一种特戊醛远程多芳基化的方法

1.本发明属于精细化工领域，特别涉及一种特戊醛远程多芳基化的方法。


背景技术：

2.特戊醛是一种重要的脂肪醛，其结构单位广泛存在于各种天然产物和药物中，同时还是关键的有机合成中间体。因此，如何直接高效地合成不同类型的特戊醛衍生物具有重要应用和研究价值。
3.目前，以特戊醛为原料，可以各种各样的有机反应，但是直接在β位进行c-h官能化反应却很少。最近，我们发现使用一种杯[4]芳烃酰胺化合物，可以协助过渡金属钯催化实现特戊醛β位c-h键芳基化反应(chinese chemical letters，2022，33，5116以及cn113731506a)，但是反应的总收率较低，且对于偶联试剂4-碘苯甲酸甲酯，只能合成单取代的产物，不能合成多取代的产物(二和三取代产物)。


技术实现要素：

[0004]
为了克服现有技术的不足，本发明提供了一种特戊醛远程多芳基化反应的方法，包括以下步骤：将特戊醛、4-碘苯甲酸甲酯、醋酸钯、三氟乙酸银、3-硝基-5-三氟甲基吡啶-2-酮和d-苯甘氨酸依次加入含有六氟异丙醇与乙酸的混合反应溶剂的耐压反应管中，加热在氮气保护下剧烈搅拌反应；反应结束后，依次进行反应液浓缩和柱层析分离，得到芳基化产物。
[0005]
其中，有机反应溶剂为六氟异丙醇或乙酸中的一种或两种混合。
[0006]
作为优选，钯催化剂为醋酸钯、氯化钯、溴化钯或三氟乙酸钯中的任一种；所述银添加剂为三氟乙酸银、碳酸银或氧化银中的任一种。
[0007]
作为优选，钯催化剂为醋酸钯，醋酸钯的用量为5-15mol％。
[0008]
作为优选，银添加剂为三氟乙酸银，三氟乙酸银的用量为1.0-2.0当量。
[0009]
作为优选，4-碘苯甲酸甲酯的用量为1.0-3.0当量；3-硝基-5-三氟甲基吡啶-2-酮的用量为0-30mol％；d-苯甘氨酸的用量为10-30mol％。
[0010]
作为优选，有机反应溶剂为六氟异丙醇与乙酸按照体积比1-27：3组成的混合溶剂。
[0011]
作为优选，加热温度为60-120℃，剧烈搅拌时间为12-36h。
[0012]
与现有技术相比，本发明使用3-硝基-5-三氟甲基吡啶-2-酮和d-苯甘氨酸为关键配体，实现特戊醛β位c-h键的多芳基化反应，得到β位二和三取代产物，为全新化合物。本发明具有方法简单、收率高的特点。
具体实施方式
[0013]
下面的实施例将有助于说明本发明，但是不局限其范围。
[0014]
实施例1
[0015]
在50ml的耐压反应管中依次加入六氟异丙醇和乙酸(体积比为3:1)的混合反应溶剂2.0ml，特戊醛(0.2mmol)、4-碘苯甲酸甲酯(0.4mmol)、醋酸钯(0.02mmol)、三氟乙酸银(0.3mmol)、3-硝基-5-三氟甲基吡啶-2-酮(0.04mmol)和d-苯甘氨酸(0.04mmol)，反应温度控制在100℃，并且在氮气保护下剧烈搅拌反应24h。反应结束后，冷却至室温，依次进行反应液浓缩和柱层析分离，即可获得芳基化产物。
[0016]
反应涉及的方程式如下：
[0017][0018]
目标产物的核磁数据、质谱数据如下：
[0019]
单取代化合物c1：1h nmr(300mhz,cdcl3)δ9.50(s,1h),7.88(d,j＝8.3hz,2h),7.10(d,j＝8.2hz,2h),3.83(s,3h),2.76(s,2h),0.98(s,6h).
13
c nmr(75mhz,cdcl3)δ205.41,167.00,142.50,130.33,129.46,128.53,77.48,77.06,76.64,52.12,46.95,42.90,21.45.
[0020]
二取代化合物c2：1h nmr(300mhz,cdcl3)δ9.58(s,1h),7.88(d,j＝8.3hz,4h),7.09(d,j＝8.3hz,4h),3.84(s,6h),3.00(d,j＝13.5hz,2h),2.69(d,j＝13.5hz,2h),0.93(s,3h).
13
c nmr(75mhz,cdcl3)δ205.27,167.01,141.85,130.54,129.70,128.89,52.27,51.25,42.69,18.46.
[0021]
三取代化合物c3：1h nmr(300mhz,cdcl3)δ9.70(s,1h),7.88(d,j＝8.2hz,6h),7.09(d,j＝8.1hz,6h),3.84(s,9h),2.89(s,6h).
13
c nmr(75mhz,cdcl3)δ204.98,166.80,141.48,130.55,129.68,128.92,53.74,52.18,40.33.
[0022]
实施例2
[0023]
对比实验(溶剂的筛选)：在50ml的耐压反应管中依次加入不同体积比的六氟异丙醇和乙酸的混合反应溶剂2.0ml，特戊醛(0.2mmol)、4-碘苯甲酸甲酯(0.4mmol)、醋酸钯(0.02mmol)、三氟乙酸银(0.3mmol)、3-硝基-5-三氟甲基吡啶-2-酮(0.04mmol)和d-苯甘氨酸(0.04mmol)，反应温度控制在100℃，并且在氮气保护下剧烈搅拌反应24h。反应结束后，冷却至室温，依次进行反应液浓缩和柱层析分离，即可获得芳基化产物。具体结果如表1所示。
[0024]
表1：溶剂对反应结果的影响
[0025]
[0026]
实施例3
[0027]
对比实验(钯催化剂的筛选)：在50ml的耐压反应管中依次加入六氟异丙醇和乙酸(体积比为3:1)的混合反应溶剂2.0ml，特戊醛(0.2mmol)、4-碘苯甲酸甲酯(0.4mmol)、不同种类的钯催化剂(0.02mmol)、三氟乙酸银(0.3mmol)、3-硝基-5-三氟甲基吡啶-2-酮(0.04mmol)和d-苯甘氨酸(0.04mmol)，反应温度控制在100℃，并且在氮气保护下剧烈搅拌反应24h。反应结束后，冷却至室温，依次进行反应液浓缩和柱层析分离，即可获得芳基化产物。具体结果如表2所示。
[0028]
表2：钯催化剂的种类对反应结果的影响
[0029][0030]
实施例4
[0031]
对比实验(银添加剂的筛选)：在50ml的耐压反应管中依次加入六氟异丙醇和乙酸(体积比为3:1)的混合反应溶剂2.0ml，特戊醛(0.2mmol)、4-碘苯甲酸甲酯(0.4mmol)、醋酸钯(0.02mmol)、不同种类的银添加剂(0.3mmol)、3-硝基-5-三氟甲基吡啶-2-酮(0.04mmol)和d-苯甘氨酸(0.04mmol)，反应温度控制在100℃，并且在氮气保护下剧烈搅拌反应24h。反应结束后，冷却至室温，依次进行反应液浓缩和柱层析分离，即可获得芳基化产物。具体结果如表3所示。
[0032]
表3：银添加剂的种类对反应结果的影响
[0033][0034]
实施例5
[0035]
对比实验(3-硝基-5-三氟甲基吡啶-2-酮的用量的筛选)：在50ml的耐压反应管中依次加入六氟异丙醇和乙酸(体积比为3:1)的混合反应溶剂2.0ml，特戊醛(0.2mmol)、4-碘苯甲酸甲酯(0.4mmol)、醋酸钯(0.02mmol)、三氟乙酸银(0.3mmol)、不同量的3-硝基-5-三氟甲基吡啶-2-酮和d-苯甘氨酸(0.04mmol)，反应温度控制在100℃，并且在氮气保护下剧烈搅拌反应24h。反应结束后，冷却至室温，依次进行反应液浓缩和柱层析分离，即可获得芳基化产物。具体结果如表4所示。
[0036]
表4：3-硝基-5-三氟甲基吡啶-2-酮的用量对反应结果的影响
[0037][0038]
实施例6
[0039]
对比实验(d-苯甘氨酸的筛选)：在50ml的耐压反应管中依次加入六氟异丙醇和乙
酸(体积比为3:1)的混合反应溶剂2.0ml，特戊醛(0.2mmol)、4-碘苯甲酸甲酯(0.4mmol)、醋酸钯(0.02mmol)、三氟乙酸银(0.3mmol)、3-硝基-5-三氟甲基吡啶-2-酮(0.04mmol)和不同量的d-苯甘氨酸，反应温度控制在100℃，并且在氮气保护下剧烈搅拌反应24h。反应结束后，冷却至室温，依次进行反应液浓缩和柱层析分离，即可获得芳基化产物。具体结果如表5所示。
[0040]
表5：d-苯甘氨酸的用量对反应结果的影响
[0041][0042]
实施例7
[0043]
对比实验(时间的筛选)：在50ml的耐压反应管中依次加入六氟异丙醇和乙酸(体积比为3:1)的混合反应溶剂2.0ml，特戊醛(0.2mmol)、4-碘苯甲酸甲酯(0.4mmol)、醋酸钯(0.02mmol)、三氟乙酸银(0.3mmol)、3-硝基-5-三氟甲基吡啶-2-酮(0.04mmol)和d-苯甘氨酸(0.04mmol)，反应温度控制在100℃，并且在氮气保护下剧烈搅拌反应12-36h。反应结束后，冷却至室温，依次进行反应液浓缩和柱层析分离，即可获得芳基化产物。具体结果如表6所示。
[0044]
表6：时间的筛选对反应结果的影响
[0045][0046]
实施例8
[0047]
对比实验(温度的筛选)：在50ml的耐压反应管中依次加入六氟异丙醇和乙酸(体积比为3:1)的混合反应溶剂2.0ml，特戊醛(0.2mmol)、4-碘苯甲酸甲酯(0.4mmol)、醋酸钯(0.02mmol)、三氟乙酸银(0.3mmol)、3-硝基-5-三氟甲基吡啶-2-酮(0.04mmol)和d-苯甘氨酸(0.04mmol)，反应温度控制在25-120℃，并且在氮气保护下剧烈搅拌反应24h。反应结束后，冷却至室温，依次进行反应液浓缩和柱层析分离，即可获得芳基化产物。具体结果如表7所示。
[0048]
表7：温度的筛选对反应结果的影响
[0049][0050]
实施例9
[0051]
对比实验(4-碘苯甲酸甲酯的用量的筛选)：在50ml的耐压反应管中依次加入六氟异丙醇和乙酸(体积比为3:1)的混合反应溶剂2.0ml，特戊醛(0.2mmol)、不同量的4-碘苯甲酸甲酯、醋酸钯(0.02mmol)、三氟乙酸银(0.3mmol)、3-硝基-5-三氟甲基吡啶-2-酮(0.04mmol)和d-苯甘氨酸(0.04mmol)，反应温度控制在100℃，并且在氮气保护下剧烈搅拌
反应24h。反应结束后，冷却至室温，依次进行反应液浓缩和柱层析分离，即可获得芳基化产物。具体结果如表8所示。
[0052]
表8：4-碘苯甲酸甲酯的用量对反应结果的影响
[0053][0054]
实施例10
[0055]
对比实验(醋酸钯的用量的筛选)：在50ml的耐压反应管中依次加入六氟异丙醇和乙酸(体积比为3:1)的混合反应溶剂2.0ml，特戊醛(0.2mmol)、4-碘苯甲酸甲酯(0.4mmol)、不同量的醋酸钯、三氟乙酸银(0.3mmol)、3-硝基-5-三氟甲基吡啶-2-酮(0.04mmol)和d-苯甘氨酸(0.04mmol)，反应温度控制在100℃，并且在氮气保护下剧烈搅拌反应24h。反应结束后，冷却至室温，依次进行反应液浓缩和柱层析分离，即可获得芳基化产物。具体结果如表9所示。
[0056]
表9：醋酸钯的用量对反应结果的影响
[0057][0058][0059]
实施例11
[0060]
对比实验(三氟乙酸银的用量的筛选)：在50ml的耐压反应管中依次加入六氟异丙醇和乙酸(体积比为3:1)的混合反应溶剂2.0ml，特戊醛(0.2mmol)、4-碘苯甲酸甲酯(0.4mmol)、醋酸钯(0.02mmol)、不同量的三氟乙酸银、3-硝基-5-三氟甲基吡啶-2-酮(0.04mmol)和d-苯甘氨酸(0.04mmol)，反应温度控制在100℃，并且在氮气保护下剧烈搅拌反应24h。反应结束后，冷却至室温，依次进行反应液浓缩和柱层析分离，即可获得芳基化产物。具体结果如表10所示。
[0061]
表10：三氟乙酸银的用量对反应结果的影响
[0062]

技术特征：
1.一种特戊醛远程多芳基化的方法，其特征在于，包括以下步骤：将特戊醛、4-碘苯甲酸甲酯、钯催化剂、银添加剂、3-硝基-5-三氟甲基吡啶-2-酮和d-苯甘氨酸依次加入含有有机反应溶剂的耐压反应管中，加热在氮气保护下剧烈搅拌反应；反应结束后，依次进行反应液浓缩和柱层析分离，得到芳基化产物；其中，有机反应溶剂为六氟异丙醇或乙酸中的一种或两种混合。2.根据权利要求1所述的特戊醛远程多芳基化的方法，其特征在于，所述钯催化剂为醋酸钯、氯化钯、溴化钯或三氟乙酸钯中的任一种；所述银添加剂为三氟乙酸银、碳酸银或氧化银中的任一种。3.根据权利要求1所述的特戊醛远程多芳基化的方法，其特征在于，钯催化剂为醋酸钯，醋酸钯的用量为5-15mol％。4.根据权利要求1所述的特戊醛远程多芳基化的方法，其特征在于，银添加剂为三氟乙酸银，三氟乙酸银的用量为1.0-2.0当量。5.根据权利要求1所述的特戊醛远程多芳基化的方法，其特征在于，4-碘苯甲酸甲酯的用量为1.0-3.0当量；3-硝基-5-三氟甲基吡啶-2-酮的用量为0-30mol％；d-苯甘氨酸的用量为10-30mol％。6.根据权利要求1所述的特戊醛远程多芳基化的方法，其特征在于，有机反应溶剂为六氟异丙醇与乙酸按照体积比1-27：3组成的混合溶剂。7.根据权利要求1所述的特戊醛远程多芳基化的方法，其特征在于，加热温度为60-120℃，剧烈搅拌时间为12-36h。

技术总结
本发明属于精细化工领域，具体涉及一种特戊醛远程多芳基化的方法，包括将特戊醛、4-碘苯甲酸甲酯、钯催化剂、银添加剂、3-硝基-5-三氟甲基吡啶-2-酮和D-苯甘氨酸依次加入含有有机反应溶剂的耐压反应管中，加热在氮气保护下剧烈搅拌反应，反应结束后，依次进行反应液浓缩和柱层析分离，得到芳基化产物。本发明实现特戊醛β位C-H键的多芳基化反应，得到β位二和三取代产物，为全新化合物。为全新化合物。


技术研发人员：杨科 徐子婷 李智
受保护的技术使用者：常州大学
技术研发日：2023.06.06
技术公布日：2023/9/20