作为PARP7抑制剂的化合物的制作方法

作为parp7抑制剂的化合物
技术领域
1.本发明涉及药物化学领域；具体地说，本发明涉及一类新型含有三环杂芳基的衍生物，其合成方法及其作为一种parp7抑制剂在制备药物用于治疗肿瘤等相关多种疾病中的应用。


背景技术：

2.adp核糖基化是一类在多种氨基酸残基上进行的翻译后修饰，核糖基化修饰导致adp核糖可逆的连接到底物蛋白上，调控基因表达、蛋白降解和细胞压力响应等多种生理功能，由parp(poly(adp-ribose)polymerases)家族成员介导。人的parp家族包含17个成员，根据催化方式和活性，parp家族蛋白可分为三类，一类催化底物的多adp核糖基化，包括parp1、parp2、parp5a和parp5b；一类催化底物的单adp核糖基化，包括parp3、parp4、parp7和parp12等；parp13比较特殊，体内体外均未发现其催化活性。parp1在dna损伤相关的肿瘤类型中已成为有效的靶点，目前有四款parp1抑制剂抗肿瘤药物上市，多个parp1抑制剂处于临床试验当中。
3.parp7在神经元发育、干细胞维持、抗病毒感染和癌症中都发挥着重要的作用。parp7的表达受到转录因子和信号通路的调控，包括转录因子ahr(aryl hydrocarbon receptor)、雄激素受体、hif1(hypoxia inducible factor 1)和血小板衍生生长因子信号通路等。ahr是一种配体激活型的转录因子，参与调控促炎响应和异物代谢等生理过程。ahr可以被多种配体激活，如内源色氨酸代谢产物犬尿氨酸和tcdd(2,3,7,8tetrachlorodibenzo-p-dioxin)等。ahr的激活诱导多种代谢相关基因的表达，如细胞色素p450a1和p450b1等。ahr诱导表达的parp7，作为ahr的负反馈调控因子，抑制ahr的转录激活活性。
4.parp7基因位于3号染色体(3q25)上，此基因座位置在鳞状癌症类型中多有扩增。基因组关联试验鉴定3q25基因座为卵巢癌的易感位点，提示parp7在此癌症种类中发挥作用。机制上，parp7可能通过核糖基化tubulin，调控微管蛋白的稳定性，以及抑制一型干扰素信号通路，抑制机体的抗肿瘤免疫，促进肿瘤的生长和存活。
5.parp7在大脑中表达较高。在小鼠中敲除parp7后，小鼠脑皮质发育异常，神经祖细胞增殖和迁移减少。parp7对于维持nanog、sox2、stella和zfp42等干性基因的表达也起着重要的作用。在缺失parp7的条件下，胚胎干细胞的干性难以维持，表现出分化的倾向。parp7还可以修饰肝脏x受体(lxr)，共激活lxr信号通路，促进胆固醇和脂肪代谢等生理进程。tbk1(tank binding kinase 1)是模式识别受体信号通路中的主要激酶，介导一型干扰素和抗病毒免疫的激活。parp7通过核糖基化tbk1，抑制tbk1的激活，从而抑制先天性抗病毒免疫反应。
6.基于parp7在先天性免疫反应中的作用，parp7在肿瘤免疫中的作用也越来越受到关注。异常表达或激活的parp7可以通过抑制先天性免疫反应，进而抑制t细胞介导的抗肿瘤免疫。在大规模基因筛选中，parp7也被鉴定为t细胞激活的抑制因子。在黑色素瘤细胞中
敲除parp7，可以增强共培养的t细胞的增殖和生长。
7.综上，parp7是一个很有前景的抗肿瘤和病毒等多种疾病类型的靶点。


技术实现要素：

8.本发明的目的是提供一类新型的parp7抑制剂。
9.本发明的第一方面，提供了一种如下式(i)所示结构的化合物，或其光学异构体，药学上可接受的盐，前药，氘代衍生物，水合物，溶剂合物：
[0010][0011]
式(i)中：
[0012]
r1选自卤素、c
1-4
烷基、或c
1-4
卤代烷基；
[0013]
r2选自氢、卤素、c
1-4
烷基、或c
1-4
卤代烷基；
[0014]
r6和r7各自独立地选自氢或c
1-4
烷基；r8、r9、r
10
、r
11
各自独立地选自氢、羟基、或c
1-4
烷基；或
[0015]
r6和r7与其连接的碳原子、r8和r9与其连接的碳原子、或r
10
和r
11
与其连接的碳原子一起形成3-至-6元的环烷基、或4-至8-元的杂环基，此杂环基含有1或2个选自n、o、s的杂原子；
[0016]
u选自片段式(ia)或式(ib):
[0017][0018]
式(ia)中:
[0019]
rb选自氢、c
1-4
烷基、c
1-4
卤代烷基、c
3-6
环烷基、4-至8-元的杂环基、芳基、或杂芳基；所述的环烷基、杂环基、芳基、和杂芳基任选地被一个或多个选自下组的取代基取代：卤素、c
1-4
烷基、c
1-4
卤代烷基、nrdrd、cn、ord、c(o)r
t
、或s(o)2r
t
；其中，各个r
t
各自独立地选自c
1-4
烷基、c
2-4
烯基、c
2-4
炔基、c
3-6
环烷基、4-至8-元的杂环基、芳基、或杂芳基；各个rd各自独立地选自氢或c
1-4
烷基；或两个rd与其连接的氮原子一起形成3-至-8元杂环基，此杂环基含有1或2个n原子以及0或1个选自o、s的杂原子；
[0020]
x选自n或cre；其中，re选自氢、卤素、c
1-4
烷基、c
1-4
卤代烷基、nrdrd、cn、或ord；rd的定义如上所述；
[0021]rm
选自氢、卤素、c
1-4
烷基、c
1-4
卤代烷基、c
1-4
烷氧基、c
1-4
卤代烷氧基、cn、c
3-6
环烷基、3-至8-元杂环基、c
2-4
烯基、c
2-4
卤代烯基、c
2-4
炔基、c
2-4
卤代炔基、c
3-6
环烷基炔基、3-至8-元杂环基炔基、芳基炔基、杂芳基炔基；所述的环烷基、杂环基、芳基、和杂芳基任选地被
一个或多个选自下组的取代基取代：卤素、c
1-4
烷基、c
1-4
卤代烷基、nrdrd、cn、ord、c(o)r
t
、或s(o)2r
t
；其中，r
t
和rd的定义如上所述；
[0022]
前提条件是，当rb选自氢、c
1-4
烷基、c
1-4
卤代烷基时，rm选自c
2-4
炔基、c
2-4
卤代炔基、c
3-6
环烷基炔基、3-至8-元杂环基炔基、芳基炔基、或杂芳基炔基；
[0023]
式(ib)中:
[0024]r10
、r
11
、x的定义如上所述；
[0025]rn
选自取代或未取代的c
2-4
炔基、c
2-4
卤代炔基、c
3-6
环烷基炔基、3-至8-元杂环基炔基、芳基炔基、或杂芳基炔基；所述的环烷基、杂环基、芳基、和杂芳基任选地被一个或多个选自下组的取代基取代：卤素、c
1-4
烷基、c
1-4
卤代烷基、nrdrd、cn、ord、c(o)r
t
、或s(o)2r
t
；其中，r
t
和rd的定义如上所述；
[0026]
表示式(ia)或(ib)片段与式(i)化合物其它部分的连接位点。
[0027]
其中，除非特别说明，各个上述的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地且各自独立地被1-3个各自独立地选自下组的取代基取代：卤素、c
1-4
烷基、c
1-4
卤代烷基、c
2-4
烯基、c
2-4
炔基、c
3-8
环烷基、3-至8-元杂环基、芳基、杂芳基、cn、no2、ord、srd、nrdrd、c(o)r
t
、c(o)ord、c(o)nrdrd、nrdc(o)r
t
、nrds(o)2r
t
、或s(o)2r
t
，前提条件是所形成的化学结构是稳定的和有意义的；其中，rd和r
t
的定义如上所述；
[0028]
除非特别说明，上述的芳基为含有6-12个碳原子的芳香基团；杂芳基为5-至15-元(优选为5-至12-元)杂芳香基团。
[0029]
在另一优选例中，式(i)为式(ii)：
[0030][0031]
其中：r1、r2、r6、r7、r8、r9、r
10
、r
11
、rb、x、rm的定义如上文中所述。
[0032]
在另一优选例中，式(i)为式(iii)：
[0033][0034]
rb选自氢、c
1-4
烷基、c
1-4
卤代烷基、c
3-6
环烷基、4-至8-元的杂环基、芳基、或杂芳基；所述的环烷基、杂环基、芳基、和杂芳基任选地被一个或多个选自下组的取代基取代：卤素、c
1-4
烷基、c
1-4
卤代烷基、nrdrd、cn、ord、c(o)r
t
、或s(o)2r
t
；其中，各个r
t
各自独立地选自c
1-4
烷基、c
2-4
烯基、c
2-4
炔基、c
3-6
环烷基、4-至8-元的杂环基、芳基、或杂芳基；各个rd各自独立地选自氢或c
1-4
烷基；或两个rd与其连接的氮原子一起形成3-至-8元杂环基，此杂环基含有1或2个n原子以及0或1个选自o、s的杂原子；
[0035]
x选自n或cre；其中，re选自氢、卤素、c
1-4
烷基、c
1-4
卤代烷基、nrdrd、cn、或ord；rd的定义如上所述；
[0036]rm
选自氢、卤素、c
1-4
烷基、c
1-4
卤代烷基、c
1-4
烷氧基、c
1-4
卤代烷氧基、cn、c
3-6
环烷基、3-至8-元杂环基、c
2-4
烯基、c
2-4
卤代烯基、c
2-4
炔基、c
2-4
卤代炔基、c
3-6
环烷基炔基、3-至8-元杂环基炔基、芳基炔基、杂芳基炔基；所述的环烷基、杂环基、芳基、和杂芳基任选地被一个或多个选自下组的取代基取代：卤素、c
1-4
烷基、c
1-4
卤代烷基、nrdrd、cn、ord、c(o)r
t
、或s(o)2r
t
；其中，r
t
和rd的定义如上所述；
[0037]
前提条件是，当rb选自氢、c
1-4
烷基、c
1-4
卤代烷基时，rm选自c
2-4
炔基、c
2-4
卤代炔基、c
3-6
环烷基炔基、3-至8-元杂环基炔基、芳基炔基、或杂芳基炔基；
[0038]
在另一优选例中，rb选自c
3-6
环烷基、4-至8-元的杂环基、芳基、或杂芳基；所述的环烷基、杂环基、芳基、和杂芳基任选地被一个或多个选自下组的取代基取代：卤素、c
1-4
烷基、c
1-4
卤代烷基、nrdrd、cn、ord、c(o)r
t
、或s(o)2r
t
；其中，r
t
选自c
1-4
烷基、c
2-4
烯基、c
2-4
炔基、c
3-6
环烷基、4-至8-元的杂环基、芳基、或杂芳基；rd的定义如上文中所述。
[0039]
在另一优选例中，式(i)为式(iv)：
[0040][0041]
rb选自c
3-6
环烷基、4-至8-元的杂环基、芳基、或杂芳基；所述的环烷基、杂环基、芳基、和杂芳基任选地被一个或多个选自下组的取代基取代：卤素、c
1-4
烷基、c
1-4
卤代烷基、nrdrd、cn、ord、c(o)r
t
、或s(o)2r
t
；其中，r
t
选自c
1-4
烷基、c
2-4
烯基、c
2-4
炔基、c
3-6
环烷基、4-至8-元的杂环基、芳基、或杂芳基；rd的定义如上文中所述。
[0042]
在另一优选例中，式(i)为式(v)：
[0043][0044]
式(v)中：r1、r2、r6、r7、r8、r9、r
10
、r
11
、x、rn的定义如上文中所述。
[0045]
在另一优选例中，式(i)为式(vi)：
[0046][0047]
x选自n或cre；其中，re选自各自独立地选自氢、卤素、c
1-4
烷基、c
1-4
卤代烷基、
nrdrd、cn、ord；rd的定义如上文中所述；
[0048]
rf选自氢、c
1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、c
3-6
环烷基、3-至8-元杂环基、芳基、或杂芳基；所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基、和杂芳基任选地被一个或多个选自下组的取代基取代：卤素、c
1-4
烷基、c
1-4
卤代烷基、nrdrd、cn、ord、c(o)r
t
、或s(o)2r
t
；其中，r
t
和rd的定义如上文中所述。
[0049]
在另一优选例中，x选自n或ch；
[0050]
rf选自c
3-6
环烷基、3-至8-元杂环基、芳基、或杂芳基；所述的环烷基、杂环基、芳基、和杂芳基任选地被一个或多个选自下组的取代基取代：卤素、c
1-4
烷基、c
1-4
卤代烷基、nrdrd、cn、ord、c(o)r
t
、或s(o)2r
t
；其中，r
t
和rd的定义如上文中所述。
[0051]
在另一优选例中，所述的式(i)化合物选自下组：
[0052]
[0053][0054]
本发明的第二方面，提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含本发明第一方面所述的化合物，或其光学异构体，药学上可接受的盐，前药，氘代衍生物，水合物，溶剂合物，以及药学上可接受的载体。
[0055]
本发明的第三方面，提供了一种如本发明第一方面所述的化合物，或其光学异构体，药学上可接受的盐，前药，氘代衍生物，水合物，溶剂合物的用途，其用于制备治疗与parp7活性或表达量相关的疾病，病症或病状的药物组合物。
[0056]
在另一优选例中，所述疾病，病症或病状选自下组：多发性骨髓瘤、b细胞淋巴瘤、t细胞淋巴瘤、急慢性髓系白血病、急慢性淋巴系白血病、单核细胞白血病、脾大性红细胞增多、嗜酸性白细胞增多综合征、纤维肉瘤、唾液腺癌、肝癌、直肠癌、膀胱癌、咽喉癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肺腺癌、肺鳞癌、乳腺癌、前列腺癌、神经胶质细胞瘤、卵巢癌、头颈癌、宫颈癌、食管癌、肾癌、胰腺癌、结肠癌、皮肤癌、胃癌等各种血液瘤和实体瘤，以及各种类型的心脏病、病毒感染、神经退行性疾病、炎症和疼痛等，尤其是那些与parp7过表达或异常激活相关的疾病类型。
具体实施方式
[0057]
本发明人经过长期而深入的研究，意外地发现了一类结构新颖的化合物作为parp7抑制剂，以及它们的制备方法和应用。本发明化合物可以应用于与所述adp和糖基转移酶的活性相关的各种疾病的治疗。基于上述发现，发明人完成了本发明。
[0058]
术语
[0059]
除特别说明之处，本文中提到的“或”具有与“和/或”相同的意义(指“或”以及“和”)。
[0060]
除特别说明之处，本发明的所有化合物之中，各手性碳原子(手性中心)可以任选地为r构型或s构型，或r构型和s构型的混合物。
[0061]
如本文所用，在单独或作为其他取代基一部分时，术语“烷基”指只含碳原子的直链(即，无支链)或支链饱和烃基，或直链和支链组合的基团。当烷基前具有碳原子数限定(如c
1-10
)时，指所述的烷基含有1-10个碳原子。例如，c
1-8
烷基指含有1-8个碳原子的烷基，包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、或类似基团。
[0062]
如本文所用，在单独或作为其他取代基一部分时，术语“烯基”是指直链或支链，具有至少一个碳-碳双键的碳链基团。烯基可以是取代的或未取代的。当烯基前具有碳原子数限定(如c
2-8
)时，指所述的烯基含有2-8个碳原子。例如，c
2-8
烯基指含有2-8个碳原子烯基，包括乙烯基、丙烯基、1,2-丁烯基、2,3-丁烯基、丁二烯基、或类似基团。
[0063]
如本文所用，在单独或作为其他取代基一部分时，术语“炔基”是指具有至少一个碳-碳三键的脂肪族碳氢基团。所述的炔基可以是直链或支链的，或其组合。当炔基前具有碳原子数限定(如c
2-8
炔基)时，指所述的炔基含有2-8个碳原子。例如，术语“c
2-8
炔基”指具有2-8个碳原子的直链或支链炔基，包括乙炔基、丙炔基、异丙炔基、丁炔基、异丁炔基、仲丁炔基、叔丁炔基、或类似基团。
[0064]
如本文所用，在单独或作为其他取代基一部分时，术语“环烷基”指具有饱和的或部分饱和的单元环，二环或多环(稠环、桥环或螺环)环系基团。当某个环烷基前具有碳原子数限定(如c
3-10
)时，指所述的环烷基含有3-10个碳原子。在一些优选实施例中，术语“c
3-8
环烷基”指具有3-8个碳原子的饱和或部分不饱和的单环或二环烷基，包括环丙基、环丁基、环戊基、环庚基、或类似基团。“螺环烷基”指单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的二环或多环基团，这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。“稠环烷基”指系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳二环或多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。“桥环烷基”指任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。所述环烷基所含原子全部为碳原子。如下是环烷基的一些例子，本发明并不仅局限下述的环烷基。
[0065][0066]
除非有相反陈述，否则下列用在说明书和权利要求书中的术语具有下述含义。“芳基”指具有共轭的π电子体系的全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，例如苯基和萘基。所述芳基环可以稠合于其它环状基团(包括饱和和不饱和环)，但不能含有杂原子如氮，氧，或硫，同时连接母体的点必须在具有共轭的π电子体系的环上的碳原子上。芳基可以是取代的或未取代的。如下是芳基的一些例子，本发明并不仅局限下述的芳基。
[0067][0068]“杂芳基”指包含一个到多个杂原子(任选自氮、氧和硫)的具有芳香性的单环或多环基团，或者包含杂环基(含一个到多个杂原子任选自氮、氧和硫)与芳基稠合形成的多环基团，且连接位点位于芳基上。杂芳基可以是任选取代的或未取代的。如下是杂芳基的一些
例子，本发明并不仅局限下述的杂芳基。
[0069][0070]“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其中一个或多个环原子选自氮、氧或硫，其余环原子为碳。单环杂环基的非限制性实施例包含吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基。多环杂环基指包括螺环、稠环和桥环的杂环基。“螺环杂环基”指系统中的每个环与体系中的其他环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团，其中一个或多个环原子选自氮、氧或硫，其余环原子为碳。“稠环杂环基”指系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，而且其中一个或多个环原子选自氮、氧或硫，其余环原子为碳。“桥环杂环基”指任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基团，这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，而且其中一个或多个环原子选自氮、氧或硫，其余环原子为碳。如果杂环基里同时有饱和环和芳环存在(比如说饱和环和芳环稠合在一起)，连接到母体的点一定是在饱和的环上。注：当连接到母体的点在芳环上时，称为杂芳基，不称为杂环基。如下是杂环基的一些例子，本发明并不仅局限下述的杂环基。
[0071][0072]
如本文所用，在单独或作为其他取代基一部分时，术语“卤素”指f、cl、br和i。
[0073]
如本文所用，术语“取代”(在有或无“任意地”修饰时)指特定的基团上的一个或多个氢原子被特定的取代基所取代。特定的取代基为在前文中相应描述的取代基，或各实施
例中所出现的取代基。除非特别说明，某个任意取代的基团可以在该基团的任何可取代的位点上具有一个选自特定组的取代基，所述的取代基在各个位置上可以是相同或不同的。环状取代基，例如杂环基，可以与另一个环相连，例如环烷基，从而形成螺二环系，即两个环具有一个共用碳原子。本领域技术人员应理解，本发明所预期的取代基的组合是那些稳定的或化学上可实现的组合。所述取代基例如(但并不限于)：c
1-8
烷基、c
2-8
烯基、c
2-8
炔基、c
3-8
环烷基、3-至12-元杂环基，芳基、杂芳基、卤素、羟基、羧基(-cooh)、c
1-8
醛基、c
2-10
酰基、c
2-10
酯基、氨基。
[0074]
为了方便以及符合常规理解，术语“任意取代”或“任选取代”只适用于能够被取代基所取代的位点，而不包括那些化学上不能实现的取代。
[0075]
如本文所用，除非特别说明，术语“药学上可接受的盐”指适合与对象(例如，人)的组织接触，而不会产生不适度的副作用的盐。在一些实施例中，本发明的某一化合物的药学上可接受的盐包括具有酸性基团的本发明的化合物的盐(例如，钾盐，钠盐，镁盐，钙盐)或具有碱性基团的本发明的化合物的盐(例如，硫酸盐，盐酸盐，磷酸盐，硝酸盐，碳酸盐)。
[0076]
用途：
[0077]
本发明提供了一类式(i)化合物，或它们的氘代衍生物、它们的盐、异构体(对映异构体或非对映异构体，如果存在的情况下)、水合物、可药用载体或赋形剂用于抑制parp7的用途。
[0078]
本发明化合物可用作一种parp7抑制剂。
[0079]
本发明是parp7的单一抑制剂，通过调节parp7的酶活性达到预防、缓解或治愈疾病的目的。所指疾病包括多发性骨髓瘤、b细胞淋巴瘤、t细胞淋巴瘤、急慢性髓系白血病、急慢性淋巴系白血病、单核细胞白血病、脾大性红细胞增多、嗜酸性白细胞增多综合征、纤维肉瘤、唾液腺癌、肝癌、直肠癌、膀胱癌、咽喉癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肺腺癌、肺鳞癌、乳腺癌、前列腺癌、神经胶质细胞瘤、卵巢癌、头颈癌、宫颈癌、食管癌、肾癌、胰腺癌、结肠癌、皮肤癌、胃癌等各种血液瘤和实体瘤，以及各种类型的心脏病、病毒感染、神经退行性疾病、炎症和疼痛等，尤其是那些与parp7过表达或异常激活相关的疾病类型。
[0080]
可将本发明化合物及其氘代衍生物，以及药学上可接受的盐或其异构体(如果存在的情况下)或其水合物和/或组合物与药学上可接受的赋形剂或载体配制在一起，得到的组合物可在体内给予哺乳动物，例如男人、妇女和动物，用于治疗病症、症状和疾病。组合物可以是：片剂、丸剂、混悬剂、溶液剂、乳剂、胶囊、气雾剂、无菌注射液。无菌粉末等。一些实施例中，药学上可接受的赋形剂包括微晶纤维素、乳糖、柠檬酸钠、碳酸钙、磷酸氢钙、甘露醇、羟丙基-β-环糊精、β-环糊精(增加)、甘氨酸、崩解剂(如淀粉、交联羧甲基纤维素钠、复合硅酸盐和高分子聚乙二醇)，造粒粘合剂(如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明胶和阿拉伯胶)和润滑剂(如硬脂酸镁、甘油和滑石粉)。在优选的实施方式中，所述药物组合物是适于口服的剂型，包括但不限于片剂、溶液剂、混悬液、胶囊剂、颗粒剂、粉剂。向患者施用本发明化合物或药物组合物的量不固定，通常按药用有效量给药。同时，实际给予的化合物的量可由医师根据实际情况决定，包括治疗的病症、选择的给药途径、给予的实际化合物、患者的个体情况等。本发明化合物的剂量取决于治疗的具体用途、给药方式、患者状态、医师判断。本发明化合物在药物组合物中的比例或浓度取决于多种因素，包括剂量、理化性质、给药途径等。
[0081]
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具
体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。
[0082]
化合物的通用合成方法
[0083]
各个化合物合成步骤的试剂和条件可以选用本领域进行该类制备方法常规的试剂或条件，在本发明的化合物结构公开后，反应物、溶剂、碱、所用化合物的量、反应温度、反应所需时间等选择可以由本领域技术人员根据本领域知识进行。本发明化合物还可以任选将在本说明书中描述的或本领域已知的各种合成方法组合起来而方便的制得，这样的组合可由本发明所属领域的技术人员容易地进行。
[0084]
药物组合物和施用方法
[0085]
由于本发明化合物具有优异的对一种adp核糖基转移酶的抑制活性，因此本发明化合物及其各种晶型，药学上可接受的无机或有机盐，水合物或溶剂合物，以及含有本发明化合物为主要活性成分的药物组合物可用于治疗、预防以及缓解与parp7活性或表达量相关的疾病。
[0086]
本发明的药物组合物包含安全有效量范围内的本发明化合物或其药理上可接受的盐及药理上可以接受的赋形剂或载体。其中“安全有效量”指的是：化合物的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。通常，药物组合物含有1-2000mg本发明化合物/剂，更佳地，含有5-200mg本发明化合物/剂。较佳地，所述的“一剂”为一个胶囊或药片。
[0087]“药学上可以接受的载体”指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合物中各组份能和本发明的化合物以及它们之间相互掺和，而不明显降低化合物的药效。药学上可以接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)、明胶、滑石、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂(如吐温)、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、无热原水等。
[0088]
本发明化合物或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括(但并不限于)：口服、瘤内、直肠、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)、和局部给药。
[0089]
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性化合物与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠；(e)缓溶剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如，高岭土；和(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。
[0090]
固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性化合物或化合物的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。必要时，活性化合物也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。
[0091]
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。
除了活性化合物外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例知，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。
[0092]
除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。
[0093]
除了活性化合物外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。
[0094]
用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。
[0095]
用于局部给药的本发明化合物的剂型包括软膏剂、散剂、贴剂、喷射剂和吸入剂。活性成分在无菌条件下与生理上可接受的载体及任何防腐剂、缓冲剂，或必要时可能需要的推进剂一起混合。
[0096]
本发明化合物可以单独给药，或者与其他药学上可接受的化合物联合给药。
[0097]
使用药物组合物时，是将安全有效量的本发明化合物适用于需要治疗的哺乳动物(如人)，其中施用时剂量为药学上认为的有效给药剂量，对于60kg体重的人而言，日给药剂量通常为1～2000mg，优选5～500mg。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。
[0098]
本发明的主要优点包括：
[0099]
1.提供了一种如式i所示的化合物。
[0100]
2.提供了一种结构新颖的parp7抑制剂，及其制备和应用，所述的抑制剂在极低浓度下即可抑制parp7的活性。
[0101]
3.提供了一类治疗与parp7活性相关疾病的药物组合物。
[0102]
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
[0103]
本发明的部分代表性化合物可以通过下面合成方法制备而得，下述各反应式中，各步骤的试剂和条件可以选用本领域进行该类制备方法常规的试剂或条件，在本发明的化合物结构公开后，上述选择可以由本领域技术人员根据本领域知识进行。
[0104]
实施例：
[0105]
本发明的部分化合物可以通过以下方法制备得到。
[0106]
缩写
[0107]
boc2o＝二碳酸二叔丁酯
[0108]
cs2co3＝碳酸铯
[0109]
dcm＝二氯甲烷
[0110]
dipea＝n,n-二异丙基胺
[0111]
dma＝n,n-二甲基乙酰胺
[0112]
dmf＝n,n-二甲基甲酰胺
[0113]
dmso＝二甲基亚砜
[0114]
etoac＝乙酸乙酯
[0115]
hatu＝1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1h-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化六氟磷酸盐
[0116]
sem＝2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基
[0117]
pmb＝4-甲氧基苄基
[0118]
tea＝三乙胺
[0119]
tfa＝三氟乙酸
[0120]
tsoh＝4-甲基苯磺酸
[0121]
戴斯马丁氧化剂＝1,1,1-三(乙酰氧基)-1,1-二氢-1,2-苯碘酰-3-(1h)-酮
[0122]
实施例1:化合物1的制备
[0123][0124]
将化合物1a(1.0g,4.16mmol)、碘化亚铜(79mg,0.42mmol)和二三苯基膦二氯化钯(146mg,0.21mmol)溶于四氢呋喃(8ml)中，加入三乙胺(842mg,8.32mmol)后反应液置换氮气三次。再将化合物1b(302mg,4.58mmol)加入其中，反应混合液在室温下搅拌2小时。待反应完毕，反应液过滤，乙酸乙酯洗涤。所得滤液减压浓缩后，经硅胶柱层析分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝15:1)得到红色油状化合物1c(718mg，收率97％)。
[0125]
将化合物1c(795mg,4.45mmol)、化合物1d(995mg,5.34mmol)和碳酸铯(4.35g,13.35mmol)溶于n,n-二甲基甲酰胺(10ml)中加热至80℃搅拌1小时。待反应液冷却至室温，加入水稀释。该混合液经乙酸乙酯萃取(3x25ml)，所得有机相经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩。所得粗品经硅胶柱层析分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝8:1)得到白色固体化合物1e(1.32g，收率90％)。ms m/z 351.0[m+na]
+
。
[0126]
将化合物1e(1.32g,4.02mmol)溶于二氯甲烷(8ml)中，然后加入三氟乙酸(3ml)。反应混合液在室温下搅拌1小时。待反应完毕后，反应混合液减压浓缩。所得粗品经硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝15:1,2％氨水)得到黄色固体化合物1f(1.27g，收率
100％)。ms m/z 229.2[m+h]
+
。
[0127]
将化合物1f(250mg,1.10mmol)和二异丙基乙胺(283mg,2.19mmol)溶于二氯甲烷(5ml)中，置于0℃下搅拌再缓慢滴加丙烯酰氯1g(109mg,1.20mmol)的二氯甲烷(1.5ml)稀释液。反应混合液在室温下搅拌1小时。反应完毕后，加甲醇淬灭，混合液减压浓缩。所得粗品经硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷：乙酸乙酯＝4:1)得到白色固体产品1h(205mg，收率66％)。ms m/z 283.1[m+h]
+
。
[0128]
0℃下将化合物1i(100mg,0.57mmol)溶于四氢呋喃(3ml)中，加入氢化钠(60％,28mg,0.71mmol)。混合液在室温下搅拌1小时后加入化合物1h(100mg,0.35mmol)，再搅拌1小时。待反应完毕后，加冰水淬灭。该混合液经乙酸乙酯萃取(3x15ml)，所得有机相经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩。所得粗品经硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷：乙酸乙酯＝5:1,2％氨水)得到无色油状粗品1j(70mg，收率43％)。ms m/z 480.1[m+na]
+
。
[0129]
将粗品1j(204mg,0.45mmol)溶于二氯甲烷(4ml)中，再加三氟乙酸(1.5ml)，混合液在室温下搅拌20分钟。待反应完毕，反应液减压浓缩。粗品溶于甲醇，加入适量氨水调节ph至7左右。该混合液减压浓缩后经硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝15:1,2％氨水)得到无色油状产品1k(79mg，收率50％)。ms m/z 358.1[m+h]
+
。
[0130]
化合物1l采用专利us20190330194的方法合成。
[0131]
依次将化合物1k(40mg,0.11mmol)、化合物1l(37mg,0.11mmol)和碳酸铯(109mg,0.34mmol)加入乙腈(3ml)中，60℃下搅拌24小时。待冷却至室温，反应液过滤并洗涤。滤液减压浓缩后经硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝25:1)得到无色油状产品1m(32mg，收率44％)。ms m/z 650.2[m+h]
+
。
[0132]
将化合物1m(32mg,0.05mmol)溶于二氯甲烷(2ml)中，再加三氟乙酸(0.3ml)，混合液在室温下搅拌20分钟。待反应完毕，反应液减压浓缩。粗品溶于甲醇，加入适量氨水，搅拌5分钟。该混合液减压浓缩后经制备型薄层色谱分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝18:1)得到白色固体产品1(19mg，收率74％)。1h nmr(500mhz,cdcl3)δ10.21(s,1h),8.35(s,2h),7.65(s,1h),5.84
–
5.76(m,1h),3.96
–
3.88(m,3h),3.87
–
3.81(m,4h),3.75
–
3.68(m,2h),3.65(dd,j＝9.6,3.8hz,1h),3.59
–
3.52(m,2h),3.49(dd,j＝9.6,5.6hz,1h),2.62(t,j＝6.1hz,2h),1.48
–
1.42(m,1h),1.30(d,j＝6.5hz,3h),0.92
–
0.86(m,2h),0.83
–
0.77(m,2h)ppm。ms m/z 520.2[m+h]
+
。
[0133]
实施例2:化合物2的制备
[0134][0135]
0℃下将化合物2a(1.0g,4.87mmol)溶于n,n-二甲基甲酰胺(8ml)中，加入氢化钠(60％,292mg,7.31mmol)。混合液在室温下搅拌30分钟后加入溴乙酸叔丁酯2b(1.43g,7.31mmol)，再搅拌1小时。待反应完毕后，加冰水淬灭。该混合液经乙酸乙酯萃取(3x25ml)，所得有机相经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩。所得粗品经硅胶柱层析分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝6:1)得到黄色固体产品2c(674mg，收率43％)。ms m/z 342.1[m+na]
+
。
[0136]
将化合物2c(724mg,2.27mmol)溶于二氯甲烷(4ml)中，然后加入三氟乙酸(1ml)。反应混合液在室温下搅拌1小时。待反应完毕后，反应混合液减压浓缩得到黄色油状粗品2d(809mg，收率100％)。ms m/z 286.1[m+na]
+
。
[0137]
将化合物2e(100mg,0.41mmol)、化合物2f(293mg,2.04mmol)和乙酸(24mg,0.41mmol)依次加入二氯甲烷(5ml)中。反应液于室温下搅拌1小时后，再将三乙酰氧基硼氢化钠(259mg,1.22mmol)加入其中。反应混合液在室温下搅拌15分钟。待反应完毕，反应液减压浓缩。所得粗品经硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝20:1)得到白色固体化合物2g(130mg，收率95％)。ms m/z 337.1[m+h]
+
。
[0138]
将化合物2g(40mg,0.12mmol)、化合物2d(63mg,0.24mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸酯(90mg,0.24mmol)溶于n,n-二甲基甲酰胺(2.5ml)中，加入三乙胺(36mg,0.36mmol)后置换氮气三次。反应混合液于室温下搅拌1小时。待反应完毕，加冰水淬灭。该混合液经乙酸乙酯萃取(3x10ml)，合并的有机相经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩。所得粗品经硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷：乙酸乙酯＝5:
1)得到无色油状产品2h(22mg，收率32％)。ms m/z 582.1[m+h]
+
。
[0139]
将化合物2h(22mg,0.04mmol)溶于甲醇(2ml)中，加入水合肼(0.5ml)后加热至50℃搅拌1小时。反应完毕后，反应液减压浓缩。所得粗品经硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝18:1,2％氨水)得到无色油状产品2i(20mg，收率100％)。ms m/z452.2[m+h]
+
。
[0140]
依次将化合物2i(20mg,0.04mmol)、化合物1l(16mg,0.05mmol)和碳酸铯(43mg,0.13mmol)加入乙腈(2ml)中，50℃下搅拌16小时。待冷却至室温，反应液过滤并洗涤。滤液减压浓缩后经硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷：乙酸乙酯＝8:1)得到黄色油状产品2j(10mg，收率30％)。ms m/z 744.2[m+h]
+
。
[0141]
将化合物2j(10mg,0.01mmol)溶于二氯甲烷(1.5ml)中，再加三氟乙酸(0.2ml)，混合液在室温下搅拌15分钟。待反应完毕，反应液减压浓缩。粗品溶于甲醇，加入适量氨水，搅拌15分钟。该混合液减压浓缩后经制备型薄层色谱分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝16:1)得到白色固体产品2(6.32mg，收率77％)。1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ12.46(s,1h),8.69(s,2h),7.93(s,1h),6.79(s,1h),4.80(d,j＝12.5hz,2h),4.37
–
4.24(m,2h),4.21
–
4.12(m,1h),3.81
–
3.68(m,2h),3.61
–
3.40(m,4h),3.06
–
2.93(m,2h),2.62
–
2.53(m,2h),1.77
–
1.58(m,4h),1.18(d,j＝6.2hz,3h)ppm。ms m/z 614.1[m+h]
+
。
[0142]
实施例3:化合物3的制备
[0143][0144]
化合物3的合成方法参考化合物2的合成。最终得到9.56mg白色固体产物3。1hnmr(500mhz,cd3od)δ8.55(s,2h),8.00(s,1h),4.96(d,j＝13.2hz,2h),4.47
–
4.09(m,6h),3.92
–
3.57(m,5h),3.07
–
2.88(m,2h),2.70(s,3h),1.77
–
1.57(m,4h),1.30(d,j＝6.1hz,3h)ppm。ms m/z 593.3[m+h]
+
。
[0145]
实施例4:化合物4的制备
[0146][0147]
将中间体2e(70mg，0.29mmol)溶于二氯甲烷(2ml)中，分别加入冰醋酸(100mg，1.7mmol)和环丁胺(62mg，0.87mmol)。室温下搅拌1小时，再加入三乙酰氧基硼氢化钠(123mg，0.58mmol)，体系在室温下反应1小时。加入饱和碳酸钠水溶液淬灭，水相用乙酸乙酯萃取两次，合并后的有机相经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得粗品经硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷:甲醇＝10:1)得到化合物4a(80mg，收率93％)。ms m/z 301.2[m+h]
+
。
[0148]
将化合物4a(80mg，0.27mmol)溶于n,n-二甲基甲酰胺(4ml)中，依次加入化合物2d(84mg，0.32mmol)、三乙胺(82mg，0.81mmol)和hatu(205mg，0.54mmol)，混合液在室温下反应1小时。加水淬灭，水相用乙酸乙酯萃取，合并后的有机相经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得粗品经硅胶柱层析分离纯化(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)得到化合物4b(120mg，收率83％)。ms m/z 546.2[m+h]
+
。
[0149]
将化合物4b(120mg，0.22mmol)溶于甲醇(2ml)，加入水和肼(80％，0.3ml)，然后加热至50℃反应1小时。反应液减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷:甲醇＝10:1，1％氨水)得到化合物4c(80mg，收率88％)。ms m/z416.1[m+h]
+
。
[0150]
将化合物4c(40mg，0.10mmol)溶于乙腈(2ml)中，加入中间体1l(根据专利us20210024502中的方法合成，39mg，0.12mmol)和碳酸铯(98mg，0.30mmol)，50℃下反应5小时。将反应液减压浓缩，得到的混合物经硅胶柱层析色谱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)得到化合物4d(30mg，收率44％)。ms m/z 708.3[m+h]
+
。
[0151]
将化合物4d(30mg，0.04mmol)溶于二氯甲烷(2ml)中，加入三氟乙酸(1ml)，室温下反应1小时。反应结束后，将反应混合物减压浓缩，所得粗品溶于适量甲醇中，加入少量氨水调节至碱性，搅拌15分钟后减压浓缩。所得粗品用制备型硅胶薄层板分离纯化(二氯甲烷:甲醇＝10:1)得到目标化合物4(15mg,收率61％)。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ12.44(s,1h),8.68(s,2h),7.90(s,1h),6.82(s,1h),4.78(d,j＝12.6hz,2h),4.16(d,j＝13.2hz,4h),3.75-3.61(m,1h),3.51(s,2h),3.04(s,3h),2.36-1.79(m,4h),1.78-1.33(m,5h),1.15(d,j＝4.4hz,3h)。ms m/z 578.2[m+h]
+
。
[0152]
实施例5:化合物5的制备
[0153][0154]
将化合物5a(160mg，0.65mmol)、碳酸铯(635mg，1.95mmol)、(2-二环己基膦-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)(2'-甲基氨基-1,1'-联苯-2-基)甲磺酸钯(ii)(37mg，0.04mmol)、2-二环己基磷-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯(37mg，0.08mmol)和碘苯(398mg，1.95mmol)溶于二甲基乙酰胺(4ml)中。反应混合物氮气氛围下封管中100℃加热搅拌5小时。反应混合物用水淬灭，乙酸乙酯(5ml
×
3)萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。所得粗品经硅胶柱层析分离纯化(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)得到化合物5b(120mg，收率57％)。ms m/z 323.1[m+h]
+
。
[0155]
将化合物5b(75mg，0.23mmol)溶于1,2-二氯乙烷(4ml)中，加入化合物2d(121mg，0.46mmol)、2-氯-1-甲基吡啶碘化物(176mg，0.69mmol)和n,n-二异丙基乙胺(119mg，0.92mmol)，在60℃下反应4小时。加水淬灭，水相用乙酸乙酯萃取，合并后的有机相经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得粗品经硅胶柱层析分离纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)得到化合物5c(75mg，收率57％)。ms m/z 568.2[m+h]
+
。
[0156]
将化合物5c(75mg，0.13mmol)溶于甲醇(2ml)中，加入水和肼(80％，0.3ml)，然后加热至50℃反应1小时。将反应液减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷:甲醇＝10:1，1％氨水)得到化合物5d(50mg，收率86％)。ms m/z438.1[m+h]
+
。
[0157]
将化合物5d(50mg，0.11mmol)溶于乙腈(2ml)中，加入中间体1l(43mg，0.13mmol)(根据专利us20210024502中的方法合成)和碳酸铯(108mg，0.33mmol)，50℃下反应5小时。将反应液减压浓缩，得到的混合物经硅胶柱层析色谱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)得到化合物5e(45mg，收率54％)。ms m/z 730.2[m+h]
+
。
[0158]
将化合物5e(45mg，0.06mmol)溶于二氯甲烷(2ml)中，加入三氟乙酸(1ml)，室温下反应1小时。将反应混合物减压浓缩，所得混合物溶于适量甲醇中，加入少量氨水调节至碱性，搅拌15分钟后减压浓缩。所得粗品用制备型硅胶薄层板分离纯化(二氯甲烷:甲醇＝10:1)得到目标化合物5(20mg,收率54％)。1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ12.46(s,1h),8.61(d,j＝0.5hz,2h),7.89(s,1h),7.47-7.33(m,3h),7.29-7.16(m,2h),6.61-6.48(m,1h),4.83-4.68(m,3h),4.16-4.04(m,1h),3.66(q,j＝15.5hz,2h),3.55-3.37(m,2h),3.05(t,j＝12.3hz,2h),1.89(d,j＝11.6hz,2h),1.21-1.05(m,5h)。ms m/z 600.2[m+h]
+
。
[0159]
实施例6:化合物6的制备
[0160][0161]
化合物6e的合成方法参考化合物2j的合成。
[0162]
将化合物6e(4mg,0.006mmol)溶于四氢呋喃(1ml)中，加入四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(1m,1ml)和乙二胺(1ml)后加热至85℃，封管下反应3小时。反应混合液减压浓缩，所得粗品经制备型薄层色谱分离纯化(二氯甲烷:甲醇＝16:1)得到白色固体产品6(0.99mg，收率30％)。ms m/z 580.3[m+h]
+
。
[0163]
实施例7:化合物7的制备
[0164][0165]
化合物7的合成方法参考化合物2的合成，得到3.43mg黄色固体产物7。1h nmr(500mhz,cd3od)δ8.56(s,2h),8.01(s,1h),4.97(d,j＝13.8hz,2h),4.53
–
4.46(m,1h),4.44(s,2h),4.36
–
4.06(m,4h),3.91
–
3.83(m,1h),3.78
–
3.72(m,1h),3.70
–
3.62(m,1h),3.60
–
3.49(m,1h),3.06
–
2.93(m,2h),1.77
–
1.70(m,2h),1.67
–
1.56(m,2h),1.30(d,j＝12.3hz,3h)ppm。ms m/z 579.3[m+h]
+
。
[0166]
实施例8:化合物8的制备
3.38(m,2h),3.11-2.95(m,2h),1.96-1.80(m,2h),1.43-1.26(m,2h),1.11(d,j＝6.5hz,3h)。ms m/z 601.2[m+h]
+
。
[0173]
实施例9:化合物9的制备
[0174][0175]
将化合物9a(3.0g，12.48mmol)、碳酸铯(12.2g，37.44mmol)和n-boc-哌嗪(2.6g，13.73mmol)溶于二甲基乙酰胺(100ml)中,80℃下搅拌1小时。反应混合物用水淬灭，用乙酸乙酯萃取，有机层合并后经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。所得粗品经硅胶柱层析分离纯化(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)得到化合物9b(4.5g，收率92％)。ms m/z 412.9[m+na]
+
。
[0176]
将化合物9b(4.5g，11.53mmol)溶于二氯甲烷(40ml)中，再加入三氟乙酸(20ml)，在室温下反应1小时。减压浓缩，得到化合物9c的三氟乙酸盐(4.47g，收率99％)。ms m/z 291.1[m+h]
+
。
[0177]
将化合物9c(4.47g，11.52mmol)溶于二氯甲烷(50ml)中，加入三乙胺(4.66g，46.08mmol)，0℃下滴加丙烯酰氯(1.15g，12.67mmol)，体系在室温下搅拌30分钟。将反应液减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析分离纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)得到化合物9d(2.6g，收率66％)。ms m/z 345.0[m+h]
+
。
[0178]
将化合物9d(1.0g，2.90mmol)溶于乙腈(10ml)中，加入化合物9e(1.02g，5.80mmol)和碳酸铯(1.42g，4.35mmol)，室温下反应24小时。反应混合物用水淬灭，用乙酸乙酯萃取，有机层合并后经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。所得粗品经硅胶柱层析分离纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)得到化合物9f(0.5g，收率33％)。ms m/z 542.1[m+na]
+
。
[0179]
将化合物9f(500mg，0.96mmol)溶于二氯甲烷(5ml)中，加入三氟乙酸(2ml)，室温下反应1小时。将反应混合物减压浓缩，所得混合物溶于适量甲醇中，加入少量氨水调节至碱性，搅拌15分钟后减压浓缩。所得粗品经硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷:甲醇＝10:1，
536.2[m+h]
+
。
[0188]
实施例11:化合物11的制备
[0189][0190]
将化合物12(10mg,0.02mmol)、多聚甲醛(3mg,0.09mmol)和乙酸(1滴)依次加入二氯甲烷(2ml)中。反应液于室温下搅拌2小时后，再将三乙酰氧基硼氢化钠(12mg,0.06mmol)加入其中。反应混合液在室温下搅拌15分钟。待反应完成后，反应液减压浓缩。所得粗品经制备型薄层色谱分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝9:1,2％氨水)得到白色固体产品11(4.0mg，收率39％)。1h nmr(500mhz,cdcl3)δ10.60(br.s,1h),8.34(s,2h),7.65(s,1h),5.87
–
5.76(m,1h),4.28
–
4.21(m,2h),3.95
–
3.76(m,7h),3.73
–
3.63(m,5h),3.58
–
3.52(m,2h),3.52
–
3.46(m,1h),2.73(s,3h),2.63(t,j＝6.2hz,2h),1.30(d,j＝6.6hz,3h)ppm。ms m/z 549.3[m+h]
+
。
[0191]
实施例12:化合物12的制备
[0192][0193]
将化合物9h(50mg,0.07mmol)、化合物12a(32mg,0.18mmol)、碘化亚铜(7mg,0.04mmol)和二三苯基膦二氯化钯(5mg,0.007mmol)溶于n,n-二甲基甲酰胺(2ml)中，加入三乙胺(14mg,0.14mmol)后反应液置换氮气三次。反应混合液在60℃下搅拌1小时。待反应完毕，加水淬灭反应。该混合液经乙酸乙酯萃取(3x10ml)，合并的有机相经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩。所得粗品经硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝30:1)得到黄色油状产品12b(58mg，收率100％)。ms m/z 765.4[m+h]
+
。
[0194]
将化合物12b(58mg,0.08mmol)溶于二氯甲烷(3ml)中，再加三氟乙酸(0.5ml)，混合液在室温下搅拌1小时。待反应完毕，反应液减压浓缩。粗品溶于甲醇，加入适量氨水，搅拌10分钟。该混合液减压浓缩后经制备型薄层色谱分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝8:1,2％氨水)得到白色固体产品12(25mg，收率62％)。1h nmr(500mhz,cdcl3)δ8.35(s,2h),7.66(s,1h),5.85
–
5.77(m,1h),4.02
–
3.77(m,11h),3.73
–
3.69(m,2h),3.65(dd,j＝9.6,3.8hz,1h),3.57
–
3.52(m,2h),3.49(dd,j＝9.6,5.6hz,1h),2.63(t,j＝6.2hz,2h),1.29(d,j＝6.6hz,3h)ppm。ms m/z 535.3[m+h]
+
。
[0195]
实施例13:化合物13的制备
[0196][0197]
将化合物9h(25mg，0.04mmol)、三乙胺(0.5ml)、二(三苯基膦)二氯化钯(2mg，0.003mmol)、碘化亚铜(2mg，0.01mmol)和3-乙炔基吡啶(10mg，0.1mmol)溶于四氢呋喃(1ml)中。反应混合物氮气氛围下室温搅拌2小时。反应混合物用水淬灭，以乙酸乙酯(10ml
×
3)萃取，有机层合并后经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，经制备型薄层板分离纯化得化合物13a(20mg,83％)。ms m/z 687.3[m+h]
+
。
[0198]
将化合物13a(20mg，0.03mmol)溶于二氯甲烷(2ml)中，加入三氟乙酸(1ml)，室温下反应1小时。将反应混合物减压浓缩，所得混合物溶于适量甲醇中，加入少量氨水调节至碱性，搅拌15分钟后减压浓缩。所得粗品用制备型硅胶薄层板分离纯化(二氯甲烷:甲醇＝10:1)得到目标化合物13(8mg,收率49％)。1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ12.45(s,1h),8.77-8.66(m,1h),8.60(s,2h),8.57(dd,j＝4.8,1.6hz,1h),7.97-7.86(m,2h),7.49-7.42(m,1h),6.32-6.19(m,1h),4.21-4.08(m,1h),3.87-3.60(m,6h),3.59-3.40(m,6h),2.60(t,j＝6.5hz,2h),1.15(d,j＝6.5hz,3h)。ms m/z 557.2[m+h]
+
。
[0199]
实施例14:化合物14的制备
[0200][0201]
将化合物12(10mg,0.02mmol)、乙酸(1滴)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸酯(11mg,0.03mmol)溶于n,n-二甲基甲酰胺(2ml)中，加入二异丙基乙胺(5mg,0.04mmol)后置换氮气三次。反应混合液于室温下搅拌1小时。待反应完全后，加水淬灭。混合液用乙酸乙酯萃取(3x10ml)，合并的有机相经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩。所得粗品经制备型薄层色谱分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝25:1)得到白色固体产品14(5.26mg，收率49％)。1h nmr(500mhz,cdcl3)δ10.23(br.s,1h),8.39(s,2h),7.66(s,1h),5.85
–
5.75(m,1h),4.46
–
4.27(m,2h),4.25
–
4.16(m,1h),4.13
–
4.04(m,1h),3.96
–
3.81(m,6h),3.75
–
3.69(m,2h),3.68
–
3.45(m,5h),2.62(t,j＝6.1hz,2h),1.89(s,3h),1.30(d,j＝6.6hz,3h)ppm。ms m/z 577.2[m+h]
+
。
[0202]
实施例15:化合物15的制备
[0203][0204]
将化合物9h(25mg，0.04mmol)、三乙胺(0.5ml)、二(三苯基膦)二氯化钯(2mg，0.003mmol)、碘化亚铜(2mg，0.01mmol)和苯乙炔(10mg，0.1mmol)溶于四氢呋喃(1ml)中。反应混合物氮气氛围下室温搅拌2小时。反应混合物用水淬灭，以乙酸乙酯(10ml
×
3)萃取，有机层合并后经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，经制备型薄层板分离纯化得化合物15a(20mg,83％)。ms m/z 686.3[m+h]
+
。
[0205]
将化合物15a(20mg，0.03mmol)溶于二氯甲烷(2ml)中，加入三氟乙酸(1ml)，室温下反应1小时。将反应混合物减压浓缩，所得混合物溶于适量甲醇中，加入少量氨水调节至碱性，搅拌15分钟后减压浓缩。所得粗品用制备型硅胶薄层板分离纯化(二氯甲烷:甲醇＝10:1)得到目标化合物15(10mg,收率62％)。1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ12.45(s,1h),8.58(s,2h),7.91(s,1h),7.56-7.47(m,2h),7.46-7.36(m,3h),6.32-6.21(m,1h),4.21-4.08(m,1h),3.72(dddd,j＝16.1,12.9,9.7,5.6hz,6h),3.60-3.38(m,6h),2.60(t,j＝6.5hz,2h),1.15(d,j＝6.5hz,3h)。ms m/z 556.2[m+h]
+
。
[0206]
实施例16:化合物16的制备
[0207][0208]
将化合物9h(25mg，0.04mmol)、三乙胺(0.5ml)、二(三苯基膦)二氯化钯(2mg，0.003mmol)、碘化亚铜(2mg，0.01mmol)和2-乙炔噻吩(11mg，0.1mmol)溶于四氢呋喃(1ml)中。反应混合物氮气氛围下室温搅拌2小时。反应混合物用水淬灭，以乙酸乙酯(10ml
×
3)萃取，有机层合并后经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，经制备型薄层板分离纯化得化合物16a(20mg,82％)。ms m/z 692.3[m+h]+。
[0209]
将化合物16a(20mg，0.03mmol)溶于二氯甲烷(2ml)中，加入三氟乙酸(1ml)，室温下反应1小时。将反应混合物减压浓缩，所得混合物溶于适量甲醇中，加入少量氨水调节至碱性，搅拌15分钟后减压浓缩。所得粗品用制备型硅胶薄层板分离纯化(二氯甲烷:甲醇＝
10:1)得到目标化合物16(6mg,收率37％)。1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ12.45(s,1h),8.57(s,2h),7.91(s,1h),7.66(dd,j＝5.2,1.1hz,1h),7.39(dd,j＝3.6,1.1hz,1h),7.12(dd,j＝5.1,3.6hz,1h),6.27(dd,j＝8.3,4.1hz,1h),4.15(dt,j＝12.7,6.2hz,1h),3.72(dddd,j＝16.1,12.9,9.7,5.5hz,6h),3.60
–
3.41(m,6h),2.59(t,j＝6.5hz,2h),1.15(d,j＝6.5hz,3h)。ms m/z 562.2[m+h]
+
。
[0210]
实施例17:化合17的制备
[0211][0212]
向溶于中间体9h(20.0mg，0.03mmol)的四氢呋喃溶液中(1ml)分别加入丁基炔(12.0mg，0.3mmol)、双三苯基膦二氯化钯(2.1mg，0.003mmol)、碘化亚铜(1.0mg，0.003mmol)和三乙胺(28.3mg，0.3mmol)。反应体系在氮气保护下60℃反应2小时。lcms显示原料反应完全。加水淬灭，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得粗品经硅胶柱层析分离纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)得到化合物17a(16mg，收率86％)，ms m/z 624.3[m+h]
+
。
[0213]
将化合物17a(16mg，0.026mmol)溶于3ml二氯甲烷溶液中，然后加入三氟乙酸(0.5ml)，室温下反应0.5小时。将反应液减压浓缩，所得混合物溶于适量甲醇中，加入少量氨水调节至碱性，搅拌15分钟后减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯分离纯化得到化合物17(9.5mg，收率74.1％)。1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ10.76(s,1h),8.34(s,2h),7.66(s,1h),5.82(d,j＝6.6hz,1h),3.92(s,1h),3.86(dt,j＝12.5,6.0hz,5h),3.74
–
3.69(m,2h),3.65(dd,j＝9.6,3.8hz,1h),3.58
–
3.53(m,2h),3.50(dd,j＝9.6,5.5hz,1h),2.63(t,j＝6.2hz,2h),2.05(s,3h),1.30(d,j＝6.6hz,3h)。ms m/z494.2[m+h]
+
。
[0214]
实施例18:parp7酶抑制活性测试
[0215]
准备组蛋白包被的384孔板：将25μl组蛋白溶液加入到384孔板中，4℃孵育过夜。使用pbst溶液洗组蛋白包被好的384孔板三次，每孔添加50μl封闭溶液，室温下封闭1小时，然后用pbst溶液洗三次384孔板。将化合物用100％的dmso配置成10mm的储液，并按照一定的浓度梯度稀释。将5μl化合物转移到384孔板中。准备parp7酶溶液((bps,cat.no.80527))，25℃孵育十分钟。转移10μl酶溶液到384孔板中，和化合物一起在室温下孵育十分钟。加入10μl 2.5x的biotin-nad+(r&d,cat.no.6573)到每个孔中，25℃孵育60分钟。使用pbst溶液洗384孔板三次。加入20μl抗多聚/单-adp核糖兔单抗，在室温下孵育1.5小时，使用pbst溶液洗三次。再加入20μl 1:2000稀释的辣根过氧化物酶连接的抗兔igg，室温下孵育1小时。使用pbst溶液洗384孔板三次。加入25μl 1:1混合的femto-ecl底物a和femto-ecl底物b(thermo pierce,cat.no.37074)，立即用envision读取荧光数值。在excel中使用公式inhibition％＝(max-signal)/(max-min)*100计算化合物的抑制率。其中max是指dmso对照的数值，min是指无酶活对照的数值。使用xl-fit软件拟合曲线并计算ic
50
。公式为：y＝bottom+(top-bottom)/(1+(ic
50
/x)*hillslope)。y是百分比抑制率，x是化合物的浓度。部分代表性化合物的活性如表1所示。
[0216]
表1 parp7酶抑制活性
[0217][0218][0219]
实施例19:大鼠体内的药物动力学研究
[0220]
仪器：waters生产的xevo tq-s液质联用仪，所有的测定数据由masslynx v4.1软件采集并处理，用microsoft excel计算和处理数据。用winnonlin 8.0软件，采用统计矩法进行药代动学参数计算。主要包括动力学参数t
max
、t
1/2
、c
max
、auc
0-24h
等。色谱柱：acquity uplc beh c18(2.1mm
×
50mm，1.7μm)；柱温40℃；流动相a为水(0.1％甲酸)，流动相b为乙腈，流速为0.350毫升/分钟，采用梯度洗脱，洗脱梯度为0.50min：10％b；1.50min：90％b；2.50min：90％b；2.51min：10％b；3.50min：stop。进样量：1μl。
[0221]
动物：sd雄性大鼠3只，体重范围200-220g，购入后在实验动物中心实验室饲养2天后使用，给药前12小时及给药后4小时内禁食，试验期间自由饮水。大鼠灌胃后按既定的时间内点取血样。
[0222]
溶媒：0.4％乙醇+0.4％tween 80+99.2％(0.5％甲基纤维素m450)。灌胃给药溶液的配制：精密称量化合物，加入溶媒中，常温下超声5分钟使药品完全溶解，配制成0.3毫克/毫升的药液。
[0223]
药物样品：一般采取多个结构类似的样品(分子量相差在2个单位以上)，准确称量，一起给药(cassette pk)。这样可以同时筛选多个化合物，比较它们的口服吸收率。也采用单一给药来研究药物样品在大鼠体内的药物动力学。
[0224]
灌胃给药后分别于0.25、0.5、1、2、4、8、10和24小时眼眶取血。取血浆样品50μl，加入200μl的乙腈(含内标维拉帕米2ng/ml)，涡旋振荡3min后，20000rcf，4℃离心10min，取上清液进行lc-ms/ms分析。
[0225]
准确称量化合物配制成不同的浓度，在质谱上进行定量分析，从而建立起标准曲线，然后测试上述血浆里化合物的浓度，得出不同时间点的化合物浓度。所有的测定数据由相关的软件采集并处理，采用统计矩法进行药代动学参数计算(主要包括动力学参数t
max
、
t
1/2
、c
max
、auc
0-24h
等)。代表性化合物的动力学参数如表2所示。
[0226]
表2大鼠体内的药物动力学参数
[0227][0228]
表1和表2中参照化合物ref-a的化学结构：
[0229][0230]
在本发明提及的所有文献都在本技术中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本技术所附权利要求书所限定的范围。

技术特征：
1.一种如下式(i)所示结构的化合物，或其光学异构体，药学上可接受的盐，前药，氘代衍生物，水合物，溶剂合物：式(i)中：r1选自卤素、c
1-4
烷基、或c
1-4
卤代烷基；r2选自氢、卤素、c
1-4
烷基、或c
1-4
卤代烷基；r6和r7各自独立地选自氢或c
1-4
烷基；r8、r9、r
10
、r
11
各自独立地选自氢、羟基、或c
1-4
烷基；或r6和r7与其连接的碳原子、r8和r9与其连接的碳原子、或r
10
和r
11
与其连接的碳原子一起形成3-至-6元的环烷基、或4-至8-元的杂环基，此杂环基含有1或2个选自n、o、s的杂原子；u选自片段式(ia)或式(ib):式(ia)中:r
b
选自氢、c
1-4
烷基、c
1-4
卤代烷基、c
3-6
环烷基、4-至8-元的杂环基、芳基、或杂芳基；所述的环烷基、杂环基、芳基、和杂芳基任选地被一个或多个选自下组的取代基取代：卤素、c
1-4
烷基、c
1-4
卤代烷基、nr
d
r
d
、cn、or
d
、c(o)r
t
、或s(o)2r
t
；其中，各个r
t
各自独立地选自c
1-4
烷基、c
2-4
烯基、c
2-4
炔基、c
3-6
环烷基、4-至8-元的杂环基、芳基、或杂芳基；各个r
d
各自独立地选自氢或c
1-4
烷基；或两个r
d
与其连接的氮原子一起形成3-至-8元杂环基，此杂环基含有1或2个n原子以及0或1个选自o、s的杂原子；x选自n或cr
e
；其中，r
e
选自氢、卤素、c
1-4
烷基、c
1-4
卤代烷基、nr
d
r
d
、cn、或or
d
；r
d
的定义如上所述；r
m
选自氢、卤素、c
1-4
烷基、c
1-4
卤代烷基、c
1-4
烷氧基、c
1-4
卤代烷氧基、cn、c
3-6
环烷基、3-至8-元杂环基、c
2-4
烯基、c
2-4
卤代烯基、c
2-4
炔基、c
2-4
卤代炔基、c
3-6
环烷基炔基、3-至8-元杂环基炔基、芳基炔基、杂芳基炔基；所述的环烷基、杂环基、芳基、和杂芳基任选地被一个或多个选自下组的取代基取代：卤素、c
1-4
烷基、c
1-4
卤代烷基、nr
d
r
d
、cn、or
d
、c(o)r
t
、或s(o)2r
t
；其中，r
t
和r
d
的定义如上所述；前提条件是，当r
b
选自氢、c
1-4
烷基、c
1-4
卤代烷基时，r
m
选自c
2-4
炔基、c
2-4
卤代炔基、c
3-6
环烷基炔基、3-至8-元杂环基炔基、芳基炔基、或杂芳基炔基；式(ib)中:
r
10
、r
11
、x的定义如上所述；r
n
选自取代或未取代的c
2-4
炔基、c
2-4
卤代炔基、c
3-6
环烷基炔基、3-至8-元杂环基炔基、芳基炔基、或杂芳基炔基；所述的环烷基、杂环基、芳基、和杂芳基任选地被一个或多个选自下组的取代基取代：卤素、c
1-4
烷基、c
1-4
卤代烷基、nr
d
r
d
、cn、or
d
、c(o)r
t
、或s(o)2r
t
；其中，r
t
和r
d
的定义如上所述；表示式(ia)或(ib)片段与式(i)化合物其它部分的连接位点。其中，除非特别说明，各个上述的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地且各自独立地被1-3个各自独立地选自下组的取代基取代：卤素、c
1-4
烷基、c
1-4
卤代烷基、c
2-4
烯基、c
2-4
炔基、c
3-8
环烷基、3-至8-元杂环基、芳基、杂芳基、cn、no2、or
d
、sr
d
、nr
d
r
d
、c(o)r
t
、c(o)or
d
、c(o)nr
d
r
d
、nr
d
c(o)r
t
、nr
d
s(o)2r
t
、或s(o)2r
t
，前提条件是所形成的化学结构是稳定的和有意义的；其中，r
d
和r
t
的定义如上所述；除非特别说明，上述的芳基为含有6-12个碳原子的芳香基团；杂芳基为5-至15-元(优选为5-至12-元)杂芳香基团。2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，式(i)为式(ii)：其中：r1、r2、r6、r7、r8、r9、r
10
、r
11
、r
b
、x、r
m
的定义如权利要求1所述。3.如权利要求2所述的化合物，其特征在于，式(i)为式(iii)：r
b
选自氢、c
1-4
烷基、c
1-4
卤代烷基、c
3-6
环烷基、4-至8-元的杂环基、芳基、或杂芳基；所述的环烷基、杂环基、芳基、和杂芳基任选地被一个或多个选自下组的取代基取代：卤素、c
1-4
烷基、c
1-4
卤代烷基、nr
d
r
d
、cn、or
d
、c(o)r
t
、或s(o)2r
t
；其中，各个r
t
各自独立地选自c
1-4
烷基、c
2-4
烯基、c
2-4
炔基、c
3-6
环烷基、4-至8-元的杂环基、芳基、或杂芳基；各个r
d
各自独立地选自氢或c
1-4
烷基；或两个r
d
与其连接的氮原子一起形成3-至-8元杂环基，此杂环基含有1或2个n原子以及0或1个选自o、s的杂原子；x选自n或cr
e
；其中，r
e
选自氢、卤素、c
1-4
烷基、c
1-4
卤代烷基、nr
d
r
d
、cn、或or
d
；r
d
的定义如上所述；r
m
选自氢、卤素、c
1-4
烷基、c
1-4
卤代烷基、c
1-4
烷氧基、c
1-4
卤代烷氧基、cn、c
3-6
环烷基、3-至8-元杂环基、c
2-4
烯基、c
2-4
卤代烯基、c
2-4
炔基、c
2-4
卤代炔基、c
3-6
环烷基炔基、3-至8-元杂环基炔基、芳基炔基、杂芳基炔基；所述的环烷基、杂环基、芳基、和杂芳基任选地被一个或多个选自下组的取代基取代：卤素、c
1-4
烷基、c
1-4
卤代烷基、nr
d
r
d
、cn、or
d
、c(o)r
t
、或s(o)2r
t
；其中，r
t
和r
d
的定义如上所述；
前提条件是，当r
b
选自氢、c
1-4
烷基、c
1-4
卤代烷基时，r
m
选自c
2-4
炔基、c
2-4
卤代炔基、c
3-6
环烷基炔基、3-至8-元杂环基炔基、芳基炔基、或杂芳基炔基。4.如权利要求3所述的化合物，其特征在于，r
b
选自c
3-6
环烷基、4-至8-元的杂环基、芳基、或杂芳基；所述的环烷基、杂环基、芳基、和杂芳基任选地被一个或多个选自下组的取代基取代：卤素、c
1-4
烷基、c
1-4
卤代烷基、nr
d
r
d
、cn、or
d
、c(o)r
t
、或s(o)2r
t
；其中，r
t
选自c
1-4
烷基、c
2-4
烯基、c
2-4
炔基、c
3-6
环烷基、4-至8-元的杂环基、芳基、或杂芳基；r
d
的定义如权利要求1所述。5.如权利要求3所述的化合物，其特征在于，式(i)为式(iv)：r
b
选自c
3-6
环烷基、4-至8-元的杂环基、芳基、或杂芳基；所述的环烷基、杂环基、芳基、和杂芳基任选地被一个或多个选自下组的取代基取代：卤素、c
1-4
烷基、c
1-4
卤代烷基、nr
d
r
d
、cn、or
d
、c(o)r
t
、或s(o)2r
t
；其中，r
t
选自c
1-4
烷基、c
2-4
烯基、c
2-4
炔基、c
3-6
环烷基、4-至8-元的杂环基、芳基、或杂芳基；r
d
的定义如权利要求1所述。6.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，式(i)为式(v)：式(v)中：r1、r2、r6、r7、r8、r9、r
10
、r
11
、x、r
n
的定义如权利要求1所述。7.如权利要求6所述的化合物，其特征在于，式(i)为式(vi)：x选自n或cr
e
；其中，r
e
选自各自独立地选自氢、卤素、c
1-4
烷基、c
1-4
卤代烷基、nr
d
r
d
、cn、or
d
；r
d
的定义如权利要求1所述；r
f
选自氢、c
1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、c
3-6
环烷基、3-至8-元杂环基、芳基、或杂芳基；所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基、和杂芳基任选地被一个或多个选自下组的取代基取代：卤素、c
1-4
烷基、c
1-4
卤代烷基、nr
d
r
d
、cn、or
d
、c(o)r
t
、或s(o)2r
t
；其中，r
t
和r
d
的定义如权利要求1所述。
8.如权利要求7所述的化合物，其特征在于，x选自n或ch；r
f
选自c
3-6
环烷基、3-至8-元杂环基、芳基、或杂芳基；所述的环烷基、杂环基、芳基、和杂芳基任选地被一个或多个选自下组的取代基取代：卤素、c
1-4
烷基、c
1-4
卤代烷基、nr
d
r
d
、cn、or
d
、c(o)r
t
、或s(o)2r
t
；其中，r
t
和r
d
的定义如权利要求1所述。9.如权利要求1所述的任一化合物，其特征在于，所述的式(i)化合物选自下组：
10.一种药物组合物，其特征在于，包含权利要求1至9中任一项所述的化合物，或其光学异构体，药学上可接受的盐，前药，氘代衍生物，水合物，溶剂合物，以及药学上可接受的载体。11.一种权利要求1至9中任一项的化合物，或其光学异构体，药学上可接受的盐，前药，氘代衍生物，水合物，溶剂合物的用途，其特征在于，用于制备治疗与parp7活性或表达量相关的疾病，病症或病状的药物组合物。12.如权利要求11所述的用途，其特征在于，所述疾病，病症或病状选自下组：多发性骨髓瘤、b细胞淋巴瘤、t细胞淋巴瘤、急慢性髓系白血病、急慢性淋巴系白血病、单核细胞白血病、脾大性红细胞增多、嗜酸性白细胞增多综合征、纤维肉瘤、唾液腺癌、肝癌、直肠癌、膀胱癌、咽喉癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肺腺癌、肺鳞癌、乳腺癌、前列腺癌、神经胶质细胞瘤、卵巢癌、头颈癌、宫颈癌、食管癌、肾癌、胰腺癌、结肠癌、皮肤癌、胃癌等各种血液瘤和实体瘤，以及各种类型的心脏病、病毒感染、神经退行性疾病、炎症和疼痛等，尤其是那些与parp7过表达或异常激活相关的疾病类型。

技术总结
本发明提供了作为PARP7抑制剂的化合物，具体地，本发明提供了一种如下式(I)所示结构的化合物，或其光学异构体，药学上可接受的盐，前药，氘代衍生物，水合物，溶剂合物。所述的化合物可以用于治疗或预防与PARP7的活性或表达量相关的疾病或病症。量相关的疾病或病症。量相关的疾病或病症。


技术研发人员：张汉承 蔡聪聪
受保护的技术使用者：杭州英创医药科技有限公司
技术研发日：2022.09.09
技术公布日：2023/9/22