一种4-氯-5-甲氧基-2-甲基苯胺的化学合成方法与流程

1.本发明涉及化合物合成技术领域，尤其涉及一种4-氯-5-甲氧基-2-甲基苯胺的化学合成方法。


背景技术：

2.4-氯-5-甲氧基-2-甲基苯胺是一种芳香胺有机化合物，分子式为c8h
10
clno，相对分子质量为171.62g/mol，在有机合成中常用作中间体，可用于合成其他有机化合物或药物。由于4-氯-5-甲氧基-2-甲基苯胺具有氨基和氯元素，使其在有机合成反应中表现出一定的反应活性，具有以下用途或潜在用途：1)由于4-氯-5-甲氧基-2-甲基苯胺的结构特点，可能用于药物研究和开发，研发人员可以对其结构进行修饰，以产生具有特定生物活性的化合物；2)4-氯-5-甲氧基-2-甲基苯胺通过改变取代基团和反应条件，可以合成出不同颜色和性质的化合物，其芳香性和结构变化的潜力使其在染料和颜料的合成中具有应用前景；3)4-氯-5-甲氧基-2-甲基苯胺可以用于某些化学分析方法，如色谱分析和质谱分析，也可能用作实验室研究中的化学试剂或标记物。
3.目前，4-氯-5-甲氧基-2-甲基苯胺在合成过程中需要引入铜催化剂，但直接在反应体系中加入铜盐催化剂，一方面，由于铜离子溶于反应溶剂中，加大提纯难度，降低目标产物的纯度，并降低铜催化剂的稳定性，铜催化剂用量高，且无法回收再利用，另一方面，传统铜催化剂催化氯代反应的催化活性和选择性较低，无法达到90％以上的产物收率，不能满足4-氯-5-甲氧基-2-甲基苯胺高产率的需求。如新型标准品4氯-2-甲基苯胺的制备与表征[j]，时若寒等公开“在5l三口瓶中加入离子液体1-己基-3-甲基咪唑鎓氯化物1.5l，cucl2(400g，3mol)，超声混合，形成均匀溶液，并逐渐升温到40℃。然后加入2-甲基苯胺(107g，1mol)，继续反应4h。反应结束后用乙酸乙酯1l萃取2次，合并萃取液，用无水k2co3干燥，过滤，旋干溶剂，用大约500ml乙酸乙酯/石油醚重结晶2次，得103g白色晶体(产率84％)”。


技术实现要素：

[0004]
有鉴于此，本发明的目的在于提出一种4-氯-5-甲氧基-2-甲基苯胺的化学合成方法，一方面解决铜催化剂稳定性低、用量高的问题，另一方面解决传统铜催化剂催化氯代反应的催化活性和选择性不高的问题。
[0005]
基于上述目的，本发明提供了一种4-氯-5-甲氧基-2-甲基苯胺的化学合成方法：以甲氧基-2-甲基苯胺作为底物，以n-氯代丁二酰亚胺作为氯化剂，以铜-镧基沸石分子筛作为固定化催化剂，加入有机溶剂中，并在惰性气体保护下，于15-30℃反应8-12h，分离纯化后，得4-氯-5-甲氧基-2-甲基苯胺。
[0006]
进一步地：所述甲氧基-2-甲基苯胺、n-氯代丁二酰亚胺、铜-镧基沸石分子筛、有机溶剂的用量比例为1mmol:(1-1.1)mmol:(0.05-0.1)g:(4-5)ml。
[0007]
进一步地：所述铜-镧基沸石分子筛的制备方法，包括以下步骤：
[0008]
a1：沸石分子筛的磷酸化处理：将zsm-5型沸石分子筛加入去离子水中，再加入含磷酸化剂，超声处理0.5-1h，得磷酸化沸石分子筛悬液；
[0009]
a2：cu
2+
、la
3+
的固定化负载：再向磷酸化沸石分子筛悬液中加入氯化铜、氯化镧，20-40℃搅拌反应1-1.5h，95℃蒸干去离子水后，得铜-镧基沸石分子筛。
[0010]
进一步地：所述含磷酸化剂为植酸、多聚磷酸中的一种或两种。
[0011]
进一步地：所述zsm-5型沸石分子筛、去离子水、含磷酸化剂、氯化铜、氯化镧的用量比例为1g:5ml:(0.1-0.15)g:(0.1-0.2)g:(0.05-0.1)g。
[0012]
进一步地：所述有机溶剂包括氯苯、二氯甲烷、dmf、dmso或1,4-二氧六环中的一种或多种。
[0013]
进一步地：所述惰性气体为氩气、氮气中的一种或两种。
[0014]
进一步地：所述分离纯化的方法为：反应结束后，向反应后体系中加入一定量的去离子水，并加入乙酸乙酯进行萃取，再旋转蒸发除去有机溶剂后，过硅胶柱分离，得到棕色固体，即4-氯-5-甲氧基-2-甲基苯胺纯品。
[0015]
进一步地：所述去离子水、乙酸乙酯、有机溶剂的体积比为5:5:1。
[0016]
进一步地：过硅胶柱分离所选用的洗脱剂为石油醚/二氯甲烷/乙酸乙酯，且石油醚/二氯甲烷/乙酸乙酯的体积比为50:2:1。
[0017]
本发明的有益效果：
[0018]
本发明首次采用植酸或多聚磷酸对zsm-5型沸石分子筛进行磷酸化处理，并进一步负载cu
2+
、la
3+
，合成新型铜-镧基沸石分子筛催化剂，并创造性地应用于4-氯-5-甲氧基-2-甲基苯胺的合成反应中，以提高氯化反应的选择性催化效果。结果表明，本发明制备出的铜-镧基沸石分子筛催化剂能显著提高4-氯-5-甲氧基-2-甲基苯胺的产率，且催化剂用量少，反应条件温和，反应过程易于控制；且反应结束后，铜-镧基沸石分子筛催化剂可多次循环回收利用。
[0019]
在4-氯-5-甲氧基-2-甲基苯胺的合成反应过程中，cu
2+
、la
3+
在5-甲氧基-2-甲基苯胺与n-氯代丁二酰亚胺的取代反应中起到了协同催化作用，究其原因可能是，在反应过程中，la
3+
、cu
2+
结合n-氯代丁二酰亚胺中氯元素，形成特殊的离子态中间体形态，使-n-cl-的键能降低，更易断裂，提高氯的反应活性，大大降低氯代反应的活化能。
[0020]
同时，经含磷酸化剂处理，也能提高铜-镧基沸石分子筛的催化活性，究其原因可能是，一方面，经含磷酸化剂处理后使zsm-5型沸石分子筛具有更丰富的孔道结构，提供了大量的路易斯酸活性位点，另一方面，磷酸根中的-oh与n-氯代丁二酰亚胺中的氯原子形成配位键，形成中间体配位化合物，进而进一步降低-n-cl-的键能；此外，经含磷酸化剂处理后，沸石分子筛表面富集的磷酸根基团能更高效捕获la
3+
、cu
2+
，并通过化学作用对la
3+
、cu
2+
进行固定化，通过多重手段提高对zsm-5型沸石分子筛对活性金属成分的负载效果，解决了传统铜催化剂的稳定性低、无法回收再利用的技术难题。
附图说明
[0021]
为了更清楚地说明本发明或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其
他的附图。
[0022]
图1为本发明铜-镧基沸石分子筛的制备方法流程图。
具体实施方式
[0023]
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚明白，以下结合具体实施例，对本发明进一步详细说明。
[0024]
本发明提供了一实施例的4-氯-5-甲氧基-2-甲基苯胺的化学合成方法：以甲氧基-2-甲基苯胺作为底物，以n-氯代丁二酰亚胺作为氯化剂，以铜-镧基沸石分子筛作为固定化催化剂，加入有机溶剂中，并在惰性气体保护下，于15-30℃反应8-12h，分离纯化后，得4-氯-5-甲氧基-2-甲基苯胺；合成反应路线如下：
[0025][0026]
进一步地：所述甲氧基-2-甲基苯胺、n-氯代丁二酰亚胺、铜-镧基沸石分子筛、有机溶剂的用量比例为1mmol:(1-1.1)mmol:(0.05-0.1)g:(4-5)ml。
[0027]
进一步地：所述铜-镧基沸石分子筛的制备方法，包括以下步骤：
[0028]
a1：沸石分子筛的磷酸化处理：将zsm-5型沸石分子筛加入去离子水中，再加入含磷酸化剂，超声处理0.5-1h，得磷酸化沸石分子筛悬液；
[0029]
a2：cu
2+
、la
3+
的固定化负载：再向磷酸化沸石分子筛悬液中加入氯化铜、氯化镧，20-40℃搅拌反应1-1.5h，95℃蒸干去离子水后，得铜-镧基沸石分子筛。
[0030]
进一步地：所述含磷酸化剂为植酸、多聚磷酸中的一种或两种。
[0031]
进一步地：所述zsm-5型沸石分子筛、去离子水、含磷酸化剂、氯化铜、氯化镧的用量比例为1g:5ml:(0.1-0.15)g:(0.1-0.2)g:(0.05-0.1)g。
[0032]
进一步地：所述有机溶剂包括氯苯、二氯甲烷、dmf、dmso或1,4-二氧六环中的一种或多种。
[0033]
进一步地：所述惰性气体为氩气、氮气中的一种或两种。
[0034]
进一步地：所述分离纯化的方法为：反应结束后，向反应后体系中加入一定量的去离子水，并加入乙酸乙酯进行萃取，再旋转蒸发除去有机溶剂后，过硅胶柱分离，得到棕色固体，即4-氯-5-甲氧基-2-甲基苯胺纯品。
[0035]
进一步地：所述去离子水、乙酸乙酯、有机溶剂的体积比为5:5:1。
[0036]
进一步地：过硅胶柱分离所选用的洗脱剂为石油醚/二氯甲烷/乙酸乙酯，且石油醚/二氯甲烷/乙酸乙酯的体积比为50:2:1。
[0037]
实施例1
[0038]
一种4-氯-5-甲氧基-2-甲基苯胺的化学合成方法，包括以下步骤：
[0039]
s1：制备铜-镧基沸石分子筛：
[0040]
s101：沸石分子筛的磷酸化处理：将1g zsm-5型沸石分子筛加入5ml去离子水中，再加入0.1g植酸，超声处理0.5h，得磷酸化沸石分子筛悬液；
[0041]
s102：cu
2+
、la
3+
的固定化负载：再向s101所得磷酸化沸石分子筛悬液中加入0.1g氯化铜、0.05g氯化镧，20℃搅拌反应1h，95℃蒸干去离子水后，得铜-镧基沸石分子筛；
[0042]
s2：合成4-氯-5-甲氧基-2-甲基苯胺：在100ml的schlenk反应管中加入0.5mmol的5-甲氧基-2-甲基苯胺、0.025g铜-镧基沸石分子筛，80℃真空干燥15min，在氩气氛围下，加入2ml dmf，然后加入0.55mmol n-氯代丁二酰亚胺，30℃反应12h；反应结束后，加入10ml去离子水，并加入10ml乙酸乙酯进行萃取，再旋转蒸发除去dmf有机溶剂后，过硅胶柱分离，且洗脱剂为石油醚/二氯甲烷/乙酸乙酯(v:v:v＝50:2:1)，得到棕色固体；
[0043]
对所得棕色固体进行核磁共振氢谱(1h nmr)：1h nmr(400mhz,cdcl3)δ2.09(3h,s),3.37-3.81(2h,br),3.85(3h,s),6.32(1h,s),6.97-7.07(1h,m)，确定该棕色固体为4-氯-5-甲氧基-2-甲基苯胺，且产物质量为79.5mg，收率为92.7％。
[0044]
实施例2
[0045]
一种4-氯-5-甲氧基-2-甲基苯胺的化学合成方法，包括以下步骤：
[0046]
s1：制备铜-镧基沸石分子筛：
[0047]
s101：沸石分子筛的磷酸化处理：将1g zsm-5型沸石分子筛加入5ml去离子水中，再加入0.15g多聚磷酸，超声处理1h，得磷酸化沸石分子筛悬液；
[0048]
s102：cu
2+
、la
3+
的固定化负载：再向s101所得磷酸化沸石分子筛悬液中加入0.2g氯化铜、0.1g氯化镧，40℃搅拌反应1.5h，95℃蒸干去离子水后，得铜-镧基沸石分子筛；
[0049]
s2：合成4-氯-5-甲氧基-2-甲基苯胺：在100ml的schlenk反应管中加入5mmol的5-甲氧基-2-甲基苯胺、0.5g铜-镧基沸石分子筛，80℃真空干燥15min，在氮气氛围下，加入20ml dmf，然后加入5.5mmol n-氯代丁二酰亚胺，30℃反应12h；反应结束后，加入100ml去离子水，并加入100ml乙酸乙酯进行萃取，再旋转蒸发除去dmf有机溶剂后，过硅胶柱分离，且洗脱剂为石油醚/二氯甲烷/乙酸乙酯(v:v:v＝50:2:1)，得到棕色固体；
[0050]
对所得棕色固体进行核磁共振氢谱(1h nmr)：1h nmr(400mhz,cdcl3)δ2.09(3h,s),3.37-3.81(2h,br),3.85(3h,s),6.32(1h,s),6.97-7.07(1h,m)，确定该棕色固体为4-氯-5-甲氧基-2-甲基苯胺，且产物质量为0.8375g，收率为97.6％。
[0051]
对比例1与实施例1相同，区别在于：采用氯化铜替代s2中的铜-镧基沸石分子筛，氯化铜用量为0.015g。
[0052]
对比例2与实施例1相同，区别在于：在s1制备铜-镧基沸石分子筛过程中，未采用植酸对zsm-5型沸石分子筛进行磷酸化处理，具体为：将1g zsm-5型沸石分子筛加入5ml去离子水中，再加入0.1g氯化铜、0.05g氯化镧，先超声处理0.5h，再于20℃搅拌反应1h，95℃蒸干去离子水后，得铜-镧基沸石分子筛。
[0053]
对比例3与实施例1相同，区别在于：在s1制备铜-镧基沸石分子筛过程中，不添加0.05g氯化镧，且氯化铜用量为0.15g。
[0054]
对比例4与实施例1相同，区别在于：在s1制备铜-镧基沸石分子筛过程中，不添加0.1g氯化铜，且氯化镧用量为0.15g。
[0055]
下表列出实施例1及对比例1-4产物4-氯-5-甲氧基-2-甲基苯胺产量及收率：
[0056] 实施例1对比例1对比例2对比例3对比例4产量/mg79.567.671.467.533.9收率/％92.778.883.278.639.5
[0057]
由上表可知，实施例1制出的铜-镧基沸石分子筛催化效率远优于对比例1-4中的催化剂。通过对比实施例1和对比例3-4数据发现，单一的铜基沸石分子筛以及单一的镧基沸石分子筛的催化效果远不及实施例1的铜-镧基沸石分子筛，且la
3+
起辅助催化合成的效果，cu
2+
对反应的催化起主导作用，证明了cu
2+
、la
3+
在5-甲氧基-2-甲基苯胺与n-氯代丁二酰亚胺的取代反应中起到了协同催化作用，究其原因可能是，在反应过程中，la
3+
、cu
2+
结合n-氯代丁二酰亚胺中氯元素，形成特殊的离子态中间体形态，使-n-cl-的键能降低，更易断裂，提高氯的反应活性，大大降低氯代反应的活化能。通过对比实施例1和对比例2数据发现，经植酸处理，也能提高铜-镧基沸石分子筛的催化活性，究其原因可能是，经植酸处理后使zsm-5型沸石分子筛具有更丰富的孔道结构，提供了大量的路易斯酸活性位点，同时，磷酸根中的-oh与n-氯代丁二酰亚胺中的氯原子形成配位键，形成中间体配位化合物，进而进一步降低-n-cl-的键能；此外，经植酸处理后，沸石分子筛表面富集的磷酸根基团能更高效捕获la
3+
、cu
2+
，并通过化学作用对la
3+
、cu
2+
进行固定化，通过多重手段提高对zsm-5型沸石分子筛对活性金属成分的负载效果。
[0058]
所属领域的普通技术人员应当理解：以上任何实施例的讨论仅为示例性的，并非旨在暗示本发明的范围(包括权利要求)被限于这些例子；在本发明的思路下，以上实施例或者不同实施例中的技术特征之间也可以进行组合，步骤可以以任意顺序实现，并存在如上所述的本发明的不同方面的许多其它变化，为了简明它们没有在细节中提供。
[0059]
本发明旨在涵盖落入所附权利要求的宽泛范围之内的所有这样的替换、修改和变型。因此，凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何省略、修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

技术特征：
1.一种4-氯-5-甲氧基-2-甲基苯胺的化学合成方法，其特征在于：以甲氧基-2-甲基苯胺作为底物，以n-氯代丁二酰亚胺作为氯化剂，以铜-镧基沸石分子筛作为固定化催化剂，加入有机溶剂中，并在惰性气体保护下，于15-30℃反应8-12h，分离纯化后，得4-氯-5-甲氧基-2-甲基苯胺。2.根据权利要求1所述一种4-氯-5-甲氧基-2-甲基苯胺的化学合成方法，其特征在于：所述甲氧基-2-甲基苯胺、n-氯代丁二酰亚胺、铜-镧基沸石分子筛、有机溶剂的用量比例为1mmol:(1-1.1)mmol:(0.05-0.1)g:(4-5)ml。3.根据权利要求1或2所述一种4-氯-5-甲氧基-2-甲基苯胺的化学合成方法，其特征在于：所述铜-镧基沸石分子筛的制备方法，包括以下步骤：a1：沸石分子筛的磷酸化处理：将zsm-5型沸石分子筛加入去离子水中，再加入含磷酸化剂，超声处理0.5-1h，得磷酸化沸石分子筛悬液；a2：cu
2+
、la
3+
的固定化负载：再向磷酸化沸石分子筛悬液中加入氯化铜、氯化镧，20-40℃搅拌反应1-1.5h，95℃蒸干去离子水后，得铜-镧基沸石分子筛。4.根据权利要求3所述一种4-氯-5-甲氧基-2-甲基苯胺的化学合成方法，其特征在于：所述含磷酸化剂为植酸、多聚磷酸中的一种或两种。5.根据权利要求3所述一种4-氯-5-甲氧基-2-甲基苯胺的化学合成方法，其特征在于：所述zsm-5型沸石分子筛、去离子水、含磷酸化剂、氯化铜、氯化镧的用量比例为1g:5ml:(0.1-0.15)g:(0.1-0.2)g:(0.05-0.1)g。6.根据权利要求1所述一种4-氯-5-甲氧基-2-甲基苯胺的化学合成方法，其特征在于：所述有机溶剂包括氯苯、二氯甲烷、dmf、dmso或1,4-二氧六环中的一种或多种。7.根据权利要求1所述一种4-氯-5-甲氧基-2-甲基苯胺的化学合成方法，其特征在于：所述惰性气体为氩气、氮气中的一种或两种。8.根据权利要求1所述一种4-氯-5-甲氧基-2-甲基苯胺的化学合成方法，其特征在于：所述分离纯化的方法为：反应结束后，向反应后体系中加入一定量的去离子水，并加入乙酸乙酯进行萃取，再旋转蒸发除去有机溶剂后，过硅胶柱分离，得到棕色固体，即4-氯-5-甲氧基-2-甲基苯胺纯品。9.根据权利要求8所述一种4-氯-5-甲氧基-2-甲基苯胺的化学合成方法，其特征在于：所述去离子水、乙酸乙酯、有机溶剂的体积比为5:5:1。10.根据权利要求8所述一种4-氯-5-甲氧基-2-甲基苯胺的化学合成方法，其特征在于：过硅胶柱分离所选用的洗脱剂为石油醚/二氯甲烷/乙酸乙酯，且石油醚/二氯甲烷/乙酸乙酯的体积比为50:2:1。

技术总结
本发明涉及化合物合成技术领域，尤其涉及一种4-氯-5-甲氧基-2-甲基苯胺的化学合成方法，以甲氧基-2-甲基苯胺作为底物，以N-氯代丁二酰亚胺作为氯化剂，以铜-镧基沸石分子筛作为固定化催化剂，加入有机溶剂中，并在惰性气体保护下，于15-30℃反应8-12h，分离纯化后，得4-氯-5-甲氧基-2-甲基苯胺。本发明首次采用植酸或多聚磷酸对ZSM-5型沸石分子筛进行磷酸化处理，并进一步负载Cu


技术研发人员：单祥银
受保护的技术使用者：合肥钼泽医药科技有限公司
技术研发日：2023.06.21
技术公布日：2023/9/20