m,2h).
[0211]
实施例21化合物21的合成
[0212]
[反应路线14]
[0213][0214]
(1)中间体21-1的合成
[0215]
将5-溴-2-肼基吡啶(2g,10.6mmol)溶解在四氢呋喃中，在室温条件下加入n,n
’‑
羰基二咪唑(2.6g,15.9mmol)，将反应液加热到回流反应过夜；tlc检测反应基本完全，用乙酸乙酯和水进行萃取，有机层用饱和氯化钠洗，并用无水硫酸钠干燥，旋干得到粗产品中间体21-1(1.3g,58％)。
[0216]
(2)中间体21-2的合成
[0217]
将中间体21-1(1.3g,6.07mmol)溶解在15ml的三氯氧磷中，加热到110℃反应过夜，tlc检测反应基本完全，将反应液冷却并缓慢滴加到冰水中，并用乙酸乙酯和水进行萃取，有机层用饱和碳酸氢钠洗，用饱和氯化钠洗，并用无水硫酸钠干燥，旋干，进行柱层析(dcm/meoh＝20/1)，得到中间体21-2(0.86g,61％)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.17(s,1h),7.67(d,j＝9.7hz,1h),7.38(dd,j＝9.7,1.6hz,1h).
[0218]
(3)中间体21-3的合成
[0219]
将化合物21-2(0.86g,3.69mmol)溶解在苄氨中(5ml)，在110℃的条件下反应过夜，将反应液用乙酸乙酯和水进行萃取，有机层用饱和氯化钠洗，并用无水硫酸钠干燥，旋干进行柱层析(dcm/meoh＝20/1)得到中间体21-3。
[0220]
(4)中间体21-4的合成
[0221]
将中间体21-3溶解在dmso中，加入碳酸钾、l-脯氨酸和碘化亚铜，在氮气保护的条件下将反应液在室温条件下搅拌5分钟后，加入氨水并将反应液加热到90℃条件下过夜，tlc检测反应基本完全，用乙酸乙酯和水进行萃取，有机层用饱和氯化钠洗，并用无水硫酸钠干燥，旋干并进行柱层析分离，得到中间体21-4。
[0222]
(5)中间体21-5的合成
[0223]
将化合物21-4溶解在50ml甲醇中，加入含水量60％钯碳，置换氢气3次后，室温条件下继续反应7h后，tlc检测反应完全，将反应液进行过滤，滤液旋干，得到中间体21-5。
[0224]
(6)化合物21的合成
[0225]
参照实施例1的第(9)步，将中间体1-6换成中间体21-5，得到化合物21。
[0226]
实施例22化合物22的合成
[0227]
参照实施例1的第(9)步，将中间体1-6换成4-氨基邻苯二甲酰亚胺，得到化合物22。1h nmr(400mhz,dmso)δ11.26(s,1h),10.99(s,1h),8.23(s,1h),7.97(d,j＝8.0hz,1h),7.84
–
7.79(m,2h),3.61(m,2h),3.38(m,2h),2.45(s,3h),2.32(m,2h),2.02
–
1.97(m,
2h),1.84(d,j＝5.6hz,2h).
[0228]
实施例23化合物23的合成
[0229]
[反应路线15]
[0230][0231]
(1)中间体23-1的合成
[0232]
将4-氯-7-硝基喹唑啉(0.5g,2.39mmol)溶解在20ml的氨的甲醇溶液中(7n)，在室温条件下反应2h，tlc检测反应完全，将反应液旋干得到粗产品23-1(0.3g)。1h nmr(400mhz,dmso)δ8.52(m,2h),8.38(d,j＝2.1hz,1h),8.20(dd,j＝9.0,2.2hz,1h),7.30(brs,2h).
[0233]
(2)中间体23-2的合成
[0234]
将中间体23-1(0.3g,0.9mmol)溶解在30ml的甲醇中，加入含水量60％钯碳(0.06g)，置换氢气3次后，室温条件下继续反应7h后，tlc检测反应完全，将反应液进行过滤，滤液旋干，得到中间体23-2。1h nmr(400mhz,dmso)δ8.21(s,1h),7.88(d,j＝8.9hz,1h),7.61(s,2h),6.78(dd,j＝8.9,2.2hz,1h),6.59(d,j＝2.2hz,1h),6.11(s,2h).
[0235]
(3)化合物23的合成
[0236]
参照实施例1的第(9)步，将中间体1-6换成中间体23-2，得到化合物23(12mg,11％)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ10.14(s,1h),8.60(s,1h),8.15(s,1h),8.06(d,j＝8.2hz,1h),7.90(s,1h),7.78(d,j＝9.0hz,1h),5.71(s,2h),3.61
–
3.57(m,2h),3.45
–
3.40(m,2h),2.59(s,3h),2.46
–
2.36(m,2h),2.23
–
2.12(m,2h),1.96
–
1.90(m,2h).
[0237]
实施例24化合物24的合成
[0238]
参照实施例23的合成方法，将4-氯-7-硝基喹唑啉换成4-氯-6-硝基喹唑啉得到化合物24(61mg,56％)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ10.41(s,1h),8.64(d,j＝2.1hz,1h),8.60(s,1h),8.19(s,1h),7.88(d,j＝9.0hz,1h),7.64
–
7.60(m,1h),5.78(s,2h),3.62
–
3.58(m,2h),3.41
–
3.37(m,2h),2.58(s,1h),2.45(ddd,j＝14.7,10.3,5.1hz,2h),2.26
–
2.16(m,2h),1.97
–
1.91(m,2h).
[0239]
实施例25化合物25的合成
[0240]
[反应路线16]
[0241][0242]
(1)中间体25-1的合成
[0243]
将4-氯-7-硝基喹唑啉(0.5g,2.39mmol)溶解在甲醇(20ml)中，冰浴条件下加入氢化钠(60％分布在煤油中)(0.14g,3.6mmol)，室温条件下反应过夜，tlc检测反应基本完全，加冰水淬灭，用ea和水进行萃取，有机层分别用饱和碳酸氢钠和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，旋干柱层析(dcm/meoh＝20/1)得到中间体25-1(0.4g,81.6％)。1h nmr(400mhz,dmso)δ9.00(s,1h),8.67(s,1h),8.43
–
8.34(m,2h),4.20(s,3h).
[0244]
(2)中间体25-2的合成
[0245]
将中间体25-1(0.4g,1.94mmol)溶解在50ml的甲醇中，加入含水量60％钯碳(0.08g)，置换氢气3次后，室温条件下继续反应7h后，tlc检测反应完全，将反应液进行过滤，滤液旋干，得到中间体25-2(0.3g,91.2％)。1h nmr(400mhz,dmso)δ8.47(s,1h),7.78(d,j＝8.8hz,1h),6.93(dd,j＝8.9,2.2hz,1h),6.76(d,j＝2.1hz,1h),6.21(s,2h),4.01(s,3h).
[0246]
(3)中间体25-3的合成
[0247]
参照实施例1的第(9)步，将中间体1-6换成中间体25-2，得到中间体25-3(0.09g,61％)。
[0248]
(4)化合物25的合成
[0249]
将中间体25-3(0.09g,0.2mmol)溶解在dmf(5ml)中，加入氯化锂(0.04g,1.0mmol)和对甲基苯磺酸(0.17g,1.0mmol)，将反应液加热到80℃条件下反应3h左右，tlc检测反应基本完全，冷却，用ea和水进行萃取，有机层分别用饱和碳酸氢钠和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，旋干柱层析(dcm/meoh＝10/1)得到化合物25(33mg，39％)。1h nmr(400mhz,dmso)δ12.15(s,1h),10.84(s,1h),8.13
–
8.04(m,3h),7.81(s,1h),7.75
–
7.70(m,1h),3.62(s,2h),3.40(t,j＝5.8hz,2h),2.45(s,3h),2.32(s,2h),1.99
–
1.90(m,2h),1.84(d,j＝5.2hz,2h).
[0250]
实施例26化合物26的合成
[0251]
[反应路线17]
[0252][0253]
(1)中间体26-1的合成
[0254]
将3-羟基-1,2-苯并异噁唑(毕得购买)(1.0g,7.4mmol)溶解在10ml浓硫酸中，移至冰浴条件下，加入硝酸钾(0.74g,7.4mmol)，冰浴条件下反应3h，tlc检测反应基本完全，将反应液缓慢加到冰水中，有大量白色固体析出，过滤得到滤饼，干燥得到中间体26-1(1.3g，97.5％)。1h nmr(400mhz,dmso)δ13.05(s,1h),8.68(d,j＝2.1hz,1h),8.46(dd,j＝9.2,2.3hz,1h),7.82(dd,j＝9.2,4.6hz,1h).
[0255]
(2)中间体26-2的合成
[0256]
将中间体26-1(0.4g,2.2mmol)溶解在30ml的二氯甲烷中，并将反应液置于冰盐浴条件下，在氮气保护的条件下加入2-(三甲硅基)乙氧甲基氯(0.74g,4.4mmol)，搅拌5min后，缓慢滴加三乙胺(0.67g,6.7mmol)，冰盐浴反应2h后，tlc检测反应完全，用dcm和水进行萃取，有机层用饱和氯化钠洗并用无水硫酸钠干燥，旋干进行柱层析分离(pe/ea＝10/1)，得到中间体26-2(0.28g,41％)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.79(d,j＝2.0hz,1h),8.55(dd,j＝9.2,2.3hz,1h),7.41(d,j＝9.2hz,1h),5.40(s,2h),3.75
–
3.64(m,2h),1.00
–
0.91(m,2h),-0.01(s,9h).
[0257]
(3)中间体26-3的合成
[0258]
将中间体26-2(0.28g，0.9mmol)溶解在100ml甲醇中，加入含水量60％钯碳(0.05g)，置换氢气3次后，室温条件下继续反应1h后，tlc检测反应完全，将反应液进行过滤，滤液旋干，柱层析分离(dcm/meoh＝20/1)得到中间体26-3(0.07g,28％)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.05(dd,j＝9.1,5.4hz,2h),7.00(dd,j＝8.7,2.4hz,1h),5.32(s,2h),3.71
–
3.64(m,2h),0.98
–
0.92(m,2h),-0.01(s,9h).
[0259]
(4)中间体26-4的合成
[0260]
参照实施例1的第(9)步，将中间体1-6换成中间体26-3，得到中间体26-4。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ9.78(s,1h),8.02(d,j＝3.2hz,2h),7.23(d,j＝3.9hz,1h),5.31(s,2h),3.67
–
3.61(m,2h),3.59
–
3.54(m,2h),3.41
–
3.36(m,2h),2.51(s,3h),2.34(td,j＝10.3,5.8hz,2h),2.14
–
2.05(m,2h),1.93
–
1.86(m,2h),0.96
–
0.89(m,2h),-0.04(s,9h).
[0261]
(5)化合物26的合成
[0262]
将中间体26-4(50mg,0.09mmol)溶解在二氯甲烷中，冰浴条件下加入1ml的三氟乙酸，室温搅拌1h后，tlc检测反应完全，将反应液旋干进行柱层析分离(dcm/meoh＝20/1)，得
到化合物26(10mg,25.4％)。1h nmr(600mhz,dmso)δ12.36(s,1h),10.62(s,1h),8.23(d,j＝1.6hz,1h),7.77(s,1h),7.71(d,j＝9.1hz,1h),7.54(d,j＝9.0hz,1h),3.62(s,2h),3.44(t,j＝6.1hz,2h),3.17(d,j＝4.5hz,1h),2.45(s,3h),2.31(s,2h),1.96(s,2h),1.84(d,j＝5.5hz,2h).
[0263]
实施例27化合物27的合成
[0264]
[反应路线18]
[0265][0266]
(1)中间体27-1的合成
[0267]
将3，6-二氯哒嗪-4-羧酸(0.5g,2.59mmol)、化合物1-3(0.534g，3.11mmol)、碳酸钾(1.79g,12.95mmol)溶于30ml的dmf中，80℃条件下反应过夜。tlc检测反应完全后，用3n的hcl溶液酸化反应液，用ea和水进行萃取，有机层用饱和氯化钠溶液洗，并用无水硫酸钠干燥，旋干得到粗产品27-1(0.3g,39.7％)。1h nmr(600mhz,dmso-d6)δ12.0(s,1h)7.72(s,1h),3.73(m,2h),3.38(t,2h),2.37
–
2.31(m,2h),2.04(m,2h),1.92(m,2h).
[0268]
(2)化合物27的合成
[0269]
将中间体27-1(0.10g，0.34mmol)溶解在无水dcm(5ml)中，将反应液置于冰浴条件下，滴加2-3滴dmf，在氮气保护条件下加入草酰氯(2m，0.2ml)，冰浴条件下反应2h后，将反应液旋干得到中间体27-2。
[0270]
在中间体27-2的反应瓶中加入1-6(0.061g，0.41mmol)，并置于冰浴条件下，加入5ml无水吡啶，2h后tlc检测反应完全，用ea和水进行萃取，有机层用饱和氯化钠洗，并用无水硫酸钠干燥，旋干进行柱层析(dcm/meoh＝20/1)，得到产物27(0.03g，17.3％)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.96(s,1h),8.63(s,1h),8.07(s,1h),7.84(s,1h),7.76(dd,1h),7.58(d,1h),4.35(m,2h),3.73(m,2h),3.53(t,2h),2.33(m,2h),2.02-2.10(m,2h),1.85-1.90(m,2h).
[0271]
测试例 生物活性测试
[0272]
1.检测方法：全细胞手动膜片钳技术检测化合物对电压门控nav1.8通道电流的影响2.检测化合物的配制和分析
[0273]
阴性对照：含0.5％dmso的电生理细胞外液
[0274]
阳性对照：vx-150为阳性对照药物
[0275]
测试化合物：称量一定质量的化合物用dmso溶解，配制20mm的dmso母液。测试当天，将20mm的化合物母液用细胞外液梯度稀释至需要检测的最终浓度，保证测试药物溶液中的dmso含量不超过0.5％，此浓度的dmso对检测的nav1.8通道电流没有影响。例如配制100nm和1μm化合物溶液，其梯度稀释方法如下：先吸取5μl dmso母液加入到10ml的细胞外液中，溶解均匀，得到10μm的化合物溶液；再吸取1ml的10μm的化合物，加入到9ml的细胞外液中，溶解均匀，得到1μm的化合物溶液；再吸取1ml的1μm的化合物，加入到9ml的细胞外液中，溶解均匀，得到100nm的化合物溶液。
[0276]
3.细胞培养
[0277]
(1)nav1.8细胞株：稳定表达人源nav1.8钠通道的hek293(flp-in t-rex-293)细胞，编码基因信息如下：nm_001293306.2。
[0278]
(2)培养和传代条件与方法：细胞株培养在37℃、5％co2的恒温培养箱中。nav1.8稳转株用含10％无四环素的胎牛血清(hyclone公司)和100μg/ml hygromycin b的dmem(gibco公司)高糖的完全培养基培养。实验前一天细胞生长到90％左右密度时消化传代，首先吸去培养基，用37℃预热的磷酸缓冲液(pbs)洗涤细胞，弃掉pbs缓冲液后，加入胰酶消化后转移至离心管中，800rpm离心3分钟，弃去上清，加入含1μg/ml doxcycline的完全培养基重悬，传代至6孔板中，诱导培养20小时后，分离传代至用多聚赖氨酸包被的盖玻片中继续培养1-2小时后，用于电生理记录实验。
[0279]
4.电生理实验
[0280]
(1)在室温(23～25℃)下用全细胞电压钳技术记录nav1.8钠通道电流。
[0281]
(2)全细胞电压钳记录实验采用axon patch 700b膜片钳放大器(molecular devices公司)，数模转换器为digidata 1440a(molecular devices公司)，玻璃微电极由玻璃电极毛胚(world precision instrunents公司)经拉制仪(p97，sutter公司)拉制而成，灌注电极内液后的尖端电阻为1.5-2.5mω左右，将玻璃微电极插入放大器探头即可连接至膜片钳放大器。钳制电压和数据记录由pclamp 10软件(molecular devices公司)通过电脑控制和记录，采样频率为20khz，滤波频率为2khz。
[0282]
(3)电生理实验用细胞外液和细胞内液：
[0283]
细胞外液配方：140mm nacl,3mm kcl,1mm cacl2,1mm mgcl2,10mm hepes和20mm葡萄糖，用naoh调节ph至7.3。
[0284]
细胞内液配方：140mm csf,10mm nacl,10mm hepes，1.1mm egta和20mm葡萄糖，用csoh调节ph至7.3。
[0285]
缩写注释：hepes：4-(2-羟乙基)哌嗪-1-乙磺酸,n-(2-羟乙基)哌嗪-n
′‑
(2-乙磺酸)；egta：乙二醇双(2-氨基乙基醚)四乙酸；所有药品均购自sigma公司。
[0286]
(4)电生理刺激方案：得到全细胞记录后，在-80mv下钳制电压下等待4-5分钟至电极内液与细胞内液平衡，然后开始电生理记录(达到高阻抗的gω封接条件)。电流刺激和化合物活性检测方案：细胞钳制在-80mv，给予时长20ms，+10mv的去极化电压刺激，再复极化到-80mv，刺激频率为0.5hz。确定nav1.8钠通道电流稳定后(约1分钟)开始给药过程，至细胞电流不再变化为止(化合物抑制达到稳态)。化合物每个浓度至少测试3个细胞(n≥3)。所有检测化合物后给予单浓度100nm vx-150作阳性对照。
[0287]
5.数据分析
[0288]
数据采集分析处理采用pclamp10(molecular devices公司)graphpad prism 5(graphpad software公司)和excel(microsoft公司)软件，所有数据均以平均值
±
标准误(mean
±
sem)表示。化合物对电流的影响用以下公式计算：
[0289]
抑制率(％)＝[1-加药后电流的大小(i
drug
)/加药前电流的大小(i
control
)]
×
100。
[0290]
剂量效应曲线利用hill方程拟合：y＝bottom+(top-bottom)/(1+10^(logic
50-x)
×
k)，其中，bottom和top分别表示抑制的最小数值和最大数值，x表示化合物浓度的对数值，y表示i
drug
/i
control
数值，ic
50
表示产生半数抑制效应的药物剂量，k表示hill系数。
[0291]
结果如表1、表2所示。
[0292]
表1实施例化合物对navl.8通道的活性ic
50
值
[0293][0294][0295]
表2实施例化合物对nav1.8通道的百分阻滞活性
[0296][0297][0298]
以上各实施例仅用以举例说明本发明的技术方案，而非对其限制。尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：在没有脱离本发明权利要求所限定的精神和实质的范围内，可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换仍然在本发明
权利要求所限定的范围内。

技术特征：
1.一种式i化合物、其异构体、消旋体、前药或其药学上可接受的盐，其中：x选自n或ch；y选自n或cr3；v和g各自独立选自n或ch，q和t各自独立地选自n或c；a、w和z各自独立地选自o、s、n、羰基、亚砜基、砜基、-nr
a-、-cr
b-、-nr
a-co-、-cr
b
＝n-、-cr
b-nr
a-，且a、w和z中至少一个含氮；r
a
在每次出现时独立地选自氢、氨基、羟基、c1-c6烷基、卤代c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、卤代c1-c6烷氧基、c1-c6烷氨基、c3-c8环烷基、含有选自n、o、s的1至4个杂原子的3-8元杂环基、c6-c12芳基或含有选自n、o、s的1至4个杂原子的5-10元杂芳基；r
b
在每次出现时独立地选自氢、卤素、硝基、氨基、氰基、羟基、c1-c6烷基、卤代c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、卤代c1-c6烷氧基、c1-c6烷氨基、c3-c8环烷基、含有选自n、o、s的1至4个杂原子的3-8元杂环基、c6-c12芳基或含有选自n、o、s的1至4个杂原子的5-10元杂芳基；n选自0、1或2；特别是2；r1选自氢、羟基、卤素、氰基、硝基或氨基；r2选自卤素、羟基、氰基、硝基或卤代c1-c6烷基；r3选自卤素、羟基、氰基、氨基、c1-c6烷基、卤代c1-c6烷基、c2-c6烯基、卤代c2-c6烯基、c2-c6烯氧基、卤代c2-c6烯氧基、c2-c6炔基、卤代c1-c6炔基、c2-c6炔氧基、卤代c1-c6炔氧基、c1-c6烷氧基、卤代c1-c6烷氧基、c1-c6烷氨基、卤代c1-c6烷氨基、c3-c6环烷氨基、c1-c6烷氧氨基、c3-c6环烷基、c3-c6环烷氧基或含有选自n、o、s的1至4个杂原子的3-8元杂环基；r6和r7各自独立地选自氢、氟、氯、c1-c6烷基、卤代c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6烷氧基；r5、r8和r9各自独立地选自氢、氟、氯、卤代c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6烷氧基、c3-c8环烷基；表示单键或双键。2.根据权利要求1所述的化合物、其异构体、消旋体、前药或其药学上可接受的盐，其
中，r1选自氢、氟、氯、溴、氨基或羟基；r2选自氯、溴、碘或三氟甲基；r3选自氟、氯、溴、氨基、羟基、甲基、环丙基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基；r6和r7各自独立地选自氢、氟、氯、甲基、乙基或异丙基；r5、r8和r9各自独立地选自氢、甲基、乙基、异丙基或环丙基。3.根据权利要求1所述的化合物、其异构体、消旋体、前药或其药学上可接受的盐，其中，式i化合物选自如下式ii化合物：其中，r3、a、z、w、q、t、v和g的定义同相应权利要求。4.根据权利要求1-3任一项所述的化合物、其异构体、消旋体、前药或其药学上可接受的盐，其中，为选自下列基团之一：
5.根据权利要求1所述的化合物、其异构体、消旋体、前药或其药学上可接受的盐，其中，式i化合物选自下列化合物：
6.一种权利要求1-5任一项所述的化合物的制备方法，包括以下步骤：将式iii和式iv在碱存在下通过酰化反应得到式i化合物；优选地，碱选自吡啶、碳酸钠、碳酸氢钠。7.一种药物组合物，其包括权利要求1-5任一项所述的化合物、其异构体、消旋体、前药或其药学上可接受的盐以及任选的药学上可接受的辅料。8.一种权利要求1-5任一项所述的化合物、其异构体、消旋体、前药或其药学上可接受的盐或权利要求7所述的药物组合物在制备nav1.8抑制剂中的用途。9.一种权利要求1-5任一项所述的化合物、其异构体、消旋体、前药或其药学上可接受的盐或权利要求7所述的药物组合物在制备用于治疗、预防或控制与nav1.8通道相关的疾病或症状的药物中的用途。10.根据权利要求9所述的用途，其中，所述与nav1.8通道相关的疾病或症状包括伤害性疼痛、炎性疼痛、神经病理性疼痛、功能性疼痛、肌肉或骨骼损伤相关疼痛、盆腔痛、腹腔痛、胸腔痛、腰骶神经痛、术前疼痛、术间疼痛、术后疼痛、急性或慢性疼痛、偏头痛、三叉神经痛、胰腺炎、肾绞痛、癌症痛、化学或药物疗法导致的疼痛、糖尿病神经痛、带状疱疹后神经痛、背部疼痛、幻肢痛、坐骨神经痛、小纤维神经痛、红斑性肢痛症、关节炎、瘙痒症、急性或慢性瘙痒、哮喘、多发性硬化症、心律失常、房颤、心衰、brugada综合症、肾结石、癫痫、惊厥。

技术总结
本发明提供了一种式I所述的酰胺类化合物及其制备方法和用途。本发明的酰胺类化合物具有Nav1.8选择性抑制活性，可用作Nav1.8选择性抑制剂，其活性更好，选择性更高，副作用更少，可用于治疗、预防或控制与Nav1.8通道参与或功能紊乱相关的疾病，具有重要的临床应用价值。具有重要的临床应用价值。具有重要的临床应用价值。


技术研发人员：高召兵 胡有洪 魏爱环 郑月明 杨春皓 熊兵 陈笑艳 秦慧 谭村 许海燕 周雷
受保护的技术使用者：中国科学院上海药物研究所
技术研发日：2022.03.17
技术公布日：2023/9/22