改性聚砜与中空纤维膜及其制备方法与流程

1.本发明属于改性聚砜技术领域，尤指一种肝素改性磺化聚砜及其制备方法，以及一种肝素改性聚砜中空纤维膜及其制备方法。


背景技术：

2.血液透析器对膜材料的选择有着较高的要求，其分离性能将直接影响透析效果的高低。优良的血液透析膜材料需要满足以下几点基本要求：无毒性，无副作用；良好的生物相容性；较好的溶质选择透过性；较高的机械强度；适宜的表面性能。
3.聚砜作为透析膜的主要材料，因本身的性能特点导致了其超滤系数较低，易吸附血蛋白等大分子物质进而造成膜污染。通过改性的方法，改变材料本身的亲疏水性，可以提高透析膜的超滤系数，并显著改善膜污染问题，延长膜的使用寿命。目前主流的改性方法主要为共混及接枝两种。
4.接枝改性通过化学键，将含有所需官能团的化学物质固定在膜表面。通常是将维生素及其衍生物等富含亲水基团的小分子化合物接枝在膜表面，其稳定性好，寿命长，但是生产工艺复杂，需要额外的生产步骤，显著提高了生产难度及生产成本。共混改性通过混杂含有所需官能团的化学物质进入纺丝液，使得目标化学物质进入产品之中。通常是将聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等富含亲水基团的大分子有机物掺杂进纺丝液，其工艺简单，但原料的结合只依靠有机物交联，存在稳定性差，易脱落，会改变纺丝液原有配方粘度等问题。
5.由于透析过程中出现的残凝血现象，会对透析效果及透析安全造成一定的不利影响，因此，一种针对膜亲水性及抗氧化性简单高效的改性方法尤为重要。传统改性方法通常将肝素作为添加剂，添加进纺丝液配方中，进行共混改性，但是由于肝素分子本身分子量较小，容易从透析膜中脱落，使得膜性能随透析时间骤降。而通过接枝方法将肝素通过化学键结合在膜表面，可以显著改善肝素脱落问题，但是其生产工艺极为复杂，大大提高了透析膜的生产成本。因而一种简单高效的膜改性及其制备方法尤为重要。


技术实现要素：

6.根据本发明的一方面，提供一种改性聚砜及其制备方法，通过对聚砜依次进行磺化改性和肝素化改性，显著改善聚砜膜材的力学性能和抗凝血性能。
7.为了实现上述目的，本发明所采用的技术方案如下：
8.一种改性聚砜，主要由磺化聚砜主链和共价接枝的肝素侧链组成，化学结构式如下：
[0009][0010]
或者
[0011][0012]
或者
[0013][0014]
或者
[0015][0016]
或者
[0017][0018]
式中n＝50～300。
[0019]
一些技术方案中，包括步骤：
[0020]
聚砜的磺化：将聚砜溶于极性溶剂，在惰性气氛下，以卤化硅与卤磺酸的复合物或者卤磺酸为磺化剂，在聚砜的芳环上引入磺酸基，得到磺化聚砜；
[0021]
磺化聚砜的氯化：在惰性气体保护下，以硫酰氯或亚硫酰氯为氯化剂，取代聚砜芳环上磺酸基的氢原子后，在聚砜的芳环上引入磺酰氯基，得到氯化的磺化聚砜；
[0022]
肝素改性的磺化聚砜：将肝素溶于极性溶剂，与nah悬浮液混合后，在惰性气氛下，加入氯化的磺化聚砜溶液中，在聚砜侧链上共价结合上肝素分子，得到肝素改性的磺化聚砜。
[0023]
一些技术方案中，还包括步骤：
[0024]
采用异丙醇与水的混合体系进行聚砜的磺化产物和磺化聚砜的氯化产物的提纯。
[0025]
一些技术方案中，所述极性溶剂为二氯甲烷、氯仿、甲苯、丙酮及甲醇中的一种或多种组合；和/或，
[0026]
在聚砜的磺化步骤中的异丙醇与水的质量配比为9：1，在磺化聚砜的氯化步骤中的异丙醇与水的质量配比为50：50；和/或，
[0027]
在聚砜的磺化步骤中，制得磺化聚砜的纯度在99％以上。
[0028]
一些技术方案中，所述改性聚砜的制备方法具体为：
[0029]
将聚砜充分溶于极性溶剂中，在0-5℃下加入磺化剂进行充分的磺化反应，让反应混合物静置沉淀，留下沉淀物，沉淀采用极性溶剂清洗，然后倒入异丙醇与水的混合液中，
将酒精层取出，沉淀物与异丙醇稀释适量时长，以得到自由流动的固体，萃取干燥后即得磺化聚砜；
[0030]
将所述磺化聚砜在惰性气氛中，溶解于极性溶剂中，温和加热，将氯化剂滴入，加热搅拌溶解，然后提高温度使溶剂回流，将旋蒸后得到的残渣加入冷冻的异丙醇中搅拌，取出沉淀，将沉淀物加入质量配比为50:50的冷冻水和异丙醇混合液中搅拌适量时长，用冷冻水过滤冲洗至中性滤液，干燥后即得氯化的磺化聚砜；
[0031]
将肝素溶解于极性溶剂中，接着用非极性溶剂溶解nah，去除蜡层，加入干燥的有机溶剂中，制成nah悬浮液，将肝素溶液在有机溶剂中搅拌加入，室温下继续搅拌，将该溶液加入氯化的磺化聚砜溶液中，在惰性气氛下进行搅拌，然后将混合物倒入乙醚中，混合后，依次用k2co3和盐水洗涤，溶剂在真空中蒸发，化合物用冷却的异丙醇凝固得到粘性固体，即得肝素改性的磺化聚砜。
[0032]
根据本发明的另一方面，本发明进一步提供一种肝素改性聚砜中空纤维膜及其制备方法，可在保证筛选系数的同时提高超滤率，同时大幅度提高膜寿命，避免膜组分脱落。
[0033]
为了实现上述目的，本发明所采用的技术方案如下：
[0034]
一种肝素改性聚砜中空纤维膜的制备方法，包括以下步骤：
[0035]
将聚砜溶解于有机溶剂中，并加入添加剂聚乙烯吡咯烷酮，搅拌混合均匀后，形成均相有机溶液；
[0036]
将上述肝素改性的磺化聚砜加入所述均相有机溶液中，得到纺丝液；
[0037]
将纺丝液真空脱泡后倒入纺丝装置，经计量泵推动至喷丝板成型，同时将芯液在压力推动下进入喷丝板，经过一段空气间距进入凝胶槽中，中空纤维膜在非溶剂的作用下固化成型，纯水洗涤后烘干，得到所述肝素改性聚砜中空纤维膜。
[0038]
一些技术方案中，所述有机溶剂的含量占纺丝液的40wt％～90wt％，所述聚乙烯吡咯烷酮的含量占纺丝液的0.5wt％～30wt％，肝素改性的磺化聚砜的含量占纺丝液的0.1wt％～30wt％；和/或，
[0039]
所述有机溶剂为n,n-二甲基乙酰胺。
[0040]
一些技术方案中，所述凝胶槽内为纯水，芯液为n,n-二甲基乙酰胺水溶液；和/或，
[0041]
所述空气间距为40cm。
[0042]
一些技术方案中，该肝素改性聚砜中空纤维膜适于血液透析设备。
[0043]
本发明采用以上技术方案至少具有如下的有益效果：
[0044]
1.将富含亲水基团的肝素接枝在磺化聚砜中，然后加入纺丝液进行共混，更加复杂的结构及化学键有效增加了修饰强度，使其在保证稳定性的同时更易于工业化生产；
[0045]
2.肝素衍生物的添加可以有效增加透析膜的超滤系数及使用寿命；
[0046]
3.肝素衍生物的存在可以有效提高血液相容性，防止凝血现象的出现，降低透析风险；
[0047]
4.肝素改性聚砜中空纤维膜的孔隙率在40％～85％，断裂强度在0.5～15mpa，在500mmhg下纯水通量为10～400ml/(m2·h·
mmhg)，对血液中尿素及肌酐清除率分别达到333、301ml/min。
附图说明
[0048]
图1为本发明实施例中肝素改性磺化聚砜的制备原理图；
[0049]
图2为本发明实施例4制备膜材的静态抗蛋白吸附的结果对照图；
[0050]
图3为本发明实施例4制备膜材清除dpph自由基与abts+自由基能力的结果对照图；
[0051]
图4为本发明实施例4-8制备膜材的超滤率随添加剂用量的变化图。
具体实施方式
[0052]
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本技术所附权利要求书所限定的范围。实施例中所用到的各种常用试剂，均为市售产品。
[0053]
实施例1
[0054]
参阅图1，提供一种肝素改性磺化聚砜，主要由磺化聚砜主链和共价接枝的肝素侧链组成，化学结构式如下，结构中n＝50～300。
[0055][0056]
或者
[0057][0058]
或者
[0059][0060]
或者
[0061][0062]
或者
[0063][0064]
需要说明的是，本技术的聚砜指聚砜类材料，包括但不限于生物相容性较好且通透性较高的合成膜，如聚醚、聚醚砜及聚芳砜。
[0065]
实施例2
[0066]
参阅图1，提供一种肝素改性磺化聚砜的制备方法，包括以下步骤：
[0067]
聚砜的磺化：将psu(聚砜)溶于干dcm(二氯甲烷)中，于室温下溶解8小时。在0-5℃下加入氯磺酸，用搅拌器速度剧烈搅拌2小时以上，然后在室温下搅拌12小时以上，确保磺化完全。让反应混合物静置沉淀，取上层有机层，留下深棕色的沉淀物。沉淀用dcm清洗，然后倒入异丙醇/水(9:1)混合液中剧烈搅拌。将酒精层取出，沉淀物与异丙醇稀释一夜，以得到自由流动的固体。用真空过滤除去酒精，产品在40℃的真空中干燥24h，得到磺化聚砜。
[0068]
磺化聚砜的氯化：将上述步骤中得到的磺化聚砜产品在惰性气氛中，溶解于干dcm中，温和加热。将亚硫酰氯滴入，在60-70℃搅拌溶解，然后提高温度使溶剂回流。将旋蒸后得到的深棕色的残渣加入冷冻的异丙醇中，剧烈搅拌。取出沉淀，将沉淀物再次冷冻水:异丙醇(50:50)混合物搅拌过夜。用冷冻水过滤冲洗至中性滤液。将得到的化合物在70℃真空干燥2天。得到氯化的磺化聚砜。
[0069]
肝素改性的磺化聚砜：将肝素溶解于无水thf中，用干燥氮气清洗1小时以除去任何溶解氧。用干燥正己烷溶解nah。去除己烷蜡层，加入干燥的thf，制成nah悬浮液。将肝素溶液在thf中搅拌加入，室温下继续搅拌2h。将该溶液加入无水四氢呋喃中的氯化的磺化聚砜溶液中，在氮气气氛下搅拌24小时。然后将混合物倒入乙醚中，混合后，依次用10％k2co3和盐水洗涤。溶剂在真空中蒸发，化合物用冷却的异丙醇凝固得到粘性固体，得到肝素改性的磺化聚砜。
[0070]
本实施例中的溶剂选用包括但不限于：极性溶剂为二氯甲烷、氯仿、甲苯、丙酮及甲醇中的一种或多种组合；非极性溶剂为正己烷或苯；有机试剂为thf。
[0071]
本实施例的反应步骤在惰性气氛中进行，利于反应步骤的可控性。
[0072]
本实施例的磺化聚砜制备步骤中，以聚砜为原料，以氯磺酸为磺化剂，进行磺化反应，并将磺化反应粗产物通过异丙醇和水的混合体系进行重结晶提纯，所制备的磺化聚砜的纯度在99％以上。
[0073]
本实施例对聚砜进行磺化改性，使得聚砜材料的力学性能和抗凝血性能均有一定提高；然后对磺化后的聚砜进行肝素化改性，使得聚砜材料优异的力学性能得以维持，聚砜材料的抗凝血性能明显提高。
[0074]
实施例3
[0075]
提供一种肝素改性聚砜中空纤维膜及其制备方法，该制备方法的步骤如下：
[0076]
将聚砜溶解于有机溶剂中，并加入添加剂聚乙烯吡咯烷酮(pvp)，机械搅拌混合均匀后，形成均相有机溶液；
[0077]
将实施例2中制得的肝素改性的磺化聚砜加入均相有机溶液中，得到纺丝液；
[0078]
将纺丝液真空脱泡后倒入纺丝装置，经计量泵推动至喷丝板成型，同时将芯液在压力推动下进入喷丝板，经过一段空气间距进入凝胶槽中，中空纤维膜在非溶剂的作用下固化成型，纯水洗涤后烘干，得到所述肝素改性聚砜中空纤维膜。
[0079]
本实施例中的有机溶剂可选n,n-二甲基乙酰胺(dmac)，其含量占纺丝液的40wt％～90wt％，聚乙烯吡咯烷酮的含量占纺丝液的0.5wt％～30wt％，肝素改性的磺化聚砜的含量占纺丝液的0.1wt％～30wt％。
[0080]
在一些具体实施方式中，上述凝胶槽内为纯水，芯液为n,n-二甲基乙酰胺水溶液；空气间距为40cm。
[0081]
本实施例通过将共价接枝有肝素亲水基团的磺化聚砜适量混入纺丝液中制得中空纤维膜，尤其适于血液透析设备使用，更加复杂的结构及化学键有效增加了修饰强度，使膜材在保证稳定性的同时更易于工业化生产；且肝素衍生物的添加可以有效增加透析膜的超滤系数及使用寿命。
[0082]
对照例1
[0083]
与实施例3的区别之处在于：无肝素改性磺化聚砜的添加，仅保留纺丝制膜步骤，同时控制psu:pvp:dmac的质量比值为23:4:73。由对照例1制备的膜材记为m0。
[0084]
对照例2
[0085]
与实施例3的区别之处在于：在纺丝制膜步骤中直接共混添加肝素，同时控制psu:pvp:dmac:x的质量比值为15:1:76:8，其中，x指代添加剂，具体的，在本对照例中为肝素。由对照例2制备的膜材记为m1。
[0086]
对照例3
[0087]
与实施例3的区别之处在于：在纺丝制膜步骤中共混添加壳聚糖改性磺化聚砜，同时控制psu:pvp:dmac:x的质量比值为15:1:76:8，其中，x指代添加剂，具体的，在本对照例中为壳聚糖改性磺化聚砜。由对照例3制备的膜材记为m2。
[0088]
实施例4
[0089]
本实施例在实施例2，3的制备步骤基础上，控制psu:pvp:dmac:x的质量比值为15:1:76:8，其中，x指代添加剂，具体的，在本技术所有实施例中为肝素改性磺化聚砜，采用共价接枝的结合方式，更加复杂的结构及化学键有效增加了修饰强度。由实施例4制备的膜材记为m3。
[0090]
实施例5
[0091]
与实施例4的区别之处在于，控制psu:pvp:dmac:x的质量比值为13:1:76:10。由实施例5制备的膜材记为m4。
[0092]
实施例6
[0093]
与实施例4的区别之处在于，控制psu:pvp:dmac:x的质量比值为14:1:76:9。由实施例6制备的膜材记为m5。
[0094]
实施例7
[0095]
与实施例4的区别之处在于，控制psu:pvp:dmac:x的质量比值为16:1:76:7。由实施例7制备的膜材记为m6。
[0096]
实施例8
[0097]
与实施例4的区别之处在于，控制psu:pvp:dmac:x的质量比值为17:1:76:6。由实施例8制备的膜材记为m7。
[0098]
实验结果分析
[0099]
由对照例2-3，及实施例4-5制备的膜材测试结果下表。
[0100]
表1.膜材超滤率和清除率的测试结果
[0101][0102]
由表1的测试结果可知，本技术的经共价接枝得到的肝素改性磺化聚砜与纺丝液共混制备的膜材，在保证筛选系数的同时明显提高了超滤率，可有效提高血液相容性，防止凝血现象的出现，降低透析风险。
[0103]
参阅图2，为静态抗蛋白吸附研究。由图2可以看出，与m0膜相比，具有肝素或类肝素结构的m1、m2和m3膜单位面积上bsa吸附量极显著降低。表明经肝素或类肝素改性的膜均具有更好的防污性能，可能是slb含有羟基、羰基等亲水性基团，这些亲水性基团与bsa水溶液在膜表面会形成水化层，水化层的形成会隔绝疏水的bsa蛋白与共混膜，大大减小膜在透析中活化补体的可能性，提高透析膜抗氧化性能。而磺化聚砜-肝素接枝改性的膜具有最低的bsa吸附率。
[0104]
参阅图3，为膜的清除dpph自由基与abts+自由基的能力。由图3可以看出，磺化聚砜-肝素改性后的膜可以极大提高膜的抗氧化性，以改善其应用于血液透析膜时引起的氧化应激状态。具有更佳的血液相容性。
[0105]
参阅图4，分析了肝素改性磺化聚砜的添加量对超滤率的影响。随着肝素改性磺化聚砜含量的增大，膜的超滤率呈先增大后减小的趋势，通量恢复率逐渐增大，同时保持较高的bsa截留率。特别的，当磺化聚砜含量为8％时，所得到的膜超滤率达到最大。各项性能均有所提高。
[0106]
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明的保护范围应以所附权利要求为准。

技术特征：
1.一种改性聚砜，其特征在于，主要由磺化聚砜主链和共价接枝的肝素侧链组成，化学结构式如下：或者或者
或者或者
式中n＝50～300。2.如权利要求1所述的改性聚砜的制备方法，其特征在于，包括步骤：聚砜的磺化：将聚砜溶于极性溶剂，在惰性气氛下，以卤化硅与卤磺酸的复合物或者卤磺酸为磺化剂，在聚砜的芳环上引入磺酸基，得到磺化聚砜；磺化聚砜的氯化：在惰性气体保护下，以硫酰氯或亚硫酰氯为氯化剂，取代聚砜芳环上磺酸基的氢原子后，在聚砜的芳环上引入磺酰氯基，得到氯化的磺化聚砜；肝素改性的磺化聚砜：将肝素溶于极性溶剂，与nah悬浮液混合后，在惰性气氛下，加入氯化的磺化聚砜溶液中，在聚砜侧链上共价结合上肝素分子，得到肝素改性的磺化聚砜。3.根据权利要求2所述的改性聚砜的制备方法，其特征在于，还包括步骤：采用异丙醇与水的混合体系进行聚砜的磺化产物和磺化聚砜的氯化产物的提纯。4.根据权利要求3所述的改性聚砜的制备方法，其特征在于，所述极性溶剂为二氯甲烷、氯仿、甲苯、丙酮及甲醇中的一种或多种组合；和/或，在聚砜的磺化步骤中的异丙醇与水的质量配比为9：1，在磺化聚砜的氯化步骤中的异丙醇与水的质量配比为50：50；和/或，在聚砜的磺化步骤中，制得磺化聚砜的纯度在99％以上。5.根据权利要求2-4任一所述的改性聚砜的制备方法，其特征在于，所述改性聚砜的制备方法具体为：将聚砜充分溶于极性溶剂中，在0-5℃下加入磺化剂进行充分的磺化反应，让反应混合
物静置沉淀，留下沉淀物，沉淀采用极性溶剂清洗，然后倒入异丙醇与水的混合液中，将酒精层取出，沉淀物与异丙醇稀释适量时长，以得到自由流动的固体，萃取干燥后即得磺化聚砜；将所述磺化聚砜在惰性气氛中，溶解于极性溶剂中，温和加热，将氯化剂滴入，加热搅拌溶解，然后提高温度使溶剂回流，将旋蒸后得到的残渣加入冷冻的异丙醇中搅拌，取出沉淀，将沉淀物加入质量配比为50:50的冷冻水和异丙醇混合液中搅拌适量时长，用冷冻水过滤冲洗至中性滤液，干燥后即得氯化的磺化聚砜；将肝素溶解于极性溶剂中，接着用非极性溶剂溶解nah，去除蜡层，加入干燥的有机溶剂中，制成nah悬浮液，将肝素溶液在有机溶剂中搅拌加入，室温下继续搅拌，将该溶液加入氯化的磺化聚砜溶液中，在惰性气氛下进行搅拌，然后将混合物倒入乙醚中，混合后，依次用k2co3和盐水洗涤，溶剂在真空中蒸发，化合物用冷却的异丙醇凝固得到粘性固体，即得肝素改性的磺化聚砜。6.一种肝素改性聚砜中空纤维膜的制备方法，其特征在于，在权利要求2-5任一所述的改性聚砜的制备方法的步骤基础上，还包括以下步骤：将聚砜溶解于有机溶剂中，并加入添加剂聚乙烯吡咯烷酮，搅拌混合均匀后，形成均相有机溶液；将肝素改性的磺化聚砜加入所述均相有机溶液中，得到纺丝液；将纺丝液真空脱泡后倒入纺丝装置，经计量泵推动至喷丝板成型，同时将芯液在压力推动下进入喷丝板，经过一段空气间距进入凝胶槽中，中空纤维膜在非溶剂的作用下固化成型，纯水洗涤后烘干，得到所述肝素改性聚砜中空纤维膜。7.根据权利要求6所述的肝素改性聚砜中空纤维膜的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂的含量占纺丝液的40wt％～90wt％，所述聚乙烯吡咯烷酮的含量占纺丝液的0.5wt％～30wt％，肝素改性的磺化聚砜的含量占纺丝液的0.1wt％～30wt％；和/或，所述有机溶剂为n,n-二甲基乙酰胺。8.根据权利要求6所述的肝素改性聚砜中空纤维膜的制备方法，其特征在于，所述凝胶槽内为纯水，芯液为n,n-二甲基乙酰胺水溶液；和/或，所述空气间距为40cm。9.一种肝素改性聚砜中空纤维膜，其特征在于，采用权利要求6-8任一所述的肝素改性聚砜中空纤维膜的制备方法制取，适于血液透析设备。10.根据权利要求9所述的肝素改性聚砜中空纤维膜，其特征在于，所述肝素改性聚砜中空纤维膜的孔隙率在40％～85％，断裂强度在0.5～15mpa，在500mmhg下纯水通量为10～400ml/(m2·
h
·
mmhg)，对血液中尿素及肌酐清除率分别达到333、301ml/min。

技术总结
本发明属于改性聚砜技术领域，尤指一种改性聚砜及其制备方法，以及一种肝素改性聚砜中空纤维膜及其制备方法。该改性聚砜主要由磺化聚砜主链和共价接枝的肝素侧链组成，通过对聚砜进行磺化改性，使得聚砜材料的力学性能和抗凝血性能均有一定提高；然后对磺化后的聚砜进行肝素化改性，使得聚砜材料优异的力学性能得以维持，聚砜材料的抗凝血性能明显提高；将该制备的肝素改性磺化聚砜与纺丝液共混制备中空纤维膜，该膜材在保证筛选系数的同时提高了超滤率，同时大幅度提高膜寿命，避免膜组分脱落，尤其适于血液透析设备。尤其适于血液透析设备。尤其适于血液透析设备。


技术研发人员：何红星 韩浩 葛俊麟
受保护的技术使用者：明基生物技术（上海）有限公司
技术研发日：2023.06.21
技术公布日：2023/9/22