治疗COVID-19和预防SARS-CoV-2感染的配制品和方法与流程

治疗covid-19和预防sars-cov-2感染的配制品和方法
1.本技术要求于2020年8月12日提交的美国申请号63/064,660的优先权和利益，该申请通过引用并入本文。
2.冠状病毒是有包膜的rna病毒，广泛分布于人类、其他哺乳动物和鸟类中，可引起呼吸系统、肠道、肝脏和神经系统疾病。已知六种冠状病毒会导致人类疾病。四种病毒即229e、oc43、nl63和hku1是普遍存在的，并且典型地在免疫活性个体中引起普通感冒症状。另外两种毒株——严重急性呼吸综合征冠状病毒(sars-cov)和中东呼吸综合征冠状病毒(mers-cov)——为动物源性起源，有时与致命疾患联系起来。sars-cov是2002年和2003年严重急性呼吸综合征暴发的致病因子。mers-cov是造成2012年中东严重呼吸道疾病暴发的病原体。
3.在来自肺炎患者的样品中，通过使用无偏测序发现了以前未知的β冠状病毒。用人气道上皮细胞分离新型冠状病毒，命名为2019-ncov(现在称为sars-cov-2)，它在正冠状病毒亚科(orthocoronavirinae subfamily)沙贝病毒亚属(subgenus sarbecovirus)内形成了一个分支。与mers-cov和sars-cov不同，sars-cov-2是感染人的冠状病毒家族的第七个成员。
4.由sars-cov-2引起的严重呼吸道疾患现在被称为冠状病毒疾病2019或covid-19。目前还没有针对covid-19的特异性抗病毒治疗。sars-cov-2感染是全球性的健康危机。表达高水平ace2的重要器官(包括肺、心脏和肾脏)的损害和衰竭引起致命并发症。像其他β冠状病毒一样，sars-co-v2经由其外部刺突(s)蛋白与其宿主细胞上的受体结合，之后该刺突蛋白被引发以介导病毒细胞膜与宿主细胞膜的融合，从而达到病毒细胞进入。最近确定sars-co-v2的宿主细胞受体为血管紧张素转换酶2(ace2)，而引发需要由tmprss2基因编码的跨膜蛋白酶丝氨酸2(tmprss2)的活性。
5.为了进入宿主细胞，sars-cov和mers-cov都可以被触发以在早期于质膜处或稍后于内体膜处融合，这取决于引发蛋白酶的可用性。如果tmprss2可用，mers的优选途径是质膜途径。最近的数据指示，sars-cov-2也可以使用两种融合途径，但如果tmprs22途径被特异性蛋白酶抑制剂甲磺酸卡莫司他抑制，则病毒进入和感染可以经由内体途径发生。后一种途径需要ph依赖性蛋白酶组织蛋白酶-l来引发s蛋白。因此，可以假设对sars-co-v2的有效抗病毒治疗应该抑制早期tmprss2依赖性细胞进入途径和后期内体/组织蛋白酶-l依赖性细胞进入途径。
6.理想情况下，治疗不仅应导致病毒载量的减少，还应预防肺部过度炎症，这种过度炎症会导致急性呼吸窘迫综合征(ards)的发展并最终导致死亡。在这些病毒性呼吸综合征中，ards的主要机制之一是由免疫效应细胞释放大量促炎细胞因子和趋化因子引起的不受控制的、免疫介导的全身炎症反应。这种失调和过度的免疫反应被称为“细胞因子风暴”，触发对身体的猛烈攻击，其特征是大量炎症细胞浸润、促炎细胞因子/趋化因子反应升高以及随后的急性肺损伤(ali)。ali的发展涉及肺血管通透性增加和肺泡充盈，导致肺泡气体交换减少和ards，最终导致多系统器官衰竭(msof)和死亡。
7.存在对于有效治疗患有covid-19或处于感染sars-cov-2的风险中的个体的需要。
本披露满足了这一需要，并且还提供了相关的优点。
8.在本技术中引用任何参考文献不应被解释为承认这种参考文献是本技术的现有技术。


技术实现要素：

9.提供了一种治疗covid-19的方法，该方法包括：每天向有需要的个体施用治疗有效剂量的米非司酮或其药学上可接受的盐和/或类似物，以及治疗有效剂量的氨氯地平或其药学上可接受的盐。
10.还提供了一种治疗covid-19过度炎症的方法，该方法包括：向有需要的个体施用治疗有效剂量的米非司酮或其药学上可接受的盐和/或类似物，以及治疗有效剂量的氨氯地平或其药学上可接受的盐。
11.还提供了一种在确认患有covid-19的个体中减少、延缓或以其他方式抑制sars-cov-2的生长和/或复制的方法，该方法包括：向有需要的个体施用治疗有效剂量的米非司酮或其药学上可接受的盐和/或类似物，以及治疗有效剂量的氨氯地平或其药学上可接受的盐。
12.还提供了一种减少由高度侵袭性免疫反应引起的肺损伤的方法，该方法包括：向有需要的个体施用治疗有效剂量的米非司酮或其药学上可接受的盐和/或类似物，以及治疗有效剂量的氨氯地平或其药学上可接受的盐。
13.还提供了一种预防急性呼吸窘迫综合征(ards)的方法，该方法包括：向有需要的个体施用治疗有效剂量的米非司酮或其药学上可接受的盐和/或类似物，以及治疗有效剂量的氨氯地平或其药学上可接受的盐。
14.还提供了一种预防covid-19的方法，该方法包括：在暴露于sars-cov-2之前，向处于感染sars-cov-2的风险中的个体施用治疗有效剂量的米非司酮或其药学上可接受的盐和/或类似物，以及治疗有效剂量的氨氯地平或其药学上可接受的盐。
15.还提供了一种预防暴露于sars-cov-2的个体被感染的方法，其中该个体尚未被确认患有covid-19，该方法包括：向该个体施用治疗有效剂量的米非司酮或其药学上可接受的盐和/或类似物，以及治疗有效剂量的氨氯地平或其药学上可接受的盐。
16.还提供了一种阻断sars-cov-2经由tmprss2依赖性细胞进入途径和内体/组织蛋白酶-l依赖性细胞进入途径进入细胞的方法，该方法包括使细胞与治疗有效剂量的米非司酮或其药学上可接受的盐和/或类似物、以及治疗有效剂量的氨氯地平或其药学上可接受的盐接触。
17.还提供了一种在被冠状病毒感染的个体中维持血管内皮稳定性、预防低血容量性休克和/或改善免疫细胞活力的方法，该方法包括：向该个体施用治疗有效剂量的米非司酮或其药学上可接受的盐和/或类似物，以及治疗有效剂量的氨氯地平或其药学上可接受的盐。
18.还提供了一种在感染sars-cov-2的个体中防止免疫细胞、特别是巨噬细胞和树突状细胞的细胞凋亡的方法，该方法包括：向该个体施用治疗有效剂量的米非司酮或其药学上可接受的盐和/或类似物，以及治疗有效剂量的氨氯地平或其药学上可接受的盐。
19.还提供了一种用于预防个体可能因冠状病毒感染而遭受的血管内皮不稳定、肌肉
疼痛和/或风湿性疼痛的方法，该方法包括：向该个体施用治疗有效剂量的米非司酮或其药学上可接受的盐和/或类似物，以及治疗有效剂量的氨氯地平或其药学上可接受的盐。
20.随着专利披露的进行，在此披露的本发明的这些和其他方面将进行更详细地阐述。
具体实施方式
21.如本说明书所用，以下单词和短语通常旨在具有如下所述的含义，除非在使用它们的上下文有其他指示。
22.氨氯地平：氨氯地平是长效钙通道阻滞剂。norvasc是氨氯地平的苯磺酸盐，化学上描述为3-乙基-5-甲基(
±
)-2-[(2-氨基乙氧基)甲基]4-(2-氯苯基)-1,4-二氢-6-甲基-3,5-吡啶二甲酸盐,单苯磺酸盐。其经验式为c
26h31
cln2o8s。苯磺酸氨氯地平为白色结晶粉末，分子量为567.1。它微溶于水，且略微溶于乙醇。
[0023]
苯磺酸氨氯地平被批准单独使用或与其他抗高血压和抗心绞痛药物组合使用，用于治疗：没有心力衰竭或射血分数《40％的情况的患者的高血压、冠状动脉疾病、慢性稳定型心绞痛、血管痉挛性心绞痛(prinzmetal心绞痛或变异型心绞痛)、有血管造影记录的冠状动脉疾病。对于那些适应症，成人的推荐起始剂量为5mg每天一次，最大剂量为10mg每天一次。年幼的、体弱的或年老的患者或者肝功能不全的患者可按2.5mg每天一次起始。儿科起始剂量为2.5mg至5mg每天一次。
[0024]
norvasc片剂被配制成相当于2.5、5和10mg氨氯地平的白色片剂，用于口服施用。除活性成分苯磺酸氨氯地平外，每片含有以下非活性成分：微晶纤维素、无水磷酸氢钙、羟基乙酸淀粉钠和硬脂酸镁。
[0025]
如本文所用，氨氯地平包括左旋氨氯地平(levamlodipine)，也称为左旋氨氯地平(levoamlodipine)或s-氨氯地平，其为氨氯地平的药理活性对映体。
[0026]
米非司酮：米非司酮是用于口服施用的皮质醇受体阻滞剂，化学上称为11β-(4-二甲氨基苯基)-17β-羟基-17α-(1-丙炔基)-雌甾-4,9-二烯-3-酮。化学式为c
29h35
no2；分子量为429.60。它作为米非司酮300mg片剂在市场销售。korlym适用于控制患有2型糖尿病或葡萄糖耐受不良且手术失败或不是手术的候选者的具有内源性库欣综合征的成年患者中继发于皮质醇增多症的高血糖症。
[0027]
每片口服korlym片剂含有300mg米非司酮。korlym片剂的非活性成分为硅化微晶纤维素、羟基乙酸淀粉钠、羟丙基纤维素、十二烷基硫酸钠、硬脂酸镁、羟丙甲纤维素、二氧化钛、三乙酸甘油酯、d&c黄10号铝色淀、聚山梨醇酯80和fd&c黄6号铝色淀。
[0028]
米非司酮也作为200mg片剂在市场销售，用于医学终止妊娠49天内的宫内妊娠。每个mifeprex片剂均含有200mg米非司酮。片剂包括非活性成分无水胶体二氧化硅、玉米淀粉、聚维酮、微晶纤维素和硬脂酸镁。
[0029]
米非司酮表现出ph相关的溶解度曲线。在酸性介质中溶解度最大(ph 1.5时为约25mg/ml)，溶解度随着ph的增加而迅速下降。当ph值高于2.5时，米非司酮的溶解度小于1mg/ml。
[0030]
被认为具有药理活性的米非司酮代谢物包括ru42633(去甲基米非司酮：(8s,11r,13s,14s,17s)-17-羟基-13-甲基-11-[4-(甲基氨基)苯基]-17-丙-1-炔基-1,2,6,7,8,11,
12,14,15,16-十氢环戊[a]菲-3-酮)；ru42698(22-羟基米非司酮：(8s,11r,13s,14s,17s)-11-[4-(二甲基氨基)苯基]-17-羟基-17-(3-羟基丙-1-炔基)-13-甲基-1,2,6,7,8,11,12,14,15,16-十氢环戊[a]菲-3-酮)；和ru42848(二去甲基米非司酮：(8s,11r,13s,14s,17s)-11-(4-氨基苯基)-17-羟基-13-甲基-17-丙-1-炔基-1,2,6,7,8,11,12,14,15,16-十氢环戊[a]菲-3-酮)。
[0031]
已经描述了米非司酮的类似物。参见，例如，debono,a.,thomas,d.r.,lundberg,l.等人novel ru486(mifepristone)analogues with increased activity against venezuelan equine encephalitis virus but reduced progesterone receptor antagonistic activity[新型ru486(米非司酮)类似物对委内瑞拉马脑炎病毒的活性增加，但孕酮受体拮抗活性减少].sci rep 9[科学报告9],2634(2019)，其通过引用并入本文用于所有目的。在一些实施例中，米非司酮是指米非司酮的类似物。在一些实施例中，米非司酮类似物是pt150(又称organon 34517)，其具有以下结构
[0032]
中度严重程度covid-19：如本文所用，中度严重程度covid-19是指：通过临床评估或影像学检查有下呼吸道疾病证据且海平面处室内空气氧饱和度(spo2)≥94％的个体。可根据临床作出诊断；胸部影像学检查(射线照相、ct扫描、超声波)可能有助于诊断和识别或排除肺部并发症。
[0033]
护理标准：如本文所用，“护理标准”或“soc”是指临床医生对于特定类型的患者、疾患或临床环境应该遵循的诊断和治疗过程。soc可包括施用在临床实践中用于治疗covid-19的药物(如洛匹那韦/利托那韦；地瑞那韦/可比司他；羟基/氯喹、托珠单抗等)，但用作另一项临床试验的那些除外。
[0034]
急性呼吸窘迫综合征或ards：如本文所用，急性呼吸窘迫综合征或ards是一种类型的呼吸衰竭，其特征在于肺部广泛炎症的快速发作。症状包括呼吸短促、呼吸急促和皮肤发青。
[0035]
施用：如本文所用，“施用”意指提供化合物或其他疗法、补救措施或治疗，使得个体将化合物内化。
[0036]
开处方：如本文所用，“开处方”意指吩咐、授权或推荐使用药物或其他疗法、补救措施或治疗。在一些实施例中，卫生保健从业者可以口头建议、推荐或授权对个体使用化合物、剂量方案或其他治疗。在这种情况下，卫生保健从业者可以提供也可以不提供关于化合物、剂量方案或治疗的处方。进一步地，卫生保健从业者可以提供也可以不提供推荐的化合物或治疗。例如，卫生保健从业者可以建议个体在哪里获得化合物而不提供该化合物。在一些实施例中，卫生保健从业者可以向个体提供关于化合物、剂量方案或治疗的处方。例如，卫生保健从业者可以给个体开书面或口头处方。处方可以写在纸上或电子介质上，如计算机文件，例如在手持计算机设备上。例如，卫生保健从业者可以在一张纸或电子媒介上载入
化合物、剂量方案或治疗的处方。此外，处方可以通过电话(口头)、传真(书面)或经由互联网以电子方式提交给配药室或药房。在一些实施例中，可以将化合物或治疗的样品给予个体。如本文所用，给予化合物的样品构成该化合物的隐式处方(implicit prescription)。世界各地的不同卫生保健系统使用不同的方法来开处和/或施用化合物或治疗，本披露涵盖这些方法。
[0037]
处方可以包括例如个体的姓名和/或识别信息，如出生日期。另外，例如，处方可以包括：药物名称、药物强度、剂量、施用频率、施用途径、要分发的数量或量、重填次数、医生姓名、医生签名等。进一步地，例如，处方可以包括dea号码和/或州号。
[0038]
卫生保健从业者可以包括例如医生、护士、执业护士或其他相关的卫生保健专业人员，他们可以开处或施用化合物(药物)来治疗疾病或障碍。此外，卫生保健从业者可以包括能够对个体推荐、开处、施用化合物或药物或者阻止个体接受化合物或药物的任何人，包括例如保险供应商。
[0039]
预防(prevent、preventing或prevention)：如本文所用，术语“预防(“prevent”、“preventing”或“prevention”)”疾病或障碍或者与特定障碍相关的一种或多种症状的发生或发作并不一定意指完全预防障碍。例如，术语“预防(“prevent”、“preventing”和“prevention”)”意指在预防(prophylactic或preventative)的基础上向可能最终表现出疾病或病症的至少一种症状但还尚未如此的个体施用疗法。可以基于已知与疾病随后发生相关的风险因素来识别这些个体。可替代地，作为预防措施，可以在没有事先识别到风险因素的情况下施用预防疗法。延迟至少一种症状的发作也可以被认为是预防(prevention或prophylaxis)。
[0040]
治疗(treat、treating或treatment)：如本文所用，术语“治疗(“treat”、“treating”或“treatment”)”意指向已经表现出疾病或病症的至少一种症状或先前已经表现出疾病或病症的至少一种症状的个体施用疗法。例如，“治疗”可以包括减轻、减弱或改善疾病或者一种或多种病症症状，预防一种或多种附加症状，改善一种或多种症状的潜在代谢原因，抑制疾病或病症，例如，阻止该疾病或病症的发展，缓解该疾病或病症，引起该疾病或病症的消退，缓解由该疾病或病症引起的病症，或停止该疾病或病症的一种或多种症状。例如，关于障碍的术语“治疗”意指减少与该特定障碍相关的一种或多种症状的严重程度。因此，治疗障碍并不一定意指减少与障碍相关的所有症状的严重程度，也不一定意指完全减少与障碍相关的一个或多个症状的严重程度。
[0041]
耐受：如本文所用，如果向个体施用不会导致不可接受的不良事件或不可接受的不良事件的组合的剂量，则该个体被称为“耐受”化合物的该剂量。本领域技术人员可以理解耐受力是主观指标、并且一个个体可以耐受的物质对于一个不同的个体可能不能耐受。例如，一个个体可能不耐受头疼，然而第二个个体可能发现能耐受头疼但不能耐受呕吐，然而对于第三个个体而言，单独的头疼或单独的呕吐是能耐受的，但该个体不能耐受头疼和呕吐(即使每个的严重程度低于单独经历时)的组合。
[0042]
不良事件：如本文所用，“不良事件”是与治疗相关的不利的医学事件。与米非司酮相关的不良事件包括恶心、疲劳、头痛、血钾降低、关节痛、呕吐、外周水肿、高血压、头晕、食欲下降、子宫内膜肥大。与苯磺酸氨氯地平相关的不良事件包括以剂量相关方式发生的头痛和水肿。其他不相关但报告发生率》1.0％的不良经历包括头痛、疲劳、恶心、腹痛和嗜睡。
[0043]
需要治疗(in need of treatment)和对
……
有需要(in need thereof)：如本文所用，当提及治疗时，“需要治疗”和“对
……
有需要”可互换地用于意指由护理者(例如，在人的情况下，医生、护士、执业护士等)做出的个体需要治疗或将受益于治疗的判断。这种判断是基于护理者专业知识领域内的各种因素做出的，而这些因素包括个体因可由本发明化合物治疗的疾病、病症或障碍而生病或将生病的知识。因此，本发明的化合物可以以保护或预防的方式使用；或本发明的化合物可用于减轻、抑制或改善疾病、病症或障碍。
[0044]
门诊患者(outpatient)：如本文所用，“门诊患者”是在没有入院的情况下接受医学治疗的个体。
[0045]
剂量：如本文所用，“剂量”意指在一个特定时间给予个体用于治疗或预防疾病或障碍的药剂的量。
[0046]
负荷剂量：如本文所用，“负荷剂量”意指在一个特定时间给予个体用于治疗或预防疾病或障碍的药剂的初始量，其高于随后的治疗日的剂量。
[0047]
药物组合物：如本文所用，“药物组合物”意指包含至少一种活性成分的组合物，由此可使该组合物受关于在哺乳动物(例如但不限于人)中特定有效结局的研究的检验。本领域的普通技术人员将了解并理解适合于基于技术人员的需要确定活性成分是否具有希望的有效结局的技术。
[0048]
可替代地，本文披露的剂量的量可以用对特定量的游离酸或碱表现出生物等效性的其他盐或晶体形式、配制品和剂量方案的剂量的量替代，包括对特定量的游离酸或碱表现出auc和/或c
max
的80％-125％的形式，如通过fda的生物利用度和生物等效性工业指南(guidance for industry for bioavailability and bioequivalence)(guidance for industry:bioavailability and bioequivalence studies for orally administered drug products—general considerations[工业指南：口服施用药物产品的生物利用度和生物等效性研究—综合考虑].美国卫生与公众服务部,食品和药物管理局,药物评价和研究中心(cder),2003年3月,修订版1,www.fda.gov/cder/guidance/index.htm)所披露的方法测量的。
[0049]
根据本发明的化合物可以任选地作为药学上可接受的盐存在，包括由药学上可接受的无毒酸(包括无机酸和有机酸)制备的药学上可接受的酸加成盐。代表性酸包括但不限于乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、二氯乙酸、甲酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、草酸、扑酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、草酸、对甲苯磺酸等，如由通过引用以全文并入本文的berge等人,journal of pharmaceutical sciences[药物科学杂志],66:1-19(1977)列出的那些药学上可接受的盐。
[0050]
这些酸加成盐可以作为化合物合成的直接产物获得。在替代方案中，可以将游离碱溶解于含有适当酸的适合溶剂中，并且通过蒸发该溶剂分离盐或以另外的方式分离盐与溶剂。本发明的化合物可以使用本领域的技术人员已知的方法与标准低分子量溶剂形成溶剂化物。
[0051]
当在本文披露的方法中使用整数时，术语“约”可以插入到整数之前。
[0052]
贯穿本说明书，除非上下文另有要求，“包含”一词或变化形式如“包括”或“含有”将被理解为暗示包含一个所陈述的步骤或要素或整体或者多个步骤或要素或整体的组，但
不排除任何其他步骤或要素或整体或者多个步骤或要素或整体的组。
[0053]
贯穿本说明书，除非另外特定说明或上下文另有要求，提及单个步骤、物质组成、步骤组或物质组成组应涵盖那些步骤、物质组成、步骤组或物质组成组中的一个和多个(即一个或多个)。
[0054]
除非另外特定说明，否则本文所述的每个实施例将加以必要的变更适用于每一个其他实施例。
[0055]
本领域技术人员将理解，本文所述的(一个或多个)发明易受除特定描述的那些以外的变化和修改的影响。应当理解，本发明(一个或多个)包括所有这样的变化和修改。本发明(一个或多个)还包括本说明书中单独或集体提及或指示的所有步骤、特征、组合物和化合物，以及所述步骤或特征的任何和所有组合或任何两种或更多种，除非另外特定说明。
[0056]
本发明(一个或多个)不限于本文所述的特定实施例的范围，这些实施例仅用于示例目的。如本文所述，功能等同的产品、组合物和方法明显在本发明(一个或多个)的范围内。
[0057]
应当理解，为清楚起见，在单独的实施例的上下文中描述的本发明(一个或多个)的某些特征也可以在单个实施例中组合提供。相反，为简洁起见，在单个实施例的上下文中描述的本发明(一个或多个)的各种特征也可以单独地或以任何合适的子组合来提供。
[0058]
提供了一种治疗covid-19的方法，该方法包括：每天向有需要的个体施用治疗有效剂量的米非司酮或其药学上可接受的盐和/或类似物，以及治疗有效剂量的氨氯地平或其药学上可接受的盐。
[0059]
还提供了一种治疗covid-19过度炎症的方法，该方法包括：向有需要的个体施用治疗有效剂量的米非司酮或其药学上可接受的盐和/或类似物，以及治疗有效剂量的氨氯地平或其药学上可接受的盐。
[0060]
还提供了一种在确认患有covid-19的个体中减少、延缓或以其他方式抑制sars-cov-2的生长和/或复制的方法，该方法包括：向有需要的个体施用治疗有效剂量的米非司酮或其药学上可接受的盐和/或类似物，以及治疗有效剂量的氨氯地平或其药学上可接受的盐。
[0061]
还提供了一种减少由高度侵袭性免疫反应引起的肺损伤的方法，该方法包括：向有需要的个体施用治疗有效剂量的米非司酮或其药学上可接受的盐和/或类似物，以及治疗有效剂量的氨氯地平或其药学上可接受的盐。
[0062]
还提供了一种预防急性呼吸窘迫综合征(ards)的方法，该方法包括：向有需要的个体施用治疗有效剂量的米非司酮或其药学上可接受的盐和/或类似物，以及治疗有效剂量的氨氯地平或其药学上可接受的盐。
[0063]
还提供了一种预防covid-19的方法，该方法包括：在暴露于sars-cov-2之前，向处于感染sars-cov-2的风险中的个体施用治疗有效剂量的米非司酮或其药学上可接受的盐和/或类似物，以及治疗有效剂量的氨氯地平或其药学上可接受的盐。
[0064]
还提供了一种预防暴露于sars-cov-2的个体被感染的方法，其中该个体尚未被确认患有covid-19，该方法包括：向该个体施用治疗有效剂量的米非司酮或其药学上可接受的盐和/或类似物，以及治疗有效剂量的氨氯地平或其药学上可接受的盐。
[0065]
还提供了一种阻断sars-cov-2经由tmprss2依赖性细胞进入途径和内体/组织蛋
白酶-l依赖性细胞进入途径进入细胞的方法，该方法包括使细胞与治疗有效剂量的米非司酮或其药学上可接受的盐和/或类似物、以及治疗有效剂量的氨氯地平或其药学上可接受的盐接触。
[0066]
还提供了一种在被冠状病毒感染的个体中维持血管内皮稳定性、预防低血容量性休克和/或改善免疫细胞活力的方法，该方法包括：向该个体施用治疗有效剂量的米非司酮或其药学上可接受的盐和/或类似物，以及治疗有效剂量的氨氯地平或其药学上可接受的盐。
[0067]
还提供了一种在感染sars-cov-2的个体中防止免疫细胞、特别是巨噬细胞和树突状细胞的细胞凋亡的方法，该方法包括：向该个体施用治疗有效剂量的米非司酮或其药学上可接受的盐和/或类似物，以及治疗有效剂量的氨氯地平或其药学上可接受的盐。
[0068]
还提供了一种用于预防个体可能因冠状病毒感染而遭受的血管内皮不稳定、肌肉疼痛和/或风湿性疼痛的方法，该方法包括：向该个体施用治疗有效剂量的米非司酮或其药学上可接受的盐和/或类似物，以及治疗有效剂量的氨氯地平或其药学上可接受的盐。
[0069]
在一些实施例中，该covid-19是中度严重程度的。
[0070]
在一些实施例中，在门诊患者基础上进行米非司酮或其药学上可接受的盐和/或类似物、以及氨氯地平或其药学上可接受的盐的施用。
[0071]
在一些实施例中，米非司酮或其药学上可接受的盐和/或类似物、以及氨氯地平或其药学上可接受的盐的施用减少病毒载量并预防疾病进展和住院。
[0072]
在一些实施例中，米非司酮或其药学上可接受的盐和/或类似物、以及氨氯地平或其药学上可接受的盐的施用抑制免疫效应细胞释放促炎细胞因子和趋化因子。
[0073]
在一些实施例中，米非司酮或其药学上可接受的盐和/或类似物、以及氨氯地平或其药学上可接受的盐的施用在感染部位提供治疗有效血浆浓度或治疗有效浓度的米非司酮或其药学上可接受的盐和/或类似物，并且在感染部位提供治疗有效血浆浓度或治疗有效浓度的氨氯地平或其药学上可接受的盐。
[0074]
在一些实施例中，该施用提供了治疗有效血浆浓度的米非司酮或其药学上可接受的盐和/或类似物、以及治疗有效血浆浓度的氨氯地平或其药学上可接受的盐。
[0075]
在一些实施例中，米非司酮或其药学上可接受的盐和/或类似物、以及氨氯地平或其药学上可接受的盐的施用在感染部位提供治疗有效浓度的米非司酮或其药学上可接受的盐和/或类似物，并且在感染部位提供治疗有效浓度的氨氯地平或其药学上可接受的盐。
[0076]
在一些实施例中，米非司酮和/或其代谢物或者米非司酮和/或其代谢物的药学上可接受的盐和/或类似物的治疗有效血浆浓度为500ng/ml至12,000ng/ml。
[0077]
在一些实施例中，米非司酮和/或其代谢物或者米非司酮和/或其代谢物的药学上可接受的盐和/或类似物的治疗有效血浆浓度为500ng/ml至10,000ng/ml。
[0078]
在一些实施例中，氨氯地平或其药学上可接受的盐和/或类似物的治疗有效血浆浓度为0.1至10ng/ml。
[0079]
在一些实施例中，氨氯地平或其药学上可接受的盐和/或类似物的治疗有效血浆浓度为0.5至10ng/ml。
[0080]
在一些实施例中，米非司酮或其药学上可接受的盐和/或类似物的治疗有效剂量为每天至少约300mg。在一些实施例中，米非司酮或其药学上可接受的盐和/或类似物的治
疗有效剂量为每天约300mg。在一些实施例中，米非司酮或其药学上可接受的盐和/或类似物的治疗有效剂量为每天至少约600mg。在一些实施例中，米非司酮或其药学上可接受的盐和/或类似物的治疗有效剂量为每天约600mg。在一些实施例中，米非司酮或其药学上可接受的盐和/或类似物的治疗有效剂量为每天至少约900mg。在一些实施例中，米非司酮或其药学上可接受的盐和/或类似物的治疗有效剂量为每天约900mg。在一些实施例中，米非司酮或其药学上可接受的盐和/或类似物的治疗有效剂量为每天至少约1200mg。在一些实施例中，米非司酮或其药学上可接受的盐和/或类似物的治疗有效剂量为每天约1200mg。
[0081]
在一些实施例中，米非司酮或其药学上可接受的盐和/或类似物的治疗有效剂量为每天至少约200mg。在一些实施例中，米非司酮或其药学上可接受的盐和/或类似物的治疗有效剂量为每天约200mg。在一些实施例中，米非司酮或其药学上可接受的盐和/或类似物的治疗有效剂量为每天至少约400mg。在一些实施例中，米非司酮或其药学上可接受的盐和/或类似物的治疗有效剂量为每天约400mg。在一些实施例中，米非司酮或其药学上可接受的盐和/或类似物的治疗有效剂量为每天至少约800mg。在一些实施例中，米非司酮或其药学上可接受的盐和/或类似物的治疗有效剂量为每天约800mg。在一些实施例中，米非司酮或其药学上可接受的盐和/或类似物的治疗有效剂量为每天至少约1000mg。在一些实施例中，米非司酮或其药学上可接受的盐和/或类似物的治疗有效剂量为每天约1000mg。
[0082]
在一些实施例中，氨氯地平或其药学上可接受的盐的治疗有效剂量为每天至少约5mg。在一些实施例中，氨氯地平或其药学上可接受的盐的治疗有效剂量为每天至少约10mg。在一些实施例中，氨氯地平或其药学上可接受的盐的治疗有效剂量为每天约10mg。
[0083]
在一些实施例中，氨氯地平或其药学上可接受的盐是苯磺酸氨氯地平。在一些实施例中，氨氯地平或其药学上可接受的盐是马来酸氨氯地平。
[0084]
在一些实施例中，氨氯地平或其药学上可接受的盐是左旋氨氯地平或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，氨氯地平或其药学上可接受的盐是马来酸左旋氨氯地平。在一些实施例中，氨氯地平或其药学上可接受的盐是苯磺酸左旋氨氯地平。
[0085]
在一些实施例中，该治疗有效剂量的米非司酮或其药学上可接受的盐和/或类似物以及该治疗有效剂量的氨氯地平或其药学上可接受的盐被施用2至20天或更多天。在一些实施例中，该治疗有效剂量的米非司酮或其药学上可接受的盐和/或类似物以及该治疗有效剂量的氨氯地平或其药学上可接受的盐被施用2至14天。在一些实施例中，该治疗有效剂量的米非司酮或其药学上可接受的盐和/或类似物以及该治疗有效剂量的氨氯地平或其药学上可接受的盐被施用3至12天。在一些实施例中，该治疗有效剂量的米非司酮或其药学上可接受的盐和/或类似物以及该治疗有效剂量的氨氯地平或其药学上可接受的盐被施用5至10天。
[0086]
在一些实施例中，在个体处于禁食状态时，向个体施用治疗有效剂量的米非司酮或其药学上可接受的盐和/或类似物、以及治疗有效剂量的氨氯地平或其药学上可接受的盐。
[0087]
在一些实施例中，在个体处于已进食状态时，向个体施用治疗有效剂量的米非司酮或其药学上可接受的盐和/或类似物、以及治疗有效剂量的氨氯地平或其药学上可接受的盐。
[0088]
在一些实施例中，在患有covid-19的该个体疾患发作或确认该个体患有covid-19
的24至72小时内开始施用，以较早者为准。
[0089]
在一些实施例中，在患有covid-19的该个体疾患发作或确认该个体患有covid-19的24小时内开始施用，以较早者为准。
[0090]
在一些实施例中，该个体暴露于sars-cov-2的风险升高。在一些实施例中，该个体是卫生保健工作者。在一些实施例中，该个体位于已报告sars-cov-2持续社区传播的地区。在一些实施例中，该个体与患有covid-19的一个人或多个人有过密切接触。
[0091]
在一些实施例中，该个体患重度疾患的风险升高。
[0092]
在一些实施例中，该个体的年龄是60岁或更大。
[0093]
在一些实施例中，该个体患有严重的慢性医学病症。
[0094]
在一些实施例中，该慢性医学病症选自肺病、需要口服药物或胰岛素治疗的糖尿病(2型)、高血压、心血管疾病。
[0095]
在一些实施例中，该个体具有静息时低于110mmhg收缩压的基线血压。
[0096]
在一些实施例中，该个体的身体质量指数≥30。
[0097]
在一些实施例中，该方法进一步包括对该个体进行关于sars-cov-2感染的测试。在一些实施例中，测试包括通过实时逆转录酶-聚合酶链式反应(rrt-pcr)测定法来测试鼻咽和口咽拭子。对该测定法的描述以及关于rrt-pcr组套引物和探针的序列信息可在2019-ncov的cdc实验室信息网站上获得，其全部内容通过引用并入本文。
[0098]
在一些实施例中，该方法进一步包括监测施用期间的不良事件。
[0099]
在一些实施例中，如果个体是具有生殖潜力的女性，则该方法进一步包括确定个体是否怀孕。在一些实施例中，如果个体是具有生殖潜力的女性，该方法进一步包括在开始施用之前获得妊娠试验阴性。
[0100]
在一些实施例中，该方法进一步包括施用抗病毒药物。在一些实施例中，该抗病毒药物选自奥司他韦、瑞德西韦、干扰素、甲磺酸卡莫司他、甲磺酸萘莫司他、羟氯喹、氯喹、伊维菌素、利巴韦林、阿德福韦、替诺福韦、阿昔洛韦、溴夫定、西多福韦、福米韦森、膦甲酸、更昔洛韦、喷昔洛韦、金刚烷胺、金刚乙胺和扎那米韦。
[0101]
在一些实施例中，在施用的第一天或施用的第一天和第二天，向个体施用负荷剂量的米非司酮或其药学上可接受的盐和/或类似物、以及氨氯地平或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，在施用的第一天和第二天，向个体施用相同日剂量的米非司酮或其药学上可接受的盐和/或类似物、以及氨氯地平或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，在至少前2、3、4、5、6或7天施用的每一次施用时，向个体施用相同日剂量的米非司酮或其药学上可接受的盐和/或类似物、以及氨氯地平或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，在整个治疗中，向个体施用相同日剂量的米非司酮或其药学上可接受的盐和/或类似物、以及氨氯地平或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，并未滴定米非司酮或其药学上可接受的盐和/或类似物、以及氨氯地平或药学上可接受的盐。
[0102]
在一些实施例中，米非司酮或其药学上可接受的盐和/或类似物、和/或氨氯地平或其药学上可接受的盐是口服施用的。在一些实施例中，米非司酮或其药学上可接受的盐和/或类似物、以及该氨氯地平或其药学上可接受的盐是口服施用的。
[0103]
在一些实施例中，米非司酮或其药学上可接受的盐和/或类似物、和/或氨氯地平或其药学上可接受的盐是大约同时施用的。在一些实施例中，米非司酮或其药学上可接受
的盐和/或类似物、和/或氨氯地平或其药学上可接受的盐是在不同时间施用的。
[0104]
在一些实施例中，米非司酮或其药学上可接受的盐和/或类似物、和/或该氨氯地平或其药学上可接受的盐被配制成适于口服施用的胶囊或片剂。
[0105]
在一些实施例中，该方法进一步包括监测米非司酮或其药学上可接受的盐和/或类似物、以及氨氯地平或其药学上可接受的盐施用期间的不良事件，任选地这些事件使该施用中断或终止。
[0106]
在一些实施例中，该方法进一步包括监测米非司酮或其药学上可接受的盐和/或类似物、氨氯地平或其药学上可接受的盐施用期间的不良事件。
[0107]
还提供了药物组合物，该药物组合物包含治疗有效剂量的米非司酮或其药学上可接受的盐和/或类似物、以及治疗有效剂量的氨氯地平或其药学上可接受的盐、以及任选地一种或多种药学上可接受的载体。还提供了药物组合物，该药物组合物包含米非司酮或其药学上可接受的盐和/或类似物、以及氨氯地平或其药学上可接受的盐、任选地一种或多种药学上可接受的载体。该一种或多种载体在与配制品的其他成分相容并且对其接受者不过度有害的意义上必须是“可接受的”。
[0108]
适当的配制品取决于所选择的施用途径。任何熟知的技术、载体和赋形剂可以适合地使用并且如本领域所理解的那样使用。本文披露的药物组合物可以用本领域已知的任何方式制造，例如通过常规的混合、溶解、造粒、造糖衣丸、磨细、乳化、包囊、包埋或压片方法。
[0109]
配制品包括适于口服、吸入(经口吸入或鼻内吸入)、肠胃外(包括皮下、皮内、肌内、静脉内、关节内和髓内)、腹膜内、经粘膜、经皮、直肠和局部(包括皮肤、颊、舌下和眼内)施用的那些，但最适合的途径可以取决于例如接受者的病症和障碍。配制品可以方便地以单位剂型呈现，并且可以通过配药学领域熟知的任何方法来制备。典型地，这些方法包括使本披露的化合物或其药学上可接受的盐、酯、酰胺、前药或溶剂化物(“活性成分”)与构成一种或多种辅助成分的载体混合的步骤。通常，配制品通过以下方式制备：均匀且密切地使活性成分与液体载体或细碎的固体载体或与这两者结合，并且然后如果需要的话，使产物成形为所希望的配制品。
[0110]
在一些实施例中，米非司酮或其药学上可接受的盐和/或类似物、以及氨氯地平或其药学上可接受的盐作为原始或纯化学品施用，例如作为胶囊配制品中的粉末。
[0111]
氨氯地平或其药学上可接受的盐被配制成进一步包含一种或多种药学上可接受的载体的药物组合物。
[0112]
药物组合物可以通过任何合适的方法制备，典型地通过以所需的比例将一种或多种活性化合物与液体或细碎的固体载体或两者均匀混合，然后如果需要，使所得混合物形成所希望的形状。
[0113]
常规的赋形剂，例如粘合剂、填充剂、可接受的润湿剂、压片润滑剂和崩解剂可在用于口服施用的片剂和胶囊中使用。本文所述的化合物可以使用本领域的技术人员熟知的技术配制成药物组合物。除了本文提到的那些之外，合适的药学上可接受的载体是本领域已知的；例如，参见remington,the science and practice of pharmacy[药学科学与实践],第20版,2000,利平科特
·
威廉斯
·
威尔金斯出版公司(lippincott williams&wilkins)(编辑：gennaro等人)。
[0114]
对于口服施用，药物组合物可以呈例如片剂或胶囊的形式。该药物组合物优选以含有特定量的活性成分的剂量单位的形式制备。这种剂量单位的实例是胶囊、片剂、粉末、颗粒或悬浮液，具有常规添加剂如乳糖、甘露醇、玉米淀粉或马铃薯淀粉；具有粘合剂如结晶纤维素、纤维素衍生物、阿拉伯树胶、玉米淀粉或明胶；具有崩解剂如玉米淀粉、马铃薯淀粉或羧甲基纤维素钠；以及具有润滑剂如滑石或硬脂酸镁。固体形式制剂包括粉末、片剂、丸剂、胶囊、扁囊剂、栓剂和可分散颗粒。固体载体可以是一种或多种物质，其也可以用作稀释剂、调味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或封装材料。在一些实施例中，药物组合物进一步包含一种或多种表面活性剂。
[0115]
在粉末中，载体是细碎的固体，其呈与细碎的活性组分的混合物的形式。
[0116]
在片剂中，活性组分以合适的比例与具有必要粘合能力的载体混合，并压实成所希望的形状和尺寸。
[0117]
粉末和片剂可以含有不同百分比量的活性化合物。粉末或片剂中的代表量可以是0.5％至约90％的活性化合物。然而，技术人员会知道什么时候超出这个范围的量是必需的。粉末和片剂的合适载体包括碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。术语“制剂”包括活性化合物的配制品，以包封材料作为载体提供胶囊，其中活性组分(有或没有载体)被载体包围，由此载体与活性组分缔合。类似地，包括扁囊剂和锭剂。片剂、粉剂、胶囊、丸剂、扁囊剂和锭剂可作为适合口服施用的固体形式使用。
[0118]
本披露的化合物可以通过注射，例如通过推注或连续输注直接施用到血流、肌肉或内部器官中。用于肠胃外施用的合适的方式包括静脉内、肌内、皮下、动脉内、腹膜内、鞘内、颅内等。用于肠胃外施用的合适的装置包括注射器(包括带针注射器和无针注射器)和输注方法。配制品可以呈现在单位剂量或多剂量容器中，例如密封的安瓿和小瓶。
[0119]
大多数肠胃外配制品是含有赋形剂(包括盐、缓冲剂、悬浮剂、稳定剂和/或分散剂)、抗氧化剂、抑菌剂、防腐剂、和使配制品与预期接受者的血液等渗的溶质以及碳水化合物的水溶液。
[0120]
肠胃外配制品也可以按脱水形式(例如，通过冻干)或作为无菌非水溶液来制备。这些配制品可以与适合的媒介物(如无菌水)一起使用。溶解度增强剂也可以用于制备肠胃外溶液。用于肠胃外施用的组合物可以配制为即刻释放或缓释，包括延迟或持续释放。还可以将化合物配制为贮库制剂。此类长效配制品可以通过植入(例如，皮下或肌内)或通过肌内注射来施用。因此，例如，这些化合物可以与合适的聚合物或疏水性材料(例如，配置为在可接受的油中的乳液)或离子交换树脂一起配制，或被配制成微溶性衍生物，例如被配制成微溶性盐。
[0121]
化合物可以配制为用于通过注射(例如，通过单次快速静脉内注射或连续输注)进行肠胃外施用。用于注射的配制品可以以单位剂型呈现，例如在添加有防腐剂的安瓿中或在多剂量容器中。这些组合物可以呈如在油性或水性媒介物中的悬浮液、溶液或乳液的形式，并且可以含有配制剂，如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。配制品可以呈现在单位剂量或多剂量容器(例如，密封的安瓿和小瓶)中，并且可以以粉末形式储存或在冷冻干燥(冻干)条件下储存，只需要在使用前即时添加无菌液体载体(例如，盐水或无菌的无热原水)。临时注射溶液和悬浮液可以由先前描述类型的无菌粉末、颗粒和片剂制备。
[0122]
用于肠胃外施用的配制品包括活性化合物的水性和非水性(油性)无菌注射液(其可以含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使配制品与预期的接受者的血液等渗的溶质)；以及可包含悬浮剂和增稠剂的水性和非水性无菌悬浮液。合适的亲脂性溶剂或媒介物包括脂肪油如芝麻油，或合成脂肪酸酯如油酸乙酯或甘油三酯，或脂质体。水性注射悬浮液可以含有增加悬浮液的粘度的物质，如羧甲基纤维素钠、山梨糖醇或葡聚糖。任选地，悬浮液还可以含有合适的稳定剂或增加化合物的溶解度以允许对高度浓缩的溶液进行制备的试剂。
[0123]
除了先前描述的配制品之外，这些化合物还可被配制成贮库制剂。此类长效配制品可以通过植入(例如，皮下或肌内)或通过肌内注射来施用。因此，例如，这些化合物可以与合适的聚合物或疏水性材料(例如，配置为在可接受的油中的乳液)或离子交换树脂一起配制，或被配制成微溶性衍生物，例如被配制成微溶性盐。
[0124]
用于本披露的化合物的直肠施用的栓剂可以通过将活性药剂与合适的无刺激性的赋形剂混合来制备，这些赋形剂例如是可可脂，合成的单甘油酯、二甘油酯或三甘油酯，脂肪酸或聚乙二醇，它们在常温下是固体，但在直肠温度下为液体，并因此在直肠中熔化并释放药物。
[0125]
对于经颊或舌下施用，这些组合物可以按常规方式采用片剂、锭剂、薄膜剂或凝胶剂的形式。此类组合物可以包含调味基质如蔗糖和阿拉伯树胶或黄芪胶中的活性成分。
[0126]
这些化合物还可被配制成直肠组合物(如栓剂或保留灌肠剂)，例如包含常规的栓剂基质(如可可脂、聚乙二醇、或其他甘油酯)。
[0127]
对于通过吸入(经口或鼻内)施用，化合物可以方便地通过吹药器、喷雾器加压包或其他方便递送喷雾剂的手段进行递送。加压包可以包含合适的推进剂，如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他合适的气体。在加压气溶胶的情况下，剂量单位可以通过提供阀门来递送计量的量来确定。可替代地，对于通过吸入或吹入而施用，根据本披露的化合物可以呈干燥粉末组合物的形式，例如化合物和合适的粉末基质如乳糖或淀粉的粉末混合物。粉末组合物可以按单位剂型呈现在例如胶囊、药筒、明胶或泡罩包装中，粉末从中可以借助于吸入器或吹入器而施用。
[0128]
也可以使用制药领域已知的其他载体材料和施用方式。本披露的药物组合物可以通过任何药学上熟知的技术来制备，如有效配制和施用程序。优选单位剂量配制品是含有有效剂量的(如下文所叙述的)或其适当分数的活性成分的那些。
[0129]
应当理解，除了上文特别提及的成分外，上述配制品还可以包括本领域中考虑到所讨论配制品的类型的其他常规试剂，例如适合于口服施用的那些配制品可以包括调味剂。
[0130]
药物制剂优选为单位剂型。在这种形式中，制剂被细分为含有适当量的活性组分的单位剂量。单位剂型可以是经包装的制剂，其中包装内含有离散量的制剂，如经包装的片剂或胶囊。此外，单位剂型可以是胶囊或片剂本身，或者可以是适当数量的这些中任一种的经包装形式。
[0131]
进一步的实施例包括以下实例中披露的实施例，这不应被解释为以任何方式限制。实例实例1
[0132]
将进行一项2期随机对照研究，评价米非司酮组合氨氯地平加上护理标准(soc)相比soc对中度严重程度covid-19门诊患者治疗的安全性和有效性。
[0133]
将使聚合酶链式反应(pcr)确认为sars-cov-2并诊断为中度严重程度covid-19的患者入组。这将是一项门诊患者研究，患者在5天的治疗期期间在家接受每日护理访视，以评估治疗的安全性和有效性。治疗结束后，将对患者进行7天的随访，为护士访视(第6天和第7天)，并在最后一个剂量后的第8-14天和第28天进行每日电话通话。
[0134]
在饭后大约同一时间每天一次向患者施用高达1200mg/天的米非司酮和10mg/天的氨氯地平，加soc，持续5天。
[0135]
本研究的主要目的是评价两个治疗组从基线到随机分组后第3天鼻咽sars-cov-2病毒载量的变化(通过定量pcr进行评估，一式三份)。次要目标是：
·
评价两种治疗后从基线到随机分组后第5天鼻咽部sars-cov-2病毒载量的变化(通过定量pcr对每个受试者进行评估，一式三份)
·
评价随机分组后28天内至临床恶化的时间。临床恶化被定义为满足(1)存在呼吸困难和/或因呼吸短促或肺炎住院，加以下中至少一项：(2)室内空气o2饱和度降低(《92％)和/或需要补充氧气以保持o2饱和度》92％，(3)需要无创通气支持，和(4)由机械呼吸支持的或有终末器官损伤证据的危重疾患，包括急性肾衰竭、心力衰竭、肝酶改变或精神状态改变。
·
至covid-19症状消退的时间。参与者将对covid-19症状(发烧、喉咙痛、咳嗽、呼吸短促、肌痛)进行4分制评分(0＝无，1＝轻度，2＝中度，3-重度)。症状的消退被定义为先前在量表上评分≥1的症状被评分为0持续的时间段(≥7天)。
·
评价随机分组后28天内入院接受covid-19治疗的患者比例
·
评价随机分组后28天内炎症实验室度量的变化
·
评价米非司酮与氨氯地平一起施用加上soc相比soc的安全性和耐受性
[0136]
主要终点是两个治疗组从基线到随机分组后第3天鼻咽sars-cov-2病毒载量的变化(通过定量pcr进行评估，一式三份)次要终点将包括：
·
两个治疗组从基线到随机分组后第5天鼻咽sars-cov-2病毒载量的变化(通过定量pcr进行评估，一式三份)
·
至临床恶化的时间
·
至持续≥7天临床消退的时间
·
随机分组后28天内入院的患者比例
·
随机分组后28天内炎症实验室度量的变化
·
有不良事件的患者的百分比
·
有严重不良事件的患者的百分比
[0137]
纳入标准可包括：
·
年龄为18岁及更大的男性或女性
·
pcr得到鼻咽部sars-cov-2测试阳性结果
·
covid-19中度疾患的症状，可包括轻度疾患的任何症状或用力时呼吸短促
·
提示有covid-19中度疾患的临床体征，如呼吸频率≥20次/分钟以维持氧饱和度(spo2)《98％，但海平面处室内空气氧饱和度》93％，心率≥90次/分钟
·
无指示重度或危重疾患严重程度或终末器官损害的临床体征
·
发展重度covid-19疾病的风险增加(以下中至少一项)：o年龄≥60岁o静息时低于110mmhg收缩压的基线血压o已知与氨氯地平或米非司酮有重大相互作用的伴随处方药物需要o存在肺部疾病，包括慢性阻塞性肺病、肺动脉高压、肺气肿o糖尿病(2型)，需要口服药物或胰岛素治疗o高血压，需要至少1种口服药物治疗o心血管疾病史，包括心血管疾病和外周血管病o身体质量指数≥30
[0138]
排除标准可包括：
·
covid-19重度全身性疾患的症状，可包括中度疾患的任何症状，或静息时呼吸短促，或呼吸窘迫
·
指示covid-19重度全身性疾患的临床体征，如呼吸频率≥30次/分钟，心率≥125次/分钟，海平面室内空气spo2≤93％或pao2/fio2《300，以及低血压
·
在入组前怀孕、哺乳或妊娠结果呈阳性的患者
·
已知对氨氯地平、另一种二氢吡啶或米非司酮有超敏反应
·
心律失常史，同时使用抗心律失常药物，或心源性猝死家族史
·
重度肝损害(child-pugh评分≥c，ast》5倍上限)
·
有已知重度肾损害(肌酐清除率≤30ml/min)的患者或正在接受持续肾脏替代疗法、血液透析或腹膜透析的患者
·
在筛选时间前30天内接受过sars-cov-2的实验性治疗(标签外、同情性使用或与试验相关)
·
需要糖皮质激素治疗的哮喘
·
前28天内存在氨氯地平或米非司酮暴露的患者
·
归因于疾病的免疫力受损状态(例如伴有人类免疫缺陷病毒的cd4 t细胞计数《200个/mm3的那些患者)
·
归因于药物治疗的免疫力受损状态(例如，一天服用20mg或更多泼尼松等效物、采用抗炎单克隆抗体疗法或癌症疗法的人)实例2
[0139]
在高分化正常人支气管(dnhbe)细胞三维(3-d)体外模型中，评价了氨氯地平和米非司酮以及两者的组合对sars-cov-2(毒株usa-wa1/2020)的抗病毒活性。以单一浓度(氨氯地平为0.1μm，米非司酮为5μm)在人气道3d组织模型(mattek公司)的重复插入物中测试这些化合物。感染后5天通过病毒产量减少测定法来测量抗病毒活性。
[0140]
化合物：测试化合物以固体形式提供，到达时储存在4℃。临进行测定法之前，将化合物以200x浓度溶解在100％ dmso中。将化合物在mattek培养基(air-100-mm)中进一步稀释至测试稀释度。
[0141]
细胞培养：分化正常人支气管上皮(dnhbe)细胞由mattek公司(阿什兰，马萨诸塞州)定制，并以各自具有12孔或24孔插入物的试剂盒的形式到达。使dnhbe细胞在transwell插入物中的6mm网状圆盘上生长。在运输过程中，将组织稳定在一片琼脂糖上，接收时将琼脂糖去除。一个插入物估计由大约1.2
×
106个细胞组成。细胞试剂盒插入物(epiairwaytm air-100，air-112)来源于单一供体，#9831，一名23岁的健康的不吸烟的白人男性。这些细胞在形成层方面具有独特的性质，其顶端侧仅暴露于空气，从而产生粘蛋白层。到达后，根据制造商的说明，立即将细胞transwell插入物转移到6孔板的各个孔中，并将1ml的mattek专有培养基(air-100-mm)添加到基底侧，而顶端侧暴露于加湿的5％ co2环境。实验开始前，将细胞在37℃下培养一天。在24小时平衡期后，将从细胞顶端侧分泌的粘蛋白层通过用400μl预先温热的30mm hepes缓冲盐溶液3x洗涤来去除。在洗涤步骤之后补充培养基。
[0142]
病毒：使sars-cov-2毒株usa-wa1/2020在vero 76细胞中传代两次以产生病毒库。感染前将病毒稀释在air-100-mm培养基中，产生大约0.003ccid50/细胞的感染复数(moi)。
[0143]
实验设计：将每个化合物处理(120μl)和病毒(120μl)施加于顶端侧，仅化合物处理施加于基底侧(1ml)，孵育2小时。作为病毒对照，细胞孔中3个用安慰剂处理(仅细胞培养基)。感染2小时后，将顶端侧培养基去除，将基底侧用新鲜化合物或培养基替换。使细胞维持在气液界面。在第5天，从基底侧去除培养基并丢弃。通过加入400μl在37℃预先温热的培养基来收获释放到组织顶端室的病毒。将内容物孵育30分钟，充分混合，收集，彻底涡旋并铺在vero 76池上进行vyr滴定。一式三份的孔和单孔分别用于病毒对照和细胞对照。
[0144]
测定每个经处理的细胞培养物中的病毒滴度：将vero 76细胞接种在96孔板中，并使其生长过夜(37℃)至90％汇合度。将含有病毒的样品在感染培养基中以10倍的增量稀释，并将每个稀释度的200μl转移到96孔微量滴定板的相应孔中。每个稀释度使用四个微孔来确定50％病毒终点。孵育5天后，如果与未感染的对照相比观察到任何细胞病变效应(cpe)，则各孔被评分为病毒阳性，并在第6天和第7天确认终点计数。通过reed-muench方法(1948)计算能够感染50％细胞培养物的病毒剂量(ccid50/0.1ml)。报告第5天的值。未处理、未感染的细胞用作细胞对照。
[0145]
阳性对照瑞德西韦在dnhbe细胞中对sars-cov-2具有高度活性，ec90为0.009，这与该测定法中先前的结果相似(表1)。由于只有单一浓度的氨氯地平和米非司酮，因此无法确定ec90。我们通过计算经化合物处理的孔的平均log10 ccid50滴度和病毒对照孔的平均滴度的差异来确定病毒滴度的log10减少(ccid50)。观察到氨氯地平和米非司酮两种情况下的病毒滴度都减少了近1log10，尽管没有达到整一个log10减少(表1)。这些化合物在测试浓度下具有功效。两种化合物的组合导致与单独每种化合物相似的滴度减少。表1
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如果与未感染的对照相比观察到任何cpe，则各孔被评分为病毒阳性。在第5天对vero 76细胞进行评分，并在第6天和第7天确认。a来自病毒产量减少测定法的滴度结果。bec90＝90％有效浓度(将病毒产量减少1log10的浓度)，通过回归分析确定。
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所披露的方法的其他用途对于本领域的技术人员而言将变得显而易见(尤其是基于对本专利文件的综述)。

技术特征：
1.一种治疗covid-19的方法，该方法包括：每天向有需要的个体施用治疗有效剂量的米非司酮或其药学上可接受的盐和/或类似物，以及治疗有效剂量的氨氯地平或其药学上可接受的盐。2.一种治疗covid-19过度炎症的方法，该方法包括：向有需要的个体施用治疗有效剂量的米非司酮或其药学上可接受的盐和/或类似物，以及治疗有效剂量的氨氯地平或其药学上可接受的盐。3.一种在确认患有covid-19的个体中减少、延缓或以其他方式抑制sars-cov-2的生长和/或复制的方法，该方法包括：向有需要的个体施用治疗有效剂量的米非司酮或其药学上可接受的盐和/或类似物，以及治疗有效剂量的氨氯地平或其药学上可接受的盐。4.一种减少由高度侵袭性免疫反应引起的肺损伤的方法，该方法包括：向有需要的个体施用治疗有效剂量的米非司酮或其药学上可接受的盐和/或类似物，以及治疗有效剂量的氨氯地平或其药学上可接受的盐。5.一种预防急性呼吸窘迫综合征(ards)的方法，该方法包括：向有需要的个体施用治疗有效剂量的米非司酮或其药学上可接受的盐和/或类似物，以及治疗有效剂量的氨氯地平或其药学上可接受的盐。6.一种预防covid-19的方法，该方法包括：在暴露于sars-cov-2之前，向处于感染sars-cov-2的风险中的个体施用治疗有效剂量的米非司酮或其药学上可接受的盐和/或类似物，以及治疗有效剂量的氨氯地平或其药学上可接受的盐。7.一种预防暴露于sars-cov-2的个体被感染的方法，其中该个体尚未被确认患有covid-19，该方法包括：向该个体施用治疗有效剂量的米非司酮或其药学上可接受的盐和/或类似物，以及治疗有效剂量的氨氯地平或其药学上可接受的盐。8.一种在被冠状病毒感染的个体中维持血管内皮稳定性、预防低血容量性休克和/或改善免疫细胞活力的方法，该方法包括：向该个体施用治疗有效剂量的米非司酮或其药学上可接受的盐和/或类似物，以及治疗有效剂量的氨氯地平或其药学上可接受的盐。9.一种在感染sars-cov-2的个体中防止免疫细胞、特别是巨噬细胞和树突状细胞的细胞凋亡的方法，该方法包括：向该个体施用治疗有效剂量的米非司酮或其药学上可接受的盐和/或类似物，以及治疗有效剂量的氨氯地平或其药学上可接受的盐。10.一种用于预防个体可能因冠状病毒感染而遭受的血管内皮不稳定、肌肉疼痛和/或风湿性疼痛的方法，该方法包括：向该个体施用治疗有效剂量的米非司酮或其药学上可接受的盐和/或类似物，以及治疗有效剂量的氨氯地平或其药学上可接受的盐。11.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该covid-19是中度严重程度的。12.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中在门诊患者基础上进行米非司酮或其药学上可接受的盐和/或类似物、以及氨氯地平或其药学上可接受的盐的施用。13.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中米非司酮或其药学上可接受的盐和/或类似物、以及氨氯地平或其药学上可接受的盐的施用在感染部位提供治疗有效血浆浓度或治疗有效浓度的米非司酮或其药学上可接受的盐和/或类似物，并且在感染部位提供治疗
有效血浆浓度或治疗有效浓度的氨氯地平或其药学上可接受的盐。14.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该米非司酮或其药学上可接受的盐和/或类似物的治疗有效血浆浓度为500ng/ml至12,000ng/ml。15.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该氨氯地平或其药学上可接受的盐的治疗有效血浆浓度为0.1至10ng/ml。16.如权利要求15所述的方法，其中该氨氯地平或其药学上可接受的盐的治疗有效血浆浓度为0.5至10ng/ml。17.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该米非司酮或其药学上可接受的盐和/或类似物的治疗有效剂量为每天至少约300mg。18.如权利要求17所述的方法，其中该米非司酮或其药学上可接受的盐和/或类似物的治疗有效剂量为每天至少约600mg。19.如权利要求17所述的方法，其中该米非司酮或其药学上可接受的盐和/或类似物的治疗有效剂量为每天至少约1200mg。20.如权利要求19所述的方法，其中该米非司酮或其药学上可接受的盐和/或类似物的治疗有效剂量为每天约1200mg。21.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该氨氯地平或其药学上可接受的盐的治疗有效剂量是每天至少约5mg。22.如权利要求21所述的方法，其中该氨氯地平或其药学上可接受的盐的治疗有效剂量是每天至少约10mg。23.如权利要求22所述的方法，其中该氨氯地平或其药学上可接受的盐的治疗有效剂量是每天约10mg。24.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该治疗有效剂量的米非司酮或其药学上可接受的盐和/或类似物以及该治疗有效剂量的氨氯地平或其药学上可接受的盐被施用2至14天。25.如权利要求24所述的方法，其中该治疗有效剂量的米非司酮或其药学上可接受的盐和/或类似物以及该治疗有效剂量的氨氯地平或其药学上可接受的盐被施用3至12天。26.如权利要求25所述的方法，其中该治疗有效剂量的米非司酮或其药学上可接受的盐和/或类似物以及该治疗有效剂量的氨氯地平或其药学上可接受的盐被施用5至10天。27.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中在患有covid-19的该个体疾患发作或确认该个体患有covid-19的24小时至72小时内开始施用，以较早者为准。28.如权利要求27所述的方法，其中在患有covid-19的该个体疾患发作或确认该个体患有covid-19的24小时内开始施用，以较早者为准。29.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该个体暴露于sars-cov-2的风险升高。30.如权利要求29所述的方法，其中该个体是卫生保健工作者。31.如权利要求29所述的方法，其中该个体位于已报告sars-cov-2持续社区传播的地区。32.如权利要求29所述的方法，其中该个体与患有covid-19的一个人或多个人有过密切接触。33.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该个体患重度疾患的风险升高。
34.如权利要求33所述的方法，其中该个体的年龄是60岁或更大。35.如权利要求33所述的方法，其中该个体患有严重的慢性医学病症。36.如权利要求35所述的方法，其中该慢性医学病症选自肺病、需要口服药物或胰岛素治疗的糖尿病(2型)、高血压、心血管疾病。37.如权利要求33所述的方法，其中该个体具有静息时低于110mmhg收缩压的基线血压。38.如权利要求33所述的方法，其中该个体的身体质量指数≥30。39.如前述权利要求中任一项所述的方法，该方法进一步包括对该个体进行关于sars-cov-2感染的测试。40.如前述权利要求中任一项所述的方法，该方法进一步包括监测该施用期间的不良事件。41.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中米非司酮或其药学上可接受的盐和/或类似物、以及氨氯地平或其药学上可接受的盐是口服施用的。42.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中米非司酮或其药学上可接受的盐和/或类似物、以及氨氯地平或其药学上可接受的盐被配制成适于口服施用的胶囊或片剂。43.如前述权利要求中任一项所述的方法，该方法进一步包括施用抗病毒药物。44.如权利要求43所述的方法，其中该抗病毒药物选自奥司他韦、瑞德西韦、干扰素、甲磺酸卡莫司他、甲磺酸萘莫司他、羟氯喹、氯喹、伊维菌素、利巴韦林、阿德福韦、替诺福韦、阿昔洛韦、溴夫定、西多福韦、福米韦森、膦甲酸、更昔洛韦、喷昔洛韦、金刚烷胺、金刚乙胺和扎那米韦。

技术总结
提供了一种治疗COVID-19和/或预防SARS-CoV-2感染的方法，该方法包括：向有需要的个体施用治疗有效剂量的米非司酮或其药学上可接受的盐和/或类似物，以及治疗有效剂量的氨氯地平或其药学上可接受的盐。地平或其药学上可接受的盐。


技术研发人员：帕特里克
受保护的技术使用者：丹尼尔
技术研发日：2021.07.19
技术公布日：2023/9/20