抗血小板减少症药芦曲泊帕中间体及其制备方法与流程

1.本技术涉及药物中间体合成技术领域，具体而言，涉及抗血小板减少症药芦曲泊帕中间体及其制备方法。


背景技术：

2.芦曲泊帕(lusutrombopag)是盐野义制药株式会社(shionogi)研发的一款促血小板生成素受体激动剂，其商品名为mulpleta，用于治疗计划手术的成年慢性肝病(cld)相关性血小板减少症，可在术前减少血小板输注和在术后降低的出血风险。
3.芦曲泊帕已于2015年9月在日本、2018年8月在美国、2019年2月在欧洲获得上市许可，用于治疗慢性肝病相关的血小板减少症患者，在进行择期侵袭性手术或诊断性操作的前升血小板治疗。
4.根据世界卫生组织(who)最新数据，目前中国有近1亿乙肝患者,各种肝病患者总计超过4亿。肝脏功能改变会造成造血生长因子血小板生成素(tpo)的生成减少和/或活性降低,引发血小板减少症。有数据显示，中国约有1360万慢性肝病成人患者，其中有七到八成存在血小板减少的情况，而这些患者的止血问题由于血小板减少和血小板功能障碍的存在而变得更加复杂。在血液制品紧张情况下，tpo受体激动剂成为了血小板输注的有效替代疗法，并能减少血小板输注的相关风险。芦曲泊帕已是目前欧美国家对血小板减少症的常规治疗药物。
5.但由于芦曲泊帕结构比较复杂，使得其合成具有一定难度，使得其来源受到极大限制。现有对化合物及中间体的合成是由盐野义公司开发(ep 2184279 a1)。对中间体xi的合成，原研公司采用如下策略。
[0006][0007]
从2,6-二溴苯酚出发，经过甲基保护，丁基锂拔溴之后与乙醛反应得到相应的醇，醇经过氧化后不对称还原得到手性醇，正已基保护后，丁基锂拔溴引入羰基，随后与硫脲环合得到相应的中间体xi。这条路线的总收率只有5％～8％。这条路线在引入第一个羰基的过程中采用与醛加成后氧化，收率偏低，每步都是液体，手性纯化困难，需要过柱纯化，因此工业化生产比较困难。此外引入在第二个羰基的过程中，收率也比较低(30％～35％)，每一步需要柱层析纯化，成本和能耗都非常高。


技术实现要素：

[0008]
本技术的目的在于针对现有的芦曲泊帕中间体的合成方法存在的缺点，提供抗血
小板减少症药芦曲泊帕中间体及其制备方法，本技术的实施例是这样实现的：
[0009]
本技术实施例的第一方面提供一种结构式(
ⅻ
)所示的中间体：
[0010][0011]
其中，r为
[0012]
本技术实施例的第二方面提供一种抗血小板减少症药芦曲泊帕中间体的制备方法，芦曲泊帕中间体包括所述r为时的中间体vi，所述中间体vi的制备方法包括：
[0013][0014]
其中，x为氯或者溴；在化合物iii制备中间体iv的步骤中，所述格氏试剂为甲基溴化镁或者甲基氯化锂；在中间体iv制备化合物v的步骤中，所述氧化剂为次氯酸钠或高锰酸钾；在化合物v制备中间体vi的步骤中，所述氰基化试剂为氰化亚铜、氰化钾或氰化钠。
[0015]
在一些实施例中，化合物iii制备中间体iv的步骤中，所述化合物iii与格氏试剂的摩尔比为1：0.8～1.2；反应温度范围为-75℃～-20℃。
[0016]
在一些实施例中，化合物v制备中间体vi的步骤中，所述化合物v与所述氰基化试剂的摩尔比为1：0.8～1.2；反应温度范围为100℃～120℃。
[0017]
本技术实施例的第三方面提供一种抗血小板减少症药芦曲泊帕中间体的制备方法，芦曲泊帕中间体包括所述r为时的中间体vi，所述中间体vi的制备方法还包括：
[0018][0019]
其中，x为氯或者溴；在化合物ii制备化合物iii的步骤中，所述甲基化试剂为碘甲烷或硫酸二甲酯；在化合物iii制备中间体iv的步骤中，所述格氏试剂为甲基溴化镁、甲基氯化镁或者甲基氯化锂；在中间体iv制备化合物v的步骤中，所述氧化剂为次氯酸钠或高锰酸钾；在化合物v制备中间体vi的步骤中，所述氰基化试剂为氰化亚铜、氰化钾或氰化钠。
[0020]
本技术实施例的第四方面提供一种抗血小板减少症药芦曲泊帕中间体的制备方法，芦曲泊帕中间体包括所述r为时的中间体vii，所述中间体vii的制备方法还包括：
[0021][0022]
其中，x为氯或者溴；在化合物iii制备中间体iv的步骤中，所述格氏试剂为甲基溴化镁、甲基氯化镁或者甲基氯化锂；在中间体iv制备化合物v的步骤中，所述氧化剂为次氯酸钠或高锰酸钾；在化合物v制备中间体vi的步骤中，所述氰基化试剂为氰化亚铜、氰化钾或氰化钠；在中间体vi制备中间体vii的步骤中，所述还原剂为硼烷或硼烷二甲硫醚。
[0023]
在一些实施例中，中间体vi制备中间体vii的步骤中，所述中间体vi与所述还原剂的摩尔比为1：0.8～1.2；反应温度范围为10℃～25℃。
[0024]
本技术实施例的第五方面提供的芦曲泊帕中间体包括所述r为时的中间体viii，所述中间体viii的制备方法包括：
[0025][0026]
其中，x为氯或者溴；在化合物iii制备中间体iv的步骤中，所述格氏试剂为甲基溴化镁、甲基氯化镁或者甲基氯化锂；在中间体iv制备化合物v的步骤中，所述氧化剂为次氯酸钠或高锰酸钾；在化合物v制备中间体vi的步骤中，所述氰基化试剂为氰化亚铜、氰化钾或氰化钠；在中间体vi制备中间体vii的步骤中，所述还原剂为硼烷四氢呋喃或硼烷二甲硫醚；在中间体vii制备中间体viii的步骤中，所述醇羟基保护试剂为正己基溴或正己基碘。
[0027]
在一些实施例中，中间体vii制备中间体viii的步骤中，所述中间体vii与醇羟基保护试剂的摩尔比为1：0.8～1.2。
[0028]
本技术实施例的第六方面提供一种用所述中间体viii制备芦曲泊帕中间体xi的方法，所述中间体xi的制备方法包括：
[0029][0030]
其中，其中，x为氯或者溴；在化合物iii制备中间体iv的步骤中，所述格氏试剂为甲基溴化镁、甲基氯化镁或者甲基氯化锂；在中间体iv制备化合物v的步骤中，所述氧化剂为次氯酸钠或高锰酸钾；在化合物v制备中间体vi的步骤中，所述氰基化试剂为氰化亚铜、氰化钾或氰化钠；在中间体vi制备中间体vii的步骤中，所述还原剂为硼烷四氢呋喃或硼烷二甲硫醚；在中间体vii制备中间体viii的步骤中，所述醇羟基保护试剂为正己基溴或正己基碘；在中间体viii制备中间体ix的步骤中，所述格氏试剂为甲基溴化镁、甲基氯化镁或者甲基氯化锂；在中间体ix制备化合物x的步骤中，所述溴代试剂为n-溴代丁二酰亚胺或液溴。
[0031]
本技术的有益效果：对抗血小板减少症药芦曲泊帕中间体vi、vii、viii和xi的制备，本技术从价格低廉的化合物i即2-卤代苯酚出发，与多聚甲醛反应得到化合物ii；化合物ii先后与甲基化试剂和格氏试剂反应得到中间体iv；中间体iv中的醇羟基经氧化后得到化合物v；化合物v中的卤素经氰基取代得到中间体vi；中间体vi经不对称还原得到中间体vii即手性醇，中间体vii是固体，可以经过纯化得到手性醇的化合物；继续对中间体vii中的羟基进行保护得到中间体viii，中间体viii中的氰基通过格氏反应得到中间体ix；中间体ix经过溴化得到化合物x；化合物x与硫脲环合得到中间体xi。
[0032]
本合成路线采用了比较有效的方法避免每一步柱层析，非常易于操作，每步的收率都在85％以上。相较与原研文献比较低的收率而言，本合成路线的每步反应收率高，且后处理操作简便，易于放大生产。
[0033]
同时，本合成路线在引入第二个羰基时，通过先引入氰基，然后跟甲基格氏试剂反应得到羰基，本合成路线在关环时，用溴代物代替氯代物，使得环合收率高。
具体实施方式
[0034]
为使本领域技术人员可了解本发明的特点及效果，以下谨就说明书及权利要求书中提及的术语及用语进行一般性的说明及定义。除非另有指明，否则文中使用的所有技术及科学上的字词，均为本领域技术人员对于本发明所了解的通常意义，当有冲突情形时，应以本说明书的定义为准。
[0035]
本文描述和公开的理论或机制，无论是对或错，均不应以任何方式限制本发明的范围，即本发明内容可以在不为任何特定的理论或机制所限制的情况下实施。
[0036]
本文中，所有以数值范围或百分比范围形式界定的特征如数值、数量、含量与浓度仅是为了简洁及方便。据此，数值范围或百分比范围的描述应视为已涵盖且具体公开所有可能的次级范围及范围内的个别数值(包括整数与分数)。
[0037]
本文中，为使描述简洁，未对各个实施方案或实施例中的各个技术特征的所有可能的组合都进行描述。因此，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，各个实施方案或实施例中的各个技术特征可以进行任意的组合，所有可能的组合都应当认为是本说明书记载的范围。
[0038]
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本技术所附权利要求书所限定的范围。
[0039]
下列实施例中使用本领域常规的仪器设备。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。下列实施例中使用各种原料，除非另作说明，都使用常规市售产品，其规格为本领域常规规格。在本发明的说明书以及下述实施例中，如没有特别说明，“％”都表示重量百分比，“份”都表示重量份，比例都表示重量。
[0040]
以下结合具体实施例对本技术提供的抗血小板减少症药芦曲泊帕中间体的制备方法作进一步说明。
[0041]
实施例1化合物ii的合成
[0042]
在反应釜中加入化合物i2-溴苯酚(519g,3.0mol)，加入乙腈(2.5l)使其溶解，加入无水氯化镁(380g，4.0mol)，加入多聚甲醛(315g，3.5mol)，加毕，在反应温度范围为40℃～60℃(优选反应温度为50℃)下反应回流至中控显示原料消失。反应结束后，过滤，所得固体用乙腈洗涤，合并有机相，浓缩有机相，用乙酸乙酯稀释有机相，再依次进行水洗、饱和盐水洗、无水硫酸钠干燥、过滤浓缩得化合物ii共548.8g,经计算化合物ii的收率达91％。
[0043]
其中的溶剂乙腈也可用等体积的二氯甲烷或二氯乙烷或甲苯代替，其中的化合物i也可用物质的量的2-氯苯酚代替。
[0044]
实施例2化合物ii与甲基化试剂反应得到化合物iii
[0045]
反应釜中加入化合物ii(402g,2.0mol)，并加入n,n一二甲基甲酰胺(1.8l)使其溶解，加入质量分数为60％的氢化钠(160g,4.0mol)，缓慢滴加碘甲烷(312g,2.2mol)，加毕，在反应温度范围为60℃～100℃(优选反应温度50℃)下反应回流6h至中控显示原料消失。反应结束后，加入水和乙酸乙酯，分液，萃取合并有机相，对有机相依次进行饱和盐水洗和无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得化合物iii共404.2g，经计算化合物iii的收率达94％。
[0046]
其中的碘甲烷也可用相同物质的量的硫酸二甲酯代替。
[0047]
实施例3化合物iii格氏试剂反应得到化合物iv
[0048]
反应釜中加入化合物iii(400g,1.86mol)，加入四氢呋喃(2l)使其溶解后，在-78℃滴加甲基氯化镁的四氢呋喃溶液(3.0m，1.24l)，反应时长为3h，反应完全后加入饱和氯化氨淬灭，在用乙酸乙酯萃取，萃取后合并有机相并用盐水洗涤有机相，继续浓缩后得到化合物iv共391.1g，经计算化合物iv的收率达91％。
[0049]
其中的甲基氯化镁的四氢呋喃溶液也可用相同物质的量的甲基氯化锂的四氢呋喃溶液代替。
[0050]
实施例4化合物iv被氧化得到化合物v
[0051]
反应釜中加入化合物iv(381g,1.65mol)，加入二氯甲烷(2l)使其溶解，加入溴化钠(170g,1.65mol),随后滴加次氯酸钠水溶液(1520g)，在0℃～10℃的反应温度下反应2h，反应完全后，分液，萃取水洗，合并有机相，浓缩有机相后得化合物v共359.1g，经计算化合物v的收率达95.0％。
[0052]
其中的溶剂二氯甲烷也可用等体积的三氯甲烷代替，其中的氯酸钠水溶液也可用相同物质的量的高锰酸钾水溶液代替。
[0053]
实施例5化合物v的卤素经氰基取代得到中间体vi
[0054]
反应釜中加入化合物v(350g，1.53mol)，加入n,n-二甲基甲酰胺(2l)使其溶解，加入氰化亚铜(138.8g，1.55mol)，在100℃～120℃的反应温度(优选反应温度为110℃)下反应12h，反应完全后，加入乙酸乙酯稀释后，水洗，过滤，分液，盐水洗，合并有机相，浓缩后得中间体vi共235.9g，经计算中间体vi的收率达88.0％。对中间体vi，(esi-tof)m/z：[m+1]
+
calcd for c
10
h9no2：175.19；found：175。
[0055]
其中的氰化亚铜也可用相同物质的量的氰化钾或氰化钠代替。
[0056]
实施例6中间体vi经不对称还原得到中间体vii
[0057]
反应釜加入1.0m的催化剂(r)-2-甲基-cbs-恶唑硼烷的甲苯溶液(0.86l)，加入硼烷二甲硫醚的四氢呋喃溶液(100g，1.31mol)，在10℃-25℃的反应温度下反应2小时后(优选反应温度为20℃)，滴加中间体vii(230g,1.31mol)的四氢呋喃溶液，继续在10℃-25℃的反应温度下反应2小时后(优选反应温度为20℃)，反应结束后加入甲醇淬灭，浓缩，柱层析得到中间体vii共215.9g，经计算中间体vii的收率达93％。对中间体vii，(esi-tof)m/z：[m+1]
+
calcd for c
10h11
no2：177.22；found：177。
[0058]
其中的催化剂(r)-2-甲基-cbs-恶唑硼烷也可用等物质的量的(s)-2-甲基-cbs-恶唑硼烷代替，其中的硼烷二甲硫醚也可用相同物质的量的硼烷代替。
[0059]
实施例7对中间体vii中的羟基进行保护得到中间体viii
[0060]
反应釜加入中间体vii(215g,1.21mol)，加入无水n,n一二甲基甲酰胺(3.2l)使其溶解，加入nah(96.8g,2.42mol)，随后加入正己基溴(259g,1.57mol)，加入四丁基溴化铵(19.5g,0.06mol)，在10℃-25℃的反应温度下反应(优选反应温度为20℃)至中控显示原料消失，再加氯化铵溶液淬灭反应后，加入乙酸乙酯提取后浓缩，得到中间体viii共272g，经计算中间体viii的收率达86％。
[0061]
对按照实施例7所示的方式所合成的中间体viii进行了核磁氢谱测试，测试结果为：
[0062]1hnmr(400mhz,c6d6)δ7.484-7.503(d,lh),6.938-6.961(d,lh),6.542-6.581(m,1h),4.617-4.665(m,1h),3.606(s,3h),3.086-3.146(m,2h),1.481-1.509(m,2h),1.171-1.291(m,10h),0.839-0.875(t,3h)。
[0063]
其中的溶剂无水n,n一二甲基甲酰胺也可用等体积的四氢呋喃、n,n-二甲基甲酰胺或者二者的混合物代替，其中的正己基溴也可用相同物质的量的正己基碘代替，四丁基溴化铵也可用相同物质的量的四丁基碘化铵代替。
[0064]
实施例8中间体viii经过格氏试剂反应后缩合得到中间体ix
[0065]
反应釜中加入中间体viii(272g,1.04mol)，加入无水四氢呋喃(2l)使其溶解，随后滴加甲基溴化镁(3.0m,ll)，在0℃-25℃的反应温度(优选反应温度为20℃)下反应12h，反应完全后加入饱和氯化氨淬灭，加入乙酸乙酯稀释后，用盐水洗涤后浓缩，得化合物ix共252g，经计算中间体ix的收率达87％。
[0066]
其中的甲基溴化镁也可用相同物质的量的甲基氯镁代替。
[0067]
实施例9中间体ix经过溴化得到化合物x
[0068]
反应釜中加入中间体ix(250g,0.9mol)，加入二氯甲烷(1.6l)使其溶解，加入催化剂甲苯磺酸(85g)，慢慢分批加入n-溴代丁二酰亚胺(195.5g,1.1mol)，在15℃-25℃的反应
温度下(优选反应温度为20℃)反应3h，反应结束，乙酸乙酯稀释后水洗，饱和盐水洗，浓缩后得到化合物x共305g，经计算化合物x的收率达95％。
[0069]
其中的溶剂二氯甲烷可用等体积的二氯甲烷、二氯乙烷或者甲苯代替，其中的催化剂甲苯磺酸可用等质量的樟脑磺酸代替，其中的n-溴代丁二酰亚胺也可用相同物质的量的液溴代替。
[0070]
实施例10化合物x经过硫脲环合得到中间体xi
[0071]
反应釜中加入化合物x(300g,0.84mol))，加入二氯甲烷(1.5l)使其溶解，加入硫脲(64.7,0.85mol)，在15℃-25℃的反应温度下(优选反应温度为20℃)反应4h至原料消失，浓缩后,乙酸乙酯溶解，水洗3次，浓缩后析晶，得白色粉末状固体，乙酸乙酯重结晶得白色晶体中间体xi共224.8g，经计算中间体xi的收率达80％。
[0072]
其中的溶剂二氯甲烷也可用等体积的二氯乙烷或甲苯代替。
[0073][0074]
对按照实施例10所示的方式所合成的中间体xi进行了核磁氢谱测试，测试结果为：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.19-8.22(dd,j＝8.0,2.0hz,lh),7.56-7.58(dd,j＝7.8,1.6hz,lh),7.14-7.16(t,j＝8.0hz,1h),7.10-7.12(s,1h),4.94-4.99(m,1h),4.63(m,2h),3.41(s,3h),3.28-3.39(m,2h),1.56-1.62(m,2h),1.54(d,j＝6.8hz,3h),1.18-1.22(m,6h),0.87(t,j＝6.8hz,3h)。由该核磁氢谱测试结果可见，本技术成功制备了结构式为xi的芦曲泊帕中间体。
[0075]
虽然本发明已以较佳实施例公开如上，但其并非用以限定本发明，任何熟悉此技术的人，在不脱离本发明的精神和范围内，都可做各种的改动与修饰，因此本发明的保护范围应该以权利要求书所界定的为准。

技术特征：
1.结构式(
ⅻ
)所示的中间体：其中，r为2.一种抗血小板减少症药芦曲泊帕中间体的制备方法，其特征在于，芦曲泊帕中间体包括权利要求1所述r为时的中间体vi，所述中间体vi的制备方法包括：其中，x为氯或者溴；在化合物iii制备中间体iv的步骤中，所述格氏试剂为甲基溴化镁或者甲基氯化锂；在中间体iv制备化合物v的步骤中，所述氧化剂为次氯酸钠或高锰酸钾；在化合物v制备中间体vi的步骤中，所述氰基化试剂为氰化亚铜、氰化钾或氰化钠。3.根据权利要求2所述的抗血小板减少症药芦曲泊帕中间体的制备方法，其特征在于，在所述化合物iii制备所述中间体iv的步骤中，所述化合物iii与所述格氏试剂的摩尔比为1：0.8～1.2；反应温度范围为-75℃～-20℃。4.根据权利要求2所述的抗血小板减少症药芦曲泊帕中间体的制备方法，其特征在于，在所述化合物v制备所述中间体vi的步骤中，所述化合物v与所述氰基化试剂的摩尔比为1：0.8～1.2；反应温度范围为100℃～120℃。5.一种抗血小板减少症药芦曲泊帕中间体的制备方法，其特征在于，芦曲泊帕中间体包括权利要求1所述r为时的中间体vi，所述中间体vi的制备方法还包括：其中，x为氯或者溴；在化合物ii制备化合物iii的步骤中，所述甲基化试剂为碘甲烷或硫酸二甲酯；在化合物iii制备中间体iv的步骤中，所述格氏试剂为甲基溴化镁、甲基氯化镁或者甲基氯化锂；在中间体iv制备化合物v的步骤中，所述氧化剂为次氯酸钠或高锰酸
钾；在化合物v制备中间体vi的步骤中，所述氰基化试剂为氰化亚铜、氰化钾或氰化钠。6.一种抗血小板减少症药芦曲泊帕中间体的制备方法，其特征在于，芦曲泊帕中间体包括权利要求1所述r为时的中间体vii，所述中间体vii的制备方法还包括：其中，x为氯或者溴；在化合物iii制备中间体iv的步骤中，所述格氏试剂为甲基溴化镁、甲基氯化镁或者甲基氯化锂；在中间体iv制备化合物v的步骤中，所述氧化剂为次氯酸钠或高锰酸钾；在化合物v制备中间体vi的步骤中，所述氰基化试剂为氰化亚铜、氰化钾或氰化钠；在中间体vi制备中间体vii的步骤中，所述还原剂为硼烷或硼烷二甲硫醚。7.根据权利要求6所述的抗血小板减少症药芦曲泊帕中间体的制备方法，其特征在于，在所述中间体vi制备所述中间体vii的步骤中，所述中间体vi与所述还原剂的摩尔比为1：0.8～1.2；反应温度范围为10℃～25℃。8.一种抗血小板减少症药芦曲泊帕中间体的制备方法，其特征在于，芦曲泊帕中间体包括权利要求1所述r为时的中间体viii，所述中间体viii的制备方法包括：其中，x为氯或者溴；在化合物iii制备中间体iv的步骤中，所述格氏试剂为甲基溴化镁、甲基氯化镁或者甲基氯化锂；在中间体iv制备化合物v的步骤中，所述氧化剂为次氯酸钠或高锰酸钾；在化合物v制备中间体vi的步骤中，所述氰基化试剂为氰化亚铜、氰化钾或氰化钠；在中间体vi制备中间体vii的步骤中，所述还原剂为硼烷四氢呋喃或硼烷二甲硫醚；在中间体vii制备中间体viii的步骤中，所述醇羟基保护试剂为正己基溴或正己基碘。9.根据权利要求8所述的抗血小板减少症药芦曲泊帕中间体的制备方法，其特征在于，在所述中间体vii制备所述中间体viii的步骤中，所述中间体vii与所述醇羟基保护试剂的摩尔比为1：0.8～1.2。
10.一种抗血小板减少症药芦曲泊帕中间体的制备方法，其特征在于，包括用权利要求8所述中间体viii制备芦曲泊帕中间体xi的方法，所述中间体xi的制备方法包括：其中，其中，x为氯或者溴；在化合物iii制备中间体iv的步骤中，所述格氏试剂为甲基溴化镁、甲基氯化镁或者甲基氯化锂；在中间体iv制备化合物v的步骤中，所述氧化剂为次氯酸钠或高锰酸钾；在化合物v制备中间体vi的步骤中，所述氰基化试剂为氰化亚铜、氰化钾或氰化钠；在中间体vi制备中间体vii的步骤中，所述还原剂为硼烷四氢呋喃或硼烷二甲硫醚；在中间体vii制备中间体viii的步骤中，所述醇羟基保护试剂为正己基溴或正己基碘；在中间体viii制备中间体ix的步骤中，所述格氏试剂为甲基溴化镁、甲基氯化镁或者甲基氯化锂；在中间体ix制备化合物x的步骤中，所述溴代试剂为n-溴代丁二酰亚胺或液溴。

技术总结
本申请涉及药物中间体合成技术领域，具体涉及抗血小板减少症药芦曲泊帕中间体及其制备方法。本申请方法从化合物I即2-卤代苯酚出发，与多聚甲醛反应得到化合物II；化合物II先后与甲基化试剂和格氏试剂反应得到中间体IV；中间体IV中的醇羟基经氧化后得到化合物V；化合物V中的卤素经氰基取代得到中间体VI；中间体VI经不对称还原得到中间体VII；继续对中间体VII中的羟基进行保护得到中间体VIII，中间体VIII中的氰基通过格氏反应得到中间体IX；中间体IX经过溴化得到化合物X；化合物X与硫脲环合得到中间体XI。本申请合成路线避免每一步柱层析，易于操作，且每步反应收率都比较高，均能达到80％以上。达到80％以上。


技术研发人员：余飞飞 郑行行 黄文飞 袁学松 刘现军
受保护的技术使用者：福建凯昕药业有限公司
技术研发日：2023.05.18
技术公布日：2023/9/22