一种电催化合成苯并咪唑并异喹啉类似物的方法

1.本发明涉及涉及药物合成技术领域，特别是涉及一种三氟甲基苯并[4,5]咪唑并[2,1-a]异喹啉衍生物的制备方法。


背景技术：

[0002]
三氟甲基在增强化学和代谢稳定性、生物利用度以及与生物的相互作用方面具有独特的有益作用，三氟甲基近来已成为医药和农业化学领域的一个非常有用的工具。
[0003]
多环稠合的5,6-二氢苯并[4,5]咪唑并[2,1a]异喹啉作为苯并咪唑类化合物的一个分支，是构成多种生物活性产品的结构核心。如5-甲基-5,6-二氢苯并[4,5]咪唑并[2,1-a]异喹啉-8,11-二酮对两种癌细胞(hela和du145)具有特异性细胞毒性；5-甲基-5,6-二氢苯并[4,5]咪唑并[2,1-a]异喹啉-10-胺能够通过电压依赖性调节钾离子通量，并以此治疗疾病；五环内酰胺类的5,6-二氢苯并[4,5]咪唑并[2,1a]异喹啉可用于治疗β地中海贫血和镰状细胞性贫血等血红蛋白病。
[0004]
传统的5,6-二氢苯并[4,5]咪唑并[2,1-a]异喹啉的合成方法，包括由苯并咪唑和醋酸钯、醋酸铜、碳酸钾、特戊酸通过中间体苯乙基苯并咪唑两步合成。然而，该路线存在需要多步转化，试剂昂贵，需采用金属催化等缺点。
[0005]
因此，将三氟甲基和多环稠合的5,6-二氢苯并[4,5]咪唑并[2,1a]异喹啉作为苯并咪唑类化合物结合起来，提供一种步骤简洁，成本低廉，操作简单，无金属参与的三氟甲基苯并[4,5]咪唑并[2,1-a]异喹啉类似物的合成方法具有重要意义。


技术实现要素：

[0006]
基于此，本发明提供了一种步骤简洁、成本低廉、无金属催化剂参与的三氟甲基苯并[4,5]咪唑并[2,1-a]异喹啉衍生物的制备方法。
[0007]
本发明解决上述技术问题的技术方案如下。
[0008]
一种三氟甲基苯并[4,5]咪唑并[2,1-a]异喹啉衍生物的制备方法，包括以下步骤：
[0009]
将式i化合物、三氟甲基亚磺酸钠、酸和溶剂混合进行电解反应，得到式ii化合物；所述三氟甲基苯并[4,5]咪唑并[2,1-a]异喹啉衍生物如式ii所示；
[0010][0011]
其中，x选自氢或氮；当x为氢时，m为1～4任意整数，n为1～5任意整数；当x为氮时，m为1～4任一整数，n为1～4任一整数；
[0012]
r1分别独立选自氢、烷基或卤素；
[0013]
r2分别独立选自氢、烷基、烷氧基、卤素或三氟甲基；
[0014]
r3分别独立选自氢、甲基。
[0015]
在其中一些实施例中，三氟甲基苯并[4,5]咪唑并[2,1-a]异喹啉衍生物的制备方法中，r1分别独立选自氢、甲基、乙基、氟、氯或溴。
[0016]
在其中一些实施例中，三氟甲基苯并[4,5]咪唑并[2,1-a]异喹啉衍生物的制备方法中，r2分别独立选自氢、甲基、乙基、甲氧基、氟、氯或溴。
[0017]
在其中一些实施例中，三氟甲基苯并[4,5]咪唑并[2,1-a]异喹啉衍生物的制备方法中，所述电解反应使用的正极选自石墨毡、石墨棒或rvc，所述电解反应使用的负极选自石墨毡、铂片、铁片或镍片。
[0018]
在其中一些实施例中，三氟甲基苯并[4,5]咪唑并[2,1-a]异喹啉衍生物的制备方法中，所述电解反应的电流为2～4ma。
[0019]
在其中一些实施例中，三氟甲基苯并[4,5]咪唑并[2,1-a]异喹啉衍生物的制备方法中，所述溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷、乙腈中的一种；或者
[0020]
所述溶剂选自1,4-二氧六环、乙腈、乙醇、甲醇、六氟异丙醇中的一种与水的混合溶液。
[0021]
在其中一些实施例中，三氟甲基苯并[4,5]咪唑并[2,1-a]异喹啉衍生物的制备方法中，所述酸选自三氟乙酸、甲酸、乙酸和三氟甲磺酸中的至少一种。
[0022]
在其中一些实施例中，三氟甲基苯并[4,5]咪唑并[2,1-a]异喹啉衍生物的制备方法中，所述酸与所述式i化合物当量比为(1～35):1。
[0023]
在其中一些实施例中，三氟甲基苯并[4,5]咪唑并[2,1-a]异喹啉衍生物的制备方法中，所述三氟甲基亚磺酸钠与所述式i化合物的当量比为(2～4):1。
[0024]
在其中一些实施例中，三氟甲基苯并[4,5]咪唑并[2,1-a]异喹啉衍生物的制备方法中，所述电解反应的温度为70～90℃，时间为4～7h。
[0025]
上述三氟甲基苯并[4,5]咪唑并[2,1-a]异喹啉衍生物(式ii所示化合物)的制备方法，以1-烯丙基-2-苯基-1h-苯并[d]咪唑类化合物(式i所示化合物)、三氟甲基亚磺酸钠和酸为原料，经四组分电解反应直接得到，原料易得，无需金属催化剂，成本低廉，经济绿色。
附图说明
[0026]
为了更清楚地说明本发明具体实施方式或现有技术中的技术方案，下面将对具体实施方式或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本发明的一些实施方式，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
[0027]
图1为式i-1化合物的核磁氢谱图；
[0028]
图2为式i-1化合物的核磁碳谱图；
[0029]
图3为式ii-1化合物的核磁氢谱图；
[0030]
图4为式ii-1化合物的核磁氢谱图；
[0031]
图5为式ii-13化合物的核磁氢谱图；
[0032]
图6为式ii-13化合物的核磁氢谱图。
具体实施方式
[0033]
以下结合具体实施例对本发明的技术方案作进一步详细的说明。本发明可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施方式。应当理解，提供这些实施方式的目的是使对本发明公开内容理解更加透彻全面。
[0034]
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。本文所使用的术语“和/或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。
[0035]
在本发明的描述中，“多个”的含义是两个或两个以上，除非另有明确具体的限定。
[0036]
本发明实施例说明书中所提到的相关成分的重量不仅仅可以指代各组分的具体含量，也可以表示各组分间重量的比例关系，因此，只要是按照本发明实施例说明书相关组分的含量按比例放大或缩小均在本发明实施例说明书公开的范围之内。具体地，本发明实施例说明书中所述的重量可以是μg、mg、g、kg等化工领域公知的质量单位。
[0037]
本发明一实施方式提供了一种三氟甲基苯并[4,5]咪唑并[2,1-a]异喹啉衍生物，其结构式如式ii所示：
[0038][0039]
其中，x选自氢或氮；当x为氢时，m为1～4任意整数，n为1～5任意整数；当x为氮时，m为1～4任一整数，n为1～4任一整数；
[0040]
r1分别独立选自氢、烷基或卤素；
[0041]
r2分别独立选自氢、烷基、烷氧基、卤素或三氟甲基；
[0042]
r3分别独立选自氢、甲基。
[0043]
本发明一实施方式提供了一种三氟甲基苯并[4,5]咪唑并[2,1-a]异喹啉衍生物的制备方法，包括以下步骤：
[0044]
将式i化合物、三氟甲基亚磺酸钠、酸和溶剂混合进行电解反应，得到式ii化合物；三氟甲基苯并[4,5]咪唑并[2,1-a]异喹啉衍生物如式ii所示；
[0045][0046]
其中，x选自氢或氮；当x为氢时，m为1～4任意整数，n为1～5任意整数；当x为氮时，m为1～4任一整数，n为1～4任一整数；
[0047]
r1分别独立选自氢、烷基或卤素；
[0048]
r2分别独立选自氢、烷基、烷氧基、卤素或三氟甲基；
[0049]
r3分别独立选自氢、甲基。
[0050]
以1-烯丙基-2-苯基-1h-苯并[d]咪唑类化合物(式i所示化合物)、三氟甲基亚磺酸钠和酸为原料，经四组分电解反应直接得到式ii所示化合物，原料易得，无需金属催化剂，成本低廉，经济绿色。
[0051]
在其中一些示例中，式ii化合物的制备方法中，r1分别独立选自氢、甲基、乙基、氟、氯或溴。进一步地，r1分别独立选自氢、甲基或氯。
[0052]
在其中一些示例中，式ii化合物的制备方法中，r2分别独立选自氢、甲基、乙基、甲氧基、氟、氯或溴。
[0053]
在其中一些示例中，三氟甲基苯并[4,5]咪唑并[2,1-a]异喹啉衍生物的制备方法中，电解反应使用的正极选自石墨毡、石墨棒或rvc，电解反应使用的负极选自、铂片、铁片或镍片。可选地，电解反应使用的正极选自石墨毡、石墨棒或rvc，电解反应使用的负极选自石墨毡或铂片。
[0054]
优选地，电解反应使用的正极为石墨毡，负极为铂片。
[0055]
在其中一些示例中，三氟甲基苯并[4,5]咪唑并[2,1-a]异喹啉衍生物的制备方法中，电解反应的电流为2～4ma。进一步地，电解反应的电流为2.5～4ma。优选地，电解反应的电流为3ma。
[0056]
在其中一些示例中，三氟甲基苯并[4,5]咪唑并[2,1-a]异喹啉衍生物的制备方法中，溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷、乙腈中的一种；或者，溶剂选自1,4-二氧六环、乙腈、乙醇、甲醇、六氟异丙醇中的一种与水的混合溶液。可选地，溶剂选自1,4-二氧六环、乙腈、乙醇、甲醇、六氟异丙醇中的一种与水的混合溶液。优选地，溶剂为乙腈与水的混合溶剂。进一步地，乙腈与水的体积比为1:1。
[0057]
在其中一些示例中，三氟甲基苯并[4,5]咪唑并[2,1-a]异喹啉衍生物的制备方法中，酸选自三氟乙酸、甲酸、乙酸和三氟甲磺酸中的至少一种。优选地，酸为三氟甲磺酸。
[0058]
在其中一些示例中，三氟甲基苯并[4,5]咪唑并[2,1-a]异喹啉衍生物的制备方法中，酸与式i化合物当量比为(1～35):1。进一步地，酸与式i化合物当量比为(20～35):1。优选地，酸与式i化合物当量比为30:1。
[0059]
在其中一些示例中，三氟甲基苯并[4,5]咪唑并[2,1-a]异喹啉衍生物的制备方法中，三氟甲基亚磺酸钠与式i化合物的当量比为(2～4):1。进一步地，三氟甲基亚磺酸钠与式i化合物的当量比为(3～4):1。优选地，三氟甲基亚磺酸钠与式i化合物的当量比为3:1。
[0060]
在其中一些示例中，三氟甲基苯并[4,5]咪唑并[2,1-a]异喹啉衍生物的制备方法中，电解反应的温度为70～90℃，时间为4～7h。进一步地，电解反应的温度为80～90℃，时间为6～7h。优选地，电解反应的温度为80℃，时间为6h。
[0061]
在其中一些示例中，三氟甲基苯并[4,5]咪唑并[2,1-a]异喹啉衍生物的制备方法中，电解反应中还可添加电解质。
[0062]
在其中一些示例中，三氟甲基苯并[4,5]咪唑并[2,1-a]异喹啉衍生物的制备方法中，电解质选自nh4br、liclo4、tbab、tbai、bu4nbf4、et4nbf4、me4nbf4、nh4i、nh4pf6、bu4npf6、et4npf6、me4npf6、bu4nf中的至少一种。进一步地，电解质选自nh4br或tbab。
[0063]
具体实施例
[0064]
以下按照本发明的三氟甲基苯并[4,5]咪唑并[2,1-a]异喹啉衍生物的制备方法
举例，可理解，本发明的三氟甲基苯并[4,5]咪唑并[2,1-a]异喹啉衍生物的制备方法并不局限于下述实施例。
[0065]
以下各实施例中所用到的1-烯丙基-2-苯基-1h-苯并[d]咪唑按照以下步骤合成：
[0066][0067]
将取代的苯甲酸(10mmol)和取代的1,2-苯二胺(10mmol)添加到装有多磷酸(ppa)(28g)和磁力搅拌器的烧瓶中，并将混合物在150℃-180℃(油浴)10小时。将反应混合物倒入碎冰中，边搅拌边用nh3水溶液(60％-70％)调节ph＝7-8。将沉淀物过滤并洗涤以产生粗产物。
[0068]
将取代的苯甲醛(10mmol)加入40ml烧瓶中，再加入nahso3(110mmol)，在油浴中加热搅拌至回流温度，然后快速加入取代的1,2-苯二胺((10mmol)，反应一定时间后，加入冰水淬灭反应，继续搅拌反应30分钟，然后萃取体系得到固体化合物，用去离子水洗涤3次得到粗品。
[0069]
将所得苯并咪唑(8mmol)和干燥的dmf(20ml)加入到与氩气气球连接的烧瓶中，然后将溶液冷却至0℃。将nah(640.0mg,60wt％,16mmol)分批加入冷却的体系中，在0℃搅拌30min后，在0
°
的反应溶液中加入烯丙基溴(1.935g,16mmol)c，反应在室温下保持4小时，同时搅拌。之后，将溶液倒入冰水中，照常提取。将粗混合物在硅胶上进行快速柱色谱，使用乙酸乙酯/石油醚(v/v，1:10)作为洗脱剂，以获得目标前体(60％-85％产率)。
[0070]
其中，式i-1化合物结构式如下：
[0071][0072]
式i-1化合物的核磁氢谱如图1所示，核磁碳谱如图2所示。
[0073]
实施例1
[0074]
(1)1-烯丙基-2-苯基-1h-苯并[d]咪唑(式i-1化合物)与三氟甲基亚磺酸钠、三氟甲基亚磺酸钠合成5-(2,2,2-三氟乙基)-5,6-二氢苯并[4,5]咪唑并[2,1-a]异喹啉
[0075]
具体包括以下步骤：
[0076]
向装有石墨棒阳极和铂片阴极的三颈烧瓶中先后加入1-烯丙基-2-苯基-1h-苯并[d]咪唑(0.1mmol)、三氟甲基亚磺酸钠(0.3mmol)和溶剂，在80℃回流，恒定电流3ma下反应4小时。反应体系用乙酸乙酯、水处理，有机相在减压下蒸干，所得产物经快速柱层析(石油醚/乙酸乙酯，4:1)得到目标产物，目标产物的结构式如式ii-1所示)；核磁氢谱如图3所示，
核磁碳谱如图4所示。
[0077][0078]
不同溶剂的分离收率如表1所示：
[0079]
表1
[0080]
组别溶剂收率％1h2o/dioxane(1:1)82h2o/ch3cn(1:1)123h2o/etoh(1:1)44h2o/ch3oh(1:1)65h2o/hfip(1:1)56ch3oh微量7etoh微量8dioxane微量9dce710dcm711ch3cn812h2o/ch3cn(3:1)813h2o/ch3cn(1:3)714h2o/ch3cn(1:1)1515h2o/ch3cn(1:1)14
[0081]
(2)采用(1)相同的步骤，不同点在于添加电解质(0.01mmol)；不同电解质的分离收率如表2所示：
[0082]
表2
[0083]
组别电解质收率％1nh4br152liclo483tbab184tbai75bu4nbf456et4nbf467me4nbf468nh4i79nh4pf6810bu4npf6611et4npf67
12me4npf6513bu4nf3
[0084]
(3)采用(2)相同的步骤，其中电解质为tbab；另添加酸(酸与式i化合物的当量比为1:1)；不同酸的分离收率如表3所示：
[0085]
表3
[0086]
组别酸收率％1/182ch3cooh203hcooh184cf3cooh215cf3so3h23
[0087]
(4)采用(3)相同的步骤，酸为cf3so3h，仅与式i化合物的当量比不同，分离收率如表4所示：
[0088]
表4
[0089][0090][0091]
(5)采用(4)相同的步骤，酸与式i化合物的当量比为30:1，不同点在于，电极不同，不同电极的分离收率如表5所示：
[0092]
表5
[0093]
组别正极(+)|负极(-)收率％1石墨棒|pt432rvc|pt323石墨毡|pt484pt|pttrace5石墨毡|石墨毡286石墨毡|fe147石墨毡|ni23
[0094]
(6)采用(5)相同的步骤，电极为石墨毡|pt，不同点在于，三氟甲基亚磺酸钠与式i
化合物的当量比不同，分离收率如表6所示：
[0095]
表6
[0096][0097]
(7)采用(5)相同的步骤，电极为石墨毡|pt，不同点在于，仅电解反应的温度不同，分离收率如表7所示：
[0098]
表7
[0099]
组别电解温度收率％170362804839043
[0100]
(8)采用(5)相同的步骤，电极为石墨毡|pt，不同点在于，电解反应的电流不同，分离收率如表8所示：
[0101]
表8
[0102]
组别电流(ma)收率％123222.541334844505无0
[0103]
(9)采用(5)相同的步骤，电极为石墨毡|pt，不同点在于，电解反应的时间不同，分离收率如表9所示：
[0104]
表9
[0105]
组别时间(h)收率％1448255936804780
[0106]
(10)采用(9)相同的步骤，电解反应的时间为6h，不同点在于，不添加电解质，分离收率为80％。
[0107]
(11)采用(9)相同的步骤，电解反应的时间为6h，不同点在于，在氮气氛围下进行电解反应，分离收率为43％。
[0108]
通过实施例1的(1)～(11)得出较优试验条件，如下：
7.35(m,1h),7.33-7.29(m,3h),7.18(s,1h),4.54(d,j＝12.9hz,1h),4.23(dd,j＝12.8,3.6hz,1h),3.60-3.58(m,1h),2.72(q,j＝7.6hz,2h),2.43-2.25(m,2h),1.29(t,j＝7.6hz,3h).
13
cnmr(101mhz,cdcl3)δ148.6,147.6,144.0,136.5,134.9,128.4,127.1,126.21(q,1j
c-f(cf3)
＝276.1hz),126.20,123.3,122.9,122.7,119.8,109.0,43.7,37.5(q,2j
c-f(cf3)
＝27.7hz),33.45(d,3j
c-f(cf3)
＝2.5hz),28.95,15.31.
19
fnmr(376mhz,cdcl3)δ-63.5.
[0120]
实施例4
[0121]
式ii-4所示化合物的合成，以1-烯丙基-2-(4-甲氧基苯基)-1h-苯并[d]咪唑代替实施例1中的1-烯丙基-2-苯基-1h-苯并[d]咪唑,其他反应条件均与实施例1相同，收率81％；
[0122][0123]
油状液体.1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.26(d,j＝8.6hz,1h),7.83-7.80(m,1h),7.36-7.34(m,,1h),7.31-7.27(m,,2h),7.01(dd,j＝8.4,2.4hz,1h),6.87(d,j＝2.1hz,1h),4.52(dd,j＝12.8,1.6hz,1h),4.22(dd,j＝12.8,3.6hz,1h),3.89(s,3h),3.58-3.56(m,1h),2.44-2.22(m,2h).
13
cnmr(101mhz,cdcl3)δ161.6,148.6,143.9,138.3,134.8,128.0,126.2(d,1j
c-f(cf3)
＝276.2hz),122.7,119.5,118.5,114.1,113.4,108.8,55.5,43.6,37.4(q,2j
c-f(cf3)
＝27.8hz),33.7(d,3j
c-f(cf3)
＝2.6hz).
19
fnmr(376mhz,cdcl3)δ-63.5.
[0124]
实施例5
[0125]
式ii-5所示化合物的合成，以1-烯丙基-2-(4-氟苯基)-1h-苯并[d]咪唑代替实施例1中的1-烯丙基-2-苯基-1h-苯并[d]咪唑,其他反应条件均与实施例1相同，收率75％；
[0126][0127]
油状液体.1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.36-8.32(m,1h),7.86-7.85(m,1h),7.38-7.33(m,3h),7.23-7.18(m,1h),7.10(d,j＝8.7hz,1h),4.55(d,j＝13.0hz,1h),4.28(d,j＝12.6hz,1h),3.64(s,1h),2.47-2.30(m,2h).
13
cnmr(101mhz,cdcl3)δ163.9(d,1j
c-f
＝250.6hz),147.6,144.0,138.7(d,3j
c-f
＝7.9hz),134.8,128.5(d,3j
c-f
＝8.8hz),126.0(q,1j
c-f(cf3)
＝276hz),123.2,122.9,122.3(d,4j
c-f
＝3.1hz),119.9,116.2(d,2j
c-f
＝21.8hz),114.8(d,2j
c-f
＝22.6hz),109.0,43.6,37.3(q,2j
c-f(cf3)
＝28.1hz),33.4.
19
fnmr(376mhz,cdcl3)δ-63.5,-108.2.
[0128]
实施例6
[0129]
式ii-6所示化合物的合成，以1-烯丙基-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1h-苯并[d]咪唑代替实施例1中的1-烯丙基-2-苯基-1h-苯并[d]咪唑,其他反应条件均与实施例1相同，收
率71％；
[0130][0131]
白色固体，m.p.101-102℃.1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.44(d,j＝8.1hz,1h),7.86(d,j＝7.3hz,1h),7.74(d,j＝8.1hz,1h),7.63(s,1h),7.42-7.34(m,3h),4.60(d,j＝13.1hz,1h),4.30(d,j＝13.0hz,1h),3.72(s,1h),2.47-2.28(m,2h).
13
cnmr(101mhz,cdcl3)δ146.7,144.0,136.7,134.9,132.3(q,2j
c-f(cf3,ar)
＝32.6hz),129.6,129.2,126.6,125.9(q,1j
c-f(cf3)
＝276hz),125.7(q,3j
c-f(cf3,ar)
＝3.8hz),124.8(q,3j
c-f(cf3,ar)
＝3.6hz),123.9,123.6(q,1j
c-f(cf3,ar)
＝270.9hz),123.3,120.3,109.3,43.6,37.3(q,2j
c-f(cf3)
＝28.1hz),33.4(d,3j
c-f(cf3)
＝2.3hz).
19
fnmr(376mhz,cdcl3)δ-62.8,-63.4.
[0132]
实施例7
[0133]
式ii-7所示化合物的合成，以1-烯丙基-2-(邻甲苯基)-1h-苯并[d]咪唑代替实施例1中的1-烯丙基-2-苯基-1h-苯并[d]咪唑,其他反应条件均与实施例1相同，所得产物经快速柱层析(石油醚/二氯甲烷，1:6)得到目标产物，收率81％；
[0134][0135]
油状液体.1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.30-7.87(m,1h),7.38-7.36(m,1h),7.35-7.30(m,4h),7.20-7.18(m,1h),4.54(dd,j＝12.8,1.6hz,1h),4.22(dd,j＝13.2,3.6hz,1h),3.60-3.54(m,1h),2.97(s),2.26-2.16(m,2h).
13
cnmr(101mhz,cdcl3)δ148.4,143.9,139.1,137.8,134.1,131.8,129.8,126.2(q,1j
c-f(cf3)
＝276hz),125.5,124.5,123.1,122.4,120.2,108.8,43.2,37.1(q,2j
c-f(cf3)
＝27.7hz),34.5(d,3j
c-f(cf3)
＝2.7hz),22.5.
19
fnmr(376mhz,cdcl3)δ-63.6.
[0136]
实施例8
[0137]
式ii-8所示化合物的合成，以1-烯丙基-2-(2-甲氧基苯基)-1h-苯并[d]咪唑代替实施例1中的1-烯丙基-2-苯基-1h-苯并[d]咪唑,其他反应条件均与实施例7相同，收率60％；
[0138][0139]
油状液体.1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.92(dd,j＝7.2,2.4hz,1h),7.43-7.39(m,1h),7.36-7.28(m,3h),7.08-7.03(m,1h),6.97(d,j＝7.5hz,1h),4.53(dd,j＝13.2,2.0hz,
1h),4.22(dd,j＝12.8,3.6hz,1h),4.08(s,3h),3.60-3.53(m,1h),2.25-2.18(m,2h).
13
cnmr(101mhz,cdcl3)δ158.2,146.1,144.0,139.2,133.5,131.5,126.1(q,1j
c-f(cf3)
＝276hz),123.2,122.4,120.6,119.9,114.8,111.6,108.5,56.4,43.2(d,4j
c-f(cf3)
＝1.0hz),36.9(q,2j
c-f(cf3)
＝27.8hz),34.4(d,3j
c-f(cf3)
＝2.6hz).
19
fnmr(376mhz,cdcl3)δ-63.60.
[0140]
实施例9
[0141]
式ii-9所示化合物的合成，以1-烯丙基-2-(2-氯苯基)-1h-苯并[d]咪唑代替实施例1中的1-烯丙基-2-苯基-1h-苯并[d]咪唑,其他反应条件均与实施例1相同，收率73％；
[0142][0143]
油状液体.1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.98-7.95(m,1h),7.55(dd,j＝8.0,1.2hz,1h),7.39-7.34(m,3h),7.34-7.28(m,2h),4.55(dd,j＝13.2,2.0hz,1h),4.26(dd,j＝13.2,3.2hz,1h),3.63-3.58(m,1h),2.23-2.13(m,2h).
13
cnmr(101mhz,cdcl3)δ145.5,143.7,139.5,134.0,133.3,131.8,130.6,126.6,126.0(d,1j
c-f(cf3)
＝278hz),124.2,123.9,122.8,120.9,108.8,43.15,36.8(q,2j
c-f(cf3)
＝28hz),34.7(d,3j
c-f(cf3)
＝2.6hz).
19
fnmr(376mhz,cdcl3)δ-63.5.
[0144]
实施例10
[0145]
式ii-10所示化合物的合成，以1-烯丙基-2-(2-溴苯基)-1h-苯并[d]咪唑代替实施例1中的1-烯丙基-2-苯基-1h-苯并[d]咪唑,其他反应条件均与实施例7相同，收率76％；
[0146][0147]
油状液体.1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.98-7.95(m,1h),7.77(dd,j＝8.0,1.2hz,1h),7.37-7.36(m,2h),7.34-7.30(m,2h),7.28-7.24(m,1h),4.55(dd,j＝13.2,2.0hz,1h),4.26(dd,j＝12.8,3.6hz,1h),3.61-3.56(m,1h),2.21-2.11(m,1h).
13
cnmr(101mhz,cdcl3)δ145.9,143.4,139.8,135.4,134.2,130.7,127.2,126.0(d,1j
c-f(cf3)
＝276hz),125.8,123.9,122.8,121.5,120.9,108.9,43.1,36.8(q,2j
c-f(cf3)
＝27.9hz),34.8(d,3j
c-f(cf3)
＝2.6hz).
19
fnmr(376mhz,cdcl3)δ-63.5.
[0148]
实施例11
[0149]
式ii-11-1和式ii-11-2所示化合物的合成，以1-烯丙基-2-(3-溴苯基)-1h-苯并[d]咪唑代替实施例1中的1-烯丙基-2-苯基-1h-苯并[d]咪唑,其他反应条件均与实施例1相同，所得产物经快速柱层析(石油醚/乙酸乙酯，5:1)得到目标产物及其同分异构体，收率分别为39％和33％；
[0150][0151]
式ii-11-1，油状液体.1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.49(d,j＝2.0hz,1h),7.87-7.83(m,1h),7.58(dd,j＝8.4,2.4hz,1h),7.41-7.31(m,3h),7.25(d,j＝8.0hz,2h),4.55(dd,j＝13.2,2.4hz,1h),4.27(dd,j＝13.2,4.0hz,1h),3.65-3.60(m,1h),2.43-2.24(m,2h).
13
cnmr(101mhz,cdcl3)δ146.9,143.9,134.9,134.8,133.6,129.4,129.0,127.6,126.0(d,1j
c-f(cf3)
＝276hz),123.6,123.2,122.8,120.2,109.2,43.69,37.4(q,2j
c-f(cf3)
＝28hz),33.0(d,3j
c-f(cf3)
＝2.5hz).
19
fnmr(376mhz,cdcl3)δ-63.5.
[0152]
式ii-11-2，油状液体.1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.32(d,j＝8.0hz,1h),7.86-7.82(m,1h),7.69(dd,j＝8.0,1.0hz,1h),7.43-7.39(m,1h),7.38-7.31(m,3h),4.72(d,j＝13.3hz,1h),4.20(dd,j＝13.2,4.0hz,1h),4.10(d,j＝10.7hz,1h),2.34-2.19(m,2h).
13
cnmr(101mhz,cdcl3)δ147.3,144.1,135.5,134.8,134.7,130.0,128.1,126.0(q,1j
c-f(cf3)
＝276.3hz),125.4,123.6,123.4,123.1,120.1,109.3,42.3(d,4j
c-f(cf3)
＝1.7hz),34.5(q,2j
c-f(cf3)
＝28.1hz),33.19(d,3j
c-f(cf3)
＝2.6hz).
19
fnmr(376mhz,cdcl3)δ-63.3.
[0153]
实施例12
[0154]
式ii-12所示化合物的合成，以1-烯丙基-2-(吡啶-3-基)-1h-苯并[d]咪唑代替实施例1中的1-烯丙基-2-苯基-1h-苯并[d]咪唑,其他反应条件均与实施例7相同，收率63％；核磁氢谱如图5所示，核磁碳谱如图6所示。
[0155][0156]
油状液体.1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.64(dd,j＝4.8,1.6hz,1h),8.57(dd,j＝7.6,1.6hz,1h),7.85-7.83(m,1h),7.45-7.41(m,2h),7.38-7.31(m,2h),4.62(dd,j＝12.8,5.6hz,1h),4.36(dd,j＝12.8,7.6hz,1h),3.89-3.82(m,1h),3.22-3.19(m,1h),2.45-2.36(m,1h).
13
cnmr(101mhz,cdcl3)δ154.4,150.6,147.0,144.1,134.6,126.7(d,1j
c-f(cf3)
＝275.6hz),123.7,123.6,123.1,122.4,120.0,109.4,43.8,35.3(d,3j
c-f(cf3)
＝2.5hz),34.4(q,2j
c-f(cf3)
＝28.7hz).
19
fnmr(376mhz,cdcl3)δ-63.3.
[0157]
实施例13
[0158]
式ii-13所示化合物的合成，以1-烯丙基-2-(2,4-二甲基苯基)-1h-苯并[d]咪唑代替实施例1中的1-烯丙基-2-苯基-1h-苯并[d]咪唑,其他反应条件均与实施例11相同，收率78％；
[0159][0160]
油状液体.1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.87-7.83(m,1h),7.37-7.32(m,1h),7.30-7.26(m,2h),7.12(s,1h),7.00(s,1h),4.51(dd,j＝12.8,1.6hz,1h),4.17(dd,j＝12.8,3.2hz,1h),3.56-3.45(m,1h),2.93(s,3h),2.37(s,3h),2.26-2.14(m,2h).
13
cnmr(101mhz,cdcl3)δ148.7,143.9,140.1,139.0,137.9,134.1,132.5,126.1,122.9,122.3,121.8,120.0,108.7,43.2(d,4j
c-f(cf3)
＝1.0hz),37.1(q,2j
c-f(cf3)
＝27.6hz),34.5(d,3j
c-f(cf3)
＝2.6hz),22.4,21.3.
19
fnmr(376mhz,cdcl3)δ-63.62.
[0161]
实施例14
[0162]
式ii-14所示化合物的合成，以1-烯丙基-2-(2,4-二氯苯基)-1h-苯并[d]咪唑代替实施例1中的1-烯丙基-2-苯基-1h-苯并[d]咪唑,其他反应条件均与实施例7相同，收率67％；
[0163][0164]
白色固体，m.p.194-195℃.1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.96-7.93(m,1h),7.57(d,j＝2.0hz,1h),7.36-7.35(m,2h),7.34-7.28(m,2h),4.55(dd,j＝13.2,1.6hz,1h),4.25(dd,j＝13.2,3.2hz,1h),3.60-3.56(m,1h),2.24-2.15(m,2h).
13
cnmr(101mhz,cdcl3)δ144.7,143.7,140.5,135.7,134.2,133.9,131.5,126.8,125.8(d,1j
c-f(cf3)
＝276hz),124.1,123.0,122.9,121.0,108.9,43.0,36.6(q,2j
c-f(cf3)
＝28.3hz),34.68(d,3j
c-f(cf3)
＝2.6hz).
19
fnmr(376mhz,cdcl3)δ-63.5.
[0165]
实施例15
[0166]
式ii-15所示化合物的合成，以1-烯丙基-2-(3,4-二氯苯基)-1h-苯并[d]咪唑代替实施例1中的1-烯丙基-2-苯基-1h-苯并[d]咪唑,其他反应条件均与实施例1相同，所得产物经快速柱层析(石油醚/乙酸乙酯/乙酸，96:24:1)得到目标产物，收率64％；
[0167][0168]
白色固体，m.p.200-201℃.1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.22(d,j＝8.4hz,1h),7.85-7.83(m,1h),7.61(d,j＝8.4hz,1h),7.43-7.40(m,1h),7.38-7.34(m,2h),4.73(d,j＝12.2hz,1h),4.19(d,j＝12.4hz,2h),2.35-2.22(m,2h).
13
cnmr(101mhz,cdcl3)δ146.8,144.1,135.8,135.4,134.8,131.5,130.6,126.2,125.9(d,1j
c-f(cf3)
＝276.3hz),125.2,
123.8,123.30,120.1,109.3,42.4,34.5(q,2j
c-f(cf3)
＝28.5hz),31.53(d,3j
c-f(cf3)
＝1.9hz).
19
fnmr(376mhz,cdcl3)δ-63.4.
[0169]
实施例16
[0170]
式ii-16所示化合物的合成，以1-烯丙基-4-甲基-2-苯基-1h-苯并[d]咪唑代替实施例1中的1-烯丙基-2-苯基-1h-苯并[d]咪唑,其他反应条件均与实施例11相同，收率79％；
[0171][0172]
油状液体.1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.37-8.35(m,1h),7.50-7.42(m,2h),7.35-7.33(m,1h),7.22-7.19(m,2h),7.12-7.08(m,1h),4.52(dd,j＝13.2,2.0hz,1h),4.25(dd,j＝12.8,4.0hz,1h),3.63-3.59(m,1h),2.74(s,3h),2.41-2.23(m,2h).
13
cnmr(101mhz,cdcl3)δ
[0173]
147.6,143.3,136.3,134.5,130.6,130.1,128.7,127.7,126.3,126.2(q,1j
c-f(cf3)
＝276.1hz),126.1,123.2,122.1,106.5,43.8(d,4j
c-f(cf3)
＝1.1hz),37.4(q,2j
c-f(cf3)
＝27.8hz),33.42(d,3j
c-f(cf3)
＝2.5hz),16.8.
19
fnmr(376mhz,cdcl3)δ-63.5.
[0174]
实施例17
[0175]
式ii-17所示化合物的合成，以1-烯丙基-7-甲基-2-苯基-1h-苯并[d]咪唑代替实施例1中的1-烯丙基-2-苯基-1h-苯并[d]咪唑,其他反应条件均与实施例11相同，收率71％；
[0176][0177]
油状液体.1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.33-8.31(m,1h),7.69(d,j＝8.1hz,1h),7.50-7.43(m,2h),7.37-7.34(m,1h),7.21-7.15(t,j＝7.8hz,1h),7.03(d,j＝7.3hz,1h),5.08(dd,j＝12.8,2.0hz,1h),4.44(dd,j＝13.2,4.0hz,1h),3.62-3.58(m,1h),2.72(s,3h),2.57-2.43(m,1h),2.39-2.21(m,1h).
13
cnmr(101mhz,cdcl3)δ144.1,136.1,133.6,130.7,128.8,127.3,126.23,126.21(q,1j
c-f(cf3)
＝278.2hz),125.7,122.7,121.0,118.0,45.7,37.2(q,2j
c-f(cf3)
＝28hz),33.6(d,3j
c-f(cf3)
＝2.5hz),18.7.
19
fnmr(376mhz,cdcl3)δ-63.6.
[0178]
实施例18
[0179]
式ii-18所示化合物的合成，以1-烯丙基-5,6-二甲基-2-苯基-1h-苯并[d]咪唑代替实施例1中的1-烯丙基-2-苯基-1h-苯并[d]咪唑,其他反应条件均与实施例2相同，收率82％；
[0180][0181]
油状液体.1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.29-8.27(m,1h),7.60(s,1h),7.48-7.41(m,2h),7.35-7.33(m,1h),7.14(s,1h),4.49(dd,j＝12.8,2.0hz,1h),4.22(dd,j＝12.8,4.0hz,1h),3.67-3.54(m,1h),2.41(s,3h),2.40(s,3h),2.36-2.23(m,2h).
13
cnmr(101mhz,cdcl3)δ147.5,142.5,136.1,133.4,132.5,131.8,130.4,128.7,127.7,126.2(d,1j
c-f(cf3)
＝276hz),126.1,125.9,119.9,109.3,43.63,37.5(q,2j
c-f(cf3)
＝27.7hz),33.4(d,3j
c-f(cf3)
＝2.4hz),20.63,20.40.
19
fnmr(376mhz,cdcl3)δ-63.6.
[0182]
实施例19
[0183]
式ii-19所示化合物的合成，以1-烯丙基-5,6-二氯-2-苯基-1h-苯并[d]咪唑代替实施例1中的1-烯丙基-2-苯基-1h-苯并[d]咪唑,其他反应条件均与实施例2相同，收率77％；
[0184][0185]
油状液体.1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.27-8.24(m,1h),7.88(s,1h),7.51-7.48(m,2h),7.46(s,1h),7.39-7.36(m,1h),4.46(dd,j＝13.2,2.4hz,1h),4.25(dd,j＝12.8,4.0hz,1h),3.68-3.63(m,1h),2.41-2.23(m,2h).
13
cnmr(101mhz,cdcl3)δ150.1,143.3,136.3,134.1,131.5,129.0,127.8,127.2,126.9,126.4,126.0(d,1j
c-f(cf3)
＝276hz),125.1,121.0,110.4,43.9,37.5(q,2j
c-f(cf3)
＝27.9hz),33.2(d,3j
c-f(cf3)
＝2.5hz).
19
fnmr(376mhz,cdcl3)δ-63.4.
[0186]
实施例20
[0187]
式ii-20所示化合物的合成，以1-(2-甲基烯丙基)-2-苯基-1h-苯并[d]咪唑代替实施例1中的1-烯丙基-2-苯基-1h-苯并[d]咪唑,其他反应条件均与实施例1相同，收率71％；
[0188][0189]
油状液体.1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.37-8.35(m,1h),7.86-7.83(m,1h),7.50-7.45(m,3h),7.40-7.36(m,1h),7.33-7.29(m,2h),4.47(d,j＝12.9hz,1h),3.98(d,j＝12.9hz,1h),2.41-2.26(m,2h),1.74(s,3h).
13
cnmr(101mhz,cdcl3)δ148.4,143.8,140.7,134.6,130.9,128.4,126.3,126.0(q,1j
c-f(cf3)
＝277.2hz),125.2,124.8,123.1,122.8,119.9,109.1,49.42,41.6(q,2j
c-f(cf3)
＝26.9hz),36.3(d,3j
c-f(cf3)
＝1.3hz),22.6.
19
fnmr(376mhz,
cdcl3)δ-59.7.
[0190]
实施例21
[0191]
式ii-21所示化合物的合成，以二氟甲基亚磺酸钠代替实施例1中的三氟甲基亚磺酸钠,其他反应条件均与实施例11相同，收率53％；
[0192][0193]
油状液体.1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.34-8.32(m,1h),7.86-7.84(m,1h),7.52-7.43(m,2h),7.39-7.29(m,4h),5.79(tdd,j＝56.2,5.3,3.1hz,1h),4.46(dd,j＝12.4,2.0hz,1h),4.30(dd,j＝12.4,3.6hz,1h),3.59-3.57(m,1h),2.21-2.09(m,2h).
13
cnmr(101mhz,cdcl3)δ148.2,143.8,136.6,134.8,130.6,128.6,127.8,126.3,125.8,123.1,122.8,119.9,115.9(t,1j
c-f(cf2)
＝238.1hz),109.0,44.8,37.8(t,2j
c-f(cf2)
＝20.9hz),33.2(t,3j
c-f(cf2)
＝5.1hz).
19
fnmr(376mhz,cdcl3)δ-115.2
‑‑
118.1(m).
[0194]
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
[0195]
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，便于具体和详细地理解本发明的技术方案，但并不能因此而理解为对发明专利保护范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。应当理解，本领域技术人员在本发明提供的技术方案的基础上，通过合乎逻辑的分析、推理或者有限的试验得到的技术方案，均在本发明所附权利要求的保护范围内。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求的内容为准，说明书及附图可以用于解释权利要求的内容。

技术特征：
1.一种三氟甲基苯并[4,5]咪唑并[2,1-a]异喹啉衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将式i化合物、三氟甲基亚磺酸钠、酸和溶剂混合进行电解反应，得到三氟甲基苯并[4,5]咪唑并[2,1-a]异喹啉衍生物；所述三氟甲基苯并[4,5]咪唑并[2,1-a]异喹啉衍生物如式ii所示；其中，x选自氢或氮；当x为氢时，m为1～4任意整数，n为1～5任意整数；当x为氮时，m为1～4任一整数，n为1～4任一整数；r1分别独立选自氢、烷基或卤素；r2分别独立选自氢、烷基、烷氧基、卤素或三氟甲基；r3分别独立选自氢、甲基。2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，r1分别独立选自氢、甲基、乙基、氟、氯或溴。3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，r2分别独立选自氢、甲基、乙基、甲氧基、氟、氯或溴。4.如权利要求1～3任一项所述的制备方法，其特征在于，所述电解反应使用的正极选自石墨毡、石墨棒或rvc，所述电解反应使用的负极选自石墨毡、铂片、铁片或镍片。5.如权利要求1～3任一项所述的制备方法，其特征在于，所述电解反应的电流为2～4ma。6.如权利要求1～3任一项所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷、乙腈中的一种；或者所述溶剂选自1,4-二氧六环、乙腈、乙醇、甲醇、六氟异丙醇中的一种与水的混合溶液。7.如权利要求1～3任一项所述的制备方法，其特征在于，所述酸选自三氟乙酸、甲酸、乙酸和三氟甲磺酸中的至少一种。8.如权利要求1～3任一项所述的制备方法，其特征在于，所述酸与所述式i化合物当量比为(1～35):1。9.如权利要求1～3任一项所述的制备方法，其特征在于，所述三氟甲基亚磺酸钠与所述式i化合物的当量比为(2～4):1。10.如权利要求1～3任一项所述的制备方法，其特征在于，所述电解反应的温度为70～90℃，时间为4～7h。

技术总结
本发明涉及一种三氟甲基苯并[4,5]咪唑并[2,1-a]异喹啉衍生物的制备方法，包括以下步骤：将1-烯丙基-2-苯基-1H-苯并[d]咪唑类化合物、三氟甲基亚磺酸钠、酸和溶剂混合进行电解反应，得到三氟甲基苯并[4,5]咪唑并[2,1-a]异喹啉衍生物。该方法具有步骤简洁、成本低廉、无金属催化剂等优点，能够在苯并咪唑并异喹啉衍生物的研究领域发挥重要作用。生物的研究领域发挥重要作用。


技术研发人员：李江胜 戴嘉颖 高伊涵 赵子信 李志伟 卢翠红
受保护的技术使用者：长沙理工大学
技术研发日：2022.03.14
技术公布日：2023/9/22