二氢异喹啉类化合物及其医药用途

1.本发明属于药物化学和药物治疗学领域，具体涉及二氢异喹啉类化合物及其医药用途，也涉及所述化合物的药物组合物以及其作为i型干扰素的分泌调节剂，尤其是作为cgas/sting信号通路靶向抑制剂，在制备预防和/或治疗炎症性疾病和自身免疫性疾病的药物中的用途。
背景技术：
：：2.sting，也称为跨膜蛋白173(tmem173)、mpys、mita或eris，是人类tmem173基因编码的蛋白质。cgas/sting信号通路在先天免疫过程中发挥重要作用。当dna感受器cgas(cyclicgmp-ampsynthase)监测到病原体dna后诱导产生cgamp(cyclicgmp-amp)；接着cgamp激活干扰素基因刺激因子(stimulatorofinterferongenes，stng)来招募sting下游tank结合激酶1(tank-bindingkinase1，tbk1)，通过磷酸化干扰素调节因子3(interferonregulatoryfactor3，irf3)来诱导ⅰ型干扰素和细胞因子的分泌，并通过一系列的级联反应来激活获得性免疫系统，活化t细胞从而发挥抗肿瘤免疫作用。先天免疫系统的异常激活能够诱发多种疾病，cgas/sting信号通路的分子机制研究为靶向药物研发提供了新思路。3.cgas/sting信号通路可以通过机体生理过程和药物方法精密调控，包括蛋白质翻译后修饰(磷酸化、泛素化等)、小分子拮抗剂(如h-151、c-176)与激动剂等(如dmxaa、msa-2)。cgas/sting信号通路处于异常激活或过度激活时，会引发炎症性疾病及自身免疫性疾病，如ags综合征、系统性红斑狼疮(sle)。因此，不同于cgas/sting激活剂对肿瘤细胞的免疫杀伤作用，靶向抑制cgas/sting信号通路可用于该类炎症性疾病及自身免疫性疾病的治疗。4.靶向抑制cgas/sting信号通路的小分子化合物研究虽处于起步阶段，但其一直是医学生理学领域研究的热点。2018年haag等在《nature》上报道了一类硝基呋喃和吲哚脲类化合物(nature2018,559,269-273.)，这些化合物通过与sting蛋白上的cys91共价结合来阻断sting活化所诱导的棕榈酰化，进而干扰其在高尔基体组装成多聚体复合物来抑制下游信号通路传导。此外，该类抑制剂还可以抑制小鼠细胞中sting蛋白介导的炎性细胞因子的分泌来减轻小鼠自身炎症疾病的病理特征。2019年，lama等学者在《naturecommunication》上发表了吲哚并哌啶系列化合物(nat.commun.2019,10,2261.)，该类化合物在人类骨髓来源的巨噬细胞(bmmd)中能有效抑制cgas活性。2021年，中国药科大学王琛团队报导了磺酰胺类化合物sn-011，该化合物与sting蛋白的环二核苷酸结合域结合而发挥sting抑制活性，其在trex1‑/-小鼠中能强烈抑制炎症和自身免疫性疾病(proc.natl.acad.sci.usa.2021,118,e2105465118.)。因此，靶向抑制cgas/sting信号通路的小分子抑制剂有望成为自身免疫性疾病的重要治疗药物。5.近年来，诺华、拜尔、礼来等知名制药公司纷纷加入靶向cgas/sting信号通路的小分子抑制剂的研发中。该类化合物大部分研究尚处于细胞活性验证阶段，目前还没有处于临床研究阶段的小分子抑制剂。因此，亟需研发高活性和成药性的靶向cgas/sting信号通路的小分子抑制剂，从而开发出自身免疫性疾病的治疗药物。技术实现要素：6.本发明目的是提供一种高活性和成药性的靶向cgas/sting信号通路的小分子抑制剂，其可作为用于自身免疫性疾病的治疗药物。7.本发明的第一方面，提供一种式(i)所示的化合物，或其前药、其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物，或其药学上可接受的盐，[0008][0009]其中，q选自o或s；[0010]环a选自取代或非取代下组基团：c6-c12芳基和5-12元杂芳基；其中，所述取代是指被1-5个r1取代；其中，各r1独立地选自：氢、卤素、羧基、羟基、氰基、氨基、-cooc1-c6烷基、硝基、-co(3-8元取代或未取代杂环基)、-co(c3-c8取代或未取代环烷基)、取代或未取代的c6-c12芳基c1-c6烷基、取代或未取代的5-12元杂芳基c1-c6烷基、取代或未取代c1-c6烷基、取代或未取代c2-c6烯基、取代或未取代c2-c6炔基、取代或未取代c1-c6烷氧基、取代或未取代c1-c6烷基酰基、取代或未取代氨基酰基、取代或未取代c1-c6烷基酰胺基、取代或未取代c1-c4烷基氨基、取代或未取代c6-c12芳基氨基、取代或未取代3-8元杂环基、取代或未取代c3-c8环烷基、取代或未取代5-12元杂芳基、取代或未取代c6-c12芳基；r1中所述取代是指被一个或多个选自下组的基团取代：卤素、羧基、-op(o)(oh)2、羟基、氰基、氨基、硝基、苄基、c1-c6烷基oh、c1-c6烷基氨基、c1-c6烷基、卤代c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、卤代c1-c6烷氧基、c3-c8环烷基或3-8元杂环基；[0011]环b为[0012]其中，e为nr10或cr10r10’；[0013]r10选自：cooc1-c6烷基、-co(3-8元取代或未取代杂环基)、-co(c3-c8取代或未取代环烷基)、取代或未取代的c6-c12芳基c1-c6烷基、取代或未取代的5-12元杂芳基c1-c6烷基、取代或未取代c1-c6烷基、取代或未取代c2-c6烯基、取代或未取代c2-c6炔基、取代或未取代c1-c6烷氧基、取代或未取代c1-c6烷基酰基、取代或未取代氨基甲酰基、取代或未取代c1-c6烷基酰胺基、取代或未取代c1-c4烷基氨基、取代或未取代c6-c12芳基氨基、取代或未取代3-8元杂环基、取代或未取代c3-c8环烷基、取代或未取代3-8元杂环基c1-c6烷基、取代或未取代c3-c8环烷基c1-c6烷基、取代或未取代5-12元杂芳基、取代或未取代c6-c12芳基；其中，所述取代是指被一个或多个选自下组的基团取代：卤素、羧基、羟基、氰基、氨基、硝基、苄基、c1-c6烷基oh、c1-c6烷基氨基、c1-c6烷基、卤代c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、卤代c1-c6烷氧基或3-8元杂环基；[0014]r10’、rg、rg’、rh、rh’、ri、ri’、rj和rj’各自独立地选自：氢、卤素、羧基、羟基、氰基、氨基、-cooc1-c6烷基、硝基、-co(3-8元取代或未取代杂环基)、-co(c3-c8取代或未取代环烷基)、取代或未取代的c6-c12芳基c1-c6烷基、取代或未取代的5-12元杂芳基c1-c6烷基、取代或未取代c1-c6烷基、取代或未取代c2-c6烯基、取代或未取代c2-c6炔基、取代或未取代c1-c6烷氧基、取代或未取代c1-c6烷基酰基、取代或未取代氨基酰基、取代或未取代c1-c6烷基酰胺基、取代或未取代c1-c4烷基氨基、取代或未取代c6-c12芳基氨基、取代或未取代3-8元杂环基、取代或未取代c3-c8环烷基、取代或未取代3-8元杂环基c1-c6烷基、取代或未取代c3-c8环烷基c1-c6烷基、取代或未取代5-12元杂芳基、取代或未取代c6-c12芳基；其中，所述取代是指被一个或多个ra取代；[0015]或者，r10和r10’与它们连接的c原子共同形成氧代基(＝o)、取代或未取代3-8元杂环基、取代或未取代c3-c8环烷基、取代或未取代的5-12元杂芳基、取代或未取代c6-c12芳基；其中，所述取代是指被一个或多个ra取代；[0016]或者，rg和rg’与它们连接的c原子共同形成氧代基(＝o)、取代或未取代3-8元杂环基、取代或未取代c3-c8环烷基、取代或未取代的5-12元杂芳基、取代或未取代c6-c12芳基；其中，所述取代是指被一个或多个ra取代；[0017]或者，rh和rh’与它们连接的c原子共同形氧代基(＝o)、成取代或未取代3-8元杂环基、取代或未取代c3-c8环烷基、取代或未取代的5-12元杂芳基、取代或未取代c6-c12芳基；其中，所述取代是指被一个或多个ra取代；[0018]或者，ri和ri’与它们连接的c原子共同形成氧代基(＝o)、取代或未取代3-8元杂环基、取代或未取代c3-c8环烷基、取代或未取代的5-12元杂芳基、取代或未取代c6-c12芳基；其中，所述取代是指被一个或多个ra取代；[0019]或者，rj和rj’它们连接的c原子共同形成氧代基(＝o)、取代或未取代3-8元杂环基、取代或未取代c3-c8环烷基、取代或未取代的5-12元杂芳基、取代或未取代c6-c12芳基；其中，所述取代是指被一个或多个ra取代；[0020]或者，rg和rh与它们连接的c原子共同形成氧代基(＝o)、取代或未取代3-8元杂环基、取代或未取代c3-c8环烷基、取代或未取代的5-12元杂芳基、取代或未取代c6-c12芳基；其中，所述取代是指被一个或多个ra取代；[0021]或者，ri和rj与它们连接的c原子共同形成氧代基(＝o)、取代或未取代3-8元杂环基、取代或未取代c3-c8环烷基、取代或未取代的5-12元杂芳基、取代或未取代c6-c12芳基；其中，所述取代是指被一个或多个ra取代；[0022]或者，ri和r10与它们连接的c原子共同形成氧代基(＝o)、取代或未取代3-8元杂环基、取代或未取代c3-c8环烷基、取代或未取代的5-12元杂芳基、取代或未取代c6-c12芳基；其中，所述取代是指被一个或多个ra取代；[0023]或者，rh和r10与它们连接的c原子共同形成氧代基(＝o)、取代或未取代3-8元杂环基、取代或未取代c3-c8环烷基、取代或未取代的5-12元杂芳基、取代或未取代c6-c12芳基；其中，所述取代是指被一个或多个ra取代；[0024]ra选自：卤素、羧基、羟基、氰基、硝基、氨基、-cooc1-c6烷基、取代或未取代c1-c6烷基、取代或未取代c2-c6烯基、取代或未取代c2-c6炔基、取代或未取代c1-c6烷氧基、取代或未取代c1-c6烷基酰基、取代或未取代氨基甲酰基、取代或未取代c1-c6烷基酰胺基、取代或未取代c1-c4烷基氨基、取代或未取代c6-c12芳基氨基、取代或未取代3-8元杂环基、取代或未取代c3-c8环烷基、取代或未取代的5-12元杂芳基、取代或未取代c6-c12芳基、取代或未取代的c6-c12芳基c1-c6烷基、取代或未取代的5-12元杂芳基c1-c6烷基、-co(3-8元取代或未取代杂环基)、-co(c3-c8取代或未取代环烷基)；其中，所述取代是指被一个或多个选自下组的基团取代：卤素、羧基、羟基、氰基、氨基、硝基、c1-c6烷基、卤代c1-c6烷基、c1-c6烷基oh、c1-c6烷氧基、c3-c8环烷基或3-8元杂环基；[0025]n为1或2。[0026]在另一优选例中，各r1独立地选自：氢、卤素、羧基、羟基、氰基、氨基、硝基、取代或未取代的苄基。[0027]在另一优选例中，环a选自取代或未取代的下组基团：五元杂芳基、六元芳基、六元杂芳基、[6+6]芳基或稠环、[6+6]杂芳基或稠环、[6+5]杂芳基或稠环、[5+6]杂芳基或稠环、[5+5]杂芳基或稠环，其中，所述取代是指被1-5个r1取代；其中，各r1独立地选自：氢、卤素、羧基、羟基、氰基、氨基、-cooc1-c6烷基、硝基、-co(3-8元取代或未取代杂环基)、-co(c3-c8取代或未取代环烷基)、取代或未取代的c6-c12芳基c1-c6烷基、取代或未取代的5-12元杂芳基c1-c6烷基、取代或未取代c1-c6烷基、取代或未取代c2-c6烯基、取代或未取代c2-c6炔基、取代或未取代c1-c6烷氧基、取代或未取代c1-c6烷基酰基、取代或未取代氨基酰基、取代或未取代c1-c6烷基酰胺基、取代或未取代c1-c4烷基氨基、取代或未取代c6-c12芳基氨基、取代或未取代3-8元杂环基、取代或未取代c3-c8环烷基、取代或未取代5-12元杂芳基、取代或未取代c6-c12芳基；r1中所述取代是指被一个或多个选自下组的基团取代：卤素、羧基、-op(o)(oh)2、羟基、氰基、氨基、硝基、苄基、c1-c6烷基oh、c1-c6烷基氨基、c1-c6烷基、卤代c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、卤代c1-c6烷氧基、c3-c8环烷基或3-8元杂环基。[0028]在另一优选例中，r1中所述取代是指被一个或多个选自下组的基团取代：卤素、羧基、羟基、氰基、氨基、硝基、三氟甲氧基、苄基、hoch2-、hoch2ch2-、cf2ch-、cf3ch2ch2-、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c3-c8环烷基或3-8元杂环基。[0029]在另一优选例中，环a选自以下结构：[0030][0031]其中x选自：o、s或nh；[0032]r1是环上任意位置的取代基，个数为1-5个，各r1独立地选自：氢、卤素、羧基、羟基、氰基、氨基、硝基、取代或未取代的苄基、取代或未取代的c6-c12芳基甲基、取代或未取代的5-12元杂芳基甲基、取代或未取代的杂芳基甲基、取代或未取代c1-c6烷基、取代或未取代c2-c6烯基、取代或未取代c2-c6炔基、取代或未取代c1-c6烷氧基、取代或未取代c1-c6烷基酰基、取代或未取代氨基酰基、取代或未取代c1-c6烷基酰胺基、取代或未取代c1-c4烷基氨基、取代或未取代c6-c12芳基氨基、取代或未取代3-8元杂环基、取代或未取代3-8元环烷基、取代或未取代5-12元元杂芳基、取代或未取代c6-c12芳基；r1中所述取代是指被一个或多个选自下组的基团取代：卤素、羧基、-op(o)(oh)2、羟基、氰基、氨基、硝基、苄基、c1-c6烷基oh、c1-c6烷基氨基、c1-c6烷基、卤代c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、卤代c1-c6烷氧基、c3-c8环烷基或3-8元杂环基。[0033]在另一优选例中，环a选自以下结构：[0034][0035]其中，x选自nh；[0036]r1是环上任意位置的取代基，个数为1、2或3个，r1的定义如上所述，优选地，r1选自：氢、卤素、氰基、c1-c6烷基、卤代c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c6-c12芳基、c6-c12芳基nh、-op(o)(oh)2取代的c1-c6烷基、氨基c1-c6烷基coo取代的c1-c6烷基；更优选地，r1选自：三氟甲基、苯基、苯氨基、氰基、甲氧基、cl、f、br、[0037]在另一优选例中，环b选自以下结构：8元杂芳基；其中，所述取代是指被一个或多个选自下组的基团取代：卤素、羧基、羟基、氰基、氨基、硝基、c1-c6烷基、卤代c1-c6烷基、c1-c6烷基oh、c1-c6烷氧基或3-8元杂环基；[0046]或者r4和r5与它们所连接的碳原子形成取代或未取代的苯基或取代或未取代的5-8元杂芳基；其中，所述取代是指被一个或多个选自下组的基团取代：卤素、羧基、羟基、氰基、氨基、硝基、c1-c6烷基、卤代c1-c6烷基、c1-c6烷基oh、c1-c6烷氧基或3-8元杂环基；[0047]或者r6和r7与它们所连接的碳原子形成取代或未取代的苯基或取代或未取代的5-8元杂芳基；其中，所述取代是指被一个或多个选自下组的基团取代：卤素、羧基、羟基、氰基、氨基、硝基、c1-c6烷基、卤代c1-c6烷基、c1-c6烷基oh、c1-c6烷氧基或3-8元杂环基；[0048]或者r7和r8与它们所连接的碳原子形成取代或未取代的苯基或取代或未取代的5-8元杂芳基；其中，所述取代是指被一个或多个选自下组的基团取代：卤素、羧基、羟基、氰基、氨基、硝基、c1-c6烷基、卤代c1-c6烷基、c1-c6烷基oh、c1-c6烷氧基或3-8元杂环基；[0049]或者r8和r9与它们所连接的碳原子形成取代或未取代的苯基或取代或未取代的5-8元杂芳基；其中，所述取代是指被一个或多个选自下组的基团取代：卤素、羧基、羟基、氰基、氨基、硝基、c1-c6烷基、卤代c1-c6烷基、c1-c6烷基oh、c1-c6烷氧基或3-8元杂环基；[0050]ra、ra’、rb、rb’、rc、rc’、rd、rd’、re、re’、rf、rf’、rg、rg’、rh、rh’、ri、ri’、rj和rj’各自独立地选自：氢、卤素、羧基、羟基、氰基、氨基、-cooc1-c6烷基、硝基、ꢀ‑co(3-8元取代或未取代杂环基)、-co(c3-c8取代或未取代环烷基)、取代或未取代的c6-c12芳基c1-c6烷基、取代或未取代的5-12元杂芳基c1-c6烷基、取代或未取代c1-c6烷基、取代或未取代c2-c6烯基、取代或未取代c2-c6炔基、取代或未取代c1-c6烷氧基、取代或未取代c1-c6烷基酰基、取代或未取代氨基酰基、取代或未取代c1-c6烷基酰胺基、取代或未取代c1-c4烷基氨基、取代或未取代c6-c12芳基氨基、取代或未取代3-8元杂环基、取代或未取代c3-c8环烷基、取代或未取代3-8元杂环基c1-c6烷基、取代或未取代c3-c8环烷基c1-c6烷基、取代或未取代5-12元杂芳基、取代或未取代c6-c12芳基；其中，所述取代是指被一个或多个ra取代；[0051]环c选自：取代或未取代3-8元杂环基、取代或未取代c3-c8环烷基、取代或未取代5-8元杂芳基、取代或未取代6-12元芳基；其中，所述取代是指被一个或多个选自下组的基团取代：卤素、羧基、羟基、氰基、氨基、硝基、苄基、c1-c6烷基oh、c1-c6烷基氨基、c1-c6烷基、卤代c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、卤代c1-c6烷氧基或3-8元杂环基；[0052]m为0、1、2、3、4或5；[0053]n为1或2；[0054]ra的定义如上所述。[0055]在另一优选例中，ra、ra’、rb、rb’、rc、rc’、rd、rd’、re、re’、rf、rf’、rg、rg’、rh、rh’、ri、ri’、rj、rj’各自独立地选自：氢、卤素、羧基、羟基、氰基、氨基、硝基、取代或未取代的苄基、取代或未取代的c6-c12芳基甲基、取代或未取代的5-12元杂芳基甲基、取代或未取代c1-c6烷基、取代或未取代c2-c6烯基、取代或未取代c2-c6炔基、取代或未取代c1-c6烷氧基、取代或未取代c1-c6烷基酰基、取代或未取代氨基酰基、取代或未取代c1-c6烷基酰胺基、取代或未取代c1-c4烷基氨基、取代或未取代c6-c12芳基氨基、取代或未取代3-8元杂环基、取代或未取代3-8元环烷基、取代或未取代5-8元杂芳基、取代或未取代6-12元芳基；所述取代为单取代或多取代，各取代基独立为卤素、羧基、羟基、氰基、氨基、硝基、三氟甲氧基、苄基、hoch2-、hoch2ch2-、cf2ch-、cf3ch2ch2-、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基或3-8元杂环基。[0056]在另一优选例中，当ra和ra’均为氧原子时，与所连接的碳原子构成羰基；当rb和rb’均为氧原子时，与所连接的碳原子构成羰基；当rc和rc’均为氧原子时，与所连接的碳原子构成羰基；当rd和rd’均为氧原子时，与所连接的碳原子构成羰基；当re和re’均为氧原子时，与所连接的碳原子构成羰基；当rf和rf’均为氧原子时，与所连接的碳原子构成羰基；当rg和rg’均为氧原子时，与所连接的碳原子构成羰基；当rh和rh’均为氧原子时，与所连接的碳原子构成羰基；当ri和ri’均为氧原子时，与所连接的碳原子构成羰基；当rj和rj’均为氧原子时，与所连接的碳原子构成羰基。[0057]在另一优选例中，环b选自以下结构：[0058][0059]m、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、r10、ra、ra’、rb、rb’、rc、rc’、rg、rg’、rh、rh’、ri、ri’、rj、rj’和n的定义如上所述。[0060]在另一优选例中，r4选自：卤素、羧基、羟基、氰基、氨基、硝基、取代或未取代的苄基、取代或未取代的芳基甲基、取代或未取代的杂芳基甲基、取代或未取代的杂芳基甲基、取代或未取代c1-c6烷基、取代或未取代c2-c6烯基、取代或未取代c2-c6炔基、取代或未取代c1-c6烷氧基、取代或未取代c1-c6烷基酰基、取代或未取代氨基酰基、取代或未取代c1-c6烷基酰胺基、取代或未取代c1-c4烷基氨基、取代或未取代6-12元芳基氨基、取代或未取代3-8元杂环基、取代或未取代3-8元环烷基、取代或未取代5-8元杂芳基、取代或未取代6-12元芳基；其中，所述取代是指被一个或多个选自下组的基团取代：卤素、羧基、羟基、氰基、氨基、硝基、三氟甲氧基、苄基、hoch2-、hoch2ch2-、cf2ch-、cf3ch2ch2-、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基或3-8元杂环基。[0061]在另一优选例中，r4选自：卤素、羟基、羧基、硝基、硝基、氰基、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、5-8元杂芳基、苯基、萘基、c3-c8环烷基、3-8元杂环基；其中，所述c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、5-8元杂芳基、苯基、萘基、c3-c8环烷基、3-8元杂环基任选地被1-3个如下基团取代：卤素、羟基、羧基、酯基、氰基、c1-c6烷基、卤代c1-c6烷基。[0062]在另一优选例中，r10选自：c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、5-8元杂芳基、苯基、萘基、c3-c8环烷基、3-8元杂环基；其中，所述c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、5-8元杂芳基、苯基、萘基、c3-c8环烷基、3-8元杂环基任选地被1-3个如下基团取代：卤素、羟基、羧基、酯基、氰基、c1-c6烷基、卤代c1-c6烷基。[0063]在另一优选例中，所述化合物具有式ii-1～ii-3所示的结构[0064][0065]式中，g为6元芳基或杂芳基；[0066]g’为c6-c12芳基或5-12元杂芳基；[0067]g”为c6-芳基或5-6元杂芳基；[0068]rm各自独立地选自：氢、卤素、羧基、羟基、氰基、氨基、-cooc1-c6烷基、硝基、ꢀ‑co(3-8元取代或未取代杂环基)、-co(c3-c8取代或未取代环烷基)、取代或未取代的c6-c12芳基c1-c6烷基、取代或未取代的5-12元杂芳基c1-c6烷基、取代或未取代c1-c6烷基、取代或未取代c2-c6烯基、取代或未取代c2-c6炔基、取代或未取代c1-c6烷氧基、取代或未取代c1-c6烷基酰基、取代或未取代氨基酰基、取代或未取代c1-c6烷基酰胺基、取代或未取代c1-c4烷基氨基、取代或未取代c6-c12芳基氨基、取代或未取代3-8元杂环基、取代或未取代c3-c8环烷基、取代或未取代5-12元杂芳基、取代或未取代c6-c12芳基；其中所述取代是指被一个或多个选自下组的基团取代：卤素、羧基、ꢀ‑op(o)(oh)2、羟基、氰基、氨基、硝基、苄基、c1-c6烷基oh、c1-c6烷基氨基、c1-c6烷基、卤代c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、卤代c1-c6烷氧基、c3-c8环烷基或3-8元杂环基；优选地，rm各自独立地选自：氢、卤素、氰基、c1-c6烷基、卤代c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c6-c12芳基、5-12元杂芳基、c6-c12芳基nh、-op(o)(oh)2取代的c1-c6烷基、氨基c1-c6烷基coo取代的c1-c6烷基；更优选地，rm各自独立地选自：三氟甲基、苯基、苯氨基、氰基、甲氧基、cl、f、br、[0069]rm’各自独立地选自：氢、卤素、羧基、羟基、氰基、氨基、硝基、c1-c6烷基、卤代c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、卤代c1-c6烷氧基、c3-c8环烷基或3-8元杂环基；[0070]rm”和rm”’各自独立地选自：h、卤素、羧基、羟基、氰基、硝基、氨基、-cooc1-c6烷基、取代或未取代c1-c6烷基、取代或未取代c2-c6烯基、取代或未取代c2-c6炔基、取代或未取代c1-c6烷氧基、取代或未取代c1-c6烷基酰基、取代或未取代氨基甲酰基、取代或未取代c1-c6烷基酰胺基、取代或未取代c1-c4烷基氨基、取代或未取代c6-c12芳基氨基、取代或未取代3-8元杂环基、取代或未取代c3-c8环烷基、取代或未取代的5-12元杂芳基、取代或未取代c6-c12芳基、取代或未取代的c6-c12芳基c1-c6烷基、取代或未取代的5-12元杂芳基c1-c6烷基、-co(3-8元取代或未取代杂环基)、-co(c3-c8取代或未取代环烷基)；其中，所述取代是指被一个或多个选自下组的基团取代：卤素、羧基、羟基、氰基、氨基、硝基、c1-c6烷基、卤代c1-c6烷基、c1-c6烷基oh、c1-c6烷氧基、c3-c8环烷基或3-8元杂环基；[0071]n为1或2；[0072]f、f’、f”和f”’各自独立地为0、1、2或3；[0073]r4的定义如上所述。[0074]在另一优选例中，b环选自：b环选自：[0075][0076]在另一优选例中，一种式i化合物的前药，其具有式iii-1或iii-2所示的结构[0077][0078]式中，l为c1-c6亚烷基；[0079]rn选自：-p(o)(oh)2或氨基c1-c6烷基co；优选地为[0080]g、g’、rm’、rm”、rm”’、f’、f”和f”’的定义如上所述。[0081]在另一优选例中，q、环a、环b、g、g’、g”、e、ra、ra’、rb、rb’、rc、rc’、rd、rd’、re、re’、rf、rf’、rg、rg’、rh、rh’、ri、ri’、rj、rj’、r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、r10、rm、rm’、rm”和rm”’为实施例中各具体化合物所对应基团。[0082]在另一优选例中，所述化合物选自以下化合物：[0083][0084]本发明第二方面，提供一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的选自第一方面所述的化合物，或其前药、其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物，或其药学上可接受的盐中的一种或多种；以及任选地药学上可接受的载体。[0085]本发明第三方面，提供一种第一方面所述的化合物，或其前药、其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物，或其药学上可接受的盐或如第二方面所述的药物组合物的用途，其特征在于，用于制备cgas/sting通路靶向抑制剂；或[0086]用于制备预防和/或治疗炎症性疾病和自身免疫性疾病的药物。[0087]在另一优选例中，所述炎症性疾病和自身免疫性疾病选自：singleton-merten综合征(sms)、aicardi–goutières综合征(ags)、系统性红斑狼疮(sle)、家族性冻疮性红斑狼疮(fcl)、视网膜血管病与脑白质营养不良(rvcl)、sting相关的婴儿期发病血管病变(savi)、硬皮病、银肩病、斯耶格伦氏综合征、类风湿性关节炎、炎症性肠病、多发性硬化、克罗恩病、溃疡性结肠炎、自身免疫性结肠炎、小肠吸收不良综合征、肠易激综合征、葡萄膜炎、粘膜炎、糖尿病、心血管疾病和神经退行性疾病。[0088]本发明第四方面，提供了一种抑制sting蛋白活性的方法，将第一方面所述的化合物与能够表达sting蛋白的细胞接触，可以通过抑制sting蛋白的活性来抑制干扰素的分泌。[0089]在另一优选例中，所述细胞为人源和/或鼠源的。[0090]在另一优选例中，所述细胞为thp1-blue-isg细胞和/或raw-lucia细胞。[0091]应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。具体实施方式[0092]本技术的发明人经过广泛而深入地研究，研发出一种二氢异喹啉类化合物，能够用作cgas/sting信号通路靶向抑制剂，用于炎症性疾病和自身免疫性疾病的治疗。在此基础上，完成了本发明。[0093]术语[0094]在本发明中，所述卤素为f、cl、br或i。[0095]在本发明中，除非特别指出，所用术语具有本领域技术人员公知的一般含义。[0096]在本发明中，术语“c1-c6”是指具有1、2、3、4、5或6个碳原子，“c1-c8”是指具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子，依此类推。[0097]“5-12元”是指具有5-12个环原子，依此类推。[0098]在本发明中，术语“烷基”表示饱和的线性或支链烃部分，例如术语“c1-c6烷基”是指具有1至6个碳原子的直链或支链烷基，非限制性地包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和已基等；优选乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。[0099]在本发明中，术语“烷氧基”表示-o-(烷基)基团。例如术语“c1-c6烷氧基”是指具有1至6个碳原子的直链或支链烷氧基，非限制性地包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基和丁氧基等。[0100]在本发明中，术语“烯基”表示包含至少一个双键的直链或支链烃基部分，例如术语“c2-c6烯基”是指具有2至6个碳原子的含有一个双键的直链或支链烯基，非限制性地包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、异丁烯基、戊烯基和己烯基等。[0101]在本发明中，术语“炔基”是指含有一个三键的直链或支链炔基，例如术语“c2-c6炔基”是指具有2至6个碳原子的含有一个三键的直链或支链炔基，非限制性地包括乙块基、丙块基、丁炔基、异丁炔基、戊炔基和己炔基等。[0102]在本发明中，术语“环烷基”表示饱和的环状烃基部分，例如术语“c3-c10环烷基”是指在环上具有3至10个碳原子的环状烷基，非限制性地包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基和环癸基等。术语“c3-c8环烷基”、“c3-c7环烷基”、和“c3-c6环烷基”具有类似的含义。[0103]术语“杂环基”是指具有选自n、s和o的杂原子的饱和或部分饱和的环状基团，其可以是单环，也可以是双环形式，例如桥环或螺环形式。杂环基优选3-8元杂环基，更优选地为4-6元杂环基，更优选地为5-6元杂环基。杂环基的实例包括但不限于：氧杂环丁烷、氮杂环丁烷、四氢-2h-吡喃基、哌啶基、哌嗪基、四氢呋喃基、吗啉基和吡咯烷基、等。[0104]在本发明中，术语“芳基”表示包含一个或多个芳环的烃基部分。例如术语“c6-c12芳基”是指在环上不含杂原子的具有6至12个碳原子的芳香族环基，如苯基、萘基等。术语“c6-c12芳基”具有类似的含义。芳基的例子包括但不限于苯基(ph)、萘基、芘基、蒽基和菲基。[0105]术语“杂芳基”指具有1-3个原子为选自下组n、s和o的杂原子的环状芳香基，其可以是单环，也可以是稠环形式。本发明中，杂芳基优选地为5-12元杂芳基，更优选5-10元，更优选5-8元。杂芳基的实例包括但不限于：吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、(1,2,3)-三唑基以及(1,2,4)-三唑基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异恶唑基、噻唑基、恶唑基、咔唑、吲哚基、吲唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并噁唑基、异构化的喹啉基、酞嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基或萘啶基及四氮唑基等。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环。术语“[6+5+6]杂芳基”是指稠合的6、5、6三环体系，如二苯并[b,d]噻吩，术语“[6+5]杂芳基”是指6元芳基或杂芳基于5元杂芳基稠和的杂芳基，如苯并噻吩基、吲哚、异吲哚、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并噁唑基，“[6+6]杂芳基”是指6元芳基或杂芳基于6元杂芳基稠和的杂芳基，如喹啉、异喹啉、喹喔啉等。“[5+5]杂芳基”具有类似含义。杂芳基可以是任选取代的或未取代的。当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、烷硫基、烷基氨基、卤素、氨基、硝基、羟基、巯基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷硫基、氧代基、酰胺基、磺酰胺基、甲酰基、甲酰胺基、羧基和羧酸酯基等。本发明中，取代基中，“杂芳环”、“芳杂环”、“杂芳基”具有相同含义。[0106]本发明中，[6+6]芳基或稠环、[6+6]杂芳基或稠环、[6+5]杂芳基或稠环、[5+6]杂芳基或稠环、[5+5]杂芳基或稠环中稠环是指5-6元芳基或杂芳基与5-6元环烷基或杂环烷基稠和的环，例如[0107]等。[0108]在本发明中，“氨基”是指具有-n(r)(r')结构，r和r'可以独立的代表氢、烷基或取代的烷基、环烷基或取代的环烷基、芳基或取代的芳基、杂环或取代的杂环，如上文所定义。r和r'在二烷基胺片段中可以相同或不同。氨基的实例有nh2、nhch3、n(ch3)2。[0109]在本发明中，“氨基甲酰基”是指具有nh2-c＝o-结构的基团，其中，基团中的h可以被取代。[0110]除非另外说明，本文所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基和芳基为取代的和未取代的基团。烷基、烷氧基、环烷基、杂环基和芳基上可能的取代基包括，但不限于：羟基、氨基、硝基、氰基、卤素、c1-c6烷基、c2-c10烯基、c2-c10炔基、c3-c20环烷基、c3-c20环烯基、c3-c20杂环烷基、c3-c20杂环烯基、c1-c6烷氧基、芳基、杂芳基、杂芳氧基、c1-c10烷基氨基、c1-c10二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、c1-c10烷基氨磺酰基、芳基氨磺酰基、c1-c10烷基亚氨基、c1-c10烷基磺基亚氨基、芳基磺基亚氨基、巯基、c1-c10烷硫基、c1-c10烷基磺酰基、芳基磺酰基、酰基氨基、氨酰基、氨基硫代酰基、胍基、脲基、氰基、酰基、硫代酰基、酰氧基、羧基和羧酸酯基。另一方面，环烷基、杂环烷基、杂环烯基、芳基和杂芳基也可互相稠合。[0111]本发明中，所述取代为单取代或多取代，所述多取代为二取代、三取代、四取代、或五取代。所述二取代就是指具有两个取代基，依此类推。[0112]在本发明中，术语“多个”独立指2、3、4、5个。[0113]术语前药，也称前体药物、药物前体、前驱药物等，是指药物经过化学结构修饰后得到的在体外无活性或活性较小、在体内经酶或非酶的转化释放出活性药物而发挥药效的化合物。[0114]术语“药物上可接受的盐”是指具有类似于母体化合物的功效且在生物学上或其他方面(例如，对受试者既无毒也无害)可接受的盐(包括两性离子等内盐)。因此，本发明的实施例提供了本发明化合物的药学上可接受盐。此处所用术语“盐”表示以下任何由无机和/或有机酸形成的酸式盐，以及由无机和/或有机碱形成的碱式盐。本发明化合物的盐可以由本领域普通技术人员已知的方法形成，例如，通过将本发明化合物与一定量的酸或碱(例如等当量的酸或碱)，在一种介质(例如，这种介质可以使得盐在其中沉淀；或者以水为介质，然后冻干)中反应获得。[0115]活性成分[0116]如本文所用，术语“本发明的化合物”或“本发明的活性成分”可互换使用，指式(i)化合物、或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、同位素化合物(如氘代化合物)或前药。该术语还包括外消旋体、光学异构体。[0117]化合物被理解为包括其盐类。在此使用的术语“盐”，指用无机或有机酸和碱形成酸式或碱式的盐。此外，当本发明中的化合物含一个碱性片段时，它包括但不限于吡啶或咪唑，含一个酸性片段时，包括但不限于羧酸，可能形成的两性离子(“内盐”)包含在术语“盐”的范围内。药学上可接受的(即无毒，生理可接受的)盐是首选，虽然其他盐类也有用，例如可以用在制备过程中的分离或纯化步骤。本发明的化合物可能形成盐，例如，化合物i与一定量如等当量的酸或碱反应，在介质中盐析出来，或在水溶液中冷冻干燥得来。[0118]本发明中的化合物含有的碱性片段，包括但不限于胺或吡啶或咪唑环，可能会和有机或无机酸形成盐。可以成盐的典型的酸包括醋酸盐(如用醋酸或三卤代醋酸，如三氟乙酸)、己二酸盐、藻朊酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二甘醇酸盐、十二烷基硫酸盐、乙烷磺酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、羟基乙磺酸盐(如，2-羟基乙磺酸盐)、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐(如，2-萘磺酸盐)、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、苯丙酸盐(如3-苯丙酸盐)、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐，水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐(如与硫酸形成的)、磺酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐如对甲苯磺酸盐、十二烷酸盐等等。[0119]本发明的某些化合物可能含有的酸性片段，包括但不限于羧酸，可能会和各种有机或无机碱形成盐。典型的碱形成的盐包括铵盐、碱金属盐如钠、锂、钾盐，碱土金属盐如钙、镁盐和有机碱形成的盐(如有机胺)，如苄星、二环已基胺、海巴胺(与n,n‑ꢀ二(去氢枞基)乙二胺形成的盐)、n-甲基-d-葡糖胺、n-甲基-d-葡糖酰胺、叔丁基胺，以及和氨基酸如精氨酸、赖氨酸等等形成的盐。碱性含氮基团可以与卤化物季铵盐，如小分子烷基卤化物(如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物及碘化物)，二烷基硫酸盐(如，硫酸二甲酯、二乙酯，二丁酯和二戊酯)，长链卤化物(如癸基、十二烷基、十四烷基和十四烷基的氯化物、溴化物及碘化物)，芳烷基卤化物(如苄基和苯基溴化物)等等。[0120]本发明中化合物的前药及溶剂合物也在涵盖的范围之内。此处术语“前药”是指一种化合物，在治疗相关疾病时，经过代谢或化学过程的化学转化而产生本发明中的化合物、盐、或溶剂合物。本发明的化合物包括溶剂合物，如水合物。[0121]本发明中的化合物、盐或溶剂合物，可能存在的互变异构形式(例如酰胺和亚胺醚)。所有这些互变异构体都是本发明的一部分。[0122]所有化合物的立体异构体(例如，那些由于对各种取代可能存在的不对称碳原子)，包括其对映体形式和非对映形式，都属于本发明的设想范围。本发明中的化合物独立的立体异构体可能不与其他异构体同时存在(例如，作为一个纯的或者实质上是纯的光学异构体具有特殊的活性)，或者也可能是混合物，如消旋体，或与所有其他立体异构体或其中的一部分形成的混合物。本发明的手性中心有s或r两种构型，由理论与应用化学国际联合会(iupac)1974年建议定义。外消旋形式可通过物理方法解决，例如分步结晶，或通过衍生为非对映异构体分离结晶，或通过手性柱色谱法分离。单个的光学异构体可通过合适的方法由外消旋体得到，包括但不限于传统的方法，例如与光学活性酸成盐后再结晶。[0123]本发明中的化合物，依次通过制备、分离纯化获得的该化合物其重量含量等于或大于90％，例如，等于或大于95％，等于或大于99％(“非常纯”的化合物)，在正文描述列出。此处这种“非常纯”本发明的化合物也作为本发明的一部分。[0124]本发明的化合物所有的构型异构体都在涵盖的范围之内，无论是混合物、纯的或非常纯的形式。在本发明化合物的定义包含顺式(z)和返式(e)两种烯烃异构体，以及碳环和杂环的顺式和反式异构体。[0125]在整个说明书中，基团和取代基可以被选择以提供稳定的片段和化合物。[0126]特定官能团和化学术语定义都详细介绍如下。对本发明来说，化学元素与periodictableoftheelements，casversion，handbookofchemistryandphysics，75thed.中定义的一致。特定官能团的定义也在其中描述。此外，有机化学的基本原则以及特定官能团和反应性在“organicchemistry”，thomassorrell，universitysciencebooks，sausalito:1999，也有说明，其全部内容纳入参考文献之列。[0127]本发明的某些化合物可能存在于特定的几何或立体异构体形式。本发明涵盖所有的化合物，包括其顺式和反式异构体、r和s对映异构体、非对映体、(d)型异构体、(l)型异构体、外消旋混合物和其它混合物。另外不对称碳原子可表示取代基，如烷基。所有异构体以及它们的混合物，都包涵在本发明中。[0128]按照本发明，同分异构体的混合物含有异构体的比率可以是多样的。例如，在只有两个异构体的混合物可以有以下组合：50:50，60:40，70:30，80:20，90:10，95:5，96:4，97:3，98:2，99:1，或100:0，异构体的所有比率都在本发明范围之内。本专业内一般技术人员容易理解的类似的比率，及为更复杂的异构体的混合物的比率也在本发明范围之内。[0129]本发明还包括同位素标记的化合物，等同于原始化合物在此公开。不过实际上对一个或更多的原子被与其原子量或质量序数不同的原子取代通常会出现。可以列为本发明的化合物同位素的例子包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯同位素，分别如2h、3h、13c、11c、14c、15n、18o、17o、31p、32p、35s、18f和36cl。本发明中的化合物，或对映体，非对映体，异构体，或药学上可接受的盐或溶剂化物，其中含有上述化合物的同位素或其他同位素原子都在本发明的范围之内。本发明中某些同位素标记化合物，例如3h和14c的放射性同位素也在其中，在药物和底物的组织分布实验中是有用的。氚，即3h和碳-14，即14c，它们的制备和检测比较容易。是同位素中的首选。此外，较重同位素取代如氘，即2h，由于其很好的代谢稳定性在某些疗法中有优势，例如在体内增加半衰期或减少用量，因此，在某些情况下可以优先考虑。同位素标记的化合物可以用一般的方法，通过用易得的同位素标记试剂替换为非同位素的试剂，用批露在示例中的方案可以制备。[0130]如果要设计一个本发明的化合物特定的对映体的合成，它可以不对称合成制备，或用手性辅剂衍生化，将所产生的非对映混合物分离，再除去手性辅剂而得到纯的对映体。另外，如果分子中含有一个碱性官能团，如氨基酸，或酸性官能团，如羧基，可以用合适的光学活性的酸或碱的与之形成非对映异构体盐，再通过分离结晶或色谱等常规手段分离，然后就得到了纯的对映体。[0131]如本文所述，本发明中的化合物可与任何数量取代基或官能团取而扩大其包涵范围。通常，术语“取代”不论在术语“可选”前面或后面出现，在本发明配方中包括取代基的通式，是指用指定结构取代基，代替氢自由基。当特定结构中的多个在位置被多个特定的取代基取代时，取代基每一个位置可以是相同或不同。本文中所使用的术语“取代”包括所有允许有机化合物取代。从广义上讲，允许的取代基包括非环状的、环状的、支链的非支链的、碳环的和杂环的，芳环的和非芳环的有机化合物。在本发明中，如杂原子氮可以有氢取代基或任何允许的上文所述的有机化合物来补充其价态。此外，本发明是无意以任何方式限制允许取代有机化合物。本发明认为取代基和可变基团的组合在以稳定化合物形式在疾病的治疗上是很好的。此处术语“稳定”是指具有稳定的化合物，在足够长的时间内检测足以维持化合物结构的完整性，最好是在足够长的时间内都在效，本文在此用于上述目的。[0132]本技术所涉及的化合物及其药学可接受的盐的代谢产物，以及可以在体内转变为本技术所涉及的化合物及其药学可接受的盐的结构的前药，也包含在本技术的权利要求中。[0133]化合物的制备方法[0134]以下方案和实例中描述了制备式i的化合物的方法。原料和中间体从商业来源购买，由已知步骤制备，或以其他方式说明。在某些情况下，可以改变执行反应方案的步骤的顺序，以促进反应或避免不需要的副反应产物。[0135]通常，在制备流程中，各反应通常在惰性溶剂中，在室温至回流温度(如0℃～150℃，优选10℃～100℃)下进行。反应时间通常为0.1小时-60小时，较佳地为0.5-48小时。[0136]优选地，本发明式(i)化合物可用如下步骤制得[0137][0138]式(i)所示的化合物可以经上所示的以下两种方法制得：[0139]1)芳胺经三光气处理得到异氰酸酯，然后与发生反应，得到式(i)所示的化合物；[0140]2)芳酸经dppa(叠氮磷酸二苯酯)处理得到酰基叠氮，再经加热转化为异氰酸酯，然后与发生反应得到式(i)所示的化合物。[0141]药物组合物和施用方法[0142]由于本发明化合物具有优异的sting激酶的激动活性，因此本发明化合物或其立体异构体或光学异构体、药学上可接受的盐、前药或溶剂化物，以及含有本发明化合物为主要活性成分的药物组合物可用于预防和/或治疗(稳定、减轻或治愈)sting激酶相关的炎症性疾病和自身免疫性疾病。所述炎症性疾病和自身免疫性疾病选自:singleton-merten综合征(sms)、aicardi-goutigres综合征(ags)、系统性红斑狼疮(sle)、家族性冻疮性红斑狼疮(fcl)、视网膜血管病与脑白质营养不良(rvcl)、sting相关的婴儿期发病血管病变(savi)、硬皮病、银肩病、斯耶格伦氏综合征、类风湿性关节炎、炎症性肠病、多发性硬化、克罗恩病、溃疡性结肠炎、自身免疫性结肠炎、小肠吸收不良综合征、肠易激综合征、葡萄膜炎、粘膜炎、糖尿病、心血管疾病和神经退行性疾病等。[0143]本发明的药物组合物包含安全有效量范围内的本发明化合物及药学上可以接受的赋形剂或载体。其中“安全有效量”指的是：化合物的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。通常，药物组合物含有1-2000mg本发明化合物/剂，更佳地，含有10-200mg本发明化合物/剂。较佳地，所述的“一剂”为一个胶囊或药片。[0144]“药学上可接受的载体”指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合物中各组份能和本发明化合物以及它们之间相互掺和，而不明显降低化合物的药效。药学上可以接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)、明胶、滑石、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂(如)、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、无热原水等。[0145]本发明化合物或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括(但并不限于)：口服、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)。[0146]用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性化合物与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠；(e)缓溶剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如，高岭土；和(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。[0147]固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性化合物或化合物的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。必要时，活性化合物也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。[0148]用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性化合物外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例知，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。[0149]除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。[0150]除了活性化合物外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。[0151]用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。[0152]本发明化合物可以单独给药，或者与其他药学上可接受的化合物(例如sting激动剂)联合给药。[0153]联合给药时，所述药物组合物还包括与一种或多种(2种，3种，4种，或更多种)其他药学上可接受的化合物(例如sting激动剂)。该其他药学上可接受的化合物中的一种或多种(2种，3种，4种，或更多种)可与本发明的化合物同时、分开或顺序地用于预防和/或治疗sting激酶的活性或表达量相关的疾病。[0154]使用药物组合物时，是将安全有效量的本发明化合物适用于需要治疗的哺乳动物(如人)，其中施用时剂量为药学上认为的有效给药剂量，对于60kg体重的人而言，日给药剂量通常为1～2000mg，优选20～500mg。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。[0155]“安全有效量”指的是：活性成分的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。通常，药物组合物含有l～2000mg活性成分/剂，更佳地，含有10～200mg活性成分/剂。较佳地，所述的“一剂”为一个药片。[0156]本发明的主要优点在于：[0157]1.本发明的化合物在人源细胞和/或鼠源细胞中对sting蛋白具有抑制活性，可以作为cgas/sting信号通路靶向抑制剂；[0158]2.本发明的化合物具有较好的药效及药代动力学特性。[0159]以下的实施例中的详细实验步骤将进一步具体阐述本发明。这些示例化合物在下面的实施例中以中性形式绘制。在某些情况下，根据用于最终纯化的方法和/或内在分子性质，化合物被分离为盐。这些示例仅用于说明本发明，并不打算以任何方式限制本专利的范围。除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。[0160]下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。[0161]实施例[0162]实施例1n-(1h-吲哚-3-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-甲酰胺(i-1)[0163][0164]步骤①：1h-吲哚-3-酰基叠氮(1-1)[0165][0166]将1克1h-吲哚-3-羧酸、1.12毫升的三乙胺和30毫升二氯甲烷混合物室温搅拌15分钟，分批加入1.35毫升叠氮磷酸二苯酯后室温搅拌过夜。反应液浓缩至干，残余物以乙酸乙酯：石油醚＝30:70柱层析，得白色固体1h-吲哚-3-酰基叠氮(1-1)949毫克，收率82％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.69(brs,1h),8.26–8.28(m,1h),7.96(d,j＝3.2hz,1h),7.42–7.45(m,1h),7.29–7.35(m,2h).[0167]步骤②：3-异氰酸基-1h-吲哚(1-2)[0168][0169]将400毫克化合物1-1和40毫升甲苯的混合物于氩气氛下130℃加热搅拌过夜。反应液浓缩至干，得浅棕色固体3-异氰酸基-1h-吲哚(1-2)339毫克，收率100％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.02(s,1h),7.49(d,j＝8.7hz,2h),7.33(d,j＝8.1hz,1h),7.21(t,j＝7.5hz,1h),7.13(t,j＝7.3hz,1h),6.60(s,1h),3.82(s,3h).[0170]步骤③：n-(1h-吲哚-3-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-甲酰胺(i-1)[0171][0172]将80毫克化合物1-2、80毫克1,2,3,4-四氢异喹啉和0.5毫升n,n-二甲基甲酰胺的混合物室温搅拌过夜。反应液加水，以乙酸乙酯萃取，有机相浓缩至干，以乙酸乙酯：石油醚＝1:1制备薄层，得类白色固体n-(1h-吲哚-3-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-甲酰胺(i-1)52毫克，收率35％。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.71(s,1h),8.25(s,1h),7.61(d,j＝8.0hz,1h),7.36(d,j＝2.4hz,1h),7.32(d,j＝8.0hz,1h),7.17–7.20(m,4h),7.04–7.08(m,1h),6.93–6.97(m,1h),4.67(s,2h),3.75(t,j＝5.6hz,2h),2.88(t,j＝5.6hz,2h).[0173]实施例2n-(1h-吲哚-3-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2h)-甲酰胺(i-2)[0174][0175]n-(1h-吲哚-3-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2h)-甲酰胺(i-2)的制备方法同化合物i-1。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.77(s,1h),8.58(s,1h),7.60(d,j＝7.6hz,1h),7.50(d,j＝8.0hz,1h),7.44(d,j＝2.4hz,1h),7.33(d,j＝8.0hz,1h),7.06–7.13(m,3h),6.92–6.99(m,2h),7.91(t,j＝6.0hz,2h),7.27(t,j＝6.4hz,2h),1.88–1.94(m,2h).[0176]实施例36-溴-n-(1h-吲哚-3-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-甲酰胺(i-3)[0177][0178]6-溴-n-(1h-吲哚-3-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-甲酰胺(i-3)的制备方法同化合物i-1。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.71(s,1h),8.27(s,1h),7.61(d,j＝8.0hz,1h),7.30–7.43(m,4h),7.17(d,j＝7.6hz,1h),7.08(t,j＝7.6hz,1h),6.97(t,j＝7.2hz,1h),4.63(s,2h),3.73(t,j＝6.0hz,2h),2.89(t,j＝6.0hz,2h).[0179]实施例4n-(7-氟-1h-吲哚-3-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-甲酰胺(i-4)[0180][0181]步骤①：7-氟-1h-吲哚-3-酰基叠氮(4-1)[0182][0183]7-氟-1h-吲哚-3-酰基叠氮(4-1)的制备方法同化合物1-1。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ12.85(s,1h),8.25(d,j＝2.0hz,1h),7.88(d,j＝8.0hz,1h),7.19–7.27(m,1h),7.15(t,j＝8.0hz,1h).[0184]步骤②：7-氟-3-异氰酸基-1h-吲哚(4-2)[0185][0186]7-氟-3-异氰酸基-1h-吲哚(4-2)的制备方法同化合物1-2。lrms(esi)m/z[m+h]+:177.1.[0187]步骤③：n-(7-氟-1h-吲哚-3-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-甲酰胺(i-4)[0188][0189]n-(7-氟-1h-吲哚-3-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-甲酰胺(i-4)的制备方法同化合物i-1。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.21(s,1h),8.33(s,1h),7.43–7.46(m,2h),7.19–7.20(m,4h),6.87–6.95(m,2h),4.67(s,2h),3.75(t,j＝6.0hz,2h),2.88(t,j＝6.0hz,2h).[0190]实施例5n-(6-氟-1h-吲哚-3-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-甲酰胺(i-5)[0191][0192]步骤①：6-氟-1h-吲哚-3-酰基叠氮(5-1)[0193][0194]6-氟-1h-吲哚-3-酰基叠氮(5-1)的制备方法同化合物1-1。lrms(esi)m/z[m+h]+:205.3.[0195]步骤②：6-氟-3-异氰酸基-1h-吲哚(5-2)[0196][0197]6-氟-3-异氰酸基-1h-吲哚(5-2)的制备方法同化合物1-2。lrms(esi)m/z[m+h]+:177.2.[0198]步骤③：n-(6-氟-1h-吲哚-3-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-甲酰胺(i-5)[0199][0200]n-(6-氟-1h-吲哚-3-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-甲酰胺(i-5)的制备方法同化合物i-1。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.78(s,1h),8.30(s,1h),7.60–7.63(m,1h),7.37(d,j＝1.6hz,1h),7.19–7.20(m,4h),7.10(dd,j＝2.4,10.4hz,1h),6.85(td,j＝2.0,9.6hz,1h),4.67(s,2h),3.75(t,j＝6.0hz,2h),2.87(t,j＝6.0hz,2h).[0201]实施例6n-(5-氟-1h-吲哚-3-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-甲酰胺(i-6)[0202][0203]步骤①：5-氟-1h-吲哚-3-酰基叠氮(6-1)[0204][0205]5-氟-1h-吲哚-3-酰基叠氮(6-1)的制备方法同化合物1-1。lrms(esi)m/z[m+h]+:205.1.[0206]步骤②：5-氟-3-异氰酸基-1h-吲哚(6-2)[0207][0208]5-氟-3-异氰酸基-1h-吲哚(6-2)的制备方法同化合物1-2。lrms(esi)m/z[m+h]+:177.3.[0209]步骤③：n-(5-氟-1h-吲哚-3-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-甲酰胺(i-6)[0210][0211]n-(5-氟-1h-吲哚-3-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-甲酰胺(i-6)的制备方法同化合物i-1。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.83(s,1h),8.24(s,1h),7.45(d,j＝2.8hz,1h),7.39(dd,j＝2.4,10.4hz,1h),7.29–7.32(m,1h),7.14–7.21(m,4h),6.93(td,j＝1.8,9.2hz,1h),4.67(s,2h),3.75(t,j＝6.0hz,2h),2.88(t,j＝6.0hz,2h).[0212]实施例7n-(1h-吲哚-6-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-甲酰胺(i-7)[0213][0214]步骤①：1h-吲哚-6-酰基叠氮(7-1)[0215][0216]1h-吲哚-6-酰基叠氮(7-1)的制备方法同化合物1-1。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.67(s,1h),8.11(s,1h),7.30–7.70(m,3h),6.58(s,1h).[0217]步骤②：6-异氰酸基-1h-吲哚(7-2)[0218][0219]6-异氰酸基-1h-吲哚(7-2)的制备方法同化合物1-2。lrms(esi)m/z[m+h]+:159.1.[0220]步骤③：n-(1h-吲哚-6-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-甲酰胺(i-7)[0221][0222]n-(1h-吲哚-6-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-甲酰胺(i-7)的制备方法同化合物i-1。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.91(s,1h),8.45(s,1h),7.67(s,2h),7.38(d,j＝8.4hz,1h),7.19–7.21(m,5h),7.05(dd,j＝2.0,8.4hz,1h),6.32(t,j＝2.8hz,1h),4.65(s,2h),3.73(t,j＝6.0hz,2h),2.87(t,j＝6.0hz,2h).[0223]实施例8n-(苯并[b]噻吩-3-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-甲酰胺(i-8)[0224][0225]步骤①：苯并[b]噻吩-3-酰基叠氮(8-1)[0226][0227]苯并[b]噻吩-3-酰基叠氮(8-1)的制备方法同化合物1-1。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.66(d,j＝8.1hz,1h),8.46(s,1h),7.88(d,j＝8.1hz,1h),7.58–7.40(m,2h).[0228]步骤②：3-异氰酸基苯并[b]噻吩(8-2)[0229][0230]3-异氰酸基苯并[b]噻吩(8-2)的制备方法同化合物1-2。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.41(s,1h),8.40(d,j＝7.9hz,1h),7.96(d,j＝7.7hz,1h),7.77(s,1h),7.44(dt,j＝7.1,14.8hz,2h).[0231]步骤③：n-(苯并[b]噻吩-3-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-甲酰胺(i-8)[0232][0233]n-(苯并[b]噻吩-3-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-甲酰胺(i-8)的制备方法同化合物i-1。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.87–7.81(m,1h),7.73(s,1h),7.58(d,j＝7.3hz,1h),7.40(dt,j＝8.6,6.2hz,2h),7.22(dd,j＝10.3,5.2hz,4h),4.75(s,2h),3.81(t,j＝5.9hz,2h),2.99(t,j＝5.8hz,2h).[0234]实施例9n-(1h-吲哚-3-基)-6-三氟甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-甲酰胺(i-9)[0235][0236]n-(1h-吲哚-3-基)-6-三氟甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-甲酰胺(i-9)的制备方法同化合物i-1。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.72(s,1h),8.32(s,1h),7.60(d,j＝8.2hz,2h),7.55(d,j＝8.2hz,1h),7.42(d,j＝8.0hz,1h),7.36(d,j＝2.2hz,1h),7.31(d,j＝8.1hz,1h),7.06(t,j＝7.5hz,1h),6.95(t,j＝7.4hz,1h),4.75(s,2h),3.77(t,j＝5.8hz,2h),2.96(t,j＝5.6hz,2h).[0237]实施例10n-(1h-吲哚-3-基)-6-苯基-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-甲酰胺(i-10)[0238][0239]步骤①：2-boc-6-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉(10-1)[0240][0241]将500毫克2-boc-6-溴-1,2,3,4-四氢异喹啉、391毫克苯硼酸、1.04克碳酸铯、185毫克四(三苯基膦)钯和11毫升乙二醇二甲醚的混合物于氩气保护下85℃搅拌3小时。反应液浓缩至干，残余物以乙酸乙酯：石油醚＝2:98柱层析，得白色固体2-boc-6‑ꢀ苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉(10-1)413毫克，收率83％。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.74(d,j＝7.5hz,2h),7.56(q,j＝8.5hz,4h),7.45(t,j＝7.3hz,1h),7.35(d,j＝7.7hz,1h),4.64(s,2h),3.68(t,j＝5.7hz,2h),3.46(s,3h),2.95(t,j＝5.6hz,2h),2.61(s,1h).[0242]步骤②：6-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉(10-2)[0243][0244]340毫克化合物10-1、2毫升三氟乙酸和8毫升水的混合物室温搅拌3小时。反应液加饱和碳酸氢钠稀释，以二氯甲烷萃取，有机水洗，浓缩至干，得6-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉(10-2)白色固体213毫克，收率93％。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.62(d,j＝7.7hz,2h),7.49–7.30(m,5h),7.09(d,j＝7.8hz,1h),3.86(s,2h),2.96(t,j＝5.8hz,2h),2.76(d,j＝5.6hz,2h).[0245]步骤③：n-(1h-吲哚-3-基)-6-苯基-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-甲酰胺(i-10)[0246][0247]n-(1h-吲哚-3-基)-6-苯基-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-甲酰胺(i-10)的制备方法同化合物i-1。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.71(s,1h),8.28(s,1h),7.66(d,j＝7.6hz,2h),7.62(d,j＝7.8hz,1h),7.47(dd,j＝16.4,8.6hz,4h),7.41–7.21(m,4h),7.06(t,j＝7.4hz,1h),6.96(t,j＝7.4hz,1h),4.71(s,2h),3.77(t,j＝5.5hz,2h),2.95(s,2h).[0248]实施例11n-(5,6-二氟-1h-吲哚-3-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-甲酰胺(i-11)[0249][0250]步骤①：5,6-二氟-1h-吲哚-3-酰基叠氮(11-1)[0251][0252]5,6-二氟-1h-吲哚-3-酰基叠氮(11-1)的制备方法同化合物1-1。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ12.38(s,1h),8.32–8.17(m,1h),7.87(dd,j＝8.1,2.7hz,1h),7.64–7.48(m,1h),7.44(d,j＝7.2hz,1h),7.25(s,1h).[0253]步骤②：5,6-二氟-3-异氰酸基-1h-吲哚(11-2)[0254][0255]5,6-二氟-3-异氰酸基-1h-吲哚(11-2)的制备方法同化合物1-2。lrms(esi)m/z[m+h]+:195.1.[0256]步骤③：n-(5,6-二氟-1h-吲哚-3-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-甲酰胺(i-11)[0257][0258]n-(5,6-二氟-1h-吲哚-3-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-甲酰胺(i-11)的制备方法同化合物i-1。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.89(s,1h),8.28(s,1h),7.60(dd,j＝11.6,8.2hz,1h),7.45(d,j＝2.3hz,1h),7.32(dd,j＝11.3,7.0hz,1h),7.20(s,4h),4.67(s,2h),3.73(t,j＝5.9hz,2h),2.87(t,j＝5.8hz,2h).[0259]实施例12n-(1h-吲哚-3-基)-4-苯基哌嗪-1-甲酰胺(i-12)[0260][0261]n-(1h-吲哚-3-基)-4-苯基哌嗪-1-甲酰胺(i-12)的制备方法同化合物i-1。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.70(s,1h),8.31(s,1h),7.61(d,j＝7.9hz,1h),7.37(d,j＝2.0hz,1h),7.30(d,j＝8.1hz,1h),7.24(t,j＝7.8hz,2h),7.09–6.92(m,4h),6.81(t,j＝7.2hz,1h),3.69–3.55(m,4h),3.22–3.11(m,4h).(i-15)[0277][0278]步骤①：2-boc-8-(哌啶-1-羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(15-1)[0279][0280]将29毫克2-boc-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酸、9毫克哌啶、22毫克三乙胺、32毫克n-甲基吗啉、60毫克苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐和0.2毫升n,n-二甲基甲酰胺的混合物室温搅拌过夜。反应液加水稀释，乙酸乙酯萃取，有机相浓缩至干；残余物以甲醇：二氯甲烷＝1：99柱层析，得2-boc-8-(哌啶-1-羰基)-1,2,3,4‑ꢀ四氢异喹啉(15-1)无色油状物46毫克，收率95％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.00(s,1h),7.17(t,j＝7.4hz,1h),7.12(d,j＝7.4hz,1h),7.03(d,j＝7.2hz,1h),4.52(d,j＝29.0hz,2h),3.90(s,2h),3.34–3.55(m,2h),3.18(d,j＝17.0hz,2h),3.03–2.66(m,4h),1.64(d,j＝17.5hz,4h),1.55–1.38(m,12h).[0281]步骤②：8-(哌啶-1-羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(15-2)[0282][0283]将46毫克化合物15-1、200微升三氟乙酸和3毫升二氯甲烷的混合物室温搅拌3小时。反应液加饱和碳酸氢钠水溶液处理，以二氯甲烷萃取，有机相浓缩至干，得8-(哌啶-1-羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(15-2)油状物33毫克，收率100％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.13(t,j＝7.4hz,1h),7.07(d,j＝7.5hz,1h),6.96(d,j＝7.2hz,1h),4.13(d,j＝16.5hz,1h),3.77(d,j＝16.5hz,2h),3.65(s,1h),3.22–3.05(m,4h),2.80–2.93(m,4h),1.63(s,4h),1.24(d,j＝7.6hz,1h).[0284]步骤③：n-(1h-吲哚-3-基)-8-(哌啶-1-羰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-甲酰胺(i-15)[0285][0286]n-(1h-吲哚-3-基)-8-(哌啶-1-羰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-甲酰胺(i-15)的制备方法同化合物i-1。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.70(s,1h),8.35(s,1h),7.58(d,j＝8.0hz,1h),7.35(d,j＝2.4hz,1h),7.30(d,j＝7.9hz,1h),7.24(d,j＝5.6hz,2h),7.06(t,j＝7.3hz,2h),6.94(t,j＝7.3hz,1h),4.52(d,j＝8.2hz,2h),4.11(q,j＝5.2hz,1h),3.84(s,1h),3.64(s,3h),3.17(d,j＝5.2hz,3h),3.12(s,2h),2.91(s,2h),1.58(s,5h),1.39(s,2h).实施例16[0287]n-(5-三氟甲基-1h-吲哚-3-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-甲酰胺(i-16)[0288][0289]步骤①：5-三氟甲基-1h-吲哚-3-酰基叠氮(16-1)[0290][0291]5-三氟甲基-1h-吲哚-3-酰基叠氮(16-1)的制备方法同化合物1-1。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ12.64(s,1h),8.71(d,j＝13.1hz,1h),8.37(s,1h),7.87(d,j＝8.7hz,1h),7.65(d,j＝8.4hz,1h).[0292]步骤②：3-异氰酸基-5-三氟甲基-1h-吲哚(16-2)[0293][0294]3-异氰酸基-5-三氟甲基-1h-吲哚(16-2)的制备方法同化合物1-2。lrms(esi)m/z[m+h]+:227.1.[0295]步骤③：n-(5-三氟甲基-1h-吲哚-3-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-甲酰胺(i-16)[0296][0297]n-(5-三氟甲基-1h-吲哚-3-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-甲酰胺(i-16)的制备方法同化合物i-1。lrms(esi)m/z[m+h]+:360.3.[0298]实施例172-((1h-吲哚-3-基)氨基甲酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酸(i-17)[0299][0300]2-((1h-吲哚-3-基)氨基甲酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酸(i-17)的制备方法同化合物i-1。lrms(esi)m/z[m–h]–:334.2.[0301]实施例182-((1h-吲哚-3-基)氨基甲酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酸甲酯(i-18)[0302][0303]2-((1h-吲哚-3-基)氨基甲酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酸甲酯(i-18)的制备方法同化合物i-1。lrms(esi)m/z[m+h]+:350.3.[0304]实施例196-(呋喃-3-基)-n-(1h-吲哚-3-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-甲酰胺(i-19)[0305][0306]步骤①：2-boc-6-(呋喃-3-基)-3,4-二氢异喹啉(19-1)[0307][0308]2-boc-6-(呋喃-3-基)-3,4-二氢异喹啉(19-1)的制备同化合物10-1。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.15(s,1h),7.72(t,j＝1.7hz,1h),7.42(d,j＝7.8hz,2h),7.17(d,j＝7.9hz,1h),6.94(d,j＝1.0hz,1h),4.48(s,2h),3.56(t,j＝5.9hz,2h),2.79(t,j＝5.8hz,2h),1.43(s,10h).[0309]步骤②：6-(呋喃-3-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(19-2)[0310][0311]6-(呋喃-3-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(19-2)的制备同化合物10-2。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.13(s,1h),7.71(s,1h),7.42–7.30(m,2h),7.04(d,j＝7.8hz,1h),6.92(s,1h),3.89(s,2h),3.01(t,j＝5.9hz,2h),2.75(t,j＝5.8hz,2h).[0312]步骤③：6-(呋喃-3-基)-n-(1h-吲哚-3-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-甲酰胺(i-19)[0313][0314]6-(呋喃-3-基)-n-(1h-吲哚-3-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-甲酰胺(i-19)的制备方法同化合物i-1。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.72(s,1h),8.36(s,1h),8.29(s,1h),7.96(d,j＝7.5hz,1h),7.74–7.52(m,4h),7.35(ddd,j＝13.5,12.4,5.8hz,5h),7.06(t,j＝7.4hz,1h),6.96(t,j＝7.4hz,1h),4.73(s,2h),3.79(t,j＝5.9hz,2h),2.97(t,j＝5.4hz,2h).[0315]实施例20n-(1h-吲哚-3-基)-6-(萘-1-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-甲酰胺(i-20)[0316][0317]步骤①：2-boc-6-(萘-1-基)-3,4-二氢异喹啉(20-1)[0318][0319]2-boc-6-(萘-1-基)-3,4-二氢异喹(20-1)的制备同化合物10-1。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.99(d,j＝7.7hz,1h),7.94(d,j＝8.2hz,1h),7.82(d,j＝8.2hz,1h),7.52(ddd,j＝22.7,14.6,7.0hz,3h),7.40(d,j＝7.0hz,1h),7.30(dd,j＝17.3,7.5hz,3h),4.60(s,2h),3.61(t,j＝5.9hz,2h),2.86(t,j＝5.7hz,2h),1.45(s,10h).[0320]步骤②：6-(萘-1-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(20-2)[0321][0322]6-(萘-1-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(20-2)的制备同化合物10-2。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.99(d,j＝7.7hz,1h),7.93(d,j＝8.2hz,1h),7.83(d,j＝8.3hz,1h),7.53(ddd,j＝13.0,12.0,7.1hz,3h),7.40(d,j＝6.3hz,1h),7.18(q,j＝7.5hz,3h),3.94(s,2h),3.01(t,j＝5.9hz,2h),2.77(t,j＝5.7hz,2h).[0323]步骤③：n-(1h-吲哚-3-基)-6-(萘-1-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-甲酰胺(i-20)[0324][0325]n-(1h-吲哚-3-基)-6-(萘-1-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-甲酰胺(i-20)的制备方法同化合物i-1。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.72(s,1h),8.30(s,1h),8.00(d,j＝7.3hz,1h),7.95(d,j＝8.5hz,1h),7.85(d,j＝8.5hz,1h),7.63(d,j＝7.8hz,1h),7.60–7.46(m,3h),7.43(d,j＝6.1hz,1h),7.38(d,j＝2.1hz,1h),7.33(dd,j＝11.0,6.7hz,4h),7.07(t,j＝7.1hz,1h),6.96(t,j＝7.6hz,1h),4.78(s,2h),3.81(s,2h),2.96(s,2h).[0326]实施例216-(苯并呋喃-3-基)-n-(1h-吲哚-3-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-甲酰胺(i-21)[0327][0328]步骤①：2-boc-6-(苯并呋喃-3-基)-3,4-二氢异喹(21-1)[0329][0330]2-boc-6-(苯并呋喃-3-基)-3,4-二氢异喹(21-1)的制备同化合物10-1。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.34(s,1h),7.93(d,j＝7.3hz,1h),7.66(d,j＝7.8hz,1h),7.55(d,j＝8.0hz,2h),7.35(ddd,j＝23.8,16.8,7.4hz,3h),4.55(s,2h),3.59(t,j＝5.7hz,2h),2.87(t,j＝5.7hz,2h),1.44(s,9h).[0331]步骤②：6-(苯并呋喃-3-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(21-2)[0332][0333]6-(苯并呋喃-3-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(21-2)的制备同化合物10-2。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.31(s,1h),7.91(d,j＝7.3hz,1h),7.66(d,j＝7.7hz,1h),7.50–7.42(m,2h),7.42–7.31(m,2h),7.15(d,j＝7.9hz,1h),3.91(s,2h),3.00(t,j＝5.9hz,2h),2.79(t,j＝5.7hz,2h).[0334]步骤③：6-(苯并呋喃-3-基)-n-(1h-吲哚-3-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-甲酰胺(i-21)[0335][0336]6-(苯并呋喃-3-基)-n-(1h-吲哚-3-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-甲酰胺(i-21)的制备方法同化合物i-1。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.72(s,1h),8.36(s,1h),8.29(s,1h),7.96(d,j＝7.5hz,1h),7.74–7.52(m,4h),7.35(ddd,j＝13.5,12.4,5.8hz,5h),7.06(t,j＝7.4hz,1h),6.96(t,j＝7.4hz,1h),4.73(s,2h),3.79(t,j＝5.9hz,2h),2.97(t,j＝5.4hz,2h).[0337]实施例22n-(1h-吲哚-3-基)-6-(哌啶-1-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-甲酰胺(i-22)[0338][0339]步骤①：2-boc-6-(哌啶-1-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(22-1)[0340][0341]将167毫克2-boc-6-溴-1,2,3,4-四氢异喹啉、137毫克哌啶、257毫克叔丁醇钠、22毫克[1,3-双(2,6-二异丙基苯)咪唑-2-叉](3-氯吡啶)二氯化钯和14毫升无水二氧六环的混合物于氩气保护下100℃搅拌过夜。反应液浓缩至干，残余物以乙酸乙酯：石油醚＝5:95柱层析，得白色固体2-boc-6-(哌啶-1-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(22-1)117毫克，收率69％。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ6.98(d,j＝8.6hz,1h),6.80(d,j＝8.2hz,1h),6.70(s,1h),4.48(s,2h),3.62(s,3h),3.14–3.05(m,4h),2.77(s,2h),1.69(d,j＝5.3hz,3h),1.64(s,2h),1.57(d,j＝5.4hz,2h),1.48(s,9h).[0342]步骤②：6-(哌啶-1-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(22-2)[0343][0344]6-(哌啶-1-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(22-2)的制备同化合物10-2。lcms(esi)m/z[m+h]+:217.2.[0345]步骤③：n-(1h-吲哚-3-基)-6-(哌啶-1-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-甲酰胺(i-22)[0346][0347]n-(1h-吲哚-3-基)-6-(哌啶-1-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-甲酰胺(i-22)的制备方法同化合物i-1。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.70(s,1h),8.19(s,1h),7.61(d,j＝7.7hz,1h),7.36(d,j＝2.3hz,1h),7.31(d,j＝8.1hz,1h),7.06(t,j＝7.4hz,1h),7.02–6.93(m,2h),6.80(d,j＝8.5hz,1h),6.74(s,1h),4.56(s,2h),3.69(t,j＝5.7hz,2h),3.15–3.02(m,4h),2.80(t,j＝5.5hz,2h),1.62(s,4h),1.53(d,j＝4.9hz,2h).[0348]实施例23n-(5,6-二氟-1h-吲哚-3-基)-6-苯基-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-甲酰胺(i-23)[0349][0350]n-(5,6-二氟-1h-吲哚-3-基)-6-苯基-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-甲酰胺(i-23)的制备方法同化合物i-1。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.88(s,1h),8.30(s,1h),7.58–7.67(m,3h),7.54–7.40(m,5h),7.38–7.25(m,3h),4.71(s,2h),3.76(s,2h),2.94(s,2h).[0351]实施例24n-(5-氟-1h-吲哚-3-基)-6-苯基-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-甲酰胺(i-24)[0352][0353]实施例25n-(1h-吲哚-3-基)-6-乙烯基-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-甲酰胺(i-25)[0354][0355]实施例266-乙炔基-n-(1h-吲哚-3-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-甲酰胺(i-26)[0356][0357]实施例276-乙基-n-(1h-吲哚-3-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-甲酰胺(i-27)[0358][0359]实施例285-溴-n-(1h-吲哚-3-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-甲酰胺(i-28)[0360][0361]5-溴-n-(1h-吲哚-3-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-甲酰胺(i-28)的制备同化合物i-1。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.72(s,1h),8.36(s,1h),7.60(d,j＝7.9hz,1h),7.51(d,j＝7.7hz,1h),7.36(d,j＝2.4hz,1h),7.30(d,j＝8.1hz,1h),7.23(d,j＝7.6hz,1h),7.17(t,j＝7.7hz,1h),7.06(t,j＝7.5hz,1h),6.95(t,j＝7.5hz,1h),4.69(s,2h),3.79(t,j＝6.0hz,2h),2.82(t,j＝6.0hz,2h).[0362]实施例297-溴-n-(1h-吲哚-3-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-甲酰胺(i-29)[0363][0364]7-溴-n-(1h-吲哚-3-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-甲酰胺(i-29)的制备同化合物i-1。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.71(s,1h),8.27(s,1h),7.59(d,j＝8.0hz,1h),7.41(s,1h),7.39–7.33(m,2h),7.31(dd,j＝8.1,1.0hz,1h),7.16(d,j＝8.2hz,1h),7.10–7.02(m,1h),6.95(ddd,j＝8.0,7.0,1.0hz,1h),4.66(s,2h),3.73(t,j＝5.9hz,2h),2.83(t,j＝5.8hz,2h).[0365]实施例308-溴-n-(1h-吲哚-3-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-甲酰胺(i-30)[0366][0367]8-溴-n-(1h-吲哚-3-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-甲酰胺(i-30)的制备同化合物i-1。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.72(d,j＝2.3hz,1h),8.45(s,1h),7.59(d,j＝7.9hz,1h),7.49(dd,j＝7.9,1.3hz,1h),7.36(d,j＝2.5hz,1h),7.33–7.28(m,1h),7.24(d,j＝7.5hz,1h),7.15(t,j＝7.7hz,1h),7.06(ddd,j＝8.2,6.9,1.2hz,1h),6.96(ddd,j＝7.9,6.9,1.1hz,1h),4.59(s,2h),3.75(t,j＝5.8hz,2h),3.07–2.81(m,2h).[0368]实施例316-氟-n-(1h-吲哚-3-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-甲酰胺(i-31)[0369][0370]6-氟-n-(1h-吲哚-3-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-甲酰胺(i-31)的制备同化合物i-1。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.71(s,1h),8.26(s,1h),7.60(d,j＝7.9hz,1h),7.36(d,j＝2.5hz,1h),7.30(d,j＝8.1hz,1h),7.22(dd,j＝8.2,5.9hz,1h),7.09–7.00(m,3h),6.95(t,j＝7.3hz,1h),4.64(s,2h),3.72(t,j＝5.9hz,2h),2.87(t,j＝5.6hz,2h).[0371]实施例326-氯-n-(1h-吲哚-3-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-甲酰胺(i-32)[0372][0373]6-氯-n-(1h-吲哚-3-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-甲酰胺(i-32)的制备同化合物i-1。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.72(s,1h),8.28(s,1h),7.59(d,j＝8.0hz,1h),7.35(d,j＝2.4hz,1h),7.33–7.28(m,2h),7.27–7.19(m,2h),7.06(t,j＝7.5hz,1h),6.95(t,j＝7.5hz,1h),4.64(s,2h),3.72(t,j＝5.8hz,2h),2.87(t,j＝6.0hz,2h).[0374]实施例33n-(1h-吲哚-3-基)-6,9-二氢呋喃并[3,2-h]异喹啉-8(7h)-甲酰胺(i-33)[0375][0376]实施例34n-(1h-吲哚-3-基)-5-苯基-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-甲酰胺(i-34)[0377][0378]步骤①：5-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉(34-1)[0379][0380]将100毫克5-溴-1,2,3,4-四氢异喹啉、87毫克苯硼酸、384毫克碳酸铯、35毫克pdcl2(dppf)、1毫升四氢呋喃和0.5毫升水的混合物于70℃氩气氛下加热搅拌5小时。反应液加水稀释，乙酸乙酯萃取，有机层至干，残余物以二氯甲烷：甲醇＝95：5柱层析，得棕褐色油状液体5-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉(34-1)75毫克，收率76％。lcms(esi)m/z[m+h]+:210.2.[0381]步骤②：n-(1h-吲哚-3-基)-5-苯基-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-甲酰胺(i-34)[0382][0383]n-(1h-吲哚-3-基)-5-苯基-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-甲酰胺(i-34)的制备同化合物i-1。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.71(s,1h),8.21(s,1h),7.61(d,j＝8.0hz,1h),7.49–7.34(m,6h),7.30(t,j＝8.1hz,2h),7.23(d,j＝7.6hz,1h),7.13(d,j＝7.4hz,1h),7.06(t,j＝7.5hz,1h),6.96(t,j＝7.5hz,1h),4.74(s,2h),3.64(t,j＝5.8hz,2h),2.75(t,j＝5.8hz,2h).[0384]实施例35n-(1h-吲哚-3-基)-7-苯基-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-甲酰胺(i-35)[0385][0386]步骤①：7-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉(35-1)[0387][0388]7-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉(35-1)的制备同化合物34-1。lcms(esi)m/z[m+h]+:210.2.[0389]步骤②：n-(1h-吲哚-3-基)-7-苯基-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-甲酰胺(i-35)nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.67(s,1h),8.16(s,1h),7.56(d,j＝7.9hz,1h),7.40–7.19(m,7h),6.88–7.08(m,2h),3.45(t,j＝4.9hz,4h),2.37(t,j＝4.9hz,4h).[0403]实施例38n-(4-氟-1h-吲哚-3-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-甲酰胺(i-38)[0404][0405]步骤①：4-氟-1h-吲哚-3-酰基叠氮(38-1)[0406][0407]4-氟-1h-吲哚-3-酰基叠氮(38-1)的制备方法同化合物1-1。lrms(esi)m/z[m+h]+:205.1.[0408]步骤②：4-氟-3-异氰酸基-1h-吲哚(38-2)[0409][0410]4-氟-3-异氰酸基-1h-吲哚(38-2)的制备方法同化合物1-2。lrms(esi)m/z[m+h]+:177.0.[0411]步骤③：n-(4-氟-1h-吲哚-3-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-甲酰胺(i-38)[0412][0413]n-(4-氟-1h-吲哚-3-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-甲酰胺(i-38)的制备方法同化合物i-1。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.09(s,1h),8.07(s,1h),7.27(d,j＝2.5hz,1h),7.22–7.13(m,5h),7.01(td,j＝8.0,5.1hz,1h),6.67(dd,j＝11.3,7.7hz,1h),4.63(s,2h),3.69(t,j＝5.8hz,2h),2.85(t,j＝5.9hz,2h).[0414]实施例39n-(5-氯-1h-吲哚-3-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-甲酰胺(i-39)[0415][0416]n-(5-氯-1h-吲哚-3-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-甲酰胺(i-39)的制备方法同化合物i-1。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.92(s,1h),8.29(s,1h),7.70(s,1h),7.46(d,j＝2.3hz,1h),7.32(d,j＝8.5hz,1h),7.19(s,4h),7.07–7.02(m,1h),4.67(s,2h),3.73(t,j＝5.8hz,2h),2.86(t,j＝5.8hz,2h).[0417]实施例40n-(5-苯胺基-1h-吲哚-3-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-甲酰胺(i-40)[0418][0419]实施例41n-(5-苯基-1h-吲哚-3-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-甲酰胺(i-41)[0420][0421]实施例426-(4,4-二氟哌啶-1-基)-n-(1h-吲哚-3-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-甲酰胺(i-42)[0422][0423]实施例436-(3,3-二氟环丁基)-n-(1h-吲哚-3-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-甲酰胺(i-43)[0424][0425]实施例446-(6,6-二氟-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-n-(1h-吲哚-3-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-甲酰胺(i-44)[0426][0427]实施例45n-(1h-吲哚-3-基)-6-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)-3,4-二氢异喹啉ꢀ‑2(1h)-甲酰胺(i-45)[0428][0429]实施例46n-(1h-吲哚-3-基)-6-(4-(3,3,3-三氟丙基)哌嗪-1-基)-3,4-二氢异喹啉ꢀ‑2(1h)-甲酰胺(i-46)[0430][0431]实施例476-(2,2-二甲基吗啉基)-n-(1h-吲哚-3-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-甲酰胺(i-47)[0432][0433]实施例48n-(5-氰基-1h-吲哚-3-基)-6-苯基-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-甲酰胺(i-48)[0434][0435]实施例49n-(5-氯-6-氟-1h-吲哚-3-基)-6-苯基-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-甲酰胺(i-49)[0436][0437]实施例50n-(5-溴-1h-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-6-苯基-3,4-二氢异喹啉-2(1h)‑ꢀ甲酰胺(i-50)[0438][0439]实施例51n-(5-甲氧基-1h-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-6-苯基-3,4-二氢异喹啉ꢀ‑2(1h)-甲酰胺(i-51)[0440]实施例52n-(5-氟-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-6-苯基-3,4-二氢异喹啉-2(1h)‑ꢀ甲酰胺(i-52)[0441][0442]实施例53n-(5-氯-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-6-苯基-3,4-二氢异喹啉-2(1h)‑ꢀ甲酰胺(i-53)[0443][0444]实施例54n-(5-溴-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-6-苯基-3,4-二氢异喹啉-2(1h)‑ꢀ甲酰胺(i-54)[0445][0446]实施例556-苯基-n-(1h-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-甲酰胺(i-55)[0447][0448]实施例56n-(1h-吲哚-3-基)-4-苯基-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酰胺(i-56)[0449][0450]实施例574-苄基-n-(1h-吲哚-3-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酰胺(i-57)[0451][0452]实施例58n-(1h-吲哚-3-基)-4-(吡啶-4-基)哌嗪-1-甲酰胺(i-58)[0453][0454]实施例59n-(1h-吲哚-3-基)-4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酰胺(i-59)[0455][0456]n-(1h-吲哚-3-基)-4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酰胺(i-59)的制备方法同化合物i-1。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.71(s,1h),8.31(s,1h),7.61(d,j＝7.9hz,1h),7.37(d,j＝2.4hz,1h),7.31(d,j＝8.0hz,1h),7.14(t,j＝8.1hz,1h),7.06(t,j＝7.2hz,1h),6.95(t,j＝7.4hz,1h),6.59(d,j＝8.4hz,1h),6.52(s,1h),6.41(d,j＝8.2hz,1h),3.73(s,3h),3.67–3.54(m,4h),3.23–3.11(m,4h).[0457]实施例604-(2-羟乙基)-n-(1h-吲哚-3-基)哌嗪-1-甲酰胺(i-60)[0458][0459]实施例61n-(1h-吲哚-3-基)-4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酰胺(i-61)[0460][0461]n-(1h-吲哚-3-基)-4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酰胺(i-61)的制备方法同化合物i-1。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.69(s,1h),8.25(s,1h),7.61(d,j＝7.7hz,1h),7.37(d,j＝2.4hz,1h),7.30(d,j＝8.1hz,1h),7.05(t,j＝7.3hz,1h),7.01–6.80(m,5h),3.80(s,3h),3.67–3.53(m,4h),3.05–2.89(m,4h).[0462]实施例62n-(1h-吲哚-3-基)-4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酰胺(i-62)[0463][0464]n-(1h-吲哚-3-基)-4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酰胺(i-62)的制备方法同化合物i-1。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.71(s,1h),8.30(s,1h),7.61(d,j＝7.8hz,1h),7.38(d,j＝2.4hz,1h),7.31(d,j＝8.1hz,1h),7.06(t,j＝7.4hz,1h),6.95(t,j＝7.2hz,3h),6.85(d,j＝9.0hz,2h),3.70(s,3h),3.67–3.55(m,4h),3.10–2.97(m,4h).[0465]实施例63n-(1h-吲哚-3-基)-4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酰胺(i-63)[0466][0467]实施例64n-(1h-吲哚-3-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌嗪-1-甲酰胺(i-64)[0468][0469]实施例654-环丙基-n-(1h-吲哚-3-基)哌嗪-1-甲酰胺(i-65)[0470][0471]4-环丙基-n-(1h-吲哚-3-基)哌嗪-1-甲酰胺(i-65)的制备方法同化合物i-1。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.68(s,1h),8.18(s,1h),7.59(d,j＝7.9hz,1h),7.35(d,j＝2.4hz,1h),7.30(d,j＝8.2hz,1h),7.05(t,j＝7.5hz,1h),6.94(t,j＝7.5hz,1h),3.45–3.39(m,4h),2.58–2.52(m,4h),1.65(d,j＝3.5hz,1h),0.47–0.41(m,2h),0.35(d,j＝3.2hz,2h).[0472]实施例66n-(1h-吲哚-3-基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺(i-66)[0473][0474]n-(1h-吲哚-3-基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺(i-66)的制备方法同化合物i-1。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.71–10.65(m,1h),8.17(s,1h),7.58(d,j＝8.0hz,1h),7.34(d,j＝2.4hz,1h),7.29(d,j＝8.1hz,1h),7.05(t,j＝7.5hz,1h),6.94(t,j＝7.5hz,1h),3.45(t,j＝5.0hz,4h),2.32(t,j＝5.0hz,4h),2.20(s,3h).[0475]实施例67n-(1h-吲哚-7-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-甲酰胺(i-67)[0476][0477]步骤①：7-异氰酸基-1h-吲哚(67-1)[0478][0479]100毫克1h-吲哚-7-胺、225毫克三光气溶于30毫升二氯甲烷中，然后滴加30毫升饱和碳酸氢钠溶液，滴毕在氩气氛下室温搅拌12小时，反应液加水稀释，乙酸乙酯萃取，有机层浓缩至干得灰色固体7-异氰酸基-1h-吲哚(67-1)100毫克，收率83％。lrms(esi)m/z[m+h]+:158.9.[0480]步骤②：n-(1h-吲哚-7-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-甲酰胺(i-67)[0481][0482]n-(1h-吲哚-7-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-甲酰胺(i-67)的制备同化合物i-1。lrms(esi)m/z[m+h]+:292.2.[0483]实施例68n-(1h-吲哚-5-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-甲酰胺(i-68)[0484][0485]步骤①：5-异氰酸基-1h-吲哚(68-1)[0486][0487]向100毫克1h-吲哚-5-胺、224.5毫克三光气和3毫升四氢呋喃的混合物中滴加210微升三乙胺，滴毕0℃搅拌2小时，反应液浓缩至干，残余物以石油醚：乙酸乙酯＝90:10柱层析得淡黄色固体5-异氰酸基-1h-吲哚(68-1)23.5毫克，收率20％。lrms(esi)m/z[m+h]+:158.9.[0488]步骤②：n-(1h-吲哚-5-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-甲酰胺(i-68)[0489][0490]n-(1h-吲哚-5-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-甲酰胺(i-68)的制备方法同化合物i-1。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.91(s,1h),8.35(s,1h),7.58(d,j＝2.0hz,1h),7.28–7.22(m,2h),7.18(s,4h),7.12(dd,j＝8.6,2.1hz,1h),6.32(t,j＝2.6hz,1h),4.64(s,2h),3.70(t,j＝5.9hz,2h),2.85(t,j＝5.9hz,2h).[0491]实施例69n-(1h-吲哚-4-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-甲酰胺(i-69)[0492][0493]步骤①：4-异氰酸基-1h-吲哚(69-1)[0494][0495]100毫克1h-吲哚-5-胺、225毫克三光气溶于10毫升甲苯于130℃搅拌5小时，反应液浓缩至干，加少量乙醚萃取，过滤，滤液浓缩至干得黄色油状物4-异氰酸基-1h-吲哚(8-1)47毫克，收率39％。lrms(esi)m/z[m+h]+:159.1.[0496]步骤②：n-(1h-吲哚-4-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-甲酰胺(i-69)[0497][0498]n-(1h-吲哚-4-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-甲酰胺(i-69)的制备同化合物i-1。lrms(esi)m/z[m+h]+:292.1.[0499]实施例70前药的制备[0500]3-(3-(4-苯基哌嗪-1-甲酰胺)-1h-吲哚-1-基)二甲基甘氨酸丙酯(70-1)[0501][0502]3-(5-氟-3-(6-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酰胺)-1h-吲哚-1-基)二甲基甘氨酸丙酯(70-2)[0503][0504](3-(4-苯基哌嗪-1-甲酰胺)-1h-吲哚-1-基)二氢磷酸甲酯(70-3)[0505][0506]实施例71化合物对人源thp1-blue-isg细胞中干扰素刺激基因(isg)表达的影响[0507]1、实验方法：[0508]96孔细胞培养板中的每孔加入10μl用dmso/生理盐水稀释的化合物，化合物的浓度为20μm，sting激动剂为msa-2，浓度为200μm。不加药对照组加20μl含1％dmso的生理盐水。各设3个重复孔。thp1-blue-isg细胞计数，调整细胞浓度至5×105/ml，每孔加入180μl的细胞进行孵育。因此，每个测试孔的终体积为200μl，dmso的含量为0.1％，化合物的测试浓度为1μm。sting激动剂物为msa-2的终浓度为10μm，孵育24小时；另空白组加200μl培液。[0509]24小时后，每孔取20μl的培养液至新的96孔板中，加入显色液quanti-blue180μl.放置37℃的培养箱，2小时后测定od650值。[0510]结果分析：[0511]抑制率(％)＝(con(od650)-treated(od650))/con(od650)×100％[0512]2、实验结果[0513]测试结果如下表2所示。[0514]表2：本发明化合物对人源thp1-blue-isg细胞中msa-2诱导的isg基因表达的抑制率[0515][0516][0517]ah151为阳性化合物：[0518]实验结果表明本发明的二氢异喹啉类化合物在人源thp1-blue-isg细胞中具有抑制msa-2诱导的isg基因表达的功能，部分化合物在1μm浓度下对sting蛋白的抑制活性与阳性化合物h151相当。[0519]实施例72化合物对鼠源raw-lucia细胞中isg基因表达的影响[0520]1、实验方法：[0521]raw-lucia细胞计数，调整细胞浓度至4×105/ml，每孔加入180μl的细胞进行孵育。因此，每个测试孔的终体积为200μl，dmso的含量为0.1％，化合物的测试终浓度为1μm。sting激动剂为msa-2的终浓度为50μm，孵育24小时；另空白组加200μl培液。各设3个重复孔。[0522]24小时后，每孔取20μl的培养液至新的底部透光96孔板中，加入荧光素酶检测试剂quanti-luctm50μl，立即测定荧光值(避光)。[0523]结果分析：[0524]抑制率(％)＝(con(lum)-treated(lum))/con(lum)×100％[0525]2、实验结果[0526]实验结果如下表3所示。[0527]表3：本发明化合物对鼠源raw-lucia细胞中msa-2诱导的isg基因表达的抑制率[0528][0529][0530]实验结果表明本发明的二氢异喹啉类化合物在鼠源raw-lucia细胞中具有抑制msa-2诱导的isg基因表达的功能，部分化合物在1μm浓度下对sting蛋白的抑制活性与阳性化合物h151相当。[0531]实施例73药物组合物的制备[0532]药片[0533][0534]将上述物质混合均匀，通过常规工艺制备1000片药片。可以使用适当的水性或非水性包衣以提高适口程度、改善外观和稳定性或延缓吸收。[0535]胶囊[0536]化合物i-10ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ150克[0537]淀粉ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ140克[0538]微晶纤维素ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ80克[0539]按常规方法，将上述物质混合均匀，装入普通明胶胶囊，制备1000颗胶囊。[0540]在本发明提及的所有文献都在本技术中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本技术所附权利要求书所限定的范围。当前第1页12当前第1页12
技术特征：
1.式(i)所示的化合物，或其前药、其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物，或其药学上可接受的盐，其中，q选自o或s；环a选自取代或非取代下组基团：c6-c12芳基和5-12元杂芳基；其中，所述取代是指被1-5个r1取代；其中，各r1独立地选自：氢、卤素、羧基、羟基、氰基、氨基、-cooc1-c6烷基、硝基、-co(3-8元取代或未取代杂环基)、-co(c3-c8取代或未取代环烷基)、取代或未取代的c6-c12芳基c1-c6烷基、取代或未取代的5-12元杂芳基c1-c6烷基、取代或未取代c1-c6烷基、取代或未取代c2-c6烯基、取代或未取代c2-c6炔基、取代或未取代c1-c6烷氧基、取代或未取代c1-c6烷基酰基、取代或未取代氨基酰基、取代或未取代c1-c6烷基酰胺基、取代或未取代c1-c4烷基氨基、取代或未取代c6-c12芳基氨基、取代或未取代3-8元杂环基、取代或未取代c3-c8环烷基、取代或未取代5-12元杂芳基、取代或未取代c6-c12芳基；r1中所述取代是指被一个或多个选自下组的基团取代：卤素、羧基、-op(o)(oh)2、羟基、氰基、氨基、硝基、苄基、c1-c6烷基oh、c1-c6烷基氨基、c1-c6烷基、卤代c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、卤代c1-c6烷氧基、c3-c8环烷基或3-8元杂环基；环b为其中，e为nr
10
或cr
10
r
10’；r
10
选自：cooc1-c6烷基、-co(3-8元取代或未取代杂环基)、-co(c3-c8取代或未取代环烷基)、取代或未取代的c6-c12芳基c1-c6烷基、取代或未取代的5-12元杂芳基c1-c6烷基、取代或未取代c1-c6烷基、取代或未取代c2-c6烯基、取代或未取代c2-c6炔基、取代或未取代c1-c6烷氧基、取代或未取代c1-c6烷基酰基、取代或未取代氨基甲酰基、取代或未取代c1-c6烷基酰胺基、取代或未取代c1-c4烷基氨基、取代或未取代c6-c12芳基氨基、取代或未取代3-8元杂环基、取代或未取代c3-c8环烷基、取代或未取代3-8元杂环基c1-c6烷基、取代或未取代c3-c8环烷基c1-c6烷基、取代或未取代5-12元杂芳基、取代或未取代c6-c12芳基；其中，所述取代是指被一个或多个选自下组的基团取代：卤素、羧基、羟基、氰基、氨基、硝基、苄基、c1-c6烷基oh、c1-c6烷基氨基、c1-c6烷基、卤代c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、卤代c1-c6烷氧基或3-8元杂环基；r
10’、r
g
、r
g’、r
h
、r
h’、r
i
、r
i’、r
j
和r
j’各自独立地选自：氢、卤素、羧基、羟基、氰基、氨基、-cooc1-c6烷基、硝基、-co(3-8元取代或未取代杂环基)、-co(c3-c8取代或未取代环烷基)、取代或未取代的c6-c12芳基c1-c6烷基、取代或未取代的5-12元杂芳基c1-c6烷基、取代或
未取代c1-c6烷基、取代或未取代c2-c6烯基、取代或未取代c2-c6炔基、取代或未取代c1-c6烷氧基、取代或未取代c1-c6烷基酰基、取代或未取代氨基酰基、取代或未取代c1-c6烷基酰胺基、取代或未取代c1-c4烷基氨基、取代或未取代c6-c12芳基氨基、取代或未取代3-8元杂环基、取代或未取代c3-c8环烷基、取代或未取代3-8元杂环基c1-c6烷基、取代或未取代c3-c8环烷基c1-c6烷基、取代或未取代5-12元杂芳基、取代或未取代c6-c12芳基；其中，所述取代是指被一个或多个ra取代；或者，r
10
和r
10’与它们连接的c原子共同形成氧代基(＝o)、取代或未取代3-8元杂环基、取代或未取代c3-c8环烷基、取代或未取代的5-12元杂芳基、取代或未取代c6-c12芳基；其中，所述取代是指被一个或多个ra取代；或者，r
g
和r
g’与它们连接的c原子共同形成氧代基(＝o)、取代或未取代3-8元杂环基、取代或未取代c3-c8环烷基、取代或未取代的5-12元杂芳基、取代或未取代c6-c12芳基；其中，所述取代是指被一个或多个ra取代；或者，r
h
和r
h’与它们连接的c原子共同形氧代基(＝o)、成取代或未取代3-8元杂环基、取代或未取代c3-c8环烷基、取代或未取代的5-12元杂芳基、取代或未取代c6-c12芳基；其中，所述取代是指被一个或多个ra取代；或者，r
i
和r
i’与它们连接的c原子共同形成氧代基(＝o)、取代或未取代3-8元杂环基、取代或未取代c3-c8环烷基、取代或未取代的5-12元杂芳基、取代或未取代c6-c12芳基；其中，所述取代是指被一个或多个ra取代；或者，r
j
和r
j’它们连接的c原子共同形成氧代基(＝o)、取代或未取代3-8元杂环基、取代或未取代c3-c8环烷基、取代或未取代的5-12元杂芳基、取代或未取代c6-c12芳基；其中，所述取代是指被一个或多个ra取代；或者，r
g
和r
h
与它们连接的c原子共同形成氧代基(＝o)、取代或未取代3-8元杂环基、取代或未取代c3-c8环烷基、取代或未取代的5-12元杂芳基、取代或未取代c6-c12芳基；其中，所述取代是指被一个或多个ra取代；或者，r
i
和r
j
与它们连接的c原子共同形成氧代基(＝o)、取代或未取代3-8元杂环基、取代或未取代c3-c8环烷基、取代或未取代的5-12元杂芳基、取代或未取代c6-c12芳基；其中，所述取代是指被一个或多个ra取代；或者，r
i
和r
10
与它们连接的c原子共同形成氧代基(＝o)、取代或未取代3-8元杂环基、取代或未取代c3-c8环烷基、取代或未取代的5-12元杂芳基、取代或未取代c6-c12芳基；其中，所述取代是指被一个或多个ra取代；或者，r
h
和r
10
与它们连接的c原子共同形成氧代基(＝o)、取代或未取代3-8元杂环基、取代或未取代c3-c8环烷基、取代或未取代的5-12元杂芳基、取代或未取代c6-c12芳基；其中，所述取代是指被一个或多个ra取代；ra选自：卤素、羧基、羟基、氰基、硝基、氨基、-cooc1-c6烷基、取代或未取代c1-c6烷基、取代或未取代c2-c6烯基、取代或未取代c2-c6炔基、取代或未取代c1-c6烷氧基、取代或未取代c1-c6烷基酰基、取代或未取代氨基甲酰基、取代或未取代c1-c6烷基酰胺基、取代或未取代c1-c4烷基氨基、取代或未取代c6-c12芳基氨基、取代或未取代3-8元杂环基、取代或未取代c3-c8环烷基、取代或未取代的5-12元杂芳基、取代或未取代c6-c12芳基、取代或未取代的c6-c12芳基c1-c6烷基、取代或未取代的5-12元杂芳基c1-c6烷基、-co(3-8元取代或未
取代杂环基)、-co(c3-c8取代或未取代环烷基)；其中，所述取代是指被一个或多个选自下组的基团取代：卤素、羧基、羟基、氰基、氨基、硝基、c1-c6烷基、卤代c1-c6烷基、c1-c6烷基oh、c1-c6烷氧基、c3-c8环烷基或3-8元杂环基；n为1或2。2.如权利要求1所述的化合物，或其前药、其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于，环a选自取代或未取代的下组基团：五元杂芳基、六元芳基、六元杂芳基、[6+6]芳基或稠环、[6+6]杂芳基或稠环、[6+5]杂芳基或稠环、[5+6]杂芳基或稠环、[5+5]杂芳基或稠环，其中，所述取代是指被1-5个r1取代；其中，各r1独立地选自：氢、卤素、羧基、羟基、氰基、氨基、-cooc1-c6烷基、硝基、-co(3-8元取代或未取代杂环基)、-co(c3-c8取代或未取代环烷基)、取代或未取代的c6-c12芳基c1-c6烷基、取代或未取代的5-12元杂芳基c1-c6烷基、取代或未取代c1-c6烷基、取代或未取代c2-c6烯基、取代或未取代c2-c6炔基、取代或未取代c1-c6烷氧基、取代或未取代c1-c6烷基酰基、取代或未取代氨基酰基、取代或未取代c1-c6烷基酰胺基、取代或未取代c1-c4烷基氨基、取代或未取代c6-c12芳基氨基、取代或未取代3-8元杂环基、取代或未取代c3-c8环烷基、取代或未取代5-12元杂芳基、取代或未取代c6-c12芳基；r1中所述取代是指被一个或多个选自下组的基团取代：卤素、羧基、-op(o)(oh)2、羟基、氰基、氨基、硝基、苄基、c1-c6烷基oh、c1-c6烷基氨基、c1-c6烷基、卤代c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、卤代c1-c6烷氧基、c3-c8环烷基或3-8元杂环基。3.如权利要求1所述的所述的化合物，或其前药、其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于，环a选自以下结构：其中x选自：o、s或nh；r1是环上任意位置的取代基，个数为1-5个，各r1独立地选自：氢、卤素、羧基、羟基、氰基、氨基、硝基、取代或未取代的苄基、取代或未取代的c6-c12芳基甲基、取代或未取代的5-12元杂芳基甲基、取代或未取代的杂芳基甲基、取代或未取代c1-c6烷基、取代或未取代c2-c6烯基、取代或未取代c2-c6炔基、取代或未取代c1-c6烷氧基、取代或未取代c1-c6烷基酰基、取代或未取代氨基酰基、取代或未取代c1-c6烷基酰胺基、取代或未取代c1-c4烷基氨基、取代或未取代c6-c12芳基氨基、取
代或未取代3-8元杂环基、取代或未取代3-8元环烷基、取代或未取代5-12元元杂芳基、取代或未取代c6-c12芳基；r1中所述取代是指被一个或多个选自下组的基团取代：卤素、羧基、-op(o)(oh)2、羟基、氰基、氨基、硝基、苄基、c1-c6烷基oh、c1-c6烷基氨基、c1-c6烷基、卤代c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、卤代c1-c6烷氧基、c3-c8环烷基或3-8元杂环基。4.如权利要求1所述的化合物，或其前药、其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于，环b选自以下结构：其中，m为n或ch；r4选自：卤素、羧基、羟基、氰基、硝基、氨基、-cooc1-c6烷基、取代或未取代c1-c6烷基、取代或未取代c2-c6烯基、取代或未取代c2-c6炔基、取代或未取代c1-c6烷氧基、取代或未取代c1-c6烷基酰基、取代或未取代氨基甲酰基、取代或未取代c1-c6烷基酰胺基、取代或未取代c1-c4烷基氨基、取代或未取代c6-c12芳基氨基、取代或未取代3-8元杂环基、取代或未取代c3-c8环烷基、取代或未取代的5-12元杂芳基、取代或未取代c6-c12芳基、取代或未取代的c6-c12芳基c1-c6烷基、取代或未取代的5-12元杂芳基c1-c6烷基、-co(3-8元取代或未取代杂环基)、-co(c3-c8取代或未取代环烷基)；其中，所述取代是指被一个或多个选自下组的基团取代：卤素、羧基、羟基、氰基、氨基、硝基、c1-c6烷基、卤代c1-c6烷基、c1-c6烷基oh、c1-c6烷氧基或3-8元杂环基；r
10
选自：cooc1-c6烷基、-co(3-8元取代或未取代杂环基)、-co(c3-c8取代或未取代环烷基)、取代或未取代的c6-c12芳基c1-c6烷基、取代或未取代的5-12元杂芳基c1-c6烷基、取代或未取代c1-c6烷基、取代或未取代c2-c6烯基、取代或未取代c2-c6炔基、取代或未取代c1-c6烷氧基、取代或未取代c1-c6烷基酰基、取代或未取代氨基酰基、取代或未取代c1-c6烷基酰胺基、取代或未取代c1-c4烷基氨基、取代或未取代c6-c12芳基氨基、取代或未取代3-8元杂环基、取代或未取代c3-c8环烷基、取代或未取代3-8元杂环基c1-c6烷基、取代或未取代c3-c8环烷基c1-c6烷基、取代或未取代5-12元杂芳基、取代或未取代c6-c12芳基；其中，所述取代是指被一个或多个选自下组的基团取代：卤素、羧基、羟基、氰基、氨基、硝基、苄基、c1-c6烷基oh、c1-c6烷基氨基、c1-c6烷基、卤代c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、卤代c1-c6烷氧基或3-8元杂环基；r2、r3、r5、r6、r7、r8和r9各自独立地选自：h、卤素、羧基、羟基、氰基、硝基、氨基、-cooc1-c6烷基、取代或未取代c1-c6烷基、取代或未取代c2-c6烯基、取代或未取代c2-c6炔基、取代或未取代c1-c6烷氧基、取代或未取代c1-c6烷基酰基、取代或未取代氨基甲酰基、取代或未取代c1-c6烷基酰胺基、取代或未取代c1-c4烷基氨基、取代或未取代c6-c12芳基氨基、取代或未取代3-8元杂环基、取代或未取代c3-c8环烷基、取代或未取代的5-12元杂芳基、取代或未取代c6-c12芳基、取代或未取代的c6-c12芳基c1-c6烷基、取代或未取代的5-12元杂芳基c1-c6烷基、-co(3-8元取代或未取代杂环基)、-co(c3-c8取代或未取代环烷基)；其中，所述
取代是指被一个或多个选自下组的基团取代：卤素、羧基、羟基、氰基、氨基、硝基、c1-c6烷基、卤代c1-c6烷基、c1-c6烷基oh、c1-c6烷氧基或3-8元杂环基；或者r2和r3与它们所连接的碳原子形成取代或未取代的苯基或取代或未取代的5-8元杂芳基；其中，所述取代是指被一个或多个选自下组的基团取代：卤素、羧基、羟基、氰基、氨基、硝基、c1-c6烷基、卤代c1-c6烷基、c1-c6烷基oh、c1-c6烷氧基或3-8元杂环基；或者r3和r4与它们所连接的碳原子形成取代或未取代的苯基或取代或未取代的5-8元杂芳基；其中，所述取代是指被一个或多个选自下组的基团取代：卤素、羧基、羟基、氰基、氨基、硝基、c1-c6烷基、卤代c1-c6烷基、c1-c6烷基oh、c1-c6烷氧基或3-8元杂环基；或者r4和r5与它们所连接的碳原子形成取代或未取代的苯基或取代或未取代的5-8元杂芳基；其中，所述取代是指被一个或多个选自下组的基团取代：卤素、羧基、羟基、氰基、氨基、硝基、c1-c6烷基、卤代c1-c6烷基、c1-c6烷基oh、c1-c6烷氧基或3-8元杂环基；或者r6和r7与它们所连接的碳原子形成取代或未取代的苯基或取代或未取代的5-8元杂芳基；其中，所述取代是指被一个或多个选自下组的基团取代：卤素、羧基、羟基、氰基、氨基、硝基、c1-c6烷基、卤代c1-c6烷基、c1-c6烷基oh、c1-c6烷氧基或3-8元杂环基；或者r7和r8与它们所连接的碳原子形成取代或未取代的苯基或取代或未取代的5-8元杂芳基；其中，所述取代是指被一个或多个选自下组的基团取代：卤素、羧基、羟基、氰基、氨基、硝基、c1-c6烷基、卤代c1-c6烷基、c1-c6烷基oh、c1-c6烷氧基或3-8元杂环基；或者r8和r9与它们所连接的碳原子形成取代或未取代的苯基或取代或未取代的5-8元杂芳基；其中，所述取代是指被一个或多个选自下组的基团取代：卤素、羧基、羟基、氰基、氨基、硝基、c1-c6烷基、卤代c1-c6烷基、c1-c6烷基oh、c1-c6烷氧基或3-8元杂环基；r
a
、r
a’、r
b
、r
b’、r
c
、r
c’、r
d
、r
d’、r
e
、r
e’、r
f
、r
f’、r
g
、r
g’、r
h
、r
h’、r
i
、r
i’、r
j
和r
j’各自独立地选自：氢、卤素、羧基、羟基、氰基、氨基、-cooc1-c6烷基、硝基、-co(3-8元取代或未取代杂环基)、-co(c3-c8取代或未取代环烷基)、取代或未取代的c6-c12芳基c1-c6烷基、取代或未取代的5-12元杂芳基c1-c6烷基、取代或未取代c1-c6烷基、取代或未取代c2-c6烯基、取代或未取代c2-c6炔基、取代或未取代c1-c6烷氧基、取代或未取代c1-c6烷基酰基、取代或未取代氨基酰基、取代或未取代c1-c6烷基酰胺基、取代或未取代c1-c4烷基氨基、取代或未取代c6-c12芳基氨基、取代或未取代3-8元杂环基、取代或未取代c3-c8环烷基、取代或未取代3-8元杂环基c1-c6烷基、取代或未取代c3-c8环烷基c1-c6烷基、取代或未取代5-12元杂芳基、取代或未取代c6-c12芳基；其中，所述取代是指被一个或多个ra取代；环c选自：取代或未取代3-8元杂环基、取代或未取代c3-c8环烷基、取代或未取代5-8元杂芳基、取代或未取代6-12元芳基；其中，所述取代是指被一个或多个选自下组的基团取代：卤素、羧基、羟基、氰基、氨基、硝基、苄基、c1-c6烷基oh、c1-c6烷基氨基、c1-c6烷基、卤代c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、卤代c1-c6烷氧基或3-8元杂环基；m为0、1、2、3、4或5；n为1或2；ra的定义如权利要求1所述。5.如权利要求4所述的化合物，或其前药、其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于，r4选自：卤素、羧基、羟基、氰基、氨基、
硝基、取代或未取代的苄基、取代或未取代的芳基甲基、取代或未取代的杂芳基甲基、取代或未取代的杂芳基甲基、取代或未取代c1-c6烷基、取代或未取代c2-c6烯基、取代或未取代c2-c6炔基、取代或未取代c1-c6烷氧基、取代或未取代c1-c6烷基酰基、取代或未取代氨基酰基、取代或未取代c1-c6烷基酰胺基、取代或未取代c1-c4烷基氨基、取代或未取代6-12元芳基氨基、取代或未取代3-8元杂环基、取代或未取代3-8元环烷基、取代或未取代5-8元杂芳基、取代或未取代6-12元芳基；其中，所述取代是指被一个或多个选自下组的基团取代：卤素、羧基、羟基、氰基、氨基、硝基、三氟甲氧基、苄基、hoch
2-、hoch2ch
2-、cf2ch-、cf3ch2ch
2-、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基或3-8元杂环基。6.如权利要求1-5中任一项所述的化合物，或其前药、其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物具有式ii-1～ii-3所示的结构式中，g为6元芳基或杂芳基；g’为c6-c12芳基或5-12元杂芳基；g”为c6-芳基或5-6元杂芳基；r
m
各自独立地选自：氢、卤素、羧基、羟基、氰基、氨基、-cooc1-c6烷基、硝基、-co(3-8元取代或未取代杂环基)、-co(c3-c8取代或未取代环烷基)、取代或未取代的c6-c12芳基c1-c6烷基、取代或未取代的5-12元杂芳基c1-c6烷基、取代或未取代c1-c6烷基、取代或未取代c2-c6烯基、取代或未取代c2-c6炔基、取代或未取代c1-c6烷氧基、取代或未取代c1-c6烷基酰基、取代或未取代氨基酰基、取代或未取代c1-c6烷基酰胺基、取代或未取代c1-c4烷基氨基、取代或未取代c6-c12芳基氨基、取代或未取代3-8元杂环基、取代或未取代c3-c8环烷基、取代或未取代5-12元杂芳基、取代或未取代c6-c12芳基；其中所述取代是指被一个或多个选自下组的基团取代：卤素、羧基、-op(o)(oh)2、羟基、氰基、氨基、硝基、苄基、c1-c6烷基oh、c1-c6烷基氨基、c1-c6烷基、卤代c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、卤代c1-c6烷氧基、c3-c8环烷基或3-8元杂环基；优选地，r
m
各自独立地选自：氢、卤素、氰基、c1-c6烷基、卤代c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c6-c12芳基、5-12元杂芳基、c6-c12芳基nh、-op(o)(oh)2取代的c1-c6烷基、氨基c1-c6烷基coo取代的c1-c6烷基；更优选地，r
m
各自独立地选自：三氟甲基、苯基、苯氨基、氰基、甲氧基、cl、f、br、
r
m’各自独立地选自：氢、卤素、羧基、羟基、氰基、氨基、硝基、c1-c6烷基、卤代c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、卤代c1-c6烷氧基、c3-c8环烷基或3-8元杂环基；r
m”和r
m
”’
各自独立地选自：h、卤素、羧基、羟基、氰基、硝基、氨基、-cooc1-c6烷基、取代或未取代c1-c6烷基、取代或未取代c2-c6烯基、取代或未取代c2-c6炔基、取代或未取代c1-c6烷氧基、取代或未取代c1-c6烷基酰基、取代或未取代氨基甲酰基、取代或未取代c1-c6烷基酰胺基、取代或未取代c1-c4烷基氨基、取代或未取代c6-c12芳基氨基、取代或未取代3-8元杂环基、取代或未取代c3-c8环烷基、取代或未取代的5-12元杂芳基、取代或未取代c6-c12芳基、取代或未取代的c6-c12芳基c1-c6烷基、取代或未取代的5-12元杂芳基c1-c6烷基、-co(3-8元取代或未取代杂环基)、-co(c3-c8取代或未取代环烷基)；其中，所述取代是指被一个或多个选自下组的基团取代：卤素、羧基、羟基、氰基、氨基、硝基、c1-c6烷基、卤代c1-c6烷基、c1-c6烷基oh、c1-c6烷氧基、c3-c8环烷基或3-8元杂环基；n为1或2；f、f’、f”和f
”’
各自独立地为0、1、2或3；r4的定义如权利要求4所述。7.如权利要求1所述的化合物，或其前药、其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物选自以下化合物：
8.一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的选自如权利要求1-7中任一项所述的化合物，或其前药、其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物，或其药学上可接受的盐中的一种或多种；以及任选地药学上可接受的载体。9.如权利要求1-7所述化合物，或其前药、其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物，或其药学上可接受的盐或如权利要求8所述的药物组合物的用途，其特征在于，用于制备cgas/sting通路靶向抑制剂；或用于制备预防和/或治疗炎症性疾病和自身免疫性疾病的药物。10.如权利要求9所述的用途，其特征在于，所述炎症性疾病和自身免疫性疾病选自：singleton-merten综合征(sms)、aicardi
–
gouti
è
res综合征(ags)、系统性红斑狼疮(sle)、家族性冻疮性红斑狼疮(fcl)、视网膜血管病与脑白质营养不良(rvcl)、sting相关的婴儿期发病血管病变(savi)、硬皮病、银肩病、斯耶格伦氏综合征、类风湿性关节炎、炎症性肠病、多发性硬化、克罗恩病、溃疡性结肠炎、自身免疫性结肠炎、小肠吸收不良综合征、肠易激综合征、葡萄膜炎、粘膜炎、糖尿病、心血管疾病和神经退行性疾病。

技术总结
本发明涉及二氢异喹啉类化合物及其医药用途，具体地，所述化合物具有如式(I)所示结构的结构，其可作为I型干扰素的分泌调节剂，尤其是作为cGAS/STING信号通路靶向抑制剂，并且可用于制备预防和/或治疗炎症性疾病和自身免疫性疾病的药物中的医药。性疾病的药物中的医药。性疾病的药物中的医药。


技术研发人员：段文虎 耿美玉 詹正生 谢作权 姚珊燕 王玺渊 周晓倩 张燕 周鸿飞 丁健
受保护的技术使用者：中国科学院上海药物研究所
技术研发日：2022.03.17
技术公布日：2023/9/22