一种保元汤的制备方法与流程

1.本发明属于医药技术领域，具体涉及一种保元汤的制备方法。


背景技术：

2.保元汤作为补气剂的代表方，其益气补虚培元，为补气之经典方剂，其具有增强机体免疫功能、改善心血管系统功能、改善血液系统功能、抗休克、增强肾脏功能等药理作用。
3.目前中药的炮制方式主要还是通过煎煮法来提取有效成分，但这种方法一方面提取率较低，另一方面煎煮需要的高温又会造成中药有效成分的分解和挥发，导致其药效不稳定，且煎煮法费时费力，炮制时不怎么方便，同时除了汤剂之外的浸膏和颗粒制剂制备过程中一般也都需要煎煮这一步骤，这就使得浸膏和颗粒制剂的药效也存在不稳定和不均衡的问题。
4.随着环境的变化和农药、化肥的应用，中药中大多也含有重金属，重金属具有易富集的性质，近些年也有文献报道中药材中重金属含量超标的，重金属不仅对中药材的生长和有效成分有影响，也可以在人体内蓄积从而影响人体健康。
5.所以需要一种提取率高，药效稳定且无重金属的保元汤的制备方法。


技术实现要素：

6.本发明的目的在于：提供一种保元汤的制备方法。
7.为了解决上述技术问题，本发明所采用的技术方案包括以下步骤：一种保元汤的制备方法，具体步骤为：（1）将3.5份人参、7.5份黄芪、2份甘草、1份肉桂和3份生姜用去离子水洗净，并将人参、黄芪和生姜切片，然后一起放入烘箱中烘干，烘干后放入粉碎机中进行粉碎得混合物a；（2）将混合物a和混合离子液体按1:13~17（g/ml）的料液比混合，在260~300w、55~65℃的微波条件下提取8~10min，然后自然冷却至室温，离心过滤得滤液a，往滤液a中加入2~3份改性壳聚糖，并在300~400r/min转速下搅拌2~4min，随后静置60~70min，静置完成后离心过滤得滤液b；（3）往滤液b中加入其1~2倍体积的乙醚，随后在300~400r/min的转速下搅拌20~30min，随后静置分层并分离得到溶液a和乙醚层，以此反复萃取3次且合并乙醚层得到溶液b，使用无水硫酸钠对溶液b进行干燥，过滤，随后对溶液b在50℃温度下进行旋转蒸发来除去和回收乙醚，最后得到粘稠状液体；（4）往溶液a中加入其相同体积的正戊醇，随后在300~400r/min的转速下搅拌15~25min，然后静置萃取分离正戊醇得萃取液，反复萃取3次且合并萃取液，减压蒸馏萃取液得到固体a；（5）继续往溶液a中加入其3~4倍体积的无水乙醇，然后在2~6℃下醇沉24~26h，离心过滤得到固体b，同时使用无水乙醇清洗固体b三次，最后将固体a和固体b放入烘箱烘干；
（6）将固体a和固体b混合后加入搅拌机充分搅拌使其均匀分散，然后将粘稠状液体与粘结剂混合搅拌均匀后加入搅拌机以200~300r/min的转速搅拌15~25min，搅拌完成后转入造粒机中制成大小均匀、形状规则的颗粒，最后对颗粒进行烘干干燥即得保元汤颗粒制剂。
8.进一步地，步骤（2）中所述混合离子液体的制备方法为：将1,3-双(3,5-二羧酸苯基)氯化咪唑鎓盐和1-羧甲基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐按1:2.6~3.0的体积比混合充分搅拌即得。
9.进一步地，步骤（2）中所述改性壳聚糖的制备方法为：（1）将10%质量分数的乙酸溶液和75%质量分数的乙醇溶液按1：1的质量比混合后得溶液c，在氮气保护下往3份溶液c中加入1份壳聚糖，搅拌至形成均匀溶液，然后以10滴/min速度滴加壳聚糖2倍质量的乙醛，并在26~28℃下反应20h，然后加入氢氧化钠溶液调节ph至8~9，搅拌2min后抽滤，使用无水乙醇和去离子水各洗涤抽滤后的固体一次，得反应物a；（2）将反应物a加入去离子水中溶胀10~12h，在氮气保护下加入壳聚糖50%~70%质量的5-[(1-羧基乙烯基)氧基]-3,4-二羟基-1-环己烯-1-羧酸3-磷酸酯并充分搅拌使其完全溶解于去离子水中，同时加入5-[(1-羧基乙烯基)氧基]-3,4-二羟基-1-环己烯-1-羧酸3-磷酸酯0.6%~0.8%质量的h2o2/fe
2+
溶液作为引发剂，将反应体系升温至36~40℃反应60~70min，随后加入氢氧化钠溶液调节ph值为8.5~9，继续反应55~65min，然后冷却至室温，用稀盐酸中和至中性，抽滤，对抽滤后的固体依次使用去离子水，无水乙醇洗涤，然后真空干燥，得反应物b；（3）将反应物b浸没于甲磺酸中，在0~4℃下持续搅拌直至反应物b完全溶解，随后逐滴加入反应物b3.5~4.5倍质量的全氟辛烷磺酰氯，保温并在1200~1300r/min的转速下搅拌反应3~4h，并在-16~-14℃下静置9~10h，随后往反应液中加入丙酮直至没有沉淀产生，过滤得到沉淀a并将沉淀a加入去离子水中，然后加入氨水溶液调节ph值为7.0，继续过滤得沉淀b，随后使用丙酮索式抽提沉淀b20~22h，完成后真空干燥即得改性壳聚糖。
[0010]
进一步地，h2o2/fe
2+
溶液中h2o2体积分数为5%，fe
2+
浓度为1*10-5
mol/l。
[0011]
进一步地，步骤（6）中所述粘结剂分为组分a和组分b，其制备方法为：组分a：将沙蒿胶和去离子水按1:200~210的质量比混合并搅拌均匀即得；组分b：将松香季戊四醇酯和乙酸乙酯按1:16~20的质量比混合并搅拌均匀即得；将组分a和组分b按1：3~4的质量比混合均匀后即得粘结剂。
[0012]
本发明的有益效果在于：（1）1,3-双(3,5-二羧酸苯基)氯化咪唑鎓盐是一种离子液体，相较常规的离子液体如1
–
丁基
–3–
甲基咪唑溴盐，其具有更强的稳定性和更强的中药有效成分析出能力，同时其也可以螯合一些中药材中的重金属；（2）1-羧甲基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐是1,3-双(3,5-二羧酸苯基)氯化咪唑鎓盐的增效剂，其也是一种离子液体，其可以与中药有效成分之间形成氢键和范德华力，形成复合物，从而促进药物有效成分的析出，且其黏度较低，一方面可以在不添加有机溶剂的情况下降低1,3-双(3,5-二羧酸苯基)氯化咪唑鎓盐的黏度，提升其溶出药物有效成分的性能，另一方面也可以增强离子液体的分散性，进一步提高药材有效成分的析出；
（3）5-[(1-羧基乙烯基)氧基]-3,4-二羟基-1-环己烯-1-羧酸3-磷酸酯可以和壳聚糖发生交联反应，相较常规的改性剂如α-酮戊二酸，其螯合重金属的能力更强，螯合重金属后的稳定性也更强，同时其还可以增强壳聚糖的抗氧化性能，延长壳聚糖的使用寿命；（4）全氟辛烷磺酰氯可以和壳聚糖上的羟基发生反应形成酯键，从而增强壳聚糖的机械强度，全氟辛烷磺酰氯还可以大幅提高壳聚糖的表面活性，一方面可以增大壳聚糖的吸附速率，另一方面还可以增大壳聚糖的吸附容量，同时全氟辛烷磺酰氯还可以大幅增强壳聚糖的化学稳定性，使得壳聚糖不会在离子液体中溶解；（5）沙蒿胶是一种天然植物胶质，相较常规的粘结剂如羧甲基纤维素钠，其具有更大的黏度，这可以使其用量更少，且其吸湿性很低，不会进一步增强保元汤颗粒制剂的吸湿性，沙蒿胶具有较强的热稳定性和吸水溶胀能力，一方面有利于保元汤颗粒制剂的贮存，另一方面可以增强保元汤颗粒制剂在加热水泡制时的崩解速度；（6）松香季戊四醇酯是一种增粘剂，可以增效沙蒿胶的粘合性，松香季戊四醇酯也具有较好的相容性，使得保元汤颗粒制剂各组分之间粘合力更强从而提高其稳定性，松香季戊四醇酯具有优良的抗氧化和稳定性，有利于保元汤的贮存，同时松香季戊四醇酯在粘结成型后可以在保元汤颗粒制剂表面形成一层保护膜，可以隔绝外部环境从而使得保元汤颗粒制剂更利于贮存。
实施方式
[0013]
下面结合实施例对本发明作进一步详细的说明。
实施例1
[0014]
将1,3-双(3,5-二羧酸苯基)氯化咪唑鎓盐和1-羧甲基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐按1:2.8的体积比混合充分搅拌即得混合离子液体。
[0015]
将10%质量分数的乙酸溶液和75%质量分数的乙醇溶液按1：1的质量比混合后得溶液c，在氮气保护下往3份溶液c中加入1份壳聚糖，搅拌至形成均匀溶液，然后以10滴/min速度滴加壳聚糖2倍质量的乙醛，并在27℃下反应20h，然后加入氢氧化钠溶液调节ph至8.5，搅拌2min后抽滤，使用无水乙醇和去离子水各洗涤抽滤后的固体一次，得反应物a；将反应物a加入去离子水中溶胀11h，在氮气保护下加入壳聚糖60%质量的5-[(1-羧基乙烯基)氧基]-3,4-二羟基-1-环己烯-1-羧酸3-磷酸酯并充分搅拌使其完全溶解于去离子水中，同时加入5-[(1-羧基乙烯基)氧基]-3,4-二羟基-1-环己烯-1-羧酸3-磷酸酯0.7%质量的h2o2/fe
2+
溶液作为引发剂，将反应体系升温至38℃反应65min，随后加入氢氧化钠溶液调节ph值为8.7，继续反应60min，然后冷却至室温，用稀盐酸中和至中性，抽滤，对抽滤后的固体依次使用去离子水，无水乙醇洗涤，然后真空干燥，得反应物b；将反应物b浸没于甲磺酸中，在2℃下持续搅拌直至反应物b完全溶解，随后逐滴加入反应物b4倍质量的全氟辛烷磺酰氯，保温并在1250r/min的转速下搅拌反应3.5h，并在-15℃下静置9.5h，随后往反应液中加入丙酮直至没有沉淀产生，过滤得到沉淀a并将沉淀a加入去离子水中，然后加入氨水溶液调节ph值为7.0，继续过滤得沉淀b，随后使用丙酮索式抽提沉淀b21h，完成后真空干燥即得改性壳聚糖。
[0016]
（1）将3.5份人参、7.5份黄芪、2份甘草、1份肉桂和3份生姜用去离子水洗净，并将
人参和黄芪切片，然后一起放入烘箱中烘干，烘干后放入粉碎机中进行粉碎得混合物a；（2）将混合物a和混合离子液体按1:15（g/ml）的料液比混合，在280w、60℃的微波条件下提取9min，然后自然冷却至室温，离心过滤得滤液a，往滤液a中加入2.5份改性壳聚糖，并在350r/min转速下搅拌3min，随后静置65min，静置完成后离心过滤得滤液b；（3）往滤液b中加入其1.5倍体积的乙醚，随后在350r/min的转速下搅拌25min，随后静置分层并分离得到溶液a和乙醚层，以此反复萃取3次且合并乙醚层得到溶液b，使用无水硫酸钠对溶液b进行干燥，过滤，随后对溶液b在50℃温度下进行旋转蒸发来除去和回收乙醚，最后得到粘稠状液体；（4）往溶液a中加入其相同体积的正戊醇，随后在350r/min的转速下搅拌20min，然后静置萃取分离正戊醇得萃取液，反复萃取3次且合并萃取液，减压蒸馏萃取液得到固体a；（5）继续往溶液a中加入其3~4倍体积的无水乙醇，然后在4℃下醇沉25h，离心过滤得到固体b，同时使用无水乙醇清洗固体b三次，最后将固体a和固体b放入烘箱烘干。
实施例2
[0017]
将1,3-双(3,5-二羧酸苯基)氯化咪唑鎓盐和1-羧甲基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐按1:2.6的体积比混合充分搅拌即得混合离子液体。
[0018]
将10%质量分数的乙酸溶液和75%质量分数的乙醇溶液按1：1的质量比混合后得溶液c，在氮气保护下往3份溶液c中加入1份壳聚糖，搅拌至形成均匀溶液，然后以10滴/min速度滴加壳聚糖2倍质量的乙醛，并在26℃下反应20h，然后加入氢氧化钠溶液调节ph至9，搅拌2min后抽滤，使用无水乙醇和去离子水各洗涤抽滤后的固体一次，得反应物a；将反应物a加入去离子水中溶胀10h，在氮气保护下加入壳聚糖70%质量的5-[(1-羧基乙烯基)氧基]-3,4-二羟基-1-环己烯-1-羧酸3-磷酸酯并充分搅拌使其完全溶解于去离子水中，同时加入5-[(1-羧基乙烯基)氧基]-3,4-二羟基-1-环己烯-1-羧酸3-磷酸酯0.6%质量的h2o2/fe
2+
溶液作为引发剂，将反应体系升温至36℃反应70min，随后加入氢氧化钠溶液调节ph值为8.5，继续反应65min，然后冷却至室温，用稀盐酸中和至中性，抽滤，对抽滤后的固体依次使用去离子水，无水乙醇洗涤，然后真空干燥，得反应物b；将反应物b浸没于甲磺酸中，在0℃下持续搅拌直至反应物b完全溶解，随后逐滴加入反应物b4.5倍质量的全氟辛烷磺酰氯，保温并在1300r/min的转速下搅拌反应3h，并在-16℃下静置9h，随后往反应液中加入丙酮直至没有沉淀产生，过滤得到沉淀a并将沉淀a加入去离子水中，然后加入氨水溶液调节ph值为7.0，继续过滤得沉淀b，随后使用丙酮索式抽提沉淀b20h，完成后真空干燥即得改性壳聚糖。
[0019]
（1）将3.5份人参、7.5份黄芪、2份甘草、1份肉桂和3份生姜用去离子水洗净，并将人参和黄芪切片，然后一起放入烘箱中烘干，烘干后放入粉碎机中进行粉碎得混合物a；（2）将混合物a和混合离子液体按1:13（g/ml）的料液比混合，在300w、55℃的微波条件下提取10min，然后自然冷却至室温，离心过滤得滤液a，往滤液a中加入2份改性壳聚糖，并在400r/min转速下搅拌2min，随后静置60min，静置完成后离心过滤得滤液b；（3）往滤液b中加入其1倍体积的乙醚，随后在400r/min的转速下搅拌20min，随后静置分层并分离得到溶液a和乙醚层，以此反复萃取3次且合并乙醚层得到溶液b，使用无水硫酸钠对溶液b进行干燥，过滤，随后对溶液b在50℃温度下进行旋转蒸发来除去和回收乙
醚，最后得到粘稠状液体；（4）往溶液a中加入其相同体积的正戊醇，随后在400r/min的转速下搅拌15min，然后静置萃取分离正戊醇得萃取液，反复萃取3次且合并萃取液，减压蒸馏萃取液得到固体a；（5）继续往溶液a中加入其3倍体积的无水乙醇，然后在2℃下醇沉24h，离心过滤得到固体b，同时使用无水乙醇清洗固体b三次，最后将固体a和固体b放入烘箱烘干。
实施例3
[0020]
将1,3-双(3,5-二羧酸苯基)氯化咪唑鎓盐和1-羧甲基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐按1:3.0的体积比混合充分搅拌即得混合离子液体。
[0021]
将10%质量分数的乙酸溶液和75%质量分数的乙醇溶液按1：1的质量比混合后得溶液c，在氮气保护下往3份溶液c中加入1份壳聚糖，搅拌至形成均匀溶液，然后以10滴/min速度滴加壳聚糖2倍质量的乙醛，并在28℃下反应20h，然后加入氢氧化钠溶液调节ph至8，搅拌2min后抽滤，使用无水乙醇和去离子水各洗涤抽滤后的固体一次，得反应物a；将反应物a加入去离子水中溶胀12h，在氮气保护下加入壳聚糖50%质量的5-[(1-羧基乙烯基)氧基]-3,4-二羟基-1-环己烯-1-羧酸3-磷酸酯并充分搅拌使其完全溶解于去离子水中，同时加入5-[(1-羧基乙烯基)氧基]-3,4-二羟基-1-环己烯-1-羧酸3-磷酸酯0.8%质量的h2o2/fe
2+
溶液作为引发剂，将反应体系升温至40℃反应60min，随后加入氢氧化钠溶液调节ph值为9，继续反应55min，然后冷却至室温，用稀盐酸中和至中性，抽滤，对抽滤后的固体依次使用去离子水，无水乙醇洗涤，然后真空干燥，得反应物b；将反应物b浸没于甲磺酸中，在4℃下持续搅拌直至反应物b完全溶解，随后逐滴加入反应物b3.5倍质量的全氟辛烷磺酰氯，保温并在1200r/min的转速下搅拌反应4h，并在-14℃下静置10h，随后往反应液中加入丙酮直至没有沉淀产生，过滤得到沉淀a并将沉淀a加入去离子水中溶解，然后加入氨水溶液调节ph值为7.0，继续过滤得沉淀b，随后使用丙酮索式抽提沉淀b22h，完成后真空干燥即得改性壳聚糖。
[0022]
（1）将3.5份人参、7.5份黄芪、2份甘草、1份肉桂和3份生姜用去离子水洗净，并将人参和黄芪切片，然后一起放入烘箱中烘干，烘干后放入粉碎机中进行粉碎得混合物a；（2）将混合物a和混合离子液体按1:17（g/ml）的料液比混合，在260w、65℃的微波条件下提取8min，然后自然冷却至室温，离心过滤得滤液a，往滤液a中加入3份改性壳聚糖，并在300r/min转速下搅拌4min，随后静置70min，静置完成后离心过滤得滤液b；（3）往滤液b中加入其2倍体积的乙醚，随后在300r/min的转速下搅拌30min，随后静置分层并分离得到溶液a和乙醚层，以此反复萃取3次且合并乙醚层得到溶液b，使用无水硫酸钠对溶液b进行干燥，过滤，随后对溶液b在50℃温度下进行旋转蒸发来除去和回收乙醚，最后得到粘稠状液体；（4）往溶液a中加入其相同体积的正戊醇，随后在300r/min的转速下搅拌25min，然后静置萃取分离正戊醇得萃取液，反复萃取3次且合并萃取液，减压蒸馏萃取液得到固体a；（5）继续往溶液a中加入其3~4倍体积的无水乙醇，然后在6℃下醇沉26h，离心过滤得到固体b，同时使用无水乙醇清洗固体b三次，最后将固体a和固体b放入烘箱烘干。
实施例4
[0023]
将1-乙基-3-甲基咪唑氯盐和1-羧甲基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐按1:2.8的体积比混合充分搅拌即得混合离子液体。
[0024]
其余同实施例1。
实施例5
[0025]
将1,3-双(3,5-二羧酸苯基)氯化咪唑鎓盐和乙醇按1:2.8的体积比混合充分搅拌即得混合离子液体。
[0026]
其余同实施例1。
实施例6
[0027]
（1）将3.5份人参、7.5份黄芪、2份甘草、1份肉桂和3份生姜用去离子水洗净，并将人参和黄芪切片，然后一起放入烘箱中烘干，烘干后放入粉碎机中进行粉碎得混合物a；（2）将混合物a和混合离子液体按1:10（g/ml）的料液比混合，在280w、60℃的微波条件下提取9min，然后自然冷却至室温，离心过滤得滤液a，往滤液a中加入2.5份改性壳聚糖，并在350r/min转速下搅拌3min，随后静置65min，静置完成后离心过滤得滤液b。
[0028]
其余同实施例1。
实施例7
[0029]
（1）将3.5份人参、7.5份黄芪、2份甘草、1份肉桂和3份生姜用去离子水洗净，并将人参和黄芪切片，然后一起放入烘箱中烘干，烘干后放入粉碎机中进行粉碎得混合物a；（2）将混合物a和混合离子液体按1:15（g/ml）的料液比混合，在400w、60℃的微波条件下提取9min，然后自然冷却至室温，离心过滤得滤液a，往滤液a中加入2.5份改性壳聚糖，并在350r/min转速下搅拌3min，随后静置65min，静置完成后离心过滤得滤液b。
[0030]
其余同实施例1。
实施例8
[0031]
（1）将将3.5份人参、7.5份黄芪、2份甘草、1份肉桂和3份生姜用去离子水洗净，并将人参和黄芪切片，然后一起放入烘箱中烘干，烘干后放入粉碎机中进行粉碎得混合物a；（2）将混合物a和混合离子液体按1:15（g/ml）的料液比混合，在280w、80℃的微波条件下提取9min，然后自然冷却至室温，离心过滤得滤液a，往滤液a中加入2.5份改性壳聚糖，并在350r/min转速下搅拌3min，随后静置65min，静置完成后离心过滤得滤液b。
[0032]
其余同实施例1。
实施例9
[0033]
（1）将将3.5份人参、7.5份黄芪、2份甘草、1份肉桂和3份生姜用去离子水洗净，并将人参和黄芪切片，然后一起放入烘箱中烘干，烘干后放入粉碎机中进行粉碎得混合物a；（2）将混合物a和混合离子液体按1:15（g/ml）的料液比混合，在280w、60℃的微波条件下提取15min，然后自然冷却至室温，离心过滤得滤液a，往滤液a中加入2.5份改性壳聚
糖，并在350r/min转速下搅拌3min，随后静置65min，静置完成后离心过滤得滤液b。
[0034]
其余同实施例1。
[0035]
试验1：通过高效液相色谱法测定实施例1~9中离子液体中的人参皂苷含量、黄芪多糖含量和甘草皂苷含量，然后通过公式a=（n
×
v/10m）
×
100%计算提取率，其中n为高效液相色谱法测定的提取液各有效成分的浓度，v为提取液体积，m为各中药质量，肉桂精油提取率则是粘稠状液体的质量除以肉桂的质量即为肉桂有效成分提取率，具体数据见表1。
[0036]
表1各实施例各中药主要有效成分提取率数据表
实施项人参皂苷提取率a1（%）黄芪多糖提取率a2（%）甘草皂苷提取率a3（%）肉桂精油提取率a4（%）实施例15.5310.859.432.36实施例25.4410.729.322.29实施例35.4610.769.352.31实施例43.828.067.241.02实施例53.697.997.110.97实施例64.339.498.231.51实施例74.8510.048.691.44实施例84.729.878.601.40实施例94.639.748.481.33
从表1可以看出实施例1~3的各物质提取率最高；实施例4和实施例5分别改变了混合离子液体的组分，其提取率较其它实施例减小最多，原因可能是混合离子液体替换组分后其体系的氢键数量、极性以及粘度均有影响，从而降低了其溶出中药有效物质的效率；实施例6减小了混合物a和混合离子液体的料液比，其提取率也有所下降，原因可能是混合离子液体使用量不足，无法充分溶出药材中的物质；实施例7~9则改变了微波的功率、温度以及时间，其中黄芪多糖的提取率下降最少，人参皂苷和甘草皂苷次之，肉桂精油下降最多，原因可能是黄芪多糖分子结构相较皂苷和肉桂精油稳定性最强，其受微波功率、温度以及时长影响最小，而肉桂精油中挥发性物质较多，因此其受得影响最大，肉桂精油的提取率也就下降最多。
实施例10
[0037]
将10%质量分数的乙酸溶液和75%质量分数的乙醇溶液按1：1的质量比混合后得溶液c，在氮气保护下往3份溶液c中加入1份壳聚糖，搅拌至形成均匀溶液，然后以10滴/min速度滴加壳聚糖2倍质量的乙醛，并在26℃下反应20h，然后加入氢氧化钠溶液调节ph至9，搅拌2min后抽滤，使用无水乙醇和去离子水各洗涤抽滤后的固体一次，得反应物a；将反应物a加入去离子水中溶胀10h，在氮气保护下加入壳聚糖70%质量的丙烯酸并充分搅拌使其完全溶解于去离子水中，同时加入丙烯酸0.6%质量的h2o2/fe
2+
溶液作为引发剂，将反应体系升温至36℃反应70min，随后加入氢氧化钠溶液调节ph值为8.5，继续反应65min，然后冷却至室温，用稀盐酸中和至中性，抽滤，对抽滤后的固体依次使用去离子水，无水乙醇洗涤，然后真空干燥，得反应物b；将反应物b浸没于甲磺酸中，在0℃下持续搅拌直至反应物b完全溶解，随后逐滴加入反应物b4.5倍质量的全氟辛烷磺酰氯，保温并在1300r/min的转速下搅拌反应3h，并在-16℃下静置9h，随后往反应液中加入丙酮直至没有沉淀产生，过滤得到沉淀a并将沉淀a加
入去离子水中，然后加入氨水溶液调节ph值为7.0，继续过滤得沉淀b，随后使用丙酮索式抽提沉淀b20h，完成后真空干燥即得改性壳聚糖。
[0038]
其余同实施例2。
实施例11
[0039]
将10%质量分数的乙酸溶液和75%质量分数的乙醇溶液按1：1的质量比混合后得溶液c，在氮气保护下往3份溶液c中加入1份壳聚糖，搅拌至形成均匀溶液，然后以10滴/min速度滴加壳聚糖2倍质量的乙醛，并在26℃下反应20h，然后加入氢氧化钠溶液调节ph至9，搅拌2min后抽滤，使用无水乙醇和去离子水各洗涤抽滤后的固体一次，得反应物a；将反应物a加入去离子水中溶胀10h，在氮气保护下加入壳聚糖70%质量的5-[(1-羧基乙烯基)氧基]-3,4-二羟基-1-环己烯-1-羧酸3-磷酸酯并充分搅拌使其完全溶解于去离子水中，同时加入5-[(1-羧基乙烯基)氧基]-3,4-二羟基-1-环己烯-1-羧酸3-磷酸酯0.6%质量的h2o2/fe
2+
溶液作为引发剂，将反应体系升温至36℃反应70min，随后加入氢氧化钠溶液调节ph值为8.5，继续反应65min，然后冷却至室温，用稀盐酸中和至中性，抽滤，对抽滤后的固体依次使用去离子水，无水乙醇洗涤，然后真空干燥，得反应物b；将反应物b浸没于甲磺酸中，在0℃下持续搅拌直至反应物b完全溶解，随后逐滴加入反应物b4.5倍质量的乙酰氯，保温并在1300r/min的转速下搅拌反应3h，并在-16℃下静置9h，随后往反应液中加入丙酮直至没有沉淀产生，过滤得到沉淀a并将沉淀a加入去离子水中，然后加入氨水溶液调节ph值为7.0，继续过滤得沉淀b，随后使用丙酮索式抽提沉淀b20h，完成后真空干燥即得改性壳聚糖。
[0040]
其余同实施例2。
实施例12
[0041]
将10%质量分数的乙酸溶液和75%质量分数的乙醇溶液按1：1的质量比混合后得溶液c，在氮气保护下往溶液c中加入其8%质量的壳聚糖，搅拌至形成均匀溶液，然后以10滴/min速度滴加壳聚糖2倍质量的乙醛，并在26℃下反应20h，然后加入氢氧化钠溶液调节ph至9，搅拌2min后抽滤，使用无水乙醇和去离子水各洗涤抽滤后的固体一次，得反应物a；将反应物a加入去离子水中溶胀10h，在氮气保护下加入壳聚糖70%质量的5-[(1-羧基乙烯基)氧基]-3,4-二羟基-1-环己烯-1-羧酸3-磷酸酯并充分搅拌使其完全溶解于去离子水中，同时加入5-[(1-羧基乙烯基)氧基]-3,4-二羟基-1-环己烯-1-羧酸3-磷酸酯0.6%质量的h2o2/fe
2+
溶液作为引发剂，将反应体系升温至55℃反应70min，随后加入氢氧化钠溶液调节ph值为8.5，继续反应65min，然后冷却至室温，用稀盐酸中和至中性，抽滤，对抽滤后的固体依次使用去离子水，无水乙醇洗涤，然后真空干燥，得反应物b；将反应物b浸没于甲磺酸中，在0℃下持续搅拌直至反应物b完全溶解，随后逐滴加入反应物b4.5倍质量的全氟辛烷磺酰氯，保温并在1300r/min的转速下搅拌反应3h，并在-16℃下静置9h，随后往反应液中加入丙酮直至没有沉淀产生，过滤得到沉淀a并将沉淀a加入去离子水中溶解，然后加入氨水溶液调节ph值为7.0，继续过滤得沉淀b，随后使用丙酮索式抽提沉淀b20h，完成后真空干燥即得改性壳聚糖。
[0042]
其余同实施例2。
实施例13
[0043]
将10%质量分数的乙酸溶液和75%质量分数的乙醇溶液按1：1的质量比混合后得溶液c，在氮气保护下往溶液c中加入其8%质量的壳聚糖，搅拌至形成均匀溶液，然后以10滴/min速度滴加壳聚糖2倍质量的乙醛，并在26℃下反应20h，然后加入氢氧化钠溶液调节ph至9，搅拌2min后抽滤，使用无水乙醇和去离子水各洗涤抽滤后的固体一次，得反应物a；将反应物a加入去离子水中溶胀10h，在氮气保护下加入壳聚糖70%质量的5-[(1-羧基乙烯基)氧基]-3,4-二羟基-1-环己烯-1-羧酸3-磷酸酯并充分搅拌使其完全溶解于去离子水中，同时加入5-[(1-羧基乙烯基)氧基]-3,4-二羟基-1-环己烯-1-羧酸3-磷酸酯0.6%质量的h2o2/fe
2+
溶液作为引发剂，将反应体系升温至36℃反应100min，随后加入氢氧化钠溶液调节ph值为8.5，继续反应65min，然后冷却至室温，用稀盐酸中和至中性，抽滤，对抽滤后的固体依次使用去离子水，无水乙醇洗涤，然后真空干燥，得反应物b；将反应物b浸没于甲磺酸中，在0℃下持续搅拌直至反应物b完全溶解，随后逐滴加入反应物b4.5倍质量的全氟辛烷磺酰氯，保温并在1300r/min的转速下搅拌反应3h，并在-16℃下静置9h，随后往反应液中加入丙酮直至没有沉淀产生，过滤得到沉淀a并将沉淀a加入去离子水中溶解，然后加入氨水溶液调节ph值为7.0，继续过滤得沉淀b，随后使用丙酮索式抽提沉淀b20h，完成后真空干燥即得改性壳聚糖。
[0044]
其余同实施例2。
实施例14
[0045]
将10%质量分数的乙酸溶液和75%质量分数的乙醇溶液按1：1的质量比混合后得溶液c，在氮气保护下往溶液c中加入其8%质量的壳聚糖，搅拌至形成均匀溶液，然后以10滴/min速度滴加壳聚糖2倍质量的乙醛，并在26℃下反应20h，然后加入氢氧化钠溶液调节ph至9，搅拌2min后抽滤，使用无水乙醇和去离子水各洗涤抽滤后的固体一次，得反应物a；将反应物a加入去离子水中溶胀10h，在氮气保护下加入壳聚糖70%质量的5-[(1-羧基乙烯基)氧基]-3,4-二羟基-1-环己烯-1-羧酸3-磷酸酯并充分搅拌使其完全溶解于去离子水中，同时加入5-[(1-羧基乙烯基)氧基]-3,4-二羟基-1-环己烯-1-羧酸3-磷酸酯0.6%质量的h2o2/fe
2+
溶液作为引发剂，将反应体系升温至36℃反应70min，然后冷却至室温，抽滤，对抽滤后的固体依次使用去离子水，无水乙醇洗涤，然后真空干燥，得反应物b；将反应物b浸没于甲磺酸中，在0℃下持续搅拌直至反应物b完全溶解，随后逐滴加入反应物b4.5倍质量的全氟辛烷磺酰氯，保温并在1300r/min的转速下搅拌反应3h，并在-16℃下静置9h，随后往反应液中加入丙酮直至没有沉淀产生，过滤得到沉淀a并将沉淀a加入去离子水中溶解，然后加入氨水溶液调节ph值为7.0，继续过滤得沉淀b，随后使用丙酮索式抽提沉淀b20h，完成后真空干燥即得改性壳聚糖。
[0046]
其余同实施例2。
实施例15
[0047]
将10%质量分数的乙酸溶液和75%质量分数的乙醇溶液按1：1的质量比混合后得溶液c，在氮气保护下往溶液c中加入其8%质量的壳聚糖，搅拌至形成均匀溶液，然后以10滴/min速度滴加壳聚糖2倍质量的乙醛，并在26℃下反应20h，然后加入氢氧化钠溶液调节ph至
9，搅拌2min后抽滤，使用无水乙醇和去离子水各洗涤抽滤后的固体一次，得反应物a；将反应物a加入去离子水中溶胀10h，在氮气保护下加入壳聚糖70%质量的5-[(1-羧基乙烯基)氧基]-3,4-二羟基-1-环己烯-1-羧酸3-磷酸酯并充分搅拌使其完全溶解于去离子水中，同时加入5-[(1-羧基乙烯基)氧基]-3,4-二羟基-1-环己烯-1-羧酸3-磷酸酯0.6%质量的h2o2/fe
2+
溶液作为引发剂，将反应体系升温至36℃反应70min，随后加入氢氧化钠溶液调节ph值为8.5，继续反应65min，然后冷却至室温，用稀盐酸中和至中性，抽滤，对抽滤后的固体依次使用去离子水，无水乙醇洗涤，然后真空干燥，得反应物b；将反应物b浸没于甲磺酸中，在25℃下持续搅拌直至反应物b完全溶解，随后逐滴加入反应物b4.5倍质量的全氟辛烷磺酰氯，保温并在1300r/min的转速下搅拌反应3h，并在-16℃下静置9h，随后往反应液中加入丙酮直至没有沉淀产生，过滤得到沉淀a并将沉淀a加入去离子水中溶解，然后加入氨水溶液调节ph值为7.0，继续过滤得沉淀b，随后使用丙酮索式抽提沉淀b20h，完成后真空干燥即得改性壳聚糖。
[0048]
其余同实施例2。
实施例16
[0049]
将10%质量分数的乙酸溶液和75%质量分数的乙醇溶液按1：1的质量比混合后得溶液c，在氮气保护下往3份溶液c中加入1份壳聚糖，搅拌至形成均匀溶液，然后以10滴/min速度滴加壳聚糖2倍质量的乙醛，并在26℃下反应20h，然后加入氢氧化钠溶液调节ph至9，搅拌2min后抽滤，使用无水乙醇和去离子水各洗涤抽滤后的固体一次，得反应物a；将反应物a加入去离子水中溶胀10h，在氮气保护下加入壳聚糖70%质量的5-[(1-羧基乙烯基)氧基]-3,4-二羟基-1-环己烯-1-羧酸3-磷酸酯并充分搅拌使其完全溶解于去离子水中，同时加入5-[(1-羧基乙烯基)氧基]-3,4-二羟基-1-环己烯-1-羧酸3-磷酸酯0.6%质量的h2o2/fe
2+
溶液作为引发剂，将反应体系升温至36℃反应70min，随后加入氢氧化钠溶液调节ph值为8.5，继续反应65min，然后冷却至室温，用稀盐酸中和至中性，抽滤，对抽滤后的固体依次使用去离子水，无水乙醇洗涤，然后真空干燥，得反应物b；将反应物b浸没于甲磺酸中，在0℃下持续搅拌直至反应物b完全溶解，随后逐滴加入反应物b4.5倍质量的全氟辛烷磺酰氯，保温并在1300r/min的转速下搅拌反应3h，并在-16℃下静置9h，随后往反应液中加入丙酮直至没有沉淀产生，过滤得到沉淀a并将沉淀a加入去离子水中，继续过滤得沉淀b，随后使用丙酮索式抽提沉淀b20h，完成后真空干燥即得改性壳聚糖。
[0050]
将实施例2、实施例10~17中制备得到的改性壳聚糖用于吸附离子液体中的重金属，测定离子液体中重金属吸附前后的含量变化以及改性壳聚糖吸附前以及解析后的质量，按照公式b1=（c
1-c2）/c1，b2=（m
壳聚糖-m
壳聚糖
）/m
壳聚糖
，其中b1为重金属含量变化率，c1为吸附前重金属含量，c2为吸附后重金属含量，b2为壳聚糖质量变化率，m
壳聚糖
为吸附前壳聚糖的质量，m
壳聚糖
为解吸后壳聚糖的质量，具体数据见表2。
[0051]
表2实施例2、实施例10~19重金属含量和壳聚糖质量变化率表实施项铅含量变化率（%）镉含量变化率（%）壳聚糖质量变化率（%）实施例294.6294.780.42实施例1059.7160.260.56
实施例1193.4793.698.25实施例1282.1482.370.62实施例1386.6986.930.61实施例1490.4190.520.58实施例1594.2594.407.44实施例1690.8490.974.15从表2的数据可以看出实施例2的重金属含量下降最多，壳聚糖质量变化最小，说明实施例2制备的壳聚糖吸附效果和耐溶剂性最好，实施例10改变了壳聚糖接枝反应的组分，其吸附重金属的效果显著降低，实施例11改变了壳聚糖酰化反应的组分，其质量变化率最大，说明其耐溶剂性能最差，实施例12的吸附重金属性能较实施例2差一些，原因可能是接枝反应温度过高，导致体系中副反应的发生以及壳聚糖接枝率下降，实施例13中的吸附重金属效果较实施例12好一点，但相比实施例2还是有较大减弱，原因可能是反应时间过长，对壳聚糖的结构产生了破坏，继而影响其吸附性能，实施例14较实施例2的吸附重金属效果差一点，原因可能是接枝反应完成后未添加氢氧化钠继续反应以提高壳聚糖的接枝率，从而其吸附效果更弱，实施例15中壳聚糖质量变化率较实施例2有明显增大，原因可能是反应温度过高，导致反应体系内发生副反应，影响了壳聚糖的酰化反应的进行，实施例16中壳聚糖质量变化率较实施例15更小，但还是比实施例2更大，同时其吸附能力也比实施例15更强且比实施例2更弱，原因可能是未加氨水调节ph，残留的原料和副产物可能对壳聚糖的结构产生了影响进而影响了壳聚糖的性质。
[0052]
将实施例3制备得到的固体a、固体b和粘稠状液体分为7份，分别用于下面7个实施例中来测定各实施例粘结剂的效果。
实施例17
[0053]
将沙蒿胶和去离子水按1:205的质量比混合并搅拌均匀即得组分a，将松香季戊四醇酯和乙酸乙酯按1:18的质量比混合并搅拌均匀即得组分b，将组分a和组分b按1：3.5的质量比混合均匀后即得粘结剂。
[0054]
将固体a和固体b混合后加入搅拌机充分搅拌使其均匀分散，然后将粘稠状液体与粘结剂混合搅拌均匀后加入搅拌机以250r/min的转速搅拌20min，搅拌完成后转入造粒机中制成大小均匀、形状规则的颗粒，最后对颗粒进行烘干干燥即得保元汤颗粒制剂。
实施例18
[0055]
将沙蒿胶和去离子水按1:210的质量比混合并搅拌均匀即得组分a，将松香季戊四醇酯和乙酸乙酯按1:16的质量比混合并搅拌均匀即得组分b，将组分a和组分b按1：4的质量比混合均匀后即得粘结剂。
[0056]
将固体a和固体b混合后加入搅拌机充分搅拌使其均匀分散，然后将粘稠状液体与粘结剂混合搅拌均匀后加入搅拌机以200r/min的转速搅拌25min，搅拌完成后转入造粒机中制成大小均匀、形状规则的颗粒，最后对颗粒进行烘干干燥即得保元汤颗粒制剂。
实施例19
[0057]
将沙蒿胶和去离子水按1:200的质量比混合并搅拌均匀即得组分a，将松香季戊四醇酯和乙酸乙酯按1:20的质量比混合并搅拌均匀即得组分b，将组分a和组分b按1：3的质量比混合均匀后即得粘结剂。
[0058]
将固体a和固体b混合后加入搅拌机充分搅拌使其均匀分散，然后将粘稠状液体与粘结剂混合搅拌均匀后加入搅拌机以300r/min的转速搅拌15min，搅拌完成后转入造粒机中制成大小均匀、形状规则的颗粒，最后对颗粒进行烘干干燥即得保元汤颗粒制剂。
实施例20
[0059]
将羧甲基纤维素钠和去离子水按1:205的质量比混合并搅拌均匀即得组分a，将松香季戊四醇酯和乙酸乙酯按1:18的质量比混合并搅拌均匀即得组分b，将组分a和组分b按1：3.5的质量比混合均匀后即得粘结剂。
[0060]
其余同实施例18。
实施例21
[0061]
将沙蒿胶和去离子水按1:205的质量比混合并搅拌均匀即得组分a，将糊精和去离子水按1:18的质量比混合并搅拌均匀即得组分b，将组分a和组分b按1：3.5的质量比混合均匀后即得粘结剂。
[0062]
其余同实施例18。
实施例22
[0063]
将沙蒿胶和去离子水按1:205的质量比混合并搅拌均匀即得组分a，将松香季戊四醇酯和乙酸乙酯按1:18的质量比混合并搅拌均匀即得组分b，将组分a和组分b按1：2的质量比混合均匀后即得粘结剂。
[0064]
其余同实施例18。
实施例23
[0065]
将固体a和固体b混合后加入搅拌机充分搅拌使其均匀分散，然后将粘稠状液体与粘结剂混合搅拌均匀后加入搅拌机以500r/min的转速搅拌20min，搅拌完成后转入造粒机中制成大小均匀、形状规则的颗粒，最后对颗粒进行烘干干燥即得保元汤颗粒制剂。
[0066]
其余同实施例18。
[0067]
将实施例17~23制备得到的颗粒分为a、b两组，a组将20g颗粒放置于温度25℃，相对湿度（90
±
2）%的环境下30天，同时测量放置后颗粒的质量并计算其质量变化，b组将20g颗粒加入300ml热水中，搅拌5min后观察颗粒是否全部溶解且溶液是否澄清，具体数据见表3。
[0068]
表3实施例17~23颗粒吸湿性及崩解性能表实施项放置后质量（g）质量变化（%）是否全部溶解是否澄清实施例1720.110.55是是实施例1820.140.7是是
实施例1920.130.65是是实施例2020.452.25是是实施例2120.492.45是是实施例2220.241.2否轻微浑浊实施例2320.291.45是是从表3可以看出实施例17~19保元汤颗粒制剂的质量变化不大且溶于热水中效果很好，实施例20~21保元汤颗粒制剂的质量变化较大，原因可能是粘结剂组分变化使得保元汤颗粒制剂吸湿性更强，实施例22中保元汤颗粒制剂的质量变化较实施例17~19也有增大且未全部溶解于热水中，原因可能是改变了粘结剂组分a和组分b的质量比，在搅拌过程中粘结剂的黏度较大，与保元汤有效成分混合不均匀，导致有的颗粒含有粘结剂较少，有些部位未被粘结剂形成的膜包覆，有的颗粒含有粘结剂较多，其表面形成的膜也就更厚，继而溶解时间也就更长，实施例23中保元汤颗粒制剂的质量变化较实施例22更大一点，但其可以全部溶于热水，原因可能是增大搅拌速度后保元汤颗粒制剂受到搅拌器搅拌的摩擦力和惯性力的作用时，会磨损、破碎或变形，从而影响保元汤颗粒制剂的品质和稳定性。

技术特征：
1.一种保元汤的制备方法，其特征在于：具体步骤为：（1）将将3.5份人参、7.5份黄芪、2份甘草、1份肉桂和3份生姜用去离子水洗净，并将人参和黄芪切片，然后一起放入烘箱中烘干，烘干后放入粉碎机中进行粉碎得混合物a；（2）将混合物a和混合离子液体按1:13~17（g/ml）的料液比混合，在260~300w、55~65℃的微波条件下提取8~10min，然后自然冷却至室温，离心过滤得滤液a，往滤液a中加入2~3份改性壳聚糖，并在300~400r/min转速下搅拌2~4min，随后静置60~70min，静置完成后离心过滤得滤液b；（3）往滤液b中加入其1~2倍体积的乙醚，随后在300~400r/min的转速下搅拌20~30min，随后静置分层并分离得到溶液a和乙醚层，以此反复萃取3次且合并乙醚层得到溶液b，使用无水硫酸钠对溶液b进行干燥，过滤，随后对溶液b在50℃温度下进行旋转蒸发来除去和回收乙醚，最后得到粘稠状液体；（4）往溶液a中加入其相同体积的正戊醇，随后在300~400r/min的转速下搅拌15~25min，然后静置萃取分离正戊醇得萃取液，反复萃取3次且合并萃取液，减压蒸馏萃取液得到固体a；（5）继续往溶液a中加入其3~4倍体积的无水乙醇，然后在2~6℃下醇沉24~26h，离心过滤得到固体b，同时使用无水乙醇清洗固体b三次，最后将固体a和固体b放入烘箱烘干；（6）将固体a和固体b混合后加入搅拌机充分搅拌使其均匀分散，然后将粘稠状液体与粘结剂混合搅拌均匀后加入搅拌机以200~300r/min的转速搅拌15~25min，搅拌完成后转入造粒机中制成大小均匀、形状规则的颗粒，最后对颗粒进行烘干干燥即得保元汤颗粒制剂。2.如权利要求1所述的一种保元汤的制备方法，其特征在于：所述混合离子液体制备方法为：将1,3-双(3,5-二羧酸苯基)氯化咪唑鎓盐和1-羧甲基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐按1:2.6~3.0的体积比混合充分搅拌即得。3.如权利要求1所述的一种保元汤的制备方法，其特征在于：所述改性壳聚糖制备方法为：（1）将10%质量分数的乙酸溶液和75%质量分数的乙醇溶液按1:1的质量比混合后得溶液c，在氮气保护下往3份溶液c中加入1份壳聚糖，搅拌至形成均匀溶液，然后以10滴/min速度滴加壳聚糖2倍质量的乙醛，并在26~28℃下反应20h，然后加入氢氧化钠溶液调节ph至8~9，搅拌2min后抽滤，使用无水乙醇和去离子水各洗涤抽滤后的固体一次，得反应物a；（2）将反应物a加入去离子水中溶胀10~12h，在氮气保护下加入壳聚糖50%~70%质量的5-[(1-羧基乙烯基)氧基]-3,4-二羟基-1-环己烯-1-羧酸3-磷酸酯并充分搅拌使其完全溶解于去离子水中，同时加入5-[(1-羧基乙烯基)氧基]-3,4-二羟基-1-环己烯-1-羧酸3-磷酸酯0.6%~0.8%质量的h2o2/fe
2+
溶液作为引发剂，将反应体系升温至36~40℃反应60~70min，随后加入氢氧化钠溶液调节ph值为8.5~9，继续反应55~65min，然后冷却至室温，用稀盐酸中和至中性，抽滤，对抽滤后的固体依次使用去离子水，无水乙醇洗涤，然后真空干燥，得反应物b；（3）将反应物b浸没于甲磺酸中，在0~4℃下持续搅拌直至反应物b完全溶解，随后逐滴加入反应物b3.5~4.5倍质量的全氟辛烷磺酰氯，保温并在1200~1300r/min的转速下搅拌反应3~4h，并在-16~-14℃下静置9~10h，随后往反应液中加入丙酮直至没有沉淀产生，过滤得
到沉淀a并将沉淀a加入去离子水中，然后加入氨水溶液调节ph值为7.0，继续过滤得沉淀b，随后使用丙酮索式抽提沉淀b20~22h，完成后真空干燥即得改性壳聚糖。4.如权利要求3所述的改性壳聚糖的制备方法，其特征在于：h2o2/fe
2+
溶液中h2o2体积分数为5%，fe
2+
浓度为1*10-5
mol/l。5.如权利要求1所述的一种保元汤的制备方法，其特征在于：所述粘结剂的制备方法为：组分a：将沙蒿胶和去离子水按1:200~210的质量比混合并搅拌均匀即得；组分b：将松香季戊四醇酯和乙酸乙酯按1:16~20的质量比混合并搅拌均匀即得；将组分a和组分b按1:3~4的质量比混合均匀后即得粘结剂。

技术总结
本发明公开了一种保元汤的制备方法，通过使用混合离子液体作为提取液来提取药材有效成分，一方面提高了药材有效成分的提取率，另一方面将药材有效成分提取出来后再按比例配置可以提高保元汤药效的稳定性；通过对壳聚糖进行改性，一方面增强了其吸附重金属的性能，另一方面增强了其耐溶剂性能；通过使用沙蒿胶和松香季戊四醇酯作为保元汤颗粒制剂的粘结剂，减弱了保元汤颗粒制剂吸湿性的同时增强了其稳定性。其稳定性。


技术研发人员：刘均正 廖园红 谭闽怀 童猛辉
受保护的技术使用者：江西和盈药业有限公司
技术研发日：2023.06.30
技术公布日：2023/9/22