一种注射用氯诺昔康的冻干工艺的制作方法

1.本发明涉及药品生产技术领域，尤其涉及一种注射用氯诺昔康的冻干工艺。


背景技术：

2.注射用氯诺昔康是一种非甾体抗炎药，药效学作用是nsaid类药品中最强的。其临床镇痛效果明显优于其他nsaid类药品，与吗啡镇痛效果相当。适用于多种原因引起的多种疼痛，如骨科疼痛、手术疼痛、肿瘤疼痛等。其安全性良好，和传统nsaid类药品比较无特异性不良反应，且适于长期治疗使用，无成瘾性。市场上通常通过无菌冻干工艺来进行生产。
3.但是现有的注射用氯诺昔康冻干工艺，为降低成品中的水分含量往往需要经过多次降温、升温和保温过程，温度梯度设置较多，真空度变化较大，工艺繁复，冻干工艺处理时间较长，生产成本较高。此外，繁复的升降温以及处理时间的延长可能会造成注射用氯诺昔康的冻干制品中杂质含量的升高。


技术实现要素：

4.针对上述问题，本发明提供一种注射用氯诺昔康的冻干工艺，操作更加简便，缩短了冻干时间，杂质含量低，降低了生产成本。
5.为达到上述发明目的，本发明采用了如下的技术方案：
6.一种注射用氯诺昔康的冻干工艺，包括以下步骤：
7.s1、将氯诺昔康注射液降温至-45℃～-35℃，一次保温，然后一次升温至-16℃～-14℃，二次保温，得预冻氯诺昔康制品；
8.s2、于-15pa～-25pa条件下，将所述预冻氯诺昔康制品二次升温至0℃～5℃，三次保温，然后三次升温至15℃～25℃，四次保温，得注射用氯诺昔康的冻干制品。
9.相对于现有技术，本发明首先将氯诺昔康制品进行冻干结晶；然后在高于共晶点温度9～11℃条件下进行回火处理，促进冻干后的氯诺昔康制品重结晶，使小的冰晶分子向大冰晶分子迁移形成更多升华通道，提高升华效率；最后通过特定温度下的升华干燥和解析干燥进一步降低注射用氯诺昔康的冻干制品中的水分。通过预冻、升华干燥和解析干燥三个步骤的相互配合、联合处理，最终保证制备的注射用氯诺昔康的冻干制品符合相关产品要求。本发明提供的注射用氯诺昔康的冻干工艺共经历4个保温阶段，并且升温干燥和解析干燥过程中的真空度相同，操作更加简便，缩短了冻干时间，杂质含量低，同时降低了生产成本。
10.在一些实施例中，所述的注射用氯诺昔康的冻干工艺，包括以下步骤：
11.s1、将氯诺昔康制品降温至-40℃，一次保温，然后一次升温至-15℃，二次保温，得预冻氯诺昔康制品；
12.s2、于-20pa条件下，将所述预冻氯诺昔康制品二次升温至2℃，三次保温，然后三次升温至20℃，四次保温，得注射用氯诺昔康的冻干制品。
13.在一些实施例中，步骤s1中，所述降温的降温速率为0.5℃/min～2℃/min。
14.在一些实施例中，步骤s1中，所述一次保温的时间为0.5h～1.0h。
15.在一些实施例中，步骤s1中，所述二次保温的时间为1.5h～2.5h。
16.在一些实施例中，步骤s1中，所述一次升温的升温速率均为0.5℃/min～2℃/min。
17.在一些实施例中，步骤s2中，所述二次升温和三次升温的升温速率均为0.5℃/min～2℃/min。
18.在一些实施例中，步骤s2中，所述三次保温的时间为2.0h～3.0h。
19.在一些实施例中，步骤s2中，所述四次保温的时间为1.0h～3.0h。
20.在一些实施例中，所述氯诺昔康注射液的处方量为：每1ml注射液中氯诺昔康含量为4mg、甘露醇含量为50mg、氨丁三醇含量为6mg、依地酸二钠含量为0.1mg。
具体实施方式
21.为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
22.为了更好的说明本发明，下面通过实施例做进一步的举例说明。
23.实施例1
24.本实施例提供了一种注射用氯诺昔康的冻干工艺，包括以下步骤：
25.(1)将氯诺昔康注射液以1℃/min的速率降温至-40℃，保温40min，然后以1℃/min的速率升温至-15℃，保温2.0h，得预冻氯诺昔康制品。
26.(2)在-20pa条件下，将上述预冻氯诺昔康制品以1℃/min的速率升温至2℃，保温2.5h，然后以1℃/min的速率升温至20℃，保温2.0h，得注射用氯诺昔康的冻干制品。
27.上述氯诺昔康注射液的处方量为：每1ml注射液中氯诺昔康含量为4mg、甘露醇含量为50mg、氨丁三醇含量为6mg、依地酸二钠含量为0.1mg。
28.实施例2
29.本实施例提供了一种注射用氯诺昔康的冻干工艺，包括以下步骤：
30.(1)将氯诺昔康注射液以0.5℃/min的速率降温至-35℃，保温0.5h，然后以0.5℃/min的速率升温至-14℃，保温1.5h，得预冻氯诺昔康制品。
31.(2)在-15pa条件下，将上述预冻氯诺昔康制品以0.5℃/min的速率升温至0℃，保温3.0h，然后以0.5℃/min的速率升温至15℃，保温3.0h，得注射用氯诺昔康的冻干制品。
32.氯诺昔康注射液的处方量与实施例1相同，不再赘述。
33.实施例3
34.本实施例提供了一种注射用氯诺昔康的冻干工艺，包括以下步骤：
35.(1)将氯诺昔康注射液以2℃/min的速率降温至-45℃，保温1.0h，然后以2℃/min的速率升温至-16℃，保温2.5h，得预冻氯诺昔康制品。
36.(2)在-25pa条件下，将上述预冻氯诺昔康制品以2℃/min的速率升温至5℃，保温2.0h，然后以2℃/min的速率升温至25℃，保温1.0h，得注射用氯诺昔康的冻干制品。
37.氯诺昔康注射液的处方量与实施例1相同，不再赘述。
38.对比例1
39.本对比例提供了一种注射用氯诺昔康的冻干工艺，包括以下步骤：
40.(1)将氯诺昔康注射液以1℃/min的速率降温至-40℃，保温40min，得预冻氯诺昔康制品。
41.(2)在-20pa条件下，将上述预冻氯诺昔康制品以1℃/min的速率升温至2℃，保温2.5h，然后以1℃/min的速率升温至30℃，保温2.0h，得注射用氯诺昔康的冻干制品。
42.氯诺昔康注射液的处方量与实施例1相同，不再赘述。
43.对比例2
44.本对比例提供了一种注射用氯诺昔康的冻干工艺，包括以下步骤：
45.(1)将氯诺昔康注射液以1℃/min的速率降温至-40℃，保温40min，然后以1℃/min的速率升温至-10℃，保温2.0h，得预冻氯诺昔康制品；
46.步骤(2)与实施例1相同，不再赘述。
47.氯诺昔康注射液的处方量与实施例1相同，不再赘述。
48.对比例3
49.本对比例提供了一种注射用氯诺昔康的冻干工艺，包括以下步骤：
50.(1)步骤(1)与实施例1相同，不再赘述。
51.(2)在-20pa条件下，将上述预冻氯诺昔康制品以1℃/min的速率升温至-2℃，保温2.5h，然后以1℃/min的速率升温至20℃，保温2.0h，得注射用氯诺昔康的冻干制品。
52.氯诺昔康注射液的处方量与实施例1相同，不再赘述。
53.对比例4
54.本对比例提供了一种注射用氯诺昔康的冻干工艺，包括以下步骤：
55.(1)步骤(1)与实施例1相同，不再赘述。
56.(2)在-20pa条件下，将上述预冻氯诺昔康制品以1℃/min的速率升温至2℃，保温2.5h，然后以1℃/min的速率升温至30℃，保温2.0h，得注射用氯诺昔康的冻干制品。
57.对比例5
58.本对比例提供了一种注射用氯诺昔康的冻干工艺，包括以下步骤：
59.(1)步骤(1)与实施例1相同，不再赘述。
60.(2)在-20pa条件下，将上述预冻氯诺昔康制品以1℃/min的速率升温至-5℃，保温2.5h；然后以1℃/min的速率升温至2℃，保温2.5h；然后以1℃/min的速率升温至10℃，保温2.5h；最后以1℃/min的速率升温至20℃，保温2.0h，得注射用氯诺昔康的冻干制品。
61.氯诺昔康注射液的处方量与实施例1相同，不再赘述。
62.按照《中国药典》2020版的要求，对实施例1～3和对比例1～5制备的注射用氯诺昔康的冻干制品和由takeda austria gmbh公司生产的市售的注射用氯诺昔康的冻干制品xefo进行检测，检测结果详见表1。由表1分析可知，通过发明提供的冻干工艺制备的注射用氯诺昔康的冻干制品符合相关产品要求，并且总杂质含量更低。
63.表1
[0064][0065]
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换或改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

技术特征：
1.一种注射用氯诺昔康的冻干工艺，其特征在于，包括以下步骤：s1、将氯诺昔康注射液降温至-45℃～-35℃，一次保温，然后一次升温至-16℃～-14℃，二次保温，得预冻氯诺昔康制品；s2、于-15pa～-25pa条件下，将所述预冻氯诺昔康制品二次升温至0℃～5℃，三次保温，然后三次升温至15℃～25℃，四次保温，得注射用氯诺昔康的冻干制品。2.如权利要求1所述的注射用氯诺昔康的冻干工艺，其特征在于，包括以下步骤：s1、将氯诺昔康制品降温至-40℃，一次保温，然后一次升温至-15℃，二次保温，得预冻氯诺昔康制品；s2、于-20pa条件下，将所述预冻氯诺昔康制品二次升温至2℃，三次保温，然后三次升温至20℃，四次保温，得注射用氯诺昔康的冻干制品。3.如权利要求1或2所述的注射用氯诺昔康的冻干工艺，其特征在于，步骤s1中，所述降温的降温速率为0.5℃/min～2℃/min。4.如权利要求1或2所述的注射用氯诺昔康的冻干工艺，其特征在于，步骤s1中，所述一次保温的时间为0.5h～1.0h。5.如权利要求1或2所述的注射用氯诺昔康的冻干工艺，其特征在于，步骤s1中，所述二次保温的时间为1.5h～2.5h。6.如权利要求1或2所述的注射用氯诺昔康的冻干工艺，其特征在于，步骤s1中，所述一次升温的升温速率为0.5℃/min～2℃/min。7.如权利要求1或2所述的注射用氯诺昔康的冻干工艺，其特征在于，步骤s2中，所述二次升温和三次升温的升温速率均为0.5℃/min～2℃/min。8.如权利要求1或2所述的注射用氯诺昔康的冻干工艺，其特征在于，步骤s2中，所述三次保温的时间为2.0h～3.0h。9.如权利要求1或2所述的注射用氯诺昔康的冻干工艺，其特征在于，步骤s2中，所述四次保温的时间为1.0h～3.0h。10.如权利要求1或2所述的注射用氯诺昔康的冻干工艺，其特征在于，所述氯诺昔康注射液的处方量为：每1ml注射液中氯诺昔康含量为4mg、甘露醇含量为50mg、氨丁三醇含量为6mg、依地酸二钠含量为0.1mg。

技术总结
本发明涉及药品生产技术领域，具体公开了一种注射用氯诺昔康的冻干工艺。本注射用氯诺昔康的冻干工艺包括以下步骤：S1、将氯诺昔康注射液降温至-45℃～-35℃，一次保温，然后一次升温至-16℃～-14℃，二次保温，得预冻氯诺昔康制品；S2、于-15Pa～-25Pa条件下，将所述预冻氯诺昔康制品二次升温至0℃～5℃，三次保温，然后三次升温至15℃～25℃，四次保温，得注射用氯诺昔康的冻干制品。本发明提供的注射用氯诺昔康的冻干工艺共经历4个保温阶段，并且升温干燥和解析干燥过程中的真空度相同，操作更加简便，缩短了冻干时间，杂质含量低，同时降低了生产成本。低了生产成本。


技术研发人员：高伟超 杨柳 张秋荣 王晖 赵晓文 李岚 王恰茹
受保护的技术使用者：石家庄四药有限公司
技术研发日：2023.07.20
技术公布日：2023/9/20