一种腈吡螨酯中间体的合成方法与流程

1.本发明涉及农药中间体的制备技术领域，尤其涉及一种1,3,4-三甲基吡唑-5-甲酸酯类化合物的合成方法。


背景技术：

2.腈吡螨酯是2009年由日本日产化学公司研制的一种新型含吡唑杂环的丙烯腈类杀螨剂。腈吡螨酯可用于防治叶螨等多种害螨，并对非靶标生物如蜜蜂等安全，且与现有杀螨剂无交互抗性。分子式：c
24h31
n3o2，分子量：393.5g/mol，结构式：。
3.1,3,4-三甲基吡唑-5-甲酸酯是合成腈吡螨酯的关键中间体，1,3,4-三甲基吡唑-5-甲酸酯的分子摩尔质量占腈吡螨酯分子摩尔质量的40%，成本占比超过50%，因此1,3,4-三甲基吡唑-5-甲酸酯的成本主要决定了腈吡螨酯原材料成本。结构式：。
4.目前报道的方法主要有以下几种。
5.jp2001342178a公开了一种以草酸二乙酯为原料，在甲醇钠的作用下，与丙酮缩合，然后与水合肼环化得到3-甲基吡唑-5-甲酸乙酯，再和硫酸二甲酯进行甲基化反应，得到1,3-二甲基吡唑-5-甲酸乙酯，然后与多聚甲醛进行氯甲基化，最后在钯碳（pd/c）的作用下，氢化得到1,3,4-三甲基吡唑-5-甲酸乙酯。该合成路线较长，需要用贵金属钯催化，且该催化剂不能套用，生成成本高，氯甲基化需要使用大量可挥发性盐酸，对设备有严重腐蚀，工业化难度高。
6.jp2008208047a公开了一种以2-溴乙酸乙酯与甲基肼反应，得到n-氨基-n-甲基甘氨酸乙酯，然后与丁二酮缩合、环化反应，得到1,3-二甲基吡唑-5-甲酸乙酯。2-溴乙酸乙酯具有强刺激性，易过敏，另外2-溴乙酸乙酯与甲基肼反应选择性差，易发生双取代反应，收率低，造成产物纯度低，后续合成得到的腈吡螨酯原药含量低。
7.cn112824393a公开了一种以2-丁酮与草酸二酯为原料反应得到3-甲基乙酰丙酮酸酯，3-甲基乙酰丙酮酸酯与水合肼环化得到3,4-二甲基吡唑-5-甲酸酯类化合物，再和硫酸二甲酯进行甲基化，得到1,3,4-三甲基吡唑-5-甲酸酯。该路线中2-丁酮与草酸二酯反应步骤选择性低，目标物3-甲基乙酰丙酮酸酯和异构体2,4-二氧己酸酯比例约为1:1，该异构体与目标物无法分离，无工业合成价值。
8.cn102177138a公开了一种以2-溴乙酸乙酯与二甲基硫醚为起始原料，经亲电取代反应、成环反应得到3-酰基环氧乙烷-2-羧酸酯，3-酰基环氧乙烷-2-羧酸酯与水合肼反应得到3,4-二甲基吡唑-5-甲酸酯，再与硫酸二甲酯进行甲基化得到1,3,4-三甲基吡唑-5-甲
酸酯。该反应使用二甲硫醚等嗅阈值极低的臭味物质；2-溴乙酸乙酯具有强刺激性，易造成操作人员严重过敏，该路线产业化存在较大问题。


技术实现要素：

9.本发明的目的是克服上述现有技术的缺陷，以丙酮与草酸二酯为起始原料，经过羟醛缩合反应、knoevenagel缩合反应、催化氢化反应、成环反应、胺甲基化反应得到1,3,4-三甲基吡唑-5-甲酸酯类化合物。提供了一种反应条件温和、操作简便、反应选择性高、收率高的合成方法。
10.实现本发明的技术方案是：
①
甲醇钠为碱，丙酮与草酸二酯反应得到2,4-二酮戊酸酯；
②
以钯碳为催化剂，在哌啶、醋酸、h2存在下，2,4-二酮戊酸酯与甲醛反应得到3-甲基-2,4-二酮戊酸酯；
③
3-甲基-2,4-二酮戊酸酯与水合肼反应得到3,4-二甲基吡唑-5-甲酸酯；
④
以碳酸钠为碱，3,4-二甲基吡唑-5-甲酸酯与硫酸二甲酯反应得到含量95.0~97.0%淡黄色的1,3,4-三甲基吡唑-5-甲酸酯，收率为89.0~91.0% (以草酸二酯计)。
11.反应式如下：。
12.步骤
①
所述的1,3,4-三甲基吡唑-5-甲酸酯类化合物的合成方法，所述的羟醛缩合反应中草酸二酯与丙酮、甲醇钠的摩尔比为1:1.0~1.5:1.0~1.5，溶剂甲醇的用量为草酸二酯质量的8~10倍， 30~35℃反应6~8小时进行取样分析，根据液相色谱分析结果确定反应终点，反应完成后，浓盐酸调节ph=3~4，负压脱出甲醇，加入水，1,2-二氯乙烷萃取水层2次，合并有机相，有机相负压脱溶得到2,4-二酮戊酸酯，进行下步反应。
13.步骤
②
中所述的1,3,4-三甲基吡唑-5-甲酸酯类化合物的合成方法，所述的knoevenagel缩合反应和催化氢化反应“一锅法”同时进行，2,4-二酮戊酸酯与30%甲醛水溶液、哌啶、醋酸、h2的摩尔比为1:1.0~1.5:0.02~0.05:0.05~0.10:1.0~2.0，催化剂3%pd/c的用量为2,4-二酮戊酸酯质量的0.02~0.10倍，反应体系h2压力为0.4~0.6mpa, 甲醛和哌啶采用泵加入的方式，泵加料时间1小时，加料完成后40~45℃反应2~4小时进行取样分析，根据液相色谱分析结果确定反应终点，反应完成后，过滤回收pd/c，pd/c套用至下批次反应，滤液加入水，1,2-二氯乙烷萃取水层2次，有机相水洗一次，得到3-甲基-2,4-二酮戊酸酯1,2-二氯乙烷溶液，直接进行下步反应。
14.步骤
③
中所述的1,3,4-三甲基吡唑-5-甲酸酯类化合物的合成方法，所述的成环反应中，3-甲基-2,4-二酮戊酸酯与80%水合肼水溶液的摩尔比为1:1.0~1.5，溶剂1,2-二氯乙烷用量为3-甲基-2,4-二酮戊酸酯质量的3~6倍，30分钟内滴完80%水合肼，0~5℃保温反
应1小时，取样分析，根据液相色谱分析结果确定反应终点，反应完成后，加入5%盐酸水溶液调节体系ph=5~6，分去水层，有机相为3,4-二甲基吡唑-5-甲酸酯的1,2-二氯乙烷溶液，不经提纯直接进入下步反应。
15.步骤
④
中所述的1,3,4-三甲基吡唑-5-甲酸酯类化合物的合成方法，所述的胺甲基化反应中，3,4-二甲基吡唑-5-甲酸酯与硫酸二甲酯、碳酸钠的摩尔比为1:1.0~1.5:1.0~1.5，溶剂1,2-二氯乙烷的用量为3,4-二甲基吡唑-5-甲酸酯质量的3~6倍，反应温度80~85℃，30分钟内滴完硫酸二甲酯，继续反应2小时，取样分析，根据液相色谱分析结果确定反应终点，反应完成后，再使用饱和碳酸钠水溶液洗涤有机相1次，分去水层，纯水洗涤有机相1次，有机相负压脱溶得到淡黄色的1,3,4-三甲基吡唑-5-甲酸酯，产品液相色谱定量含量95.0~97.0%，收率为89.0~91.0% (以草酸二酯计)。
16.与其他合成方法相比，本发明具有以下优点：1）原材料廉价易得，对环境和操作人员相对友好，生产成本低；2）使用甲醛做甲基化试剂，反应选择性高，避免使用丁酮带来的选择性问题；3）本方案催化剂pd/c套用次数超过30次，避免了使用pd/c还原氯甲基后不能套用的问题；4）产品含量高，含量为 95.0~97.0%（液相色谱，外标）；5）收率高，总收率为89.0~91.0% (以草酸二酯计)。
具体实施方式
17.实施例1将146.1g草酸二乙酯、58.1g丙酮、54.0g甲醇钠、1100g甲醇加入带有机械搅拌、冷凝管、温度计的2000ml三口烧瓶中， 30~35℃反应6~8小时进行取样分析，根据液相色谱分析结果确定反应终点，反应完成后，浓盐酸调节ph=3~4，负压脱出甲醇，加入500g水，使用600g1,2-二氯乙烷萃取水层2次，合并有机相，有机相负压脱溶得到159.7g2,4-二酮戊酸乙酯，进行下步反应。
18.将上步脱溶产物159.7g2,4-二酮戊酸乙酯、2.9g醋酸、3.2g催化剂3%pd/c加入到500ml高压反应釜中，密闭反应釜，n2置换体系三次，h2置换体系三次后控制反应体系h2压力为0.4~0.6mpa, 1小时内泵入106.7g30%甲醛水溶液和1.7g哌啶，加料完成后40~45℃反应2~4小时进行取样分析，根据液相色谱分析结果确定反应终点，反应完成后，过滤回收催化剂pd/c，催化剂pd/c套用至下批次反应，滤液加入300g水，使用600g1,2-二氯乙烷萃取水层2次，有机相水洗一次，得到170.3g3-甲基-2,4-二酮戊酸乙酯1,2-二氯乙烷溶液，两步收率94.1%，直接进行下步反应。
19.将上步含有170.3g3-甲基-2,4-二酮戊酸乙酯的1,2-二氯乙烷溶液加入到带有机械搅拌、冷凝管、温度计的1000ml三口烧瓶中，30分钟内将58.8g80%水合肼滴加到反应瓶中，0~5℃保温反应1小时，取样分析，根据液相色谱分析结果确定反应终点，反应完成后，加入5%盐酸水溶液调节体系ph=5~6，分去水层，有机相含有 159.9g3,4-二甲基吡唑-5-甲酸乙酯的1,2-二氯乙烷溶液，不经提纯直接进入下步反应。
20.把含有159.9g3,4-二甲基吡唑-5-甲酸乙酯的1,2-二氯乙烷溶液加入到带有机械搅拌、冷凝管、温度计的1000ml三口烧瓶中，再加入106.4g碳酸钠，反应温度升至80～85℃，
30分钟内滴完126.6g硫酸二甲酯，继续反应2小时，取样分析，根据液相色谱分析结果确定反应终点，反应完成后，加入300g水洗洗涤有机层，分去水层，纯水洗涤有机相1次，有机相负压脱溶得到淡黄色的169.7g1,3,4-三甲基吡唑-5-甲酸乙酯，产品液相色谱定量含量96.0%，总收率为89.4% (以草酸二乙酯计)。
21.实施例2将118.1g草酸二甲酯、63.9g丙酮、59.4g甲醇钠、700g甲醇加入带有机械搅拌、冷凝管、温度计的2000ml三口烧瓶中， 30~35℃反应6~8小时进行取样分析，根据液相色谱分析结果确定反应终点，反应完成后，浓盐酸调节ph=3~4，负压脱出甲醇，加入500g水，使用600g 1,2-二氯乙烷萃取水层2次，合并有机相，有机相负压脱溶得到143.4g2,4-二酮戊酸甲酯，进行下步反应。
22.将上步脱溶产物143.4g2,4-二酮戊酸甲酯、4.0g醋酸、5.7g催化剂3%pd/c加入到500ml高压反应釜中，密闭反应釜，n2置换体系三次，反应体系h2压力为0.4~0.6mpa, 甲醛和哌啶采用泵加入的方式，1小时内泵入115.2g30%甲醛水溶液和2.5g哌啶，加料完成后40~45℃反应2~4小时进行取样分析，根据液相色谱分析结果确定反应终点，反应完成后，过滤回收pd/c，pd/c套用至下批次反应，滤液加入水，使用600g1,2-二氯乙烷萃取水层2次，有机相水洗一次，得到155.0g3-甲基-2,4-二酮戊酸甲酯1,2-二氯乙烷溶液，两步收率93.6%，直接进行下步反应。
23.将上步含有155.0g3-甲基-2,4-二酮戊酸甲酯的1,2-二氯乙烷溶液加入到带有机械搅拌、冷凝管、温度计的1000ml三口烧瓶中，30分钟内将70.6g80%水合肼水滴加到反应瓶中，0~5℃保温反应1小时，取样分析，根据液相色谱分析结果确定反应终点，反应完成后，加入5%盐酸水溶液调节体系ph=5~6，分去水层，有机相含有 139.9g3,4-二甲基吡唑-5-甲酸甲酯的1,2-二氯乙烷溶液，不经提纯直接进入下步反应。
24.把含有139.9g3,4-二甲基吡唑-5-甲酸甲酯的1,2-二氯乙烷溶液加入到带有机械搅拌、冷凝管、温度计的1000ml三口烧瓶中，再加入115.5g碳酸钠，反应温度升至80～85℃，30分钟内滴加完137.4g硫酸二甲酯，继续反应2小时，取样分析，根据液相色谱分析结果确定反应终点，反应完成后，再使用饱和碳酸钠水溶液洗涤有机相1次，分去水层，纯水洗涤有机相1次，有机相负压脱溶得到淡黄色的156.7g1,3,4-三甲基吡唑-5-甲酸甲酯，产品液相色谱定量含量96.5%，总收率为89.9% (以草酸二甲酯计)。
25.实施例3将174.2g草酸二丙酯、69.7g丙酮、64.8g甲醇钠、900g甲醇加入带有机械搅拌、冷凝管、温度计的2000ml三口烧瓶中， 30~35℃反应6~8小时进行取样分析，根据液相色谱分析结果确定反应终点，反应完成后，浓盐酸调节ph=3~4，负压脱出甲醇，加入水，使用600g1,2-二氯乙烷萃取水层2次，合并有机相，有机相负压脱溶得到169.7g2,4-二酮戊酸丙酯，进行下步反应。
26.将上步脱溶产物169.7g2,4-二酮戊酸丙酯、5.3g醋酸、11.9g催化剂3%pd/c加入到500ml高压反应釜中，密闭反应釜，n2置换体系三次，反应体系h2压力为0.4~0.6mpa, 甲醛和哌啶采用泵加入的方式，1小时内泵入127.4g30%甲醛水溶液和3.3g哌啶，加料完成后40~45℃反应2~4小时进行取样分析，根据液相色谱分析结果确定反应终点，反应完成后，过滤回收pd/c，pd/c套用至下批次反应，滤液加入水，使用600g1,2-二氯乙烷萃取水层2次，有机相
水洗一次，得到184.4g3-甲基-2,4-二酮戊酸丙酯1,2-二氯乙烷溶液，两步收率95.1%，直接进行下步反应。
27.将上步含有184.4g3-甲基-2,4-二酮戊酸丙酯的1,2-二氯乙烷溶液加入到带有机械搅拌、冷凝管、温度计的1000ml三口烧瓶中，30分钟内将82.3g80%水合肼水滴加到反应瓶中，0~5℃保温反应1小时，取样分析，根据液相色谱分析结果确定反应终点，反应完成后，加入5%盐酸水溶液调节体系ph=5~6，分去水层，有机相含有 174.2g3,4-二甲基吡唑-5-甲酸丙酯的1,2-二氯乙烷溶液，不经提纯直接进入下步反应。
28.把含有174.2g3,4-二甲基吡唑-5-甲酸丙酯的1,2-二氯乙烷溶液加入到带有机械搅拌、冷凝管、温度计的1000ml三口烧瓶中，再加入141.1g碳酸钠，反应温度升至80～85℃，30分钟内滴完167.7g硫酸二甲酯，继续反应2小时，取样分析，根据液相色谱分析结果确定反应终点，反应完成后，再使用饱和碳酸钠水溶液洗涤有机相1次，分去水层，纯水洗涤有机相1次，有机相负压脱溶得到淡黄色的177.3g1,3,4-三甲基吡唑-5-甲酸丙酯，产品液相色谱定量含量96.0%，总收率为90.4%，收率为89.0~91.0% (以草酸二丙酯计)。
29.实施例4将202.2g草酸二丁酯、87.1g丙酮、81.0g甲醇钠、1000g甲醇加入带有机械搅拌、冷凝管、温度计的2000ml三口烧瓶中， 30~35℃反应6~8小时进行取样分析，根据液相色谱分析结果确定反应终点，反应完成后，浓盐酸调节ph=3~4，负压脱出甲醇，加入水，使用600g1,2-二氯乙烷萃取水层2次，合并有机相，有机相负压脱溶得到189.1g2,4-二酮戊酸丁酯，进行下步反应；将上步脱溶产物189.1g2,4-二酮戊酸丁酯、5.9g醋酸、18.9g催化剂3%pd/c加入到500ml高压反应釜中，密闭反应釜，n2置换体系三次，反应体系h2压力为0.4~0.6mpa, 甲醛和哌啶采用泵加入的方式，1小时内泵入147.0g30%甲醛水溶液和4.2g哌啶，加料完成后40~45℃反应2~4小时进行取样分析，根据液相色谱分析结果确定反应终点，反应完成后，过滤回收pd/c，pd/c套用至下批次反应，滤液加入水，使用600g 1,2-二氯乙烷萃取水层2次，有机相水洗一次，得到200.3g 3-甲基-2,4-二酮戊酸丁酯1,2-二氯乙烷溶液，两步收率96.0%，直接进行下步反应。
30.将上步含有200.3g3-甲基-2,4-二酮戊酸丁酯的1,2-二氯乙烷溶液加入到带有机械搅拌、冷凝管、温度计的1000ml三口烧瓶中，30分钟内将88.2g80%水合肼水滴加到反应瓶中，0~5℃保温反应1小时，取样分析，根据液相色谱分析结果确定反应终点，反应完成后，加入5%盐酸水溶液调节体系ph=5~6，分去水层，有机相含有 192.3g3,4-二甲基吡唑-5-甲酸丁酯的1,2-二氯乙烷溶液，不经提纯直接进入下步反应。
31.把含有192.3g3,4-二甲基吡唑-5-甲酸丁酯的1,2-二氯乙烷溶液加入到带有机械搅拌、冷凝管、温度计的1000ml三口烧瓶中，再加入149.6g碳酸钠，反应温度升至80~85℃，30分钟内滴完178.0g硫酸二甲酯，继续反应2小时，取样分析，根据液相色谱分析结果确定反应终点，反应完成后，再使用饱和碳酸钠水溶液洗涤有机相1次，分去水层，纯水洗涤有机相1次，有机相负压脱溶得到淡黄色的197.9g1,3,4-三甲基吡唑-5-甲酸丁酯，产品液相色谱定量含量97.0%，总收率为91.2% (以草酸二丁酯计)。
32.以上所述仅是本发明的优选实施方式，本发明的保护范围并不仅局限于上述实施例。凡属于本发明思路下的技术方案均属于本发明的保护范围。应该指出，对于本技术领域
的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下的改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

技术特征：
1.一种腈吡螨酯中间体的合成方法，其特征在于：以丙酮与草酸二酯为起始原料，经过羟醛缩合反应、knoevenagel缩合反应、催化氢化反应、成环反应、胺甲基化反应得到1,3,4-三甲基吡唑-5-甲酸酯类化合物，反应式如下：。2.根据权利要求1所述的一种腈吡螨酯中间体的合成方法，其特征在于反应式中所述的草酸二酯的r基是指甲基、乙基、异丙基、正丙基、正丁基、异丁基中的一种，分别对应的草酸二酯为草酸二甲酯、草酸二乙酯、草酸异丙酯、草酸正丙酯、草酸正丁酯、草酸异丁酯的一种。3.根据权利要求1所述的一种腈吡螨酯中间体的合成方法，其特征在于所述的羟醛缩合反应中草酸二酯与丙酮、甲醇钠的摩尔比为1:1.0~1.5:1.0~1.5，溶剂甲醇的用量为草酸二酯质量的8~10倍， 30~35℃反应6~8小时进行取样分析，根据液相色谱分析结果确定反应终点，反应完成后，浓盐酸调节ph=3~4，负压脱出甲醇，加入水，1,2-二氯乙烷萃取水层2次，合并有机相，有机相负压脱溶得到2,4-二酮戊酸酯，进行下步反应。4.根据权利要求1所述的一种腈吡螨酯中间体的合成方法，其特征在于所述的knoevenagel缩合反应和催化氢化反应“一锅法”同时进行，2,4-二酮戊酸酯与30%甲醛水溶液、哌啶、醋酸、h2的摩尔比为1:1.0~1.5:0.02~0.05:0.05~0.10:1.0~2.0，催化剂3%pd/c的用量为2,4-二酮戊酸酯质量的0.02~0.10倍，反应体系h2压力为0.4~0.6mpa, 甲醛和哌啶采用泵加入的方式，泵加料时间1小时，加料完成后40~45℃反应2~4小时进行取样分析，根据液相色谱分析结果确定反应终点，反应完成后，过滤回收pd/c，pd/c套用至下批次反应，滤液加入水，用1,2-二氯乙烷萃取水层2次，有机相水洗一次，得到3-甲基-2,4-二酮戊酸酯的1,2-二氯乙烷溶液，直接进行下步反应。5.根据权利要求1所述的一种腈吡螨酯中间体的合成方法，其特征在于所述的成环反应中，3-甲基-2,4-二酮戊酸酯与80%水合肼水溶液的摩尔比为1:1.0~1.5，溶剂1,2-二氯乙烷用量为3-甲基-2,4-二酮戊酸酯质量的3~6倍，30分钟内滴完80%水合肼，0~5℃保温反应1小时，取样分析，根据液相色谱分析结果确定反应终点，反应完成后，加入5%盐酸水溶液调节体系ph=5~6，分去水层，有机相为3,4-二甲基吡唑-5-甲酸酯的1,2-二氯乙烷溶液，直接进入下步反应。6.根据权利要求1所述的一种腈吡螨酯中间体的合成方法，其特征在于所述的胺甲基化反应中，3,4-二甲基吡唑-5-甲酸酯与硫酸二甲酯、碳酸钠的摩尔比为1:1.0~1.5:1.0~1.5，溶剂1,2-二氯乙烷的用量为3,4-二甲基吡唑-5-甲酸酯质量的3~6倍，反应温度80~85℃，30分钟内滴完硫酸二甲酯，继续反应2小时，取样分析，根据液相色谱分析结果确定反应终点，反应完成后，再使用饱和碳酸钠水溶液洗涤有机相1次，分去水层，水洗涤有机相1次，
有机相负压脱溶得到淡黄色的1,3,4-三甲基吡唑-5-甲酸酯，产品液相色谱定量含量95.0~97.0%，以草酸二酯计收率为89.0~91.0% 。

技术总结
本发明属于农药领域，公开了一种腈吡螨酯中间体的合成方法：以丙酮与草酸二酯为起始原料，经过羟醛缩合反应、Knoevenagel缩合反应、催化氢化反应、成环反应、胺甲基化反应得到1,3,4-三甲基吡唑-5-甲酸酯类化合物。本发明具有反应条件相对温和、操作简便、反应选择性高、收率高等特点，合成的1,3,4-三甲基吡唑-5-甲酸酯类化合物可用于制备腈吡螨酯类杀螨剂。酸酯类化合物可用于制备腈吡螨酯类杀螨剂。


技术研发人员：刘鹏 陈三龙 王宇 刘林波 杨彬
受保护的技术使用者：湖南速博生物技术有限公司
技术研发日：2023.08.16
技术公布日：2023/9/20