一种含环丙氧基乙胺的制备方法与流程

1.本发明涉及一种含环丙氧基乙胺的制备方法。


背景技术：

2.环丙基的由于特殊的化学结构，丙基中3个碳原子处于同一平面内，c-c键长相对较短（1.51
å
），介于单键和双键之间，有类似双键的性质，其比直链烷烃的c-c键的化学活性要高、键长更短、键能更高，在药物分子的设计中经常被使用,具有增强药物的药效、增强代谢稳定性、降低脱靶作用、增强对受体的亲和力、限制多肽的水解作用、增加血脑屏障渗透率、降低血浆清除率以及改善药物的解离度等功效.含有环丙基结构的药物经常被开发用于治疗呼吸系统疾病、精神障碍类疾病、内分泌和代谢系统疾病、感染性疾病、神经系统疾病、心脑血管疾病以及肿瘤的药物，如环丙沙星，米那普伦，沙格列汀，奈韦拉平，普拉格雷等已上市药物都含有环丙基结构。开发一种新型的环丙基结构中间体，对药物开发具有重要的意义。
3.环丙氧基乙胺公开报道的合成文献很少，从化学结构分析主要可以通过以下几个策略来合成。
4.方法1：构建环丙基。专利文献us2010/249088（astellaspharmainc2010申请）和四面体（tetrahedron,1971,27,1799~1806）报道了通过2-氯乙基乙烯醚的环丙基化反应（simmons-smithcyclopropanation）来合成目标环丙氧基乙胺，其中simmons-smith环丙基反应收率低，介于13~46%之间，并且需要用到高度危险的二乙基锌，该金属试剂及其易燃，对空气及其敏感，不易大规模使用。合成路线如下式：
5.。
6.方法2：环丙醇烷基化。美国药物化学杂志【journalofmedicinalchemistry,2021,vol.64,#24,p.18102-18113】和专利wo2019/126094（bristol-myerssquibbco2019申请）报道了环丙基醇与溴乙酸来构建环丙氧基，该步反应需要用到氢化钠，后续的反应需要用硼烷来还原和叠氮化钠和钯炭还原引入氨基。反应过程中的试剂易燃易爆炸，都不易大规模生产。合成路线如下式：
7.。
8.方法3：环丙基溴烷基化。专利us2016/168090（merckkgaa2016申请）和美国药物化学杂志【journalofmedicinalchemistry,2001,vol.44,#18,p.2966-2975】报道了通过环丙基溴与伯醇来构建环丙氧基，该步反应同样需要用到强碱氢化钠，而使用其它碱几乎不反应。合成路线如下式：
9.10.以上方法由于试剂的局限性，都不易放大生产。开发一种简单快捷的路线来合成环丙氧基乙胺，满足药物生产的需要具有较大经济效益和社会意义。


技术实现要素：

11.本发明的目的在于提供一种含环丙氧基乙胺的制备方法，主要解决现有合成方法存在危险反应、使用危险试剂、无法放大生产等技术问题。
12.本发明的技术方案为：一种含环丙氧基乙胺的制备方法，包括以下步骤：（1）环丙醇与丙烯酸酯迈克尔加成反应（michaeladdation）生成化合物i（3-环丙氧基丙酸酯）；（2）化合物i（3-环丙氧基丙酸酯）水解生产化合物ii（3-环丙氧基丙酸）；（3）化合物ii（3-环丙氧基丙酸）与叠氮磷酸二苯酯反应后并经柯提斯重排反应（curtiusrearrangement）生成化合物iii（boc保护的环丙氧基乙胺）；（4）最后化合物iii（boc保护的环丙氧基乙胺）经酸脱叔丁氧羰基（boc）保护得产品iv(环丙氧基乙胺)。其中步骤1参照美国药物化学（j.med.chem.2021,64(13),9057-9077）的报道来合成。其反应路线如下：。
13.具体按照如下步骤：（1）环丙醇和丙烯酸酯在氢氧化钠水溶液和dmso中室温搅拌反应得到化合物i（3-环丙氧基丙酸酯）；（2）化合物i（3-环丙氧基丙酸酯）经碱性金属氢氧化物水解得到化合物ii（3-环丙氧基丙酸）；（3）化合物ii（3-环丙氧基丙酸）与叠氮磷酸二苯酯反应生产酰基叠氮化合物，酰基叠氮化合物未经提纯，直接在甲苯溶液中与叔丁醇加热，经柯提斯重排反应（curtiusrearrangement）得到化合物iii（boc保护的环丙氧基乙胺）；（4）化合物iii（boc保护的环丙氧基乙胺）经酸脱叔丁氧羰基（boc）保护得产品iv(环丙氧基乙胺)。
14.进一步的，在所述步骤（1）所述丙烯酸酯是丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯或丙烯酸苄酯中的一种，优选丙烯酸甲酯或丙烯酸乙酯。环丙醇和丙烯酸酯的摩尔比1:1.1~1.5，优选1:1.3；进一步的，在所述步骤（2）所述的碱性金属氢氧化物为氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂中的一种；进一步的，在所述步骤（3）所述的在甲苯溶液中与叔丁醇加热温度为100~120
º
c,底物与甲苯溶和叔丁醇的重量比为1：5~10：3~5；进一步的，在所述步骤（4）所述的酸为三氟乙酸或氯化氢-有机溶剂溶液，优选三氟乙酸；有机溶剂是二氯甲烷、乙酸乙酯、二氧六环或乙腈中的一种，优选二氯甲烷。
附图说明
15.图1本发明化合物i核磁图谱。
16.图2本发明化合物iii核磁图谱。
17.图3本发明化合物iv核磁图谱。
18.本发明的有益效果是：本发明基于商品化的环丙醇来合成环丙氧基乙胺，不需要用危险的金属试剂来构建环丙基环，也不需要用钠氢等危险的试剂来完成醚化反应。提出经加成反应和柯提斯重排反应来合成环丙氧基乙胺的新方法，不使用危险反应和危险试剂，反应过程容易平移到大规模生产，整个反应路线整体收率高，产品纯度高，成本相对更低，三废少。
具体实施方式
19.下面结合具体实施例对本发明进一步说明，这些实例不应解释为对本发明的限制。
20.实施例1（1）：化合物i（3-环丙氧基丙酸乙酯）的合成在5l三口瓶中依次加入2l二甲基亚砜、235g（4.1mol）环丙醇和丙烯酸乙酯610g(6.1mol)，搅拌，常温水浴冷却下加入80ml5n氢氧化钠水溶液（0.4mol）。加完后反应液室温搅拌反应40小时。反应液倒入5l水中，搅拌，用二氯甲烷提取（3l
×
3）。合并有机相，依次用水和饱和盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品（680g,收率~100%），油状物，直接下一步反应。取少量产品柱层析分离得纯品，核磁图谱参见图1，1h-nmr(400mhz,dmso-d6):δ4.05(q,j=7.2hz,2h),3.70(t,j=6.4hz,2h),3.20(m,1h),2.48(t,j=6.4hz,2h),1.16~1.21(m,4h),0.49(m,2h),0.38(m,2h)。
21.（2）：化合物ii（3-环丙氧基丙酸）的合成在3l三口瓶中依次加入1l四氢呋喃、化合物i（3-环丙氧基丙酸乙酯，680g，以4.1mol计）和氢氧化锂水溶液【由344g（8.2mol）氢氧化锂和1l水配置】，常温搅拌反应10小时。减压浓缩去除有机溶剂，剩余水相冷却后用乙酸乙酯洗涤二次，再用4n盐酸酸化到ph=3后，用二氯甲烷萃取（500ml*5）。合并有机相，用饱和盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品（325g，收率61%），油状物，直接下一步反应。
22.（3）：化合物iii（boc保护的环丙氧基乙胺）的合成在5l三口瓶中依次加入二氯甲烷（3l）、化合物ii（3-环丙氧基丙酸，325g,2.5mol）和三乙胺(505g,5mol),冰水浴冷却至0
º
c，滴加叠氮磷酸二苯酯（dppa,894g,3.25mol)，控制温度《10
º
c，加毕反应液室温搅拌过夜。反应液依次用质量百分浓度5%的硫氢酸钾水溶液（1l
×
3)和饱和盐水（1l
×
1）洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩至干后加1l甲苯和300ml叔丁醇100~120
º
c回流反应10小时。反应液冷却后减压浓缩至干，得粗品。粗品用100~200目硅胶柱层析（洗脱剂乙酸乙酯：石油醚体积比=1:10到1:5）得化合物iii（boc保护的环丙氧基乙胺，372g，收率74%），淡黄色油。核磁图谱参见图2，1h-nmr(400mhz,cdcl3):δ4.82(bs,1h),3.56(t,j=5.2hz,2h),3.25~3.30(m,3h),1.45(s,9h),0.57(m,2h),0.48(m,2h)。
23.（4）：产品iv(环丙氧基乙胺)的合成在1l单口瓶中依次加入二氯甲烷（200ml）、化合物iii（boc保护的环丙氧基乙胺，100g，0.50mol),冰水浴冷却至0
º
c后三氟乙酸（50ml），搅拌4小时。浓缩得产品iv(环丙氧基乙胺)三氟乙酸盐(111.2g,收率~100%），核磁图谱参见图3，1h-nmr(400mhz,
cdcl3): δ 7.5 (m, 3h), 3.73 (m, 2h), 3.33 (m, 1h), 3.25 (m, 2h), 0.40~0.50 (m, 4h)。
24.实施例2（1）：化合物i （3-环丙氧基丙酸甲酯） 的合成在1l三口瓶中依次加入200 ml二甲基亚砜、23.5 g（0.41mol） 环丙醇和52.5 g (0.61mol)丙烯酸甲酯， 搅拌，常温水浴冷却下加入8ml 5n氢氧化钠水溶液（40 mmol）。加完后反应液室温搅拌反应40小时。反应液倒入1l水中，搅拌，用二氯甲烷提取（500ml
×
3）。合并有机相，依次用水和饱和盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品（70.0 g, 收率~100%）， 油状物，直接下一步反应。
25.其余步骤(2),(3),(4)同实施例1, 合并收率50.3%。
26.实施例3（1）：化合物i （3-环丙氧基丙酸苄酯） 的合成在1l三口瓶中依次加入200 ml二甲基亚砜、23.5 g（0.41 mol） 环丙醇和98.8 g (0.61mol)丙烯酸苄酯， 搅拌，常温水浴冷却下加入8ml 5n氢氧化钠水溶液（40 mmol）。加完后反应液室温搅拌反应40小时。反应液倒入1l水中，搅拌，用二氯甲烷提取（500ml
×
3）。合并有机相，依次用水和饱和盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品（130.0 g, 收率~100%）， 油状物，直接下一步反应。
27.其余步骤(2),(3),(4)同实施例1, 合并收率48.3%。
28.实施例4（1）在1l三口瓶中依次加入200 ml二甲基亚砜、23.5 g（0.41 mol） 环丙醇和61.0 g (0.61mol)丙烯酸乙酯， 搅拌，常温水浴冷却下加入8ml 5n氢氧化钾钠水溶液（40 mmol）。加完后反应液室温搅拌反应40小时。反应液倒入1l水中，搅拌，用二氯甲烷提取（500ml
×
3）。合并有机相，依次用水和饱和盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品（68.3g, 收率~100%）， 油状物，直接下一步反应。
29.其余步骤(2),(3),(4)同实施例1, 合并收率49.1%。
30.实施例5 步骤(1) 同实施例1; 步骤(2)：在0.5l三口瓶中依次加入100 ml四氢呋喃、化合物i （3-环丙氧基丙酸乙酯， 68.0 g， 以0.41 mol计）和氢氧化钠水溶液【由32.8g（0.82 mol）氢氧化钠和100 ml水配置】，常温搅拌反应10小时。 减压浓缩去除有机溶剂，剩余水相冷却后用乙酸乙酯洗涤二次，再用4n盐酸酸化到ph=3后，用二氯甲烷萃取（300ml*5）。合并有机相，用饱和盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品 （33.7 g，收率63%）， 油状物，直接下一步反应。
31.其余步骤同实施例1，步骤(1)，(2), (3) 和(4) 合并收率45%。
32.实施例6 步骤(1) 同实施例1; 步骤(2)：在0.5l三口瓶中依次加入100 ml四氢呋喃、化合物i （3-环丙氧基丙酸乙酯， 68.0 g， 以0.41 mol计）和氢氧化钾水溶液【由46 g（0.82 mol）氢氧化钾和100 ml水配置】，常温搅拌反应10小时。 减压浓缩去除有机溶剂，剩余水相冷却后用乙酸乙酯洗涤二次，再用4n盐酸酸化到ph=3后，用二氯甲烷萃取（300ml*5）。合并有机相，用饱和盐水洗涤
一次，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品 （33.7 g，收率63%）， 油状物，直接下一步反应。
33.其余步骤同实施例1，步骤(1)，(2), (3) 和(4) 合并收率47%。

技术特征：
1.一种含环丙氧基乙胺的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：（1）环丙醇和丙烯酸酯在氢氧化钠水溶液和dmso中室温搅拌反应得到化合物i ; (2)化合物i 经碱性金属氢氧化物水解得到化合物ii ；(3)化合物 ii与叠氮磷酸二苯酯反应生产酰基叠氮化合物，酰基叠氮化合物未经提纯，直接在甲苯溶液中与叔丁醇加热，经柯提斯重排反应得到化合物iii；（4）化合物iii经酸脱叔丁氧羰基保护得目标产品iv；其反应路线如下：。2.根据权利要求1所述的一种含环丙氧基乙胺的制备方法，其特征在于：步骤（1）所述丙烯酸酯是丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯或丙烯酸苄酯中的一种。3.根据权利要求1所述的一种含环丙氧基乙胺的制备方法，其特征在于：环丙醇和丙烯酸酯的摩尔比1:1.1~1.5。4.根据权利要求2所述的一种含环丙氧基乙胺的制备方法，其特征在于：步骤（1）所述丙烯酸酯是丙烯酸甲酯或丙烯酸乙酯。5.根据权利要求2所述的一种含环丙氧基乙胺的制备方法，其特征在于：步骤（1）环丙醇和丙烯酸酯的摩尔比1:1.3。6.根据权利要求1所述的一种含环丙氧基乙胺的制备方法，其特征在于：步骤（2）所述的碱性金属氢氧化物为氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂中的一种。7.根据权利要求1所述的一种含环丙氧基乙胺的制备方法，其特征在于：步骤（3）所述的在甲苯溶液中与叔丁醇加热温度为100~120
º
c, 底物与甲苯溶和叔丁醇的重量比为1：5~10。8.根据权利要求1所述的一种含环丙氧基乙胺的制备方法，其特征在于：步骤（4）所述的酸为三氟乙酸或氯化氢-有机溶剂溶液。9.根据权利要求1所述的一种含环丙氧基乙胺的制备方法，其特征在于：步骤（4）所述的酸为三氟乙酸。

技术总结
本发明涉及一种含环丙氧基乙胺的制备方法。主要解决现有制备方法中不易放大，使用昂贵金属试剂或者危险试剂的技术问题，本发明包括以下步骤：1：环丙醇和丙烯酸酯反应得到化合物I（3-环丙氧基丙酸酯）;(2)化合物I（3-环丙氧基丙酸酯）经水解得到化合物II（3-环丙氧基丙酸）；(3)化合物II（3-环丙氧基丙酸）与叠氮磷酸二苯酯反应并加热重排得到化合物III（Boc保护的环丙氧基乙胺）；（4）化合物III（Boc保护的环丙氧基乙胺）经酸脱保护得产品IV(环丙氧基乙胺)。本发明的有益效果是：基于商品化的环丙醇来合成环丙氧基乙胺，不需要用危险的试剂，反应过程易大规模生产，整个反应路线整体收率高，产品纯度高，成本相对更低，三废少。三废少。三废少。


技术研发人员：徐红岩 袁伟芳
受保护的技术使用者：康化（上海）新药研发有限公司
技术研发日：2023.05.26
技术公布日：2023/9/22