具有薄膜润滑剂的药物注射止挡件的制作方法

1.本公开内容总体涉及一种具有低水平润滑剂的注射设备。更具体地，本公开涉及具有弹性体止挡件的注射设备以及制造和使用该设备的方法，该止挡件具有与止挡件的表面相互作用的低水平润滑剂。


背景技术：

2.用于递送药物的注射设备(例如，注射器、自动注射器)包括针筒和止挡件。止挡件可滑动地装在针筒内，并可以具有固定于其的柱塞杆，用于致动注射器和递送药物。液体润滑剂(例如，硅油)通常设置在注射设备中，以减少止挡件和针筒之间的滑动摩擦，并改善它们之间的密封。预填充式注射设备可作为既储存又递送药物的方式。然而，存在于注射设备中的液体润滑剂可能会扩散到包含在注射设备中的药物中，并可能被注射到患者体内。硅油可能在生物药物方面引起特别的关注，因为硅油会引起某些蛋白质的聚集，从而使生物药物无法用于注射。


技术实现要素：

3.根据一方面(“方面1”)，一种注射器包括构造成保持治疗剂的针筒以及至少部分地定位在针筒内的柱塞杆。柱塞杆包括具有弹性体主体的止挡件、在弹性体主体外部的至少一部分上的固体润滑剂、以及位于固体润滑剂和针筒内部之间的薄膜润滑剂。止挡件上的薄膜润滑剂的质量为约0.3微克至约100微克。
4.根据相对于方面1更进一步的另一方面(“方面2”)，薄膜润滑剂是硅酮，并且固体润滑剂是含氟聚合物。
5.根据相对于方面1或方面2更进一步的另一方面(“方面3”)，止挡件上的薄膜润滑剂和固体润滑剂代表注射器中的全部润滑剂。
6.根据相对于方面1至3中的任一个更进一步的另一方面(“方面4”)，止挡件构造成以小于约15牛的干分离力(脱离力/起步阻力)在针筒内可滑动地运动。
7.根据一方面(“方面5”)，一种注射器包括构造成保持治疗剂的针筒以及至少部分地定位在针筒内的柱塞杆，该柱塞杆包括止挡件。止挡件包括弹性体主体、在弹性体主体外部的至少一部分上的固体润滑剂、以及位于固体润滑剂和针筒内部之间的薄膜润滑剂。止挡件上的润滑剂的(表)面积密度约为0.15微克/平方厘米至约50微克/平方厘米。
8.根据相对于方面5更进一步的另一方面(“方面6”)，薄膜润滑剂是硅酮，并且固体润滑剂是含氟聚合物。
9.根据相对于方面5或方面6更进一步的另一方面(“方面7”)，薄膜润滑剂将止挡件插入到针筒中所需的插入力减少至少约10％。
10.根据相对于方面5至7中的任一个更进一步的另一方面(“方面8”)，薄膜润滑剂将止挡件在针筒内运动所需的分离力减少至少约10％。
11.根据相对于方面5至8中的任一个更进一步的另一方面(“方面9”)，薄膜润滑剂将
止挡件在针筒内运动所需的平均滑行力减少至少约2％。
12.根据相对于方面5至9中的任一个更进一步的另一方面(“方面10”)，止挡件和针筒之间的平均湿滑行力小于5牛。
13.根据相对于方面5至10中的任一个更进一步的另一方面(“方面11”)，薄膜润滑剂的质量以约0.3微克至约50微克的量存在。
14.根据一方面(方面“12”)，一种注射设备包括构造成保持治疗剂的针筒以及至少部分地定位在针筒内的柱塞杆，该柱塞杆包括止挡件。止挡件包括弹性体主体、在弹性体主体外部的至少一部分上的固体润滑剂、以及位于固体润滑剂和针筒内部之间的薄膜润滑剂。存在于治疗剂中的直径等于或大于10微米的颗粒的平均数量约为600或更少，并且直径等于或大于25微米的颗粒的平均数量约为60或更少。
15.根据相对于方面12更进一步的另一方面(“方面13”)，薄膜润滑剂是硅酮，并且固体润滑剂是含氟聚合物。
16.根据相对于方面12或方面13更进一步的另一方面(“方面14”)，存在于止挡件上的薄膜润滑剂的量为约0.3微克至约100微克。
17.根据一方面(“方面15”)，一种将止挡件插入到注射器中的方法包括用薄膜润滑剂润滑止挡件、通气管和针筒中的至少一个；压缩止挡件，使得其直径小于通气管的直径；将止挡件插入到通气管中；将通气管至少部分地定位在针筒内；以及将止挡件插入到针筒中。一旦插入到针筒，止挡件包括约0.3微克至约100微克之间的薄膜润滑剂。
18.根据相对于方面15更进一步的另一方面(“方面16”)，薄膜润滑剂是硅酮。
19.根据相对于方面15或方面16更进一步的另一方面(“方面17”)，与不具有润滑步骤的方法相比，润滑步骤在插入步骤中的至少一个步骤期间减少了至少约5％的插入力。
20.根据相对于方面15至17中的任一个更进一步的另一方面(“方面18”)，包括用治疗剂填充针筒的至少一部分。存在于治疗剂中的直径等于或大于10微米的颗粒的平均数量不超过约600个，并且直径等于或大于25微米的颗粒的平均数量不超过约60个。
21.根据相对于方面15至18中的任一个更进一步的另一方面(“方面19”)，润滑包括用薄膜润滑剂润滑止挡件。该薄膜润滑剂在止挡件上的表面积密度为约0.15微克/平方厘米至约50微克/平方厘米。
22.根据相对于方面15至19中的任一个更进一步的另一方面(“方面20”)，将止挡件插入到针筒中需要小于30牛的插入力。
23.前述方面仅仅是方面，而不应被理解为限制或以其它方式缩小由本公开以其它方式提供的任何发明构思的范围。尽管公开了多个示例，但是仍有其它示例将从以下详细的描述中对本领域技术人员变得明了，以下详细的描述示出和描述了本发明的示意性示例。因此，附图和详细的描述应认为本质上为说明性的而非本质上为限制性的。
附图说明
24.包括附图以提供对本公开的进一步理解，并且附图包含在本说明书中且构成其一部分、示出实施例，并且与描述一起用于阐释本公开的原理。
25.图1是根据一实施例的注射器的示意图；
26.图2是根据一实施例的图1的注射器内的止挡件的剖视图；
27.图3是根据一实施例的将止挡件定位在注射器内的方法的流程图；
28.图4a和4b是根据示例2的对于在空的注射器中的多个止挡件样品的力位移数据图表；
29.图5是根据示例2的对于多个止挡件样品的分离力数据图表；
30.图6a是根据示例3的对于非润滑的止挡件样品通过通气管的力位移数据图表；
31.图6b是根据示例3的对于润滑的薄膜止挡件样品通过通气管的力位移数据图表；
32.图7是根据示例4的对于多个止挡件和针筒系统的分离力数据图表；
33.图8是根据示例4的对于多个止挡件和针筒系统的最大滑行力数据的图表；以及
34.图9a-9f是根据示例4的对于在填充的注射器中的多个止挡件样品的力位移数据图表。
具体实施方式
定义和术语
35.本公开不旨在以限制性方式进行阅读。例如，应在本领域技术人员将归因于此类术语的含义的上下文中广义地阅读本技术中使用的术语。
36.关于不准确的术语，术语“约”和“大约”可互换使用。如相关领域的普通技术人员所理解和容易确定的，合理地接近所述测量值的测量值偏离所述测量值的量合理地小。这样的偏离可归因于例如测量误差、测量值和/或制造设备校准的差异、读取和/或设定测量值的人为错误、考虑到与其它部件相关的测量值的差异为了优化性能和/或结构参数而进行的微调、特定的实施场景、由人或机器对物体进行的不精确的调节和/或操纵、和/或类似物。在确定了相关领域的普通技术人员不会迅速地确定这种合理小差异值的情况下，则术语“约”和“大约”可理解为是所述值加减10％。各种实施例的描述
37.本领域的技术人员将容易理解，本公开的多个方面可通过构造成执行预期功能的任何数量的方法和设备来实现。还应注意的是，本文参考的附图并非都按比例绘制，并且可扩大以示出本技术的各个方面，且在这方面，附图不应被解释为是限制性的。i.药物注射设备
38.首先参考图1，提供了药物注射设备(例如注射器)100的实施例，用于将至少一种治疗剂150递送给患者。合适的治疗剂150包括但不限于小分子药物、生物制品、抗体、反义基因、rna干扰、基因治疗、原生和胚胎干细胞、疫苗，以及任何生物活性化合物，及其组合。本公开范围内其它合适的药物注射设备包括例如自动注射器。
39.图1的图示注射器100包括针筒110、具有止挡件200的柱塞杆120、以及穿刺元件(例如，针)170，为便于讨论，本文也可以将针筒称为芯筒管，下文将进一步描述其中的每一个。注射器100为具有鲁尔锁
tm
(luer-lok
tm
)系统(未示出)的“无针”设备也在本公开的范围内。
40.注射器100的针筒110包含液体治疗剂150以及面向患者的远端112、背离患者的近端113和向内面向液体治疗剂150的内表面115。针筒110可由基本上硬质的材料形成，诸如玻璃材料(例如硼硅酸盐玻璃)、陶瓷材料、一种或多种聚合材料(例如聚丙烯、聚乙烯及其共聚物)、金属材料或塑料材料(例如环烯烃聚合物和环烯烃共聚物)，及其组合。在一些实
施例中，针筒110可由玻璃、树脂、塑料或金属形成，其中在针筒110的内表面115上存在一定量的润滑剂。针筒110还可供给有预填充的液体治疗剂150，或者替代地在使用前将治疗剂150抽吸到针筒110中。
41.注射器100的柱塞杆120可通过使止挡件200朝向针筒110的远端112运动而在针筒110内运动，以充入(充注)和/或放出(排出)治疗剂150。柱塞杆120包括从柱塞杆120的近端113延伸的头部122。止挡件200在柱塞杆120的远端114处联接于柱塞杆120的相对端。图1的图示止挡件200经由一个或多个密封肋部201、202接触针筒110的内表面，但是止挡件200上可以存在任何数量的密封肋部和/或非密封肋部。如本文所用，术语“密封肋部”是指止挡件的肋部，它与针筒110的内表面115接触，以防止空气或其它污染物进入针筒110或防止治疗剂150从针筒110流出。如本文所用，“非密封”肋部是指不接触内表面115或是接触针筒110的内表面115的肋部，使得空气(或其它污染物)和/或治疗剂150可以通过这种肋部。
42.如图1所示，止挡件200可以相对于治疗剂150定位在针筒110中的预定位置处。治疗剂150具有液体高度h2，这取决于治疗剂150在针筒110中的体积。止挡件200可位于治疗剂150上方预定的止挡件高度或“顶部空间”h1处，该高度可从治疗剂150的顶面到止挡件200最近的密封肋部201来测量。可以选择顶部空间h1来控制针筒110中的在止挡件200和治疗剂150之间的空气量。在一些实施例中，顶部空间h1小于约25毫米、小于约23毫米、小于约21毫米、小于约19毫米、小于约17毫米、小于约15毫米、小于约13毫米、小于约10毫米、小于约8毫米、小于约5毫米、小于约3毫米、小于约2毫米、小于约1毫米或小于约0.5毫米。顶部空间体积可以通过顶部空间高度h1乘以针筒100的内部横截面积，减去止挡件200的朝向治疗剂150延伸超出止挡件200的密封肋部201的任何体积来计算。在一些实施例中，最小化顶部空间h1可能是有利的，以减少或避免治疗剂150在注射器100中的积聚。止挡件200将在下文第二节进一步描述。
43.如图1所示，注射器100的针170可联接于针筒110的远端112。应当理解，针的描绘是代表性的，因为注射器100可以是“无针”和/或不联接于针筒的，如自动注射器设备中的情况。针170构造成刺穿患者的皮肤，并通过按压柱塞杆120的头部122将治疗剂150注入患者体内。在针170是可移除的情况下，当将针170联接至针筒110和/或将针170与针筒110分离时，应注意使针筒110中的任何细菌污染最小化。针170包含用于使患者舒适的润滑剂而不影响暴露于注射器100中的治疗剂150的润滑剂在本公开的范围内。ii.止挡件
44.接下来参考图2，止挡件200被更详细地示出，并包括弹性体主体210、设置在弹性体主体210的外表面的至少一部分上的固体润滑剂220、以及设置在固体润滑剂220和针筒110的内表面115之间的薄膜润滑剂230。止挡件200应当具有较低的空气和液体渗透性，以使针筒110(图1)内的液体泄漏最小化，以及在充入和/或放出治疗剂150时使止挡件200与针筒110(图1)的内表面115之间的空气引入最小化。以这种方式，止挡件200可以抵御针筒110中的细菌污染。止挡件200还应当具有相对于针筒110的低摩擦可滑动性，以有助于治疗剂150在针筒110内的充入(充注)和/或放出(排出)，如下文所述。
45.止挡件200的弹性体主体210可以包括适合于将会由本领域技术人员容易地识别的应用的任何弹性体主体，例如丁基、卤代丁基、溴代丁基和/或氯代丁基橡胶、硅酮、腈、苯乙烯丁二烯、聚氯丙烯、乙丙二烯、含氟弹性体、热塑性弹性体主体(tpe)、热塑性硫化物
(tpv)，或上述任何材料的混合物和/或共聚物。在其它实施例中，止挡件200可由非弹性体材料构成，诸如塑料(例如聚丙烯，聚碳酸酯和聚乙烯)、热塑性塑料以及诸如乙烯-(全氟-乙烯-丙烯)共聚物(efep)，聚偏二氟乙烯(pvdf)和全氟烷氧基聚合物树脂(pfa)之类的含氟聚合物材料。
46.止挡件200的固体润滑剂220在本文中也可称为涂层、聚合物层、层合层或多孔层，并构造成至少部分地覆盖弹性体主体210的表面。在一些实施例中，固体润滑剂220可以是聚合物或膨胀型聚合物的单层，或者固体润滑剂220可以是多层构造。固体润滑剂220可以包括致密的内层或开口的微结构内层，以有助于与下置的弹性体主体210的相互作用，诸如在固体润滑剂220的孔隙(未示出)内接纳弹性体主体210。类似地，固体润滑剂220也可以包括致密的外层或开口的微结构外层，以有助于固体润滑剂220与薄膜润滑剂230的相互作用，诸如在固体润滑剂220的孔隙(未示出)内接纳薄膜润滑剂230。孔隙可以定义为固体润滑剂220的微结构内的节点和原纤维之间的空间。
47.固体润滑剂220可由含氟聚合物构成，包括但不限于聚四氟乙烯(ptfe)、膨胀型聚四氟乙烯(eptfe)、致密eptfe以及其共聚物和组合。其它可能用作固体润滑剂220的含氟聚合物包括但不限于氟化乙烯丙烯(fep)、乙烯四氟乙烯(etfe)、聚氟乙烯、聚偏二氟乙烯(例如，聚(偏氟乙烯-四氟乙烯)(vdf-co-tfe)、聚(偏氟乙烯-三氟乙烯)(vde-co-trfe))、全氟丙基乙烯基醚、全氟烷氧基聚合物、以及它们的共聚物和组合，如果期望，含氟聚合物可以进行膨胀。又一种可能用作固体润滑剂220的聚合物包括聚乙烯(例如，膨胀型超高分子量聚乙烯(euhmwpe)，诸如授予sbriglia的美国专利第9926416号中所述)。
48.固体润滑剂220的厚度可以小于约30微米、小于约25微米、小于约20微米、小于约15微米、小于约10微米、或小于约5微米。在一些实施例中，固体润滑剂220的厚度可以从约0.5微米至约20微米、约1微米至约15微米、约1微米至约10微米、约5微米至约10微米、约1微米至约5微米、或约7微米至约15微米。固体润滑剂220和/或弹性体主体210可以用化学蚀刻、等离子体处理、电晕处理、粗化等方式进行预处理或后处理，以改善固体润滑剂220与弹性体主体210和/或薄膜润滑剂230与固体润滑剂220的亲和力和结合力。
49.止挡件200的薄膜润滑剂230构造成定位在固体润滑剂220和针筒110的内表面115之间，并进一步减少止挡件200和针筒110之间的摩擦。在一些实施例中，薄膜润滑剂230提供的水平足以减少注射器100中的摩擦，同时最小化可能扩散到治疗剂150中的薄膜润滑剂230的量，并且同时保持止挡件200和针筒110的内表面115之间相对安全的密封。薄膜润滑剂230可以通过固体润滑剂220的化学和/或物理特征与固体润滑剂220相互作用，使得固体润滑剂220协助将薄膜润滑剂230保持在止挡件200上，而不是扩散到治疗剂150中。例如，薄膜润滑剂230可以结合到(包含到)固体润滑剂220的节点和/或原纤维上和/或孔隙(未示出)中。尽管薄膜润滑剂230在图2中示出为连续的涂层，但薄膜润滑剂230仅覆盖固体润滑剂220的(一个或多个)离散(分立)区域也在本公开的范围内。
50.在至少实施例中，薄膜润滑剂230通过喷涂止挡件或通过将止挡件200与包含一定量的薄膜润滑剂230的另一基材(例如，涂覆管)接触而直接涂覆到止挡件200的固体润滑剂220上。薄膜润滑剂230也可以被烘烤或交联到止挡件200的固体润滑剂220上。将薄膜润滑剂230直接施加到止挡件200的固体润滑剂220上可以有助于防止薄膜润滑剂230扩散到治疗剂150中。如本文进一步描述的那样，薄膜润滑剂230也可以通过通气管或插入管(未示
出)或通过针筒110施加至止挡件200的固体润滑剂220。在一些实施例中，薄膜润滑剂230可以直接施加至针筒110。此外，薄膜润滑剂230可以施加至针筒110的有限数量的部分，以减少系统中薄膜润滑剂230的总量。在实施例中，薄膜润滑剂230可以只施加在针筒110的上部部分上，该上部部分在未使用构造中将与止挡件200接触，而薄膜润滑剂230可以不存在于针筒110的下部部分，该下部部分在使用构造中将与治疗剂150和止挡件200接触。
51.薄膜润滑剂230可以是任何固体或液体润滑剂。在一些实施例中，薄膜润滑剂230是硅油。在其它实施例中，薄膜润滑剂230可以是诸如聚山梨醇酯之类的另一种润滑剂。此外，薄膜润滑剂230可以进行化学或物理改变，以改善其对固体润滑剂220的亲和力，从而减少会从止挡件200中移除的薄膜润滑剂230的量。在一些实施例中，薄膜润滑剂构造成对固体润滑剂220的亲和力大于针筒110和/或治疗剂150。
52.施加至止挡件200的薄膜润滑剂230的量可以不同。在至少实施例中，薄膜润滑剂230以“低”水平施用，其用量可以是每个止挡件200约0.3微克至约100微克。施加至止挡件200的薄膜润滑剂230的量可以是从约0.3微克至约100微克、从约5微克至约100微克、从约0.3微克至约90微克、约5微克至约90微克、约0.3微克至约80微克、约5微克至约80微克、约0.3微克至约70微克、约5微克至约70微克、约0.3微克至约60微克、约5微克至约60微克、约0.3微克至约50微克、约5微克至约50微克、约0.3微克至约40微克、约5微克至约40微克、约0.3微克至约30微克、从约5微克至约30微克、从约0.3微克至约20微克、从约5微克至约20微克、从约0.3微克至约10微克、从约5微克至约10微克。就表面密度而言，对于表面积为2平方厘米的1毫升止挡件200，存在于止挡件200上的薄膜润滑剂230的量可从约0.15微克/平方厘米至约50微克/平方厘米、从约2.5微克/平方厘米至约50微克/平方厘米、从约0.15微克/平方厘米至约45微克/平方厘米、从约2.5微克/平方厘米至约45微克/平方厘米、从约0.15微克/平方厘米至约40微克/平方厘米、从约2.5微克/平方厘米至约40微克/平方厘米、从约0.15微克/平方厘米至约35微克/平方厘米、从约2.5微克/平方厘米至约35微克/平方厘米、从约0.15微克/平方厘米至约30微克/平方厘米、从约2.5微克/平方厘米至约30微克/平方厘米、从约0.15微克/平方厘米至约25微克/平方厘米、从约2.5微克/平方厘米至约25微克/平方厘米、从约0.15微克/平方厘米至约20微克/平方厘米、从约2.5微克/平方厘米至约20微克/平方厘米、从约0.15微克/平方厘米至约15微克/平方厘米、从约2.5微克/平方厘米至约15微克/平方厘米、从约0.15微克/平方厘米至约10微克/平方厘米、从约2.5微克/平方厘米至约10微克/平方厘米、从约0.15微克/平方厘米至约5微克/平方厘米、从约2.5微克/平方厘米至约5微克/平方厘米。当然，表面密度可以根据止挡件200的尺寸而变化。
53.施加至止挡件200的固体润滑剂220的少量薄膜润滑剂230以及薄膜润滑剂230与固体润滑剂220之间的相互作用可以防止薄膜润滑剂230的颗粒在储存或使用注射器100时进入治疗剂150。这种“少量”的薄膜润滑剂230可以用气相色谱(gc)质谱法、电感耦合等离子体(icp)质谱法来测量，和/或通过在注射用水(wfi)暴露于完全组装的注射器100(例如，玻璃针筒110、止挡件220和至少一种治疗剂150)之后在wfi中测量的存在于针筒110中的颗粒的量来测量。例如，治疗剂150中存在的直径大于10微米的平均颗粒数可不超过约600个颗粒/毫升，并且直径大于25微米的平均颗粒数可不超过约60个颗粒/毫升。
54.如上所述，止挡件200能以较低的水平涂覆有薄膜润滑剂230，使得扩散到注射器100内的治疗剂150中的或以其它方式与止挡件200分离的少量薄膜润滑剂230减少或最小
化。薄膜润滑剂230和固体润滑剂220之间的相互作用也可具有助于将薄膜润滑剂230保持在止挡件200上。
55.与没有薄膜润滑剂的止挡件相比，薄膜润滑剂230可以使止挡件200进入针筒110的平均插入力降低。在一些实施例中，与没有薄膜润滑剂的止挡件相比，薄膜润滑剂230的存在可使平均插入力降低约10％、约15％、约20％、约25％、约30％，或更多。在一些实施例中，插入力(即，把止挡件插入到针筒中所需的力)可以小于35牛、小于30牛、小于25牛、小于20牛，或在包括这些数值中的作为端点的任何两个的任何范围内。在至少一实施例中，对于1毫升注射器100来说，将止挡件200通过通气管插入到针筒110中的插入力可以是约20牛至约30牛。
56.与没有薄膜润滑剂的止挡件相比，薄膜润滑剂230可以使止挡件200在针筒110中的分离力(起步阻力)降低。在某些实施例中，与没有薄膜润滑剂的止挡件相比，薄膜润滑剂230的存在可使(湿或干)分离力降低约10％、约15％、约20％、约25％或更多。在一些实施例中，止挡件200和针筒110之间的干分离力(即，在针筒中没有任何液体的情况下起初使止挡件运动所需的力)可以小于约15牛、小于约12.5牛、小于约10牛、小于约7.5牛、或小于约5牛。在一些实施例中，对于1毫升注射器100，止挡件200和针筒110之间的干分离力可以为约8牛至约12牛。此外，在一些实施例中，湿分离力(即，在针筒中具有液体的情况下起初使止挡件运动所需的力)可以小于约15牛、小于约10牛、小于约7牛、小于约5牛，或在包括这些数值中的作为端点的任何两个的任何范围内。在至少一实施例中，止挡件200和针筒110之间的湿分离力可以是约7牛至约10牛。
57.下表列出了没有薄膜润滑剂的止挡件(“无润滑剂”)与具有本文所述的薄膜润滑剂230的在其它方面等同的止挡件200(“低润滑剂”)的估计干和湿平均分离力(起步阻力)值。表1：不同尺寸的止挡件的估计分离力
58.与没有薄膜润滑剂的对比止挡件相比，薄膜润滑剂230还可以使止挡件200在针筒110中的平均滑行力降低。在一些实施例中，与没有薄膜润滑剂230的止挡件相比，薄膜润滑剂230的存在可使平均滑行力降低约2％、约5％、约10％、约15％、约20％、约25％或更多。在一些实施例中，与没有薄膜润滑剂的止挡件相比，所公开的止挡件200可以表现出等同的滑行力，但插入力和/或分离力(起步阻力)更低。
59.在一些实施例中，最大湿滑行力(即，一旦止挡件在具有液体的针筒中开始运动，则使止挡件在针筒中运动所需的最大力)和/或平均湿滑行力(即，一旦止挡件在具有液体的针筒中开始运动，则使止挡件在针筒中运动所需的平均力)可以小于10牛、小于9牛、小于8牛、小于7牛、小于6牛、小于5牛、小于4牛、小于3牛，或在包括这些数值中的作为端点的任何两个的任何范围内。例如，对于1毫升注射器100，止挡件200和针筒110之间的平均湿滑行力可以为约3牛至约5牛。对于1毫升注射器100，止挡件200和针筒110之间的最大湿滑行力
可以为约5牛至约8牛。
60.此外，与没有薄膜润滑剂的止挡件相比，止挡件200还可以表现出止挡件200与针筒110的内表面115之间的改善的或等同的密封性。在一些实施例中，这种密封性可以使用容器封闭完整性测试方法进行评估，如下文进一步描述的。iii.组装方法
61.现在参考图3，示出了将止挡件200插入到针筒110中的方法300。方法300包括：涉及压缩止挡件200的压缩步骤305、涉及将止挡件200插入到通气管或插入管(图中未示出)中的第一插入步骤310、涉及将通气管定位在针筒110中的定位步骤315、以及涉及将止挡件200插入到针筒110中的第二插入步骤320。方法300还包含一个或多个润滑步骤，包括涉及用薄膜润滑剂230润滑止挡件200的润滑步骤302、涉及用薄膜润滑剂230润滑通气管的润滑步骤303、和/或涉及用薄膜润滑剂230润滑针筒110的润滑步骤304。止挡件200首先被压缩，使得其在压缩步骤305中可装入通气管内。止挡件200能够可选地在润滑步骤302中进行润滑，或者在压缩步骤305之前以其它方式涂覆有薄膜润滑剂230。
62.然后，在第一插入步骤310中，压缩止挡件200可插入到通气管中。通气管的直径小于针筒110的内径d1(参见图1)。在第一插入步骤310期间将止挡件200插入通气管之前，通气管在润滑步骤303期间也能够可选地用薄膜润滑剂230润滑。在通气管用薄膜润滑剂230润滑的实施例中，止挡件200在插入到通气管中之前可以不被润滑，并且可以通过与通气管的内部表面上的薄膜润滑剂230接触而被涂覆有薄膜润滑剂230。一旦止挡件200插入到通气管中，通气管就在定位步骤315中定位在针筒110内。作为在润滑步骤302期间对止挡件200进行润滑和/或在润滑步骤303期间对通气管进行润滑的附加或替代，在润滑步骤304期间，针筒110的内部也能够可选地用薄膜润滑剂230进行润滑。然后，止挡件200可以在第二插入步骤320期间插入到针筒110中。使止挡件200从通气管运动到针筒110中可以通过使用插入杆完成。插入系统和方法的另外的示例在戈尔同仁公司(w.l.gore&associates)的pct公开第wo 2020/112612号中公开。在一些实施例中，止挡件200可以通过真空插入、用通气管或其组合插入到针筒110中。
63.本领域技术人员将容易理解，本公开的各方面可通过构造成执行预期功能的任何数量的方法和设备来实现。还应注意的是，本文中参考的附图和/或图片不一定是按比例绘制，而有可能放大以说明本公开的各个方面，并且就此而言，附图和/或图片不应理解为限制性的。
64.图1和2中所描绘的注射器和止挡件提供为注射器的各种特征的示例，并且尽管所示出的特征的组合被认为显然在本公开的范围内，但是该示例及其图示并不意味着暗示本文提供的发明构思限于从更少的特征、附加特征或替代特征到图1和2所示的那些特征中的一个或多个。测试方法
65.应当理解的是，尽管以下描述了某些方法和设备，但是可以替代地用由本领域普通技术人员确定的其它方法或设备。润滑剂(硅酮)的定量
66.为了确定存在于止挡件上的硅酮的量，用适当的机溶剂对止挡件进行萃取(即回流萃取或在高温下超声处理)，有机溶剂本例中为正庚烷。然后用石墨炉原子吸收光谱法
(gf-aas)使用标准添加法确定完全可萃取的硅酮。通过gf-aas测量机可溶硅(si)，并计算出聚二甲基硅氧烷(pdms)的si含量为38重量％(重量百分比)。对被测试的每种类型的止挡件来说，对多个止挡件的数据进行平均。插入力方法
67.插入力是用instron utm进行测量的(压缩测试，在20毫米/分钟下预载为0.02牛，测试速度为40mm/s，测试标准结束为70牛，数据采集速率为1毫秒)。通过通气管将每种柱塞类型(润滑和非润滑)的六个柱塞插入到针筒中来测试插入力。分离和滑动摩擦测试
68.通过使用通气管止挡件插入机将止挡件插入到空的注射器(用于“干”的测量)或填充有0.96毫升注射用水(wfi)的注射器(用于“湿”的测量)中来测量分离力和平均滑动力。所用的注射器是具有29号1/2英寸针的桩形针设计。在不使止挡件运动或不干扰止挡件的情况下，将与止挡件相匹配的适当柱塞杆装入组装好的注射器系统中。该系统被放置到力位移分析仪的保持件中，测试速度为250毫米/分钟，之后获得力位移数据。记录获得的最大力。使用的力移位仪器是ta xt plus(质构仪)质地分析仪和ta 270n注射器测试夹具(汉密尔顿市，马萨诸塞州)或zwick utm。容器封闭完整性测试
69.每个注射器都填充有wfi到标称值。注射器中的wfi不包含蓝色的痕迹(溶液或色素)。将待检的止挡件装入注射器中。然后将注射器浸入0.1％(每升1克)的亚甲基蓝溶液中，并且根据usp 1207的规定，使用豪格包装真空腔室/系统(haug pack vac chamber/system)将外部压力降至27千帕，持续10分钟。然后将压力恢复到大气压，并将注射器浸没30分钟。然后冲洗小瓶的外部。如果注射器不包含蓝色溶液的痕迹，则认为止挡件通过了测试。不可见的颗粒表征
70.通过微流成像(mfi)对包括硅酮在内的显微镜下才可见的颗粒进行表征。注射器针筒填充有wfi，并如前所述插入了止挡件。将样品倒置20次，用flowcam vs-1微流成像仪分析喷出的wfi，该仪器具有10倍物镜、10倍准直器和fc100x2 100微米的10倍流动池。示例示例1：制备止挡件
71.以下所有的示例都使用了1毫升长的注射器止挡件。每个止挡件都使用硅油作为薄膜润滑剂进行了测试。所测试的止挡件分类如下：对照1和对照2的止挡件没有添加硅酮，然而如下面的表2所示，在对照2的止挡件上发现了微量的硅酮。“sa”止挡件通过使该止挡件与其它涂覆有硅酮的止挡件接触并搅动这些止挡件而涂覆有硅酮薄膜。“sv”止挡件通过对通气管进行润滑而涂覆有硅酮薄膜，止挡件用该通气管插入到其相应的针筒中。sa和sv止挡件两者都是用供应商1的通气管插入的，但是sv通气管在插入之前已经用痕量的硅酮进行了处理。“svt”止挡件以与sv类似的方式用硅酮进行了润滑，但用的是来自供应商2的通气管。来自两家供应商的不锈钢管通常根据授予larose的美国专利第10369292号的教导来制备。存在于每个止挡件上的硅酮的量都是使用以上概述的程序确定的，结果在下表2列出。该程序的定量限制为：对照组1为0.6微克/止挡件，其余止挡件为1.3微克/止挡件，不确定度以k＝2计算。
表2：每种类型的止挡件上的平均硅酮量止挡件可提取的硅酮量[微克/止挡件]对照1《0.6对照22.5
±
1.0sa8.7
±
2.6sv4.7
±
1.4stv2.3
±
0.9
[0072]
由于用于确定止挡件上的硅酮量的程序是破坏性的，因此在下面的示例测试中没有使用与用于确定硅酮量的止挡件相同的止挡件。而是，使用了类似的止挡件，这些止挡件通过同样的方法制备，因此应当包含类似的硅酮水平。以下示例中使用的对照止挡件最接近于对照2，并且在下文中可以简单地称为“对照”。示例2：容器封闭完整性和干滑动性能
[0073]
对20个具有薄膜润滑剂的止挡件的注射器进行了容器封闭完整性的测试。没有样品示出具有蓝色染料渗入的证据。
[0074]
现在参考图4，将用于插入到空的裸玻璃注射器针筒(上面没有固体或液体润滑剂)中的每个止挡件样品的力位移数据绘制出来。从这个数据中，可以确定分离力和平均滑行力。如图所示，与非润滑的对照组相比，涂覆有薄膜润滑剂的止挡件显示出更一致的滑动力曲线。
[0075]
接下来参考图5，绘制出了每个止挡件样品的干分离力。如图所示，与非润滑的对照组相比，涂覆有薄膜润滑剂的每个止挡件都表现出显著较低的干分离力。这种降低表明，虽然存在于止挡件上的硅酮水平很低，但薄膜润滑剂仍然对止挡件开始运动和继续运动所需的力提供了益处。示例3：插入力
[0076]
在该示例中，将具有和不具有薄膜润滑剂(即，硅油)的止挡件经由通气管插入到针筒中，并测量插入力。所测试的止挡件是1毫升长的gore improject。通过将止挡件(n＝108)放置到小容器中并将1微升的道康宁360(dow corning 360)硅油加入到容器中来制备出因存在薄膜润滑剂而具有低硅酮水平的止挡件样品。容器被翻转，直到所具有的止挡件都被均匀地涂覆。“通用”的止挡件(可从西氏氟乐泰科(west )获得)旨在作为比较示例来测试。然而，通用的止挡件超过了仪器的最大插入力，无法使用相同的通气管(具有相同的通气管几何形状)插入到针筒内。结果总结在下面的表3中，并且对应的通过通气管的力位移数据在图6中示出。表3：插入力结果表3：插入力结果
[0077]
如以上表3所示，薄膜润滑剂的添加使得用通气管将止挡件插入到针筒中所需的插入力显著降低。
示例4：湿分离力和滑行力测试
[0078]
在这个示例中，对一些止挡件和针筒进行了分离力和滑行力的测试。止挡件是非润滑的、用薄膜润滑剂润滑的、或者是“通用”止挡件(非润滑或润滑的柱塞是1毫升长的gore improject。通用的柱塞是具有b2涂层的west)。止挡件插入到非润滑的针筒或润滑的针筒中(针筒是肖特(schott)1毫升长的针筒，其通过使用zebrasci flex fp喷雾系统和道康宁360硅油进行硅化)。止挡件和针筒的系统被贴标签，如下表4所示。所施加的薄膜润滑剂是硅油，因此包括薄膜润滑剂的止挡件和/或针筒在下文中也可称为“硅化”。表4：止挡件和针筒系统的样品标签样品针筒止挡件a非硅化非硅化b非硅化低硅化c非硅化通用d低硅化非硅化e低硅化低硅化f低硅化通用
[0079]
用于分离力(或松脱力)和滑行力测试的样品是使用戈尔(gore)止挡件的手动通气管插入夹具以及用于西氟罗泰克(west fluorotec)止挡件的格罗宁根(groninger)机械止挡件机器进行制备的。每个样品都填充有1毫升的注射用水(wfi)。对每种构造(a-f)的六个样品就湿分离力和滑行力进行了测试。
[0080]
图7和下面的表5中总结了湿分离力的数据。图8和下面的表6和7中总结了湿滑行力的数据。图8和表6示出了最大滑行力，而表7示出了平均滑行力。图9示出了每组样品的对应滑动曲线。表5：湿分离力结果样品平均(牛)最小(牛)最大(牛)标准偏差(牛)a13.1311.9214.310.825b10.419.2211.390.758c8.486.3810.591.363d8.776.5511.571.855e7.044.179.381.908f8.307.159.340.837表6：最大湿滑行力结果样品平均(牛)最小(牛)最大(牛)标准偏差(牛)a9.217.7210.941.178b6.906.337.340.390c39.0534.1743.783.492d7.094.209.031.912e5.604.307.461.197f32.9826.6536.253.403表7：平均湿滑行力结果
样品平均(牛)最小(牛)最大(牛)标准偏差(牛)a5.174.816.070.475b4.434.094.890.347c22.2819.1426.632.760d4.202.625.191.080e3.812.564.800.756f18.2913.5119.882.432
[0081]
如图7至9和表5至7所示，施加薄膜润滑剂(诸如硅油)可显著降低止挡件和针筒系统的分离力(起步阻力)和滑行力。关于分离力，具有非硅化止挡件的非硅化针筒的平均分离力最高，其次是具有低硅化止挡件的非硅化针筒，然后是具有通用柱塞的非硅化针筒。关于滑行力，使用通用止挡件的非硅化针筒和使用通用止挡件的低硅化针筒的滑行力最高。与其余样品相比，非硅化的针筒和非硅化的止挡件示出次高的最大滑行力。施加“低”水平的薄膜润滑剂减少了分离力和/或滑行力，同时也将系统中的润滑剂的量最小化。示例5—示例3和4的硅酮定量
[0082]
存在于示例3和4中的每个止挡件和针筒上的硅酮的量使用以上概述的程序来确定，并计算出结果，这些结果分别在表8和9中记载。对于该示例，硅(硅酮)的定量限制为0.3微克/止挡件和0.5微克/针筒。表8：每种类型的止挡件上的平均总硅酮止挡件可提取的硅酮量[微克/止挡件]非硅化的戈尔止挡件《0.30低硅化的戈尔止挡件10.8西氏氟乐泰科的止挡件41表9：每种类型的针筒上的平均总硅酮针筒可提取的硅酮量[微克/针筒]非硅化针筒《0.50低硅化针筒6.5示例6—不可见(显微镜下才可见)的颗粒表征
[0083]
如上所述，用mfi对包含具有薄膜润滑剂的止挡件(样品b)的注射器进行了颗粒测试。表10中的结果是3次重复运行的平均值。硅酮颗粒具有图像分析进行识别。表10：样品b的平均颗粒数
[0084]
以上已大致地和参考特定实施例地描述了本技术的发明。本领域技术人员将明了的是，在不偏离本公开的范围的情况下，可对各实施例进行各种改型和改变。因此，各实施例旨在覆盖本发明的改型和变型，只要它们落入所附权利要求及其等同的范围内。

技术特征：
1.一种注射器，包括：针筒，所述针筒构造成保持治疗剂；柱塞杆，所述柱塞杆至少部分地定位在所述针筒内，所述柱塞杆包括止挡件，所述止挡件包括：弹性体主体；在所述弹性体主体的外部的至少一部分上的固体润滑剂；以及薄膜润滑剂，所述薄膜润滑剂定位在所述固体润滑剂和所述针筒的内部之间，其中，所述止挡件上的所述薄膜润滑剂的质量为约0.3微克至约100微克。2.如权利要求1所述的注射器，其特征在于，所述薄膜润滑剂是硅酮，并且所述固体润滑剂是含氟聚合物。3.如权利要求1或权利要求2所述的注射器，其特征在于，所述止挡件上的所述薄膜润滑剂和所述固体润滑剂代表所述注射器中的总润滑剂。4.如权利要求1至3中的任一项所述的注射器，其特征在于，所述止挡件构造成以小于约15牛的干分离力在所述针筒内可滑动地运动。5.一种注射器，包括：针筒，所述针筒构造成保持治疗剂；柱塞杆，所述柱塞杆至少部分地定位在所述针筒内，所述柱塞杆包括止挡件，所述止挡件包括：弹性体主体；在所述弹性体主体的外部的至少一部分上的固体润滑剂；以及薄膜润滑剂，所述薄膜润滑剂定位在所述固体润滑剂和所述针筒的内部之间，其中，所述润滑剂在所述止挡件上的表面积密度约为0.15微克/平方厘米至约50微克/平方厘米。6.如权利要求5所述的注射器，其特征在于，所述薄膜润滑剂是硅酮，并且所述固体润滑剂是含氟聚合物。7.如权利要求5或权利要求6所述的注射器，其特征在于，所述薄膜润滑剂将所述止挡件插入到所述针筒中所需的插入力减少至少约10％。8.如权利要求5至7中任一项所述的注射器，其特征在于，所述薄膜润滑剂将所述止挡件在所述针筒内运动所需的分离力减少至少约10％。9.如权利要求5至8中任一项所述的注射器，其特征在于，所述薄膜润滑剂将所述止挡件在所述针筒内运动所需的平均滑行力减少至少约2％。10.如权利要求5至8中任一项所述的注射器，其特征在于，所述止挡件和所述针筒之间的平均湿滑行力小于5牛。11.如权利要求5至9中任一项所述的注射器，其特征在于，所述薄膜润滑剂的质量以从约0.3微克至约50微克的量存在。12.一种注射设备，包括：针筒，所述针筒构造成保持治疗剂；柱塞杆，所述柱塞杆至少部分地定位在所述针筒内，所述柱塞杆包括止挡件，所述止挡件包括：弹性体主体；
在所述弹性体主体的外部的至少一部分上的固体润滑剂；以及薄膜润滑剂，所述薄膜润滑剂定位在所述固体润滑剂和所述针筒的内部之间，其中，存在于所述治疗剂中的直径等于或大于10微米的颗粒的平均数量约为600或更少，并且直径等于或大于25微米的颗粒的平均数量约为60或更少。13.如权利要求12所述的注射器，其特征在于，所述薄膜润滑剂是硅酮，并且所述固体润滑剂是含氟聚合物。14.如权利要求12或权利要求13所述的注射器，其特征在于，所述止挡件上存在的薄膜润滑剂的量为约0.3微克至约100微克。15.一种将止挡件插入到注射器中的方法，包括：用薄膜润滑剂对所述止挡件、通气管和针筒中的至少一个进行润滑；压缩所述止挡件，使得其直径小于所述通气管的直径；将所述止挡件插入到所述通气管中；将所述通气管至少部分地定位在所述针筒内；以及将所述止挡件插入到所述针筒中，其中，一旦插入到所述针筒，所述止挡件包括约0.3微克至约100微克之间的薄膜润滑剂。16.如权利要求15所述的方法，其特征在于，所述薄膜润滑剂是硅酮。17.如权利要求15或权利要求16所述的方法，其特征在于，与不具有润滑步骤的方法相比，润滑步骤在插入步骤中的至少一个步骤期间减少了至少约5％的插入力。18.如权利要求15至17中任一项所述的方法，其特征在于包括用治疗剂填充所述针筒的至少一部分，其中，存在于所述治疗剂中的直径等于或大于10微米的颗粒的平均数量不超过约600个，并且直径等于或大于25微米的颗粒的平均数量不超过约60个。19.如权利要求15至18中任一项所述的方法，其特征在于，润滑步骤包括用所述薄膜润滑剂对所述止挡件进行润滑，所述薄膜润滑剂在所述止挡件上的表面积密度为从约0.15微克/平方厘米至约50微克/平方厘米。20.如权利要求15至19中任一项所述的方法，其特征在于，将所述止挡件插入到所述针筒中的步骤需要小于30牛的插入力。

技术总结
提供了一种包含低水平(即从约0.3微克至约100微克)的薄膜润滑剂的注射器止挡件。该止挡件可定位在注射器或自动注射器的针筒内。止挡件包括弹性体主体、固体润滑剂和薄膜润滑剂。止挡件上存在的薄膜润滑剂的量低于将会在无硅酮的针筒内引起颗粒化的水平。此外，与没有薄膜润滑剂的止挡件相比，低水平的薄膜润滑剂允许更低的分离力(包括湿的和干的)、更低的平均滑动力以及滑行力减少。与没有薄膜润滑剂的止挡件相比，止挡件上存在的少量薄膜润滑剂还降低了在注射器或通气管内的平均插入力，从而允许改善包括插入在内的可加工性。而允许改善包括插入在内的可加工性。而允许改善包括插入在内的可加工性。


技术研发人员：N
受保护的技术使用者：W.L.戈尔及同仁股份有限公司
技术研发日：2021.12.17
技术公布日：2023/9/20