互变异构配体使得实现分子氧下仿生C-H羟基化

互变异构配体使得实现分子氧下仿生c-h羟基化
1.优先权要求
2.本技术要求于2020年12月11日提交的美国临时申请第63/124,544号的优先权权益，该申请如同完整阐述一样并入本文。
3.政府支持的声明
4.本发明是在由国立卫生研究院(national institutes of health)授予的基金号r01gm102265的政府支持下完成的。政府对本发明具有一定的权利。


背景技术：

5.芳族化合物的羟基化由于酚模体的普遍存在而是各种代谢途径和有机合成中的重要化学转化。用于实现这种转化的最具吸引力的催化体系是由单氧酶催化的芳基c-h键在分子氧下的酶促羟基化
10
，如由细胞色素p450樟脑所例示的
1，2
。在这些酶促过程的推动下，长期努力致力于最终开发可以以类似方式在o2下进行芳烃羟基化的合成催化剂。利用多学科工具对血红素和非血红素含铁酶进行的机理研究揭示了铁中心如何激活o2以产生具有不同化合价的反应性物质的细节。也广泛地研究了在h2o2作为氧化剂的情况下使用有机金属铁配合物的仿生c-h羟基化。
11
这些研究引发了建立可以模拟铁中心如何激活o2的合成过渡金属模型的努力，这对于最终设计可以在o2下催化c-h羟基化的过渡金属催化剂而言是重要的组成部分。
6.基于shilov体系，
12
一些研究聚焦于l2pt(ii)-me2与o2的反应性。3例如，由三脚架型配体负载的pt(ii)-烷基配合物显示与o2反应产生类似于血红素-酶的pt-ooh物质。9虽然类似的pd(ii)-烷基配合物可以通过自由基链机理与o2反应，
5，6
但是最近的证据支持通过由三脚架型配体负载的pd(ii)烷基物质的o2的仿生活化。
7，8
特别设计的三脚架型配体促进合成pd(ii)烷基配合物形成pd(iv)烷基(ooh)物质的氧化以及随后的c-o还原消除。然而，将该基本步骤与c-h活化合并以完成催化循环仍然是巨大的挑战，因为没有配体与两个事件相容，具体地是(1)合成上相关的底物中c-h键的活化以及(2)在同一催化条件下顺序的用o2氧化和随后的还原性c-oh还原消除。
7.尽管对所提出的关于在o2下pd催化的需氧c-h羟基化和其他pd催化的需氧氧化的催化循环的基本步骤积累了机理上的见解，
13，14
但是期望的催化剂的开发仅获得有限的成功。使用三脚架型配体引起了使用o2作为氧化剂的苄基c-h键的乙酰氧基化反应，尽管o2的机理作用仍然有待解释
15
。此外，该反应性限于喹啉定向的环钯化过程。观察到由pd(oac)2盐催化的芳基c-h羟基化的单一实例，但是没有任何负载性配体或明确的催化剂，并且底物范围限于苯甲酸，并且对于一些情况甚至需要使用5个大气压的o2来实现合适的反应性。


技术实现要素：

8.本公开内容通过在多个实施方案中提供用于制备下式(2)的化合物的方法来克服这些挑战和其他：
[0009][0010]
所述方法包括在o2和式(l)的配体的存在下，使式(1)的化合物与pd(ii)源接触：
[0011][0012]
由此形成式(2)的化合物。
[0013]
部分为c
6-c
10-芳基或5元至10元杂芳基(其中1至4个杂芳基环成员独立地选自o、s和n)。部分任选地进一步稠合至独立地选自以下中的一个或两个环：c
6-c
10-芳基、c
3-c
14-环烷基、5元至10元杂芳基(其中1至4个杂芳基环成员独立地选自o、s和n)、3元至14元杂环烷基(其中1至4个杂环烷基环成员独立地选自n、o和s)、及其稠合组合。
[0014]
中的各个环独立地且任选地经选自以下中的一至四个取代基取代：-cn、卤代、氧代、nrarb、c
1-c
6-烷基、c
1-c
6-卤代烷基、c
2-c
6-烯基、c
2-c
6-炔基、c
1-c
6-烷氧基、c
1-c
6-卤代烷氧基、c(o)c
1-c
6-烷基、c(o)nrarb、s(o)nrarb、s(o)2nrarb、c
3-c
14-环烷基、c
6-c
10-芳基、c
6-c
10-芳氧基、3元至14元杂环烷基和-(c
1-c
6-烷基)-(3元至14元杂环烷基)(其中1至4个环成员独立地选自n、o和s)、和5元至10元杂芳基(其中1至4个杂芳基成员独立地选自n、o和s)，其中各烷基、芳基、环烷基、杂环烷基和杂芳基部分任选地经选自以下中的一至四个取代基取代：卤代、氧代、c
1-c
6-烷基、c
1-c
6-卤代烷基、c
1-c
6-烷氧基、c(o)nrarb、c
1-c
6-烷氧基、c
6-c
10-芳基(任选地经一至三个卤代和c
1-c
6-烷基取代)和5元至10元杂芳基(其中1至4个杂芳基成员独立地选自n、o和s；任选地经选自c
1-c
6-烷基和5元至10元杂芳基中的一至三个取代基取代)。
[0015]
ra和rb独立地选自h、c
1-c
6-烷基、c
1-c
6-卤代烷基、-c
1-c
6-烷基-c
6-c
10-芳基、c(o)c
1-c
6-烷基、c(o)c
1-c
6-烷基-c
6-c
10-芳基、c(o)oc
1-c
6-烷基、c
6-c
10-芳基(任选地稠合至c
3-c
14-环烷基，所述c
3-c
14-环烷基任选经一至四个卤代和c
1-c
6-烷基取代)，其中各芳基任选地经选自c
1-c
6-烷基、卤代、c
1-c
6-卤代烷基和3元至14元杂环烷基(其中1至4个环成员独立地选自n、o和s)中的一至三个取代基取代；以及其中各烷基任选地经选自卤代、nrr’(其中r和r’独立地选自h、c
1-c
6-烷基、c(o)c
1-c
6-烷基和c(o)c
6-c
10-芳基)中的一至三个取代基取代。
[0016]r1l
和r
2l
独立地选自h、c
1-c
6-烷基、c
6-c
10-芳基、-(c
1-c
6-烷基)c
6-c
10-芳基、5元至
10元杂芳基(其中1至4个杂芳基环成员独立地选自o、s和n)和c
3-c
14-环烷基，其中各芳基任选地经独立地选自c
1-c
6-烷基、卤代、c
1-c
6-卤代烷基和c
1-c
6-烷氧基中的一至三个取代基取代。
[0017]r3l
和r
4l
的各情况独立地选自c
1-c
6-烷基、卤代、c
1-c
6-烷氧基和c
1-c
6-卤代烷基。
[0018]
下标n为选自1、2和3的整数。下标o为选自0、1、2和3的整数。下标p为选自0、1、2和3的整数。
[0019]
在本文的附图和具体实施方式中公开了本公开内容的另外实施方案。
附图说明
[0020]
图1：[pd2cl2(l42)2]配合物的单晶x射线结构。
[0021]
图2：[pd2(tfa)2(l27)2]配合物的单晶x射线结构。
具体实施方式
[0022]
尽管开发了可以加速pd催化的c-h活化反应的配体，但没有一种配体能够也支持氧化/羟基化步骤。更具体地，已知的o2活化机理和对c-h活化中配体配合的理解不利于可以提供两种反应性的具有一种配位模式的单一常规配体。相比之下，本公开内容部分地涉及配体支架的出乎意料的发现，所述配体支架可以互变异构成以两种不同的模式与pd中心配位的：一种模式加速c-h活化，另一种模式促进o2活化。
[0023]
定义
[0024]“烷基”是指包含1至约20个碳原子的直链或支链烃基。例如，烷基可以具有1至10个碳原子或1至6个碳原子。示例性烷基包括直链烷基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基等，并且也包括直链烷基的支链异构体，例如但不限于：-ch(ch3)2、-ch(ch3)(ch2ch3)、-ch(ch2ch3)2、-c(ch3)3、c(ch2ch3)3、-ch2ch(ch3)2、-ch2ch(ch3)(ch2ch3)、-ch2ch(ch2ch3)2、-ch2c(ch3)3、-ch2c(ch2ch3)3、-ch(ch3)ch(ch3)(ch2ch3)、-ch2ch2ch(ch3)2、-ch2ch2ch(ch3)(ch2ch3)、-ch2ch2ch(ch2ch3)2、-ch2ch2c(ch3)3、-ch2ch2c(ch2ch3)3、-ch(ch3)ch2ch(ch3)2、-ch(ch3)ch(ch3)ch(ch3)2等。因此，烷基包括伯烷基、仲烷基和叔烷基。烷基可以为未经取代的或任选地经如下文所述的一个或更多个取代基取代。
[0025]
短语“经取代的烷基”是指在一个或更多个位置(例如1个、2个、3个、4个、5个或甚至6个位置)处经取代的烷基，取代基在任何可用的原子处连接以产生稳定的化合物，其中取代如本文所述。“任选经取代的烷基”是指烷基或经取代的烷基。
[0026]
术语“卤素”、“卤化物”和“卤代”各自指-f或氟代、-cl或氯代、-br或溴代、或者-i或碘代。
[0027]
术语“烯基”是指具有1至3个、1至2个或至少一个碳碳双键的包含2至约20个碳原子的直链或支链烃基。烯基可以为未经取代的或任选地经如下文所述的一个或更多个取代基取代。
[0028]“经取代的烯基”是指在1个或更多个(例如1个、2个、3个、4个、5个或甚至6个)位置处经取代的烯基，取代基在任何可用的原子处连接以产生稳定的化合物，其中取代如本文所述。“任选经取代的烯基”是指烯基或经取代的烯基。
[0029]“炔烃”或“炔基”是指具有指定数量的碳原子和至少一个三键的直链或支链不饱和烃。(c
2-c8)炔基的实例包括但不限于乙炔、丙炔、1-丁炔、2-丁炔、1-戊炔、2-戊炔、1-己炔、2-己炔、3-己炔、1-庚炔、2-庚炔、3-庚炔、1-辛炔、2-辛炔、3-辛炔和4-辛炔。炔基可以为未经取代的或任选地经如下文所述的一个或更多个取代基取代。
[0030]“经取代的炔基”是指在1个或更多个(例如1个、2个、3个、4个、5个或甚至6个)位置处经取代的炔基，取代基在任何可用的原子处连接以产生稳定的化合物，其中取代如本文所述。“任选经取代的炔基”是指炔基或经取代的炔基。
[0031]
术语“烷氧基”是指具有指定数量的碳原子的-o-烷基。例如，(c
1-c6)烷氧基包括-o-甲基、-o-乙基、-o-丙基、-o-异丙基、-o-丁基、-o-仲丁基、-o-叔丁基、-o-戊基、-o-异戊基、-o-新戊基、-o-己基、-o-异己基和-o-新己基。
[0032]
术语“环烷基”是指饱和的单环、双环、三环、多环和任选螺环稠合的3元至14元环体系。环烷基包括3元至10元、3元至8元和3元至6元环体系。环烷基可以通过任何原子连接。碳环基的代表性实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基和金刚烷基。碳环基可以为未经取代的或任选地经如下文所述的一个或更多个取代基取代。
[0033]“经取代的环烷基”是指在1个或更多个(例如1个、2个、3个、4个、5个或甚至6个)位置处经取代的环烷基，取代基在任何可用的原子处连接以产生稳定的化合物，其中取代如本文所述。“任选经取代的碳环基”是指碳环基或经取代的碳环基。
[0034]“芳基”当单独使用或作为另外的术语的一部分使用时，意指任选稠合的具有指定的碳原子数的碳环芳族基团或者如果未指定数目，则具有多至14个碳原子的碳环芳族基团，例如c
6-c
14-芳基或c
6-c
10-芳基。示例性芳基为苯基、萘基、联苯基、菲基、并四苯基等(参见例如lang’s handbook of chemistry(dean，j.a.编辑)第13版.表7-2[1985])。特定的芳基为苯基。“芳基”可以任选地与碳环稠合，如本文所定义的。芳基可以为未经取代的或任选地经如下文所述的一个或更多个取代基取代。
[0035]“经取代的芳基”为独立地经1个或更多个取代基取代的芳基，取代基在任何可用的原子处连接以产生稳定的化合物，其中取代基如本文所述。“任选经取代的芳基”是指芳基或经取代的芳基。
[0036]
术语“杂原子”是指n、o和s。本公开内容的含有n或s原子的化合物可以任选地被氧化为相应的n-氧化物、亚砜或砜化合物。
[0037]
单独地或与本文所述的任何其他部分组合的“杂芳基”是指包含独立地选自o、s和n中的一个或更多个(例如1至4个、1至3个或1至2个)杂原子的包含5至10个(例如5个或6个)环原子的单环芳族环结构或者具有8至10个原子的双环芳族基团。杂芳基也旨在包括氧化的s或n，例如亚磺酰基、磺酰基和三元环氮的n-氧化物。碳或杂原子是杂芳基环结构的连接点，使得产生稳定的化合物。杂芳基的实例包括但不限于吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、喹喔啉基、吲哚嗪基、苯并[b]噻吩基、喹唑啉基、嘌呤基、吲哚基、喹啉基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、唑基、噻唑基、噻吩基、异唑基、噻二唑基(oxathiadiazolyl)、异噻唑基、四唑基、咪唑基、三唑基、呋喃基、苯并呋喃基、和吲哚基。杂芳基可以为未经取代的或任选地经如下文所述的一个或更多个取代基取代。
[0038]“经取代的杂芳基”是除非另外指出否则独立地经一个或更多个取代基(例如1个、
2个、3个、4个或5个取代基，还例如1个、2个或3个取代基，还例如1个取代基)取代的杂芳基，取代基在任何可用的原子处连接以产生稳定的化合物，其中取代基如本文所述。“任选经取代的杂芳基”是指杂芳基或经取代的杂芳基。
[0039]“杂环烷基”意指其中环中的1至3个碳原子被杂原子o、s或n替代的具有3至14个(例如3至10个或3至6个)原子的饱和或部分不饱和的非芳族单环、双环、三环或多环体系。杂环烷基包括氧化的s或n，例如亚磺酰基、磺酰基和三元环氮的n-氧化物。杂环烷基环的连接点在碳或杂原子处，使得稳定的环得以保持。杂环烷基的实例包括但不限于吗啉基、四氢呋喃基、二氢吡啶基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、二氢苯并呋喃基和二氢吲哚基。杂环烷基可以为未经取代的或任选地经如下文所述的一个或更多个取代基取代。
[0040]“任选经取代的杂环烷基”表示经1至3个取代基(例如1个、2个或3个取代基)取代的杂环烷基，取代基在任何可用的原子处连接以产生稳定的化合物，其中取代基如本文所述。
[0041]
术语“腈”或“氰基”可以互换使用并且是指-cn基团，其结合至杂芳基环、芳基环和杂环烷基环的碳原子。
[0042]
术语“氧代”是指结合至作为饱和或不饱和部分的-部分的原子的＝o原子。因此，＝o原子可以结合至作为环状或非环状部分的一部分的碳、硫或氮原子。
[0043]“羟基(hydroxyl)”或“羟基(hydroxy)”是指-oh基团。
[0044]
取代基-co2h可以用诸如以下的生物电子等排体替代物替代：
[0045][0046]
等，其中r具有与本文限定的ra相同的限定。参见例如the practice of medicinal chemistry(academic press：new york，1996)，在203页。
[0047]
本文所述的化合物可以以多种异构形式(包括构型异构体、几何异构体和构象异构体，包括例如顺式或反式构象)存在。所述化合物也可以以一种或更多种互变异构形式(包括单一互变异构体和互变异构体的混合物二者)存在。术语“异构体”旨在涵盖本公开内容的化合物的所有异构体形式，包括该化合物的互变异构形式。本公开内容的化合物也可以以开链或环化形式存在。在一些情况下，环化形式中的一者或更多者可以由失水产生。开
链和环化形式的具体组成可以取决于如何分离、储存或施用化合物。例如，化合物可以在酸性条件下主要以开链形式存在，但在中性条件下环化。所有形式都包括在本公开内容中。
[0048]
本文所述的一些化合物可以具有不对称中心，并因此以不同的对映体形式和非对映体形式存在。如本文所述的化合物可以呈光学异构体或非对映异构体的形式。因此，本公开内容涵盖了如本文所述的呈其光学异构体、非对映异构体及其混合物(包括外消旋混合物)的形式的化合物及其用途。本公开内容的化合物的光学异构体可以通过已知技术例如不对称合成、手性色谱、模拟移动床技术获得，或者经由通过采用光学活性拆分剂对立体异构体进行化学分离而获得。
[0049]
除非另外指出，否则术语“立体异构体”意指化合物的一种立体异构体，其基本上不含该化合物的其他立体异构体。因此，具有一个手性中心的立体异构纯的化合物基本上不含该化合物的相反对映体。具有两个手性中心的立体异构纯的化合物基本上不含该化合物的其他非对映体。典型的立体异构纯的化合物包含多于约80重量％的该化合物的一种立体异构体和少于约20重量％的该化合物的其他立体异构体，例如多于约90重量％的该化合物的一种立体异构体和少于约10重量％的该化合物的其他立体异构体，或多于约95重量％的该化合物的一种立体异构体和少于约5重量％的该化合物的其他立体异构体，或多于约97重量％的该化合物的一种立体异构体和少于约3重量％的该化合物的其他立体异构体，或多于约99重量％的该化合物的一种立体异构体和少于约1重量％的该化合物的其他立体异构体。如上所述的立体异构体可以被视为包含以本文所述的其各自的重量百分比存在的两种立体异构体的组合物。
[0050]
如果所示结构与该结构的给定名称之间存在差异，则以所示结构为准。另外，如果结构或结构的一部分的立体化学未用例如粗线或虚线指出，则结构或结构的一部分应解释为涵盖其所有立体异构体。然而，在一些情况下，在存在多于一个手性中心的情况下，结构和名称可以表示为单一对映体，以帮助描述相关立体化学。有机合成领域的技术人员知道化合物是否由用于制备其的方法制备为单一对映体。
[0051]
方法
[0052]
本公开内容部分地涉及方法，由此式(l)的配体可以促进c-h活化中的氧化/羟基化步骤二者。所述方法实现该优点等，因为该配体被设计成在催化循环中在指定点处在配位模式之间精确地切换：一种互变异构体用于c-h活化，另一种互变异构体实现o2活化。
[0053]
在多个实施方案中，本公开内容提供了用于制备式(2)的化合物的方法：
[0054][0055]
所述方法包括在o2和式(l)的配体的存在下，使式(1)的化合物与pd(ii)源接触：
[0056][0057]
由此形成式(2)的化合物。
[0058]
部分为c
6-c10-芳基或5元至10元杂芳基(其中1至4个杂芳基环成员独立地选自o、s和n)。部分任选地进一步稠合至独立地选自以下中的一个或两个环：c
6-c
10-芳基、c
3-c
14-环烷基、5元至10元杂芳基(其中1至4个杂芳基环成员独立地选自o、s和n)、3元至14元杂环烷基(其中1至4个杂环烷基环成员独立地选自n、o和s)、及其稠合组合。
[0059]
中的各个环独立地且任选地经选自以下中的一至四个取代基取代：-cn、卤代、氧代、nrarb、c
1-c
6-烷基、c
1-c
6-卤代烷基、c
2-c
6-烯基、c
2-c
6-炔基、c
1-c
6-烷氧基、c
1-c
6-卤代烷氧基、-c(o)h、c(o)c
1-c
6-烷基、c(o)nrarb、s(o)nrarb、s(o)2nrarb、c
3-c 14-环烷基、c
6-c 10-芳基、c
6-c
10-芳氧基、3元至14元杂环烷基和-(c
1-c
6-烷基)-(3元至14元杂环烷基)(其中1至4个环成员独立地选自n、o和s)和5元至10元杂芳基(其中1至4个杂芳基成员独立地选自n、o和s)，其中各烷基、芳基、环烷基、杂环烷基和杂芳基部分任选地经选自以下中的一至四个取代基取代：卤代、氧代、c
1-c
6-烷基、c
1-c
6-卤代烷基、c
1-c
6-烷氧基、c(o)nrarb、c
1-c
6-烷氧基、c
6-c
10-芳基(任选地经一至三个卤代和c
1-c
6-烷基取代)和5元至10元杂芳基(其中1至4个杂芳基成员独立地选自n、o和s；任选地经选自c
1-c
6-烷基和5元至10元杂芳基中的一至三个取代基取代)。
[0060]
ra和rb独立地选自h、c
1-c
6-烷基、c
1-c
6-卤代烷基、-c
1-c
6-烷基-c
6-c
10-芳基、c(o)c
1-c
6-烷基、c(o)c
1-c
6-烷基-c
6-c
10-芳基、c(o)oc
1-c
6-烷基、c
6-c
10-芳基(任选地稠合至c
3-c
14-环烷基，所述c
3-c
14-环烷基任选地经一至四个卤代和c
1-c
6-烷基取代)，其中各芳基任选地经选自c
1-c
6-烷基、卤代、羟基、c
1-c
6-卤代烷基和3元至14元杂环烷基(其中1至4个环成员独立地选自n、o和s)中的一至三个取代基取代；以及其中各烷基任选地经选自卤代、nrr’(其中r和r’独立地选自h、c
1-c
6-烷基、c(o)c
1-c
6-烷基和c(o)c
6-c
10-芳基)中的一至三个取代基取代。
[0061]r1l
和r
2l
独立地选自h、c
1-c
6-烷基、c
6-c
10-芳基、-(c
1-c
6-烷基)c
6-c
10-芳基、5元至10元杂芳基(其中1至4个杂芳基环成员独立地选自o、s和n)和c
3-c
14-环烷基，其中各芳基任选地经独立地选自c
1-c
6-烷基、卤代、c
1-c
6-卤代烷基和c
1-c
6-烷氧基中的一至三个取代基取代。
[0062]r3l
和r
4l
的各情况独立地选自c
1-c
6-烷基、卤代、c
1-c
6-烷氧基和c
1-c
6-卤代烷基。
[0063]
下标n为选自1、2和3的整数。下标o为选自0、1、2和3的整数。下标p为选自0、1、2和3
的整数。
[0064]
在一些实施方案中，为任选经取代的单环。在另一些实施方案中，为任选经取代的双环体系。在又一些实施方案中，为任选经取代的三环体系。的实例选自任选经取代的以下环：
[0065][0066]
在一些实施方案中，为任选经取代的示出多种的实施方案是在下表1所示的式(1)的示例性化合物中。
[0067]
表1：式(1)化合物的实例
[0068]
[0069]
[0070]
[0071][0072]
在一些实施方案中，式(l)中的n为1或2。如由本文所公开的数据所示，式(l)的配体与钯的配位促进至少6元(n为1)或7元(n为2)螯合物，其中配体(l)有利地比5元螯合物中更弱地与钯结合。
[0073]
在多个实施方案中，式(l)中的r
1l
和r2
l
独立地选自c
1-c
6-烷基、c
6-c
10-芳基和-(c
1-c
6-烷基)c
6-c
10-芳基。在一些实施方案中，式(l)中的吡啶酮环是经取代的，其中p为1、2或3。在另一些实施方案中，该环是未经取代的，其中p为0。
[0074]
在另一些实施方案中，式(l)中的吡啶环是经取代的，其中o为1、2或3。取代的实例包括其中r3
l
独立地为c
1-c
6-烷基或卤代的实施方案。在另一些实施方案中，该环是未经取代的，其中p为0。
[0075]
式(l)的配体的量可以调节，并且其通常为约0.5mol％至约15mol％、约5mol％至约13mol％、或约7mol％至约12mol％(基于式(1)的化合物的量)。式(l)的配体的示例性量包括约1mol％、约2mol％、约3mol％、约4mol％、约5mol％、约6mol％、约7mol％、约8mol％、约9mol％和约10mol％。根据一个实施方案，一个典型的量为约10mol％。
[0076]
式(l)的配体的具体实施方案示于下表2中。
[0077]
表2：式(l)的配体的实例。
[0078]
[0079][0080]
本公开内容的方法在钯(ii)源的存在下发生。可商购或者以其他方式对本领域技术人员已知的各种试剂能够供应钯(ii)，包括原位生成钯(ii)的那些，例如来自钯(0)化合物。所述方法适合于直接且方便的钯(ii)源，其包括任何钯(ii)盐。示例性钯(ii)盐包括pd(oac)2(oac＝乙酸)、pd(tfa)2(tfa＝三氟乙酸)、pdcl2和pd(ch3cn)2cl2。在一个特定实施方案中，钯(ii)源为pd(oac)2。pd(ii)的量可以调节，并且通常为约0.5mol％至约15mol％、约5mol％至约13mol％、或约7mol％至约12mol％(基于式(1)的化合物的量)。pd(ii)的示例性量包括约1mol％、约2mol％、约3mol％、约4mol％、约5mol％、约6mol％、约7mol％、约8mol％、约9mol％和约10mol％。根据一个实施方案，一个典型的量为约10mol％。在另一个实施方案中，式(l)的配体的量和pd(ii)源的量各自为约10mol％。
[0081]
本公开内容的方法的一个优点在于，在没有特定的o2压力下使用o2，尽管可以使用升高的压力。因此，根据一个实施方案，根据所述方法的c-h活化和羟基化在约一个大气压(atm)的o2的存在下进行。o2可以是纯的，或者在多个实施方案中，被夹杂在另外的气体或气体混合物(包括氮气、氩气和空气)中。
[0082]
在多个实施方案中，所述方法的接触步骤进一步在非亲核碱的存在下发生。示例性非亲核碱包括无机碱，例如选自koac、naoac、csoac、k3po4、k2hpo4、kh2po4和k2co3中的盐。在一个实施方案中，非亲核碱为koac。碱的量可以为约1当量至约10当量。在一个实施方案中，碱的量为约2当量。
[0083]
在又一个实施方案中，本文所述的方法的接触在极性非质子溶剂的存在下发生。
各种极性非质子溶剂是有机合成领域的技术人员公知的。极性非质子溶剂的实例包括n-甲基吡咯烷(nmp)、二甲基乙酰胺(dma)、二甲基甲酰胺(dmf)、四氢呋喃(thf)、丙酮、乙腈、乙酸乙酯、六甲基磷酰三胺(hmpt)、和二甲基亚砜(dmso)。在一个示例性实施方案中，溶剂为dmf。本文所述的方法适合于各种反应温度。作为一个实际情况，可以在升高的温度(例如约70℃、约80℃、约90℃、约100℃、约110℃、约120℃或约130℃)下实现合适的反应速率和/或产率。技术人员将选择有利于期望的反应温度和压力的极性非质子溶剂。在示例性实施方案中，所述方法在约110℃下在dmf中进行。
[0084]
在多个实施方案中，本文所述的方法的接触步骤进一步在苯醌(bq)的存在下发生。虽然不是必需的，但添加bq可以提高所述方法的产率。bq的量可以为约0.1当量至约3.0当量、约0.3当量至约2.0当量、和约0.5当量至约1.5当量。示例性量包括约0.3当量、约0.5当量、约0.7当量、约1.0当量、约1.3当量、约1.5当量、约2.0当量、约2.5当量和约3.0当量。
[0085]
在另一些实施方案中，使用先前在无配体条件下未显示反应性的异烟酸底物通过宽范围的吡啶酮配体研究了配体影响。在宽范围的吡啶酮配体l1至l19下未观察到期望的产物(实施例21，表4a)。在标准条件下合成并测试了多种与pd(ii)形成五元螯合的吡啶-吡啶酮配体(l20至l25)，然而仍然未观察到c-h羟基化(实施例21，表4b)。虽然这些配体的l，l型或l，x型配位二者均是可行的，如由相应配合物的合成所示的，
18
但是在不受理论束缚的情况下，认为由l，l-吡啶-吡啶模式形成的五元螯合物太稳定而不允许互变异构成l，x-吡啶-吡啶酮形式，所述l，x-吡啶-吡啶酮形式在本文所公开的方法中出乎意料地促进c-h断裂。
[0086]
相比之下，在多个实施方案中，本发明的在n为1时所示的式(l)的配体形成较不稳定的六元螯合物，使得l，l-配位模式与l，x-配位模式之间切换的障碍降低(l26至l45)。出乎意料地，配体l33以48％的产率得到了期望的邻羟基化产物，证明了该配体支架的可行性。配体优化将产率改善至72％(l42)。
18
o2(97％纯度)的使用得到了包含95％的
18
o的期望产物，支持了所提出的仿生羟基化途径。为了获得支持利用互变异构化作为配体设计原则方面的证据，我们通过将配体滴定到pd(oac)2的溶液中来采用ir监测l20和l42二者的配位模式。在l42下在1639cm-1
处峰的出现与吡啶酮结合模体一致，而对于五元对应物l20不存在相应的羰基信号表明l，l型吡啶-吡啶结合占主导地位。
[0087]
在多个实施方案中，所述方法适合于宽范围的药用重要的杂环苯甲酸(参见实施例)。例如，含有吸电子取代基(1b)、含有供电子取代基(1c、1d)和含有卤素取代基(1e、1f)的异烟酸全部具有反应性，在受阻较小的位置处提供羟基化产物。杂环双芳基底物(1g、1h)，其为药物分子中常见支架，也以高产率顺利地羟基化。未经取代的烟酸产生2-羟基烟酸(2i，主要)和4-羟基烟酸(2i’，少量)的混合物。式(1)化合物1j和1k选择性地提供了邻羟基化产物，而没有任何苄基c-h氧化的痕迹，使自由基途径不可能。多种2-取代的烟酸无论其电子特性如何都以高产率得到4-羟基化产物(2l至2o)。所述方法的一个出乎意料的优点由以下事实说明：2-烷基氨基和2-芳基氨基，由于它们的强配位性质而经常与c-h活化反应不相容，二者均很好地被接受(2n、2o)。此外，对于6-取代的烟酸(2p至2r)均获得了2-羟基化产物和4-羟基化产物。吡啶甲酸(2s至2u)对于该反应也是相容的底物，以高产率得到相应的3-羟基吡啶甲酸，这是有利的结果，因为吡啶甲酸由于其双齿螯合而在c-h活化中通常是非反应性底物。所述方法与异烟酸、异烟酸和吡啶甲酸的显著相容性为合成宽范围的药
pyridine.j.am.chem.soc.140，17851-17856(2018).
[0110]
实施例
[0111]
在以下非限制性实施例中阐述本公开内容的另外实施方案。
[0112]
一般信息。pd(oac)2购自strem。在以纯的状态升华之后使用1，4-苯醌(bq)。溶剂从sigma-aldrich、alfa-aesar和acros获得，并且不经进一步纯化而直接使用。除非另有说明，否则其他试剂均以最高商业品质购买，并且不经进一步纯化而使用。分析薄层色谱法在0.25mm硅胶60-f254或merck预涂覆的铝背硅胶f254板上进行。在bruker amx-400或bruker drx-600仪器上记录1h nmr谱。以下缩写(或其组合)用于说明多重性：s＝单峰、d＝双峰、t＝三重峰、q＝四重峰、m＝多重峰、br＝宽峰。耦合常数j以赫兹单位(hz)报道。在bruker drx-600上记录
13
c nmr谱，并通过宽带质子去耦完全去耦。在bruker amx-400光谱仪(376mhz)上记录
19
f nmr谱，并通过宽带质子去耦完全去耦。化学偏移参照适当的残留溶剂峰1。使用e.merck二氧化硅(60，颗粒尺寸为0.043mm至0.063mm)来进行柱色谱法，并在merck二氧化硅板(60f-254)上进行ptlc。使用具有zip和snap型色谱柱二者以及它们的c18对应物的biotage isolera
tm one自动进行反相色谱法。使用esi-tof(电喷雾电离-飞行时间)在agilent质谱仪上记录高分辨率质谱(high-resolution mass spectra，hrms)。使用配备有dst 6.35m dicomp atr探针的mettler-toledo reactir
tm 45m仪器进行ft-ir分析。
[0113]
芳族和杂芳族羧酸的制备。以下实施例描述了式(1)的化合物的获得和合成。
[0114]
化合物1g、1h、1m至1o、1x至1z、1af、1ag、1ai、1az至1bc从bristol-myers squibb化合物集获得。其他化合物从商业来源获得。化合物1al、1am、1ao至1aq通过以下一般程序制备：
[0115][0116]
在容纳磁性棒的schlenk烧瓶中装入pd(pph3)4(87.9mg，0.125mmol，5mol％)、2-溴吡啶羧酸(507mg，3.0mmol)、苯基硼酸(604mg，4.5mmol，1.5当量)、na2co3(3180mg，30.0mmol，10.0当量)，抽空并用氮气回填三次。然后添加thf(15ml)和水(30ml)。将反应混合物在100℃下搅拌24小时。在反应之后，将混合物过滤并浓缩以除去thf。将水相用dcm萃取两次，并将有机相丢弃。将混合物在添加1.0n hcl下酸化至ph＜3，并通过过滤收集所得沉淀物，用冰冷却的水冲洗，并干燥以得到粗产物。然后将粗产物使用biotage isolera
tm one通过反相柱色谱法(40％至100％mecn∶h2o)纯化，以在蒸发至干燥之后得到纯产物。
[0117]
实施例1：2-(4-(三氟甲基)苯基)异烟酸(1al)
[0118][0119]
白色固体，0.360g，45％产率。
[0120]1h nmr(600mhz，dmso-d6)δ8.90(d，j＝4.9hz，1h)，8.38(s，1h)，8.34(d，j＝8.1hz，2h)，7.89-7.82(m，3h).
13
c nmr(151mhz，dmso-d6)δ166.09，155.50，150.93，141.72，139.84，129.58(q，j
cf
＝31.4hz)，127.52，125.80(q，j
cf
＝3.9hz)，124.24(q，j
cf
＝
270.5hz)，122.48，119.74.
[0121]
实施例2：6-(萘-1-基)吡啶甲酸(1am)
[0122][0123]
白色固体，0.545g，73％产率。
[0124]1h nmr(600mhz，dmso-d6)δ8.08-7.98(m，5h)，7.73(dd，j＝6.4，2.4hz，1h)，7.67-7.60(m，2h)，7.55(dd，j＝8.1，6.7hz，1h)，7.50(dd，j＝8.3，6.7hz，1h).
13
c nmr(151mhz，dmso-d6)δ167.51，157.67，152.24，137.88，137.58，133.42，130.62，128.75，128.32，127.58，126.64，126.58，125.98，125.45，125.33，122.72.
[0125]
实施例3：6-(对甲苯基)吡啶甲酸(1ao)
[0126][0127]
白色固体，0.480g，75％产率。
[0128]1h nmr(600mhz，dmso-d6)δ8.16(dd，j＝8.0，1.4hz，1h)，8.09(d，j＝8.1hz，2h)，8.03(t，j＝7.8hz，1h)，7.96(d，j＝7.6hz，1h)，7.33(d，j＝7.8hz，2h)，2.37(s，3h).
13
c nmr(151mhz，dmso-d6)δ166.23，155.97，148.17，139.19，138.51，135.00，129.41，126.78，122.98，122.92，20.87.
[0129]
实施例4：6-(4-甲氧基苯基)吡啶甲酸(1ap)
[0130][0131]
白色固体，0.563g，82％产率。
[0132]1h nmr(600mhz，dmso-d6)δ8.14(d，j＝8.8hz，2h)，8.11(d，j＝8.0hz，1h)，7.99(s，1h)，7.90(d，j＝7.6hz，1h)，7.05(d，j＝8.9hz，2h)，3.81(s，3h).
13
c nmr(151mhz，dmso-d6)δ166.26，160.53，155.76，148.07，138.42，130.21，128.32，122.54，122.39，114.17，55.28.
[0133]
实施例5：6-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶甲酸(1aq)
[0134][0135]
白色固体，0.441g，55％产率。
[0136]1h nmr(600mhz，dmso-d6)δ8.41(d，j＝8.2hz，2h)，8.31(d，j＝7.9hz，1h)，8.13(t，j＝7.8hz，1h)，8.07(d，j＝7.7hz，1h)，7.89(d，j＝8.2hz，2h).
13
c nmr(151mhz，dmso-d6)δ166.02，154.35，148.55，141.58，138.97，129.59(q，j
cf
＝31.8hz)，127.65，125.73(q，j
cf
＝3.9hz)，124.25(q，j
cf
＝270.5hz)，124.14，124.04.
[0137]
双齿吡啶-吡啶酮配体的制备
[0138][0139]
实施例6：2-(1-(6-氟吡啶-2-基)乙基)-5-甲基吡啶(lb)的合成。
[0140][0141]
在-78℃下，向2，5-卢剔啶(4.289g，40mmol，2.0当量)在无水thf(80ml)中的溶液中滴加正丁基锂(在己烷中2.5m，40mmol，16.0ml，2.0当量)。将所得溶液在-78℃下搅拌1小时，然后以单批次添加2，6-二氟吡啶(2.30g，20mmol，1.0当量)。使所得溶液逐渐升温至室温并搅拌3小时，然后用饱和nh4cl水溶液进行处理。将所得混合物用乙酸乙酯萃取。将合并的萃取物用盐水洗涤，经无水na2so4干燥并在真空下浓缩。将所得粗材料la不经进一步纯化用于下一步。
[0142]
在0℃下向la在无水thf(30ml)中的溶液中添加nah(1.20g，30mmol，1.5当量)。将所得溶液在0℃下搅拌1小时，然后滴加mei(1.9ml，30mmol，1.5当量)。使所得溶液逐渐升高至室温并搅拌5小时。将反应通过饱和nh4cl水溶液淬灭。将产物用二氯甲烷萃取。将合并的萃取物用盐水洗涤，经无水na2so4干燥并在真空下浓缩。快速色谱法(洗脱剂：乙酸乙酯/己烷＝1/6至1/2)得到lb(暗红色液体，1.99g，46％两步产率)。
[0143]1h nmr(600mhz，cdcl3)δ8.35(d，.j＝2.5hz，1h)，7.69-7.61(m，1h)，7.41(dd，j＝8.1，2.4hz，1h)，7.20(d，.j＝8.0hz，1h)，7.12(dd，j＝7.5，2.1hz，1h)，6.71(dd，.j＝8.2，2.6hz，1h)，4.34(q，j＝7.2hz，1h)，2.27(s，3h)，1.70(d，j＝7.3hz，3h).
13
c nmr(151mhz，cdcl3)δ163.42(d，j
cf
＝12.6hz)，163.14(d，j
cf
＝236.9hz)，160.31，149.66，141.42(d，j
cf
＝7.7hz)，137.33，131.11，121.98，119.63，106.93(d，j
cf
＝36.9hz)，48.86，19.73，18.15.
[0144]
配体l33至l45的合成。在0℃下向lb(216mg，1.0mmol，1.0当量)在无水thf(15ml)中的溶液中滴加正丁基锂(在己烷中2.5m，1.5mmol，0.6ml，1.5当量)。将所得溶液在0℃下搅拌1小时，然后添加烷基-br或芳基-f或苄基-cl(3.0mmol，3.0当量)。将所得溶液加热至65℃并搅拌过夜。使反应冷却，然后用饱和nh4cl水溶液进行处理。将产物用二氯甲烷萃取。将合并的萃取物用盐水洗涤，经无水na2so4干燥并在真空下浓缩。快速色谱法(洗脱剂：乙酸乙酯/己烷＝1/6至1/3)得到lc33至lc45。
[0145]
使lc33至lc45在水中4n hcl(20ml)中的悬浮体回流12小时，冷却并在真空下浓
缩。然后将所得溶液用饱和nahcos水溶液淬灭至中性ph。将产物用二氯甲烷萃取。将合并的萃取物用盐水洗涤，经无水na2so4干燥并在真空下浓缩。快速色谱法(洗脱剂：乙酸乙酯/甲醇＝10/1至5/1)得到l33至l45。产率以两步计算。
[0146]
实施例7：2-(1-环己基-1-(6-氟吡啶-2-基)乙基)-5-甲基吡啶(lc42)
[0147][0148]
白色固体，0.193g，65％产率。
[0149]1h nmr(600mhz，cdcl3)δ8.35(s，1h)，7.65-7.58(m，1h)，7.36(s，2h)，7.30(dd，j＝7.6，3.1hz，1h)，6.65(dd，j＝8.0，3.3hz，1h)，2.81(td，j＝11.9，2.7hz，1h)，2.25(s，3h)，1.74(s，3h)，1.66(d，j＝12.1hz，3h)，1.37-1.26(m，4h)，1.11-1.08(m，1h)，1.06-0.95(m，2h).
13
c nmr(151mhz，cdcl3)δ165.94(d，j
cf
＝12.2hz)，162.54(d，j
cf
＝233.0hz)，162.33，148.82，140.73(d，j
cf
＝8.7hz)，136.68，130.17，121.87，119.64(d，j
cf
＝6.0hz)，106.09(d，j
cf
＝37.5hz)，53.56，45.85，28.48，28.38，27.14，26.94，18.37，18.03.
[0150]
实施例8：6-(2-(5-甲基吡啶-2-基)-1-苯基丙-2-基)吡啶-2(1h)-酮(l33)
[0151][0152]
白色固体，0.219g，72％产率。
[0153]1h nmr(600mhz，cdcl3)δ11.26(brs，1h)，8.59(s，1h)，7.45(dd，j＝8.2，2.3hz，1h)，7.24(dd，j＝9.2，7.0hz，1h)，7.16-7.10(m，4h)，6.75(d，j＝7.8hz，2h)，6.40(d，j＝9.2hz，1h)；5.96(d，j＝6.9，1h)，3.45-3.34(m，2h)；2.35(s，3h)，1.57(s，3h).
13
c nmr(151mhz，cdcl3)δ163.79，159.32，151.90，149.51，140.67，137.87，136.95，132.14，130.33，127.95，126.75，120.64，118.77，102.91，48.91，46.48，21.12，18.15.
[0154]
实施例9：6-(1-(4-甲氧基苯基)-2-(5-甲基吡啶-2-基)丙-2-基)吡啶-2(1h)-酮(l34)
[0155][0156]
白色固体，0.250g，75％产率。
[0157]1h nmr(600mhz，cdcl3)δ11.26(brs，1h)，8.59(d，j＝1.8hz 1h)，7.45(dd，j＝8.2，2.4hz，1h)，7.24(dd，j＝9.1，7.0hz，1h)，7.15(d，j＝8.1hz，1h)，6.66(s，4h)，6.40(d，j＝9.1hz 1h)，5.97(d，j＝7.0hz，1h)，3.73(s，3h)，3.39-3.28(m，2h)，2.35(s，3h)，1.57(s，3h).
13
c nmr(151mhz，cdcl3)δ163.81，159.40，158.40，152.03，149.47，140.71，137.86，
132.04，131.27，128.94，120.67，118.66，113.34，102.97，55.26，48.16，46.58，21.07，18.14.
[0158]
实施例10：6-(2-(5-甲基吡啶-2-基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)丙-2-基)吡啶-2(1h)-酮(l35)
[0159][0160]
白色固体，0.234g，63％产率。
[0161]1h nmr(600mhz，cdcl3)δ11.24(s，1h)，8.60(d，j＝2.4hz，1h)，7.49-7.46(m，1h)，7.38(d，j＝8.0hz，2h)，7.28-7.22(m，1h)，7.15(d，j＝8.1hz，1h)，6.86(d，j＝7.9hz，2h)，6.41(d，j＝9.1hz，1h)，5.96(d，j＝7.0hz，1h)，3.46(d，j＝1.3hz，2h)，2.37(s，3h)，1.57(s，3h).
13
c nmr(151mhz，cdcl3)δ163.74，158.76，151.33，149.60，141.14，140.67，138.09，132.47，130.58，129.11(q，j
cf
＝26.8hz)，124.89(q，j
cf
＝3.9hz)，124.29(q，j
cf
＝270.3hz)，120.71，119.09，102.88，48.46，46.32，21.03，18.15.
19
f nmr(376mhz，cdcl3)δ-65.13.
[0162]
实施例11：6-(2-(5-甲基吡啶-2-基)-1-(萘-2-基)丙-2-基)吡啶-2(1h)-酮(l36)
[0163][0164]
白色固体，0.173g，49％产率。
[0165]1h nmr(600mhz，cdcl3)δ11.31(brs，1h)，8.64(d，j＝1.4hz，1h)，7.76-7.73(m，1h)，7.67-7.62(m，1h)，7.58(d，j＝8.4hz，1h)，7.46(dd，j＝8.1，2.4hz，1h)，7.43-7.39(m，2h)，7.25(d，j＝1.7hz，1h)，7.22(dd，j＝9.2，7.0hz，1h)，7.16(d，j＝8.1hz，1h)，6.81(dd，j＝8.4，1.8hz，1h)，6.43(d，j＝9.2hz，1h)，5.94(d，j＝6.9hz，1h)，3.62(d，j＝13.4hz，1h)，3.51(d，j＝13.4hz，1h)，2.38(s，3h)，1.61(s，4h).
13
c nmr(151mhz，cdcl3)δ163.85，159.36，151.82，149.55，140.70，137.95，134.58，133.18，132.35，132.23，129.13，128.52，127.73，127.61，127.35，126.03，125.71，120.68，118.82，103.08，49.10，46.63，21.18，18.16.
[0166]
实施例12：6-(1-(3，5-二叔丁基苯基)-2-(5-甲基吡啶-2-基)丙-2-基)吡啶-2(1h)-酮(l37)
[0167][0168]
白色固体，0.287g，69％产率。
[0169]1h nmr(600mhz，cdcl3)δ11.38(s，1h)，8.60(d，j＝2.3hz，1h)，7.43(dd，j＝8.2，2.4hz，1h)，7.27-7.23(m，1h)，7.18(t，j＝1.8hz，1h)，7.13(d，j＝8.1hz，1h)，6.56(d，j＝1.8hz，2h)，6.41(d，j＝9.1hz，1h)，5.99(d，j＝7.0hz，1h)，3.37(s，2h)，2.34(s，3h)，1.56(s，3h)，1.18(s，18h).
13
c nmr(151mhz，cdcl3)δ163.83，159.56，152.30，150.10，149.38，140.75，137.75，135.75，132.03，124.66，120.76，120.39，118.61，102.94，49.62，46.58，34.70，31.49，21.13，18.07.
[0170]
实施例13：6-(2-(5-甲基吡啶-2-基)-1-(吡啶-2-基)丙-2-基)吡啶-2(1h)-酮(l38)
[0171][0172]
白色固体，0.119g，39％产率。
[0173]1h nmr(600mhz，cdcl3)δ11.96(brs，1h)，8.49(d，j＝2.4hz，1h)，8.48(d，j＝4.9hz，1h)，7.41(td，j＝7.6，1.8hz，2h)，7.27-7.20(m，1h)，7.10(d，j＝8.9hz，1h)，7.06(dd，j＝7.5，4.9hz，1h)，6.71(d，j＝7.9hz，1h)，6.40(d，j＝10.1hz，1h)，5.96(d，j＝8.0hz，1h)，3.69(d，j＝13.7hz，1h)，3.50(d，j＝13.6hz，1h)，2.32(s，3h)，1.71(s，3h).
13
c nmr(151mhz，cdcl3)δ164.09，159.74，157.70，152.32，149.46，148.64，140.67，137.75，136.23，131.88，124.74，121.72，120.77，118.75，103.21，50.07，47.27，23.06，18.13.
[0174]
实施例14：6-(2-(5-甲基吡啶-2-基)-4-苯基丁-2-基)吡啶-2(1h)-酮(l39)
[0175][0176]
白色固体，0.206g，65％产率。
[0177]1h nmr(600mhz，cdcl3)δ10.80(s，1h)，8.61(s，1h)，7.58(d，j＝8.2hz，1h)，7.42(dd，j＝9.0，7.0hz，1h)，7.37-7.31(m，3h)，7.26(dd，j＝7.4，1.6hz，1h)，7.19(d，j＝8.3hz，2h)，6.47(d，j＝8.9hz，1h)，6.30(d，j＝6.8hz，1h)，2.68-2.38(m，4h)，2.42(s，3h)，1.90(s，3h).
13
c nmr(151mhz，cdcl3)δ163.77，159.31，152.57，149.77，141.59，140.76，137.80，131.96，128.40，128.39，126.10，120.45，118.65，102.30，46.00，44.42，31.12，21.68，18.09.
[0178]
实施例15：6-(1-(5-甲基吡啶-2-基)-1-苯基乙基)吡啶-2(1h)-酮(l40)
[0179][0180]
白色固体，0.148g，51％产率。
[0181]1h nmr(600mhz，cdcl3)δ10.97(brs，1h)，8.48(d，j＝2.3hz，1h)，7.50(dd，j＝8.2，2.3hz，1h)，7.35(dd，j＝9.2，7.0hz，1h)，7.28-7.21(m，4h)，6.89(d，j＝7.3hz，2h)，6.44(d，j＝9.2hz，1h)，6.17(d，j＝7.0hz，1h)，2.34(s，3h)，2.01(s，3h).
13
c nmr(151mhz，cdcl3)δ163.57，160.13，152.19，149.69，146.89，140.49，137.61，132.06，128.58，127.98，127.08，121.51，119.14，104.45，52.17，28.11，18.15.
[0182]
实施例16：6-(1-(5-甲基吡啶-2-基)-1-(全氟苯基)乙基)吡啶-2(1h)-酮(l41)
[0183][0184]
白色固体，0.133g，35％产率。
[0185]1h nmr(600mhz，cdcl3)δ10.94(s，1h)，8.39(d，j＝2.4hz，1h)，7.53(dd，j＝8.2，2.3hz，1h)，7.32(dd，j＝9.2，7.0hz，1h)，7.27(d，j＝6.8hz，1h)，6.42(d，j＝9.2hz，1h)，6.21(d，j＝7.0hz，1h)，2.34(s，3h)，2.11(s，3h).
13
c nmr(151mhz，cdcl3)δ163.43，158.19，149.78，149.22，140.57，138.40，132.74，119.80，118.92，102.42，48.68，24.12，18.15.
19
f nmr(376mhz，cdcl3)δ-140.29，-140.33，-157.47，-164.12，-164.14.
[0186]
实施例17：6-(1-环己基-1-(5-甲基吡啶-2-基)乙基)吡啶-2(1h)-酮(l42)
[0187][0188]
白色固体，0.155g，第二步中的产率80％。
[0189]1h nmr(600mhz，cdcl3)δ11.59(s，1h)，8.52(d，j＝2.4hz，1h)，7.44(dd，j＝8.1，2.4hz，1h)，7.29-7.20(m，2h)，6.34(dd，j＝9.1，2.0hz，1h)，6.10(dd，j＝7.1，1.8hz，1h)，2.57-2.52(m，1h)，2.31(s，3h)，1.70-1.60(m，3h)，1.58(s，3h)，1.26-1.18(m，2h)，1.16-0.95(m，3h)，0.91-0.88(m，2h).
13
c nmr(151mhz，cdcl3)δ163.41，158.97，151.76，148.98，139.72，136.90，130.95，120.14，117.66，102.47，48.03，47.76，27.46，27.07，26.41，26.29，26.06，17.45，14.87.
[0190]
实施例18：6-(1-环己基-1-(5-甲基吡啶-2-基)丙基)吡啶-2(1h)-酮(l43)
[0191][0192]
白色固体，0.112g，36％产率。
[0193]1h nmr(600mhz，cdcl3)δ11.46(s，1h)，8.49(s，1h)，7.53-7.48(m，1h)，7.43-7.36(m，1h)，7.19(d，j＝8.3hz，1h)，6.41(dd，j＝9.1，1.5hz，1h)，6.20(d，j＝7.5hz，1h)，2.34(s，3h)，2.23-2.13(m，2h)，2.00(td，j＝11.8，5.9hz，1h)，1.72-1.43(m，5h)，1.22-1.09(m，2h)，096-0.92(m，1h)，0.86-0.81(m，1h)，0.77(t，j＝7.3hz，3h)，0.74-0.65(m，1h)，
13
c nmr(151mhz，cdcl3)δ163.80，158.03，151.46，148.76，140.64，137.21，131.47，123.44，117.70，105.58，55.13，47.93，28.69，28.39，27.13，27.10，26.48，18.09，9.48.
[0194]
实施例19：6-(1-环己基-1-(5-甲基吡啶-2-基)-2-苯基乙基)吡啶-2(1h)-酮(l44)
[0195][0196]
白色固体，0.152g，41％产率。
[0197]1h nmr(600mhz，cdcl3)δ11.20(s，1h)，8.65(d，j＝2.4hz，1h)，7.48(dd，j＝8.3，2.4hz，1h)，7.38(dd，j＝9.1，7.1hz，1h)，7.26-7.21(m，3h)，7.10(d，j＝8.2hz，1h)，6.89(dd，j＝7.3，2.3hz，2h)，6.52(d，j＝9.1hz，1h)，6.19-6.11(m，1h)，3.70(s，2h)，2.46(s，3h)，2.21-2.17(m，1h)，1.89-1.69(m，4h)，1.42-1.26(m，2h)，1.18-0.87(m，4h).
13
c nmr(151mhz，cdcl3)δ163.71，157.35，150.62，148.83，140.26，137.00，136.58，131.64，130.09，127.84，126.20，124.45，117.88，106.61，55.07，46.87，39.06，28.61，28.60，26.96，26.94，26.45，18.06.
[0198]
实施例20：6-(环己基(5-甲基吡啶-2-基)甲基)吡啶-2(1h)-酮(l45)
[0199][0200]
白色固体，0.191g，68％产率。
[0201]1h nmr(600mhz，cdcl3)δ11.01(s，1h)，8.46(d，j＝2.3hz，1h)，7.41(dd，j＝7.7，2.3hz，1h)，7.26-7.21(m，1h)，7.02(d，j＝7.8hz，1h)，6.37(d，j＝9.2hz，1h)，6.01(d，j＝6.8hz，1h)，3.28(m，1h)，2.31(s，3h)，2.04(d，j＝10.7hz，1h)，1.73-1.50(m，4h)，1.26-1.17(m，2h)，1.16-1.06(m，2h)，0.95-0.75(m，2h).
13
c nmr(151mhz，cdcl3)δ163.96，156.16，150.25，148.18，140.62，137.38，131.93，123.91，118.64，105.63，56.48，43，09，
31，68，31.45，26.32，26.10，26.06，18.22.
[0202]
实施例21：该实施例的目的是证明对示例性c-h羟基化过程的配体影响的筛选：
[0203][0204]
反应条件：1a(0.1mmol)，pd(oac)2(10mol％)，l(对于双齿配体为10mol％，或者对于单齿配体为20mol％)，koac(2.0当量)，dmf(0.8ml)，110℃，在n2中25％o2，60psi，24小时。使用1，3，5-三甲氧基苯作为内标通过粗产物的1h nmr分析来确定如表4a中所示的产率(“n.r.”＝不反应)。
[0205]
表4a.配体影响
[0206][0207]
[0208][0209]
一般条件：1a(0.1mmol)，pd(oac)2(10mol％)，l(10mol％)，koac(2.0当量)，dmf(0.8ml)，110℃，在n2中25％o2，60psi，24小时。使用1，3，5-三甲氧基苯作为内标通过粗产物的1h nmr分析来确定如表4b中所示的产率(“n.r.”＝不反应)。
[0210]
表4b.配体影响
[0211]
[0212][0213]
实施例22：该实施例的目的是表明不同碱对以下示例性反应的影响。
[0214][0215]
一般条件：1a(0.1mmol)，pd(oac)2(10mol％)，l(10mol％)，碱(2.0当量)，dmf(0.8ml)，110℃，在n2中25％o2，60psi，24小时。使用1，3，5-三甲氧基苯作为内标通过粗产物的1h nmr分析来确定如表5中所示的产率。
[0216]
表5：碱的影响
[0217][0218]
实施例23：该实施例的目的是证明溶剂对示例性反应的影响：
[0219][0220]
一般条件：1a(0.1mmol)，pd(oac)2(10mol％)，l(10mol％)，koac(2.0当量)，溶剂(0.8ml)，110℃，在n2中25％o2，60psi，24小时。使用1，3，5-三甲氧基苯作为内标通过粗产物的1h nmr分析来确定如表6中所示的产率。
[0221]
表6：溶剂的影响
[0222][0223]
实施例24：该实施例的目的是证明钯(ii)源对示例性反应的影响：
[0224][0225]
一般条件：1a(0.1mmol)，pd源(10mol％)，l(10mol％)，koac(2.0当量)，dmf(0.8ml)，110℃，在n2中25％o2，60psi，24小时。使用1，3，5-三甲氧基苯作为内标通过粗产物的1h nmr分析来确定如表7中所示的产率。
[0226]
表7：pd(ii)源的影响
[0227]
pd(ii)源产率(％)
pd(oac)272pd(tfa)239pdcl2040pd(ch3cn)2cl45无pd0
[0228]
实施例25：该实施例的目的是证明苯醌(bq)对示例性反应的影响：
[0229][0230]
一般条件：1a(0.1mmol)，pd源(10mol％)，l(10mol％)，koac(2.0当量)，dmf(0.8ml)，110℃，在n2中25％o2，60psi，24小时。使用1，3，5-三甲氧基苯作为内标通过粗产物的1h nmr分析来确定如表8中所示的产率。
[0231]
表8：pd(ii)源的影响
[0232]
x当量bq产率(％)0451721.578(72分离产率)267
[0233]
一般程序和表征数据。通过以下反应以及一般程序a或一般程序b来制备式(2)的化合物。
[0234][0235]
一般程序a：将pd(oac)2(2.2mg，0.01mmol，10mol％)、配体l42(3.0mg，0.01mmol，10mol％)、bq(16.2mg，0.15mmol，1.5当量)、koac(19.6mg，0.2mmol，2.0当量)和羧酸1(0.1mmol)添加至具有隔膜塞的管中。将管抽空并用o2回填三次。添加dmf(0.8ml)并将反应混合物在室温下搅拌10分钟，然后在o2气球的存在下加热至110℃持续24小时。在冷却至室
温之后，添加0.1ml hcooh。将混合物用5ml dmf硅藻土垫过滤，并在真空下除去溶剂。将剩余物使用具有snap samplet的biotage isoleratm one通过反相柱色谱法(0％至50％mecn：h2o)进行纯化，以在蒸发至干燥之后得到纯的产物。
[0236]
一般程序b：将pd(oac)2(2.2mg，0.01mmol，10mol％)、配体l42(3.0mg，0.01mmol，10mol％)、bq(16.2mg，0.15mmol，1.5当量)、koac(19.6mg，0.2mmol，2.0当量)和羧酸1(0.1mmol)添加至具有隔膜塞的管中。将管抽空并用o2回填三次。添加dmf(0.8ml)并将反应混合物在室温下搅拌10分钟，然后在o2气球的存在下加热至110℃持续24小时。在冷却至室温之后，添加0.1ml hcooh。将混合物用5ml dmf硅藻土垫过滤，并在真空下除去溶剂。将所得混合物通过ptlc使用具有acoh(1％体积/体积)的dcm/meoh(10/1)作为洗脱剂进行纯化。
[0237]
实施例26：3-羟基异烟酸(2a)
[0238][0239]
一般程序a，浅灰色固体，10.0mg，72％产率。
[0240]1h nmr(600mhz，dmso-d6)δ8.05(s，1h)，7.86(d，j＝4.8hz，1h)，7.46(d，j＝4.7hz，1h).
13
c nmr(151mhz，dmso-d6)δ169.67，158.54，139.52，137.51，125.84，122.65.
[0241]1h nmr数据与所报道的数据2相匹配。
[0242]
实施例27：5-羟基-2-(三氟甲基)异烟酸(2b)
[0243][0244]
一般程序a，浅灰色固体，15.7mg，76％产率。
[0245]1h nmr(600mhz，dmso-d6)δ8.47(s，1h)，7.94(s，1h).
13
c nmr(151mhz，dmso-d6)δ168.01，157.71，141.92，136.44(q，j
cf
＝34.6hz)，122.38，121.88(q，j
cf
＝271.2hz)，120.45(q，j
cf
＝3.3hz).
[0246]
实施例28：5-羟基-2-甲氧基异烟酸(2c)
[0247][0248]
一般程序a，浅灰色固体，10.2mg，60％(总)产率。
[0249]1h nmr(600mhz，dmso-d6)δ主要：7.91(s，1h)，7.00(s，1h)，3.79(s，3h)；次要：7.62(d，j＝5.3hz，1h)，7.17(d，j＝5.3hz，1h)，3.88(s，3h).
13
c nmr(151mhz，dmso-d6)δ主要：170.36，168.90，156.73，149.49，135.44，108.57，53.45.
[0250]
实施例29：2-(叔丁基)-5-羟基异烟酸(2d)
[0251][0252]
一般程序a，白色固体，10.1mg，52％产率。
[0253]1h nmr(600mhz，dmso-d6)δ8.21(s，1h)，7.61(s，1h)，1.29(s，9h).
13
c nmr(151mhz，dmso-d6)δ169.48，156.68，154.80，137.69，124.14，118.02，36.20，30.05.
[0254]
实施例30：2-氯-5-羟基异烟酸(2e)
[0255][0256]
一般程序a，白色固体，11.6mg，67％产率。
[0257]1h nmr(600mhz，dmso-d6)δ7.87(s，1h)，7.46(s，1h).
13
c nmr(151mhz，dmso-d6)δ168.02，158.18，138.89，136.56，129.41，122.69.
[0258]
实施例31：2-溴-5-羟基异烟酸(2f)
[0259][0260]
一般程序a，48小时，浅黄色固体，8.7mg，40％产率。
[0261]1h nmr(600mhz，dmso-d6)δ8.12(s，1h)，7.68(s，1h).
13
c nmr(151mhz，dmso-d6)δ167.58，154.96，140.89，128.33，126.46，126.18.
[0262]
实施例32：2-(2-氯-6-甲氧基苯基)-5-羟基异烟酸(2g)
[0263][0264]
一般程序a，浅灰色固体，19.0mg，68％产率。
[0265]1h nmr(600mhz，dmso-d6)δ8.15(s，1h)，8.13(s，1h)，7.73(d，j＝2.8hz，1h)，7.33(dd，j＝8.8，2.8hz，1h)，7.13(d，j＝8.8hz，1h)，3.84(s，3h).
13
c nmr(151mhz，dmso-d6)δ169.66，158.36，155.17，141.06，139.32，130.46，129.21，127.74，125.42，124.42，124.03，113.74，56.00.
[0266]
实施例33：5-羟基-2-(2-甲氧基-6-(三氟甲基)苯基)异烟酸(2h)
[0267][0268]
一般程序a，浅灰色固体，23.5mg，75％产率。
[0269]1h nmr(600mhz，dmso-d6)δ8.17(s，1h)，8.16(s，1h)，8.05(d，j＝2.5hz，1h)，7.64
(dd，j＝8.7，2.5hz，1h)，7.29(d，j＝8.7hz，1h)，3.93(s，3h).
13
c nmr(151mhz，dmso-d6)δ170.04，159.45，159.01，141.24，139.96，129.62，127.12(q，j
cf
＝3.8hz)，125.91(q，j
cf
＝3.8hz)，125.84，125.28(q，j
cf
＝272.3hz)，124.50，121.54(q，j
cf
＝32.1hz)，112.85，56.81.
[0270]
实施例34：4-羟基烟酸(2i)
[0271][0272]
一般程序a，白色固体，7.8mg，56％产率。
[0273]1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ8.60(d，j＝1.5hz，1h)，8.07(dd，j＝7.2，1.6hz，1h)，6.72(d，j＝7.2hz，1h).
13
c nmr(151mhz，dmso-d6)δ179.01，166.48，143.19，141.18，117.69，115.36.
[0274]1h nmr数据与所报道的数据2相匹配。
[0275]
实施例35：4-羟基-2-甲基烟酸(2j)
[0276][0277]
一般程序a，白色固体，11.5mg，75％产率。
[0278]1h nmr(600mhz，dmso-d6)δ7.95(d，j＝7.1hz，1h)，6.65(d，j＝7.1hz，1h)，2.72(s，3h).
13
c nmr(151mhz，dmso-d6)δ179.51，166.94，156.31，139.25，115.93，113.35，20.11.
[0279]
实施例35：4-羟基-2，6-二甲基烟酸(2k)
[0280][0281]
一般程序a，白色固体，10.8mg，65％产率。
[0282]1h nmr(600mhz，dmso-d6)δ6.50(s，1h)，2.72(s，3h)，2.33(s，3h).
13
c nmr(151mhz，dmso-d6)δ179.45，166.98，156.08，149.91，114.77，111.59，19.67，18.46.
[0283]
实施例36：4-羟基-2-(三氟甲基)烟酸(2l)
[0284][0285]
一般程序a，浅灰色固体，16.8mg，81％产率。
[0286]1h nmr(600mhz，methanol-d4)δ8.33(d，j＝5.6hz，1h)，7.05(d，j＝5.8hz，1h).
13
c nmr(151mhz，dmso-d6)δ165.67，162.72，150.58，143.27(q，j
cf
＝32.7hz)，121.45(q，j
cf
＝273.6hz)，119.35，114.50.
[0287]
实施例37：4-羟基-2-(3，3，3-三氟丙氧基)烟酸(2m)
[0288][0289]
一般程序a，白色固体，13.1mg，52％产率。
[0290]1h nmr(600mhz，dmso-d6)δ7.59(d，j＝5.9hz，1h)，615(d，j＝5.8hz，1h)，4.39(t，j＝6.6hz，2h)，2.70(dt，j＝11.5，6.6hz，2h).
13
c nmr(151mhz，dmso-d6)δ176.59，16843，163.76，147.04，127.21(q，j
cf
＝274.7hz)，110.61，58.10(q，j
cf
＝3.8hz)，33.38(q，j
cf
＝27.2hz).
[0291]
实施例38：4-羟基-2-((2，2，2-三氟乙基)氨基)烟酸(2n)
[0292][0293]
一般程序a，白色固体，18.4mg，78％产率。
[0294]1h nmr(600mhz，dmso-d6)δ9.97(s，1h)，7.64(d，j＝6.7hz，1h)，6.12(d，j＝6.7hz，1h)，4.33(td，j＝9.6，6.9hz，2h).
13
c nmr(151mhz，dmso-d6)δ176.14，172.00，156.23，125.96(q，j
cf
＝274.9hz)，107.34，96.57，41.54(q，j
cf
＝32.6hz).
[0295]
实施例39：4-羟基-2-((2-(三氟甲基)苯基)氨基)烟酸(2o)
[0296][0297]
一般程序a，浅灰色固体，19.4mg，65％产率。
[0298]1h nmr(600mhz，dmso-d6)δ11.68(brs，1h)，11.51(s，1h)，7.83(d，j＝2.0hz，1h)，7.71(m，3h)，7.49(d，j＝7.3hz，1h)，6.27(d，j＝7.3hz，1h).
13
c nmr(151mhz，dmso-d6)δ179.44，171.51，153.09，138.02，136.99，131.56，131.07(q，j
cf
＝31.8hz)，129.97，124.27(q，j
cf
＝271.1hz)，123.95(q，j
cf
＝3.9hz)，122.87(q，j
cf
＝4.2hz)，110.09，96.60.
[0299]
实施例40：4-羟基-6-甲基烟酸(2p)
[0300][0301]
一般程序a，白色固体，9.2mg，60％产率。
[0302]1h nmr(600mhz，
[0303]
甲醇-d4)δ8.56(s，1h)，6.65(s，1h)，245(s，3h)
13
c nmr(151mhz，甲醇-d4)δ177.22，169，04，153.98，144.18，115.38，113.97，18.53.
[0304]
实施例41：2-羟基-6-甲基烟酸(2p’)
[0305][0306]
使用1，3，5-三甲氧基苯作为内标通过1nmr确定产率。
[0307]1h nmr(600mhz，dmso-d6)δ8.27(d，j＝7.4hz，1h)，6.54(d，j＝7.5hz，1h)，2.37(s，3h).
[0308]
实施例42：4-羟基-6-(三氟甲基)烟酸(2q)
[0309][0310]
一般程序a，白色固体，13.9mg，67％产率。
[0311]1h nmr(600mhz，甲醇-d4)δ9.20(s，1h)，7.59(s，1h).
13
c nmr(151mhz，甲醇-d4)δ170.80，168.82，150.14，148.55(q，j
cf
＝35.3hz)，120.22(q，j
cf
＝272.1hz)，113.48，111.04.
[0312]
实施例43：2-羟基-6-(三氟甲基)烟酸(2q’)
[0313][0314]
使用1，3，5-三甲氧基苯作为内标通过1nmr确定产率。
[0315]1h nmr(600mhz，甲醇-d4)δ8.52(d，j＝7.7hz，1h)，7.32(dd，j＝7.7，1.8hz，1h).
[0316]
实施例44：6-氯-4-羟基烟酸(2r)
[0317][0318]
一般程序a，白色固体，11.2mg，65％产率。
[0319]1h nmr(600mhz，甲醇-d4)δ8.66(s，1h)，6.99(s，1h).
13
c nmr(151mhz，甲醇-d4)δ177.25，168.97，151.89，149.24，112.87，111.23.
[0320]
实施例45：6-氯-4-羟基烟酸(2r’)
[0321][0322]
使用1，3，5-三甲氧基苯作为内标通过1nmr确定产率。
[0323]1h nmr(600mhz，甲醇-d4)δ8.34(d，j＝7.8hz，1h)，6.99(d，j＝7.8hz，1h).
[0324]
实施例46：3-羟基-6-甲基吡啶甲酸(2s)
[0325][0326]
一般程序a，白色固体，8.3mg，54％产率。
[0327]1h nmr(600mhz，dmso-d6)δ7.68(d，j＝8.6hz，1h)，7.57(d，j＝8.7hz，1h)，2.54(s，3h).
13
c nmr(151mhz，dmso-d6)δ166.32，158.72，144.68，132.13，130.14，130.06，20.12.
[0328]
实施例47：3-羟基-6-甲氧基吡啶甲酸(2t)
[0329][0330]
一般程序a，白色固体，10.3mg，61％产率。
[0331]1h nmr(600mhz，dmso-d6)δ7.07(d，j＝8.7hz，1h)，6.66(d，j＝8.7hz，1h)，3.75(s，3h).
13
c nmr(151mhz，dmso-d6)δ170.61，155.58，154.47，133.17，128.96，114.03，53.15.
[0332]
实施例48：3-羟基-6-(三氟甲基)吡啶甲酸(2u)
[0333][0334]
一般程序a，浅灰色固体，14.5mg，70％产率。
[0335]1h nmr(600mhz，dmso-d6)δ7.59(d，j＝8.6hz，1h)，7.17(d，j＝8.6hz，1h).
13
c nmr(151mhz，dmso-d6)δ168.50，164.34，137.48，132.68(q，j
cf
＝33.9hz)，125.26，123.53(q，j
cf
＝2.6hz)，122.44(q，j
cf
＝270.8hz).
[0336]
实施例49：3-羟基喹啉-4-羧酸(2v)
[0337][0338]
一般程序a，白色固体，10.3mg，57％产率。
[0339]1h nmr(600mhz，dmso-d6)δ8.74(s，1h)，8.13(d，j＝8.2hz，1h)，7.96(dd，j＝7.9，1.7hz，1h)，7.62-7.58(m，2h).
13
c nmr(151mhz，dmso-d，)δ168.46，149.93，144.37，141.52，128.89，128.12，126.26，125.03，124.07，118.64.
[0340]
实施例50：7-羟基喹啉-6-羧酸(2w)
[0341][0342]
一般程序a，白色固体，11.4mg，60％产率。
[0343]1h nmr(600mhz，dmso-d6)δ8.80(d，j＝4.5hz，1h)，8.49(s，1h)，8.48(d，j＝7.8hz，1h)，7.33(dd，j＝8.1，4.5hz，1h)，7.13(s，1h).
13
c nmr(151mhz，dmso-d6)δ169.94，164.43，149.49，148.24，139.75，131.45，122.28，121.12，117.47，107.87.
[0344]
实施例51：1-(4-(2，3-二甲基苯氧基)丁酰基)-6-羟基-1，2，3，4-四氢喹啉-5-羧酸(2x)
[0345][0346]
一般程序b，白色固体，24.5mg，64％产率。
[0347]1h nmr(600mhz，dmso-d6)δ6.98(dt，j＝16.6，7.8hz，2h)，6.70(d，j＝7.8hz，2h)，6.51(d，j＝8.5hz，1h)，3.84(brs，2h)，3.58(t，j＝6.9hz，2h)，3.26-3.12(m，2h)，2.48(brs，2h)，2.17(s，3h)，1.95-1.89(m，5h)，1.68(d，j＝8.7hz，2h).
13
c nmr(151mhz，dmso-d6)δ172.54，171.23，161.50，156.27，138.28，137.15，129.24，127.79，125.82，124.16，121.90，117.30，113.60，109.15，66.96，41.31，30.05，25.14，23.99，23.55，19.74，11.24.
[0348]
实施例52：7-羟基喹喔啉-6-羧酸(2y)
[0349][0350]
一般程序a，白色固体，12.8mg，68％产率。
[0351]1h nmr(600mhz，dmso-d6)δ8.89(d，j＝1.8hz，1h)，8.80(d，j＝1.8hz，1h)，8.49(s，1h)，7.42(s，1h).
13
c nmr(151mhz，dmso-d6)δ170.22，159.00，147.95，145.68，144.09，136.05，132.55，120.22，111.91.
[0352]
实施例53：1-乙酰基-3-(3-氨基-3-氧代丙基)-5-羟基-1h-吲哚-4-羧酸(2z)
[0353][0354]
一般程序a，白色固体，12.2mg，42％产率。
[0355]1h nmr(600mhz，dmso-d6)δ8.08(d，j＝8.7hz，1h)，7.49(s，1h)，7.39(s，1h)，6.89(d，j＝2.4hz，1h)，6.82(s，1h)，6.76(dd，j＝8.7，2.4hz，1h)，2.80(t，j＝7.7hz，2h)，2.54(s，3h)，2.44(t，j＝7.7hz，2h).
13
c nmr(151mhz，dmso-d6)δ173.65，169.06，168.37，153.76，131.56，129.01，123.63，120.81，116.64，113.40，103.94，34.48，23.50，20.43.
[0356]
实施例54：6-羟基苯并[b]噻吩-5-羧酸(2aa)
[0357][0358]
一般程序b，浅灰色固体，14.9mg，77％产率。
[0359]1h nmr(600mhz，dmso-d6)δ8.25(s，1h)，7.34(d，j＝5.4hz，1h)，7.28(d，j＝5.4hz，1h)，7.20(s，1h).
13
c nmr(151mhz，dmso-d6)δ171.92，159.69，143.21，130.69，125.20，124.20，122.76，118.45，107.37.
[0360]
实施例55
[0361][0362]
一般程序b，浅灰色固体，15.0mg，65％总产率。
[0363]1h nmr(600mhz，dmso-d6))δ9.32(m，1.54h，主要+次要)，8.48(s，0.54h，次要)，7.83(d，j＝8.2hz，1h)，7.31(s，0.54h，次要)，7.26(d，j＝8.1hz，1h).
13
c nmr(151mhz，dmso-d6)δ171.84，169.72，161.35，160.97，158.23，156.89，156.72，156.24，128.17，123.83，122.03，121.73，116.31，113.11，109.68，108.07.
[0364]
实施例56
[0365][0366]
一般程序b，白色固体，13.9mg，78％总产率。
[0367]1h nmr(600mhz，dmso-d6))δ8.07(s，1h)，7.80(d，j＝2.1hz，0.51h，次要)，7.75(d，j＝2.2hz，1h)，7.71(d，j＝9.0hz，0.49h，次要)，6.91(d，j＝8.4hz，0.58h，次要)，6.88-6.85(m，1.49h，主要+次要)，6.81(d，j＝2.2hz，1h).
13
c nmr(151mhz，dmso-d6)δ160.71，158.85，157.81，157.44，144.44，143.98，126.81；122.99，12230，119.90，117.85，116.41，106.91；104.88，100.31，97.39.
[0368]
实施例57：6-羟基-2，3-二氢苯并[b][1，4]二英-5-羧酸(2ad)
[0369][0370]
一般程序b，白色固体，12.9mg，66％产率。
[0371]1h nmr(600mhz，dmso-d6)δ6.75(d，j＝8.8hz，1h)，6.29(d，j＝8.7hz，1h)，4.21(brs，2h)，4.13(brs，2h).
13
c nmr(151mhz，dmso-d6)δ170.32，154.48，143.04，135.28，119.64，109.27，108.10，64.43，63.21.
[0372]
实施例58：2-羟基-4-吗啉代苯甲酸(2ae)
[0373][0374]
一般程序b，白色固体，18.1mg，81％产率。
[0375]1h nmr(600mhz，dmso-d6))δ7.73-7.43(m，1h)，6.40(d，j＝7.5hz，1h)，6.25(s，1h)，3.69(t，j＝4.9hz，4h)，3.17(t，j＝4.8hz，4h).
13
c nmr(151mhz，dmso-d6)δ171.93，163.02，156.15，131.13，105.79，102.54，99.76，65.83，46.63.
[0376]
实施例59：2-羟基-4-(4-氧代-2-苯基-4，5，6，7-四氢-1h-吲哚-1-基)苯甲酸(2af)
[0377][0378]
一般程序b，白色固体，27.8mg，80％产率。
[0379]1h nmr(600mhz，dmso-d6)δ7.81(d，j＝8.3hz，1h)，7.28-7.23(m，2h)，7.22-7.19(m，1h)，7.14-7.11(m，2h)，6.91(d，j＝2.1hz，1h)，6.75(dd，j＝8.4，2.1hz，1h)，6.64(s，1h)，2.68(t，j＝6.1hz，2h)，2.40(dd，j＝7.2，5.5hz，2h)，2.04(t，j＝63hz，2h).
13
c nmr(151mhz，dmso-d6)δ193.12，171.13，161.37，145.90，142.93，135.07，131.41，131.30，
128.42，127.83，127.17，120.71，118.68，116.18，113.06，105.80，37.57，23.25，22.40.
[0380]
实施例60：2-羟基-9h-咔唑-1-羧酸(2ag)
[0381][0382]
一般程序b，白色固体，17.3mg，76％产率。
[0383]1h nmr(600mhz，dmso-d6)δ11.03(s，1h)，8.20(d，j＝8.0hz，1h)，7.98(d，j＝7.3hz，1h)，7.66(d，j＝7.6hz，1h)，7.28(d，j＝7.5hz，1h)，7.13(t，j＝7.1hz，1h)，6.73(d，j＝7.9hz，1h).
13
c nmr(151mhz，dmso-d6)δ172.31，161.47，139.55，138.96，127.48，124.29，122.27，119.44，118.84，115.80，111.97，108.14，96.93.
[0384]
实施例61：3-羟基二苯并[b，d]呋喃-4-羧酸(2ah)
[0385][0386]
一般程序b，浅灰色固体，13.0mg，57％产率。
[0387]1h nmr(600mhz，dmso-d6)δ7.92-7.87(m，1h)，7.83(d，j＝8.4hz，1h)，7.60(d，j＝8.1hz，1h)，7.33-7.29(m，1h)，7.27(d，j＝7.4hz，1h)，6.70(d，j＝8.4hz，1h).
13
c nmr(151mhz，dmso-d6)δ168.98，165.28，156.20，155.33，124.45，124.35，122.77，122.53，118.96，113.08，112.98，111.16，105.70.
[0388]
实施例62：3-羟基二苯并[b，d]噻吩-4-羧酸(2ai)
[0389][0390]
一般程序b，白色固体，17.1mg，70％产率。
[0391]1h nmr(600mhz，dmso-d6)δ8.12-8.09(m，2h)，7.84(d，j＝7.8hz，1h)，7.36(t，j＝7.4hz，1h)，7.30(t，j＝7.4hz，1h)，6.85(d，j＝8.4hz，1h).
13
c nmr(151mhz，dmso-d6)δ171.66，163.43，141.08，140.47，135.14，125，55，124.51，124.35，123.86，122.19，119.92，114.64，113.09.
[0392]
实施例63：2-羟基-4-(吡啶-3-基)苯甲酸(2aj)
[0393][0394]
一般程序a，白色固体，mg，68％产率。
[0395]1h nmr(600mhz，dmso-d6)δ8.99-8.93(m，1h)，8.63(d，j＝4.9hz，1h)，8.16(dd，j＝8.0，2.4hz，1h)，7.90(d，j＝8.2hz，1h)，7.53(dd，j＝8.0，4.8hz，1h)，7.34(d，j＝1.8hz，1h)，7.31(d，j＝8.2hz，1h).
13
c nmr(151mhz，dmso-d6)δ171.66，162.86，161.57，149.29，147.69，143.91，134.58，131.06，117.72，115.10，112.83，103.46.
[0396]
实施例64：5-羟基-2-苯基异烟酸(2ak)
[0397][0398]
一般程序a，白色固体，14.2mg，66％产率。
[0399]1h nmr(600mhz，dmso-d6)δ8.46(s，1h)，8.09(s，1h)，7.98(d，j＝8.4hz，2h)，7.47(t，j＝7.7hz，2h)，7.39(t，j＝7.3hz，1h).
13
c nmr(151mhz，dmso-d6)δ169.21，154.29，146.67，140.19，137.69，128.82，128.34，125.85，122.62，119.08.
[0400]
实施例65：5-羟基-2-(4-(三氟甲基)苯基)异烟酸(2al)
[0401][0402]
一般程序a，白色固体，14.1mg，50％产率。
[0403]1h nmr(600mhz，dmso-d6)δ8.21(s，1h)，8.16(d，j＝8.2hz，2h)，8.13(s，1h)，7.75(d，j＝8.2hz，2h).
13
c nmr(151mhz，dmso-d6)δ169.50，159.58，143.19，142.22，140.08，127.34(q，j
cf
＝31.8hz)，126.16，125.82，125.55(q，j
cf
＝3.8hz)，124.56(q，j
cf
＝270.6hz)，119.78.
[0404]
实施例66：3-羟基-6-(萘-1-基)吡啶甲酸(2am)
[0405][0406]
一般程序a，白色固体，14.6mg，55％产率。
[0407]1h nmr(600mhz，dmso-d6)δ8.08(d，j＝8.4hz，1h)，7.97(d，j＝8.1hz，1h)，7.93(dd，j＝7.6，1.9hz，1h)，7.58-7.50(m，3h)，7.47(ddd，j＝8.3，6.7，1.4hz，1h)，7.43(d，j＝8.4hz，1h)，7.22(d，j＝84hz，1h).
13
c nmr(151mhz，dmso-d6)δ170.28，159.53，145.65，138.77，137.57，133.52，131.01，128.17，127.62，127.57，126.90，126.10，125.85，125.71，125.48，124.52.
[0408]
实施例67：3-羟基-6-苯基吡啶甲酸(2an)
[0409][0410]
一般程序a，白色固体，14.1mg，65％产率。
[0411]1h nmr(600mhz，dmso-d6)δ8.00-7.95(m，2h)，7.75(d，j＝8.5hz，1h)，7.41(t，j＝7.7hz，2h)，7.30(t，j＝7.3hz，1h)，7.13(d，j＝8.5hz，1h).
13
c nmr(151mhz，dmso-d6)δ170.15，160.07，143.76，139.57，137.43，128.48，127.25，125.75，124.87，123.05.
[0412]
实施例68：3-羟基-6-(对甲苯基)吡啶甲酸(2ao)
[0413][0414]
一般程序a，14.5mg，63％产率。
[0415]1h nmr(600mhz，dmso-d6)δ7.85(d，j＝7.9hz，2h)，7.71(d，j＝8.6hz，1h)，7.22(d，j＝7.8hz，2h)，7.12(d，j＝8.5hz，1h)，2.32(s，3h).
13
c nmr(151mhz，dmso-d6)δ170.33，159.66，144.06，137.34，136.88，136.43，129.11，125.69，124.85，122.82，20.76.
[0416]
实施例69：3-羟基-6-(4-甲氧基苯基)吡啶甲酸(2ap)
[0417][0418]
一般程序a，白色固体，13.4mg，55％产率。
[0419]1h nmr(600nhz，dmso-d6)δ7.90(d，j＝8.8hz，2h)，7.67(d，j＝8.5hz，1h)，7.10-7.07(m，1h)，6.97(d，j＝8.9hz，2h)，3.79(s，3h).
13
c nmr(151mhz，dmso-d6)δ170.17，159.40，158.78，143.75，137.30，132.31，126.96，124.77，122.27，113.82，55.11.
[0420]
实施例70：3-羟基-6-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶甲酸(2aq)
[0421][0422]
一般程序a，白色固体，22.3mg，79％产率。
[0423]1h nmr(600mhz，dmso-d6)δ8.21(d，j＝8.2hz，2h)，7.88(d，j＝8.6hz，1h)，7.76(d，j＝8.2hz，2h)，7.17(d，j＝＝8.6hz，1h).
13
c nmr(151mhz，dmso-d6)δ169.83，161.27，14334，141.63，137.66，127.35(q，j
cf
＝31.6hz)，126.18，125，39(q，j
cf
＝3.8hz)，124.59(q，j
cf
＝270.3hz)，125.08，123.75.
[0424]
实施例71：2-羟基-4-(吡啶-2-基)苯甲酸(2ar)
[0425][0426]
一般程序a，白色固体，13.6mg，63％产率。
[0427]1h nmr(600mhz，dmso-d6)δ8.70(d，j＝4.8hz，1h)，8.03(dd，j＝8.0，2.8hz，1h)，7.94-7.88(m，2h)，7.68-7.63(m，2h)，7.42(dd，j＝7.4，4.8hz，1h).
13
c nmr(151mhz，dmso-d6)δ171.68，161.36，154.37，149.63，145.23，137.54，130.76，123.68，121.14，117.38，114.76，113.26.
[0428]
实施例72：2-羟基-5-(吡啶-2-基)苯甲酸(2as)
[0429]
[0430]
一般程序a，白色固体，15.1mg，70％产率。
[0431]1h nmr(600mhz，dmso-d6)δ8.59(d，j＝4.7hz，1h)，8.52(s，1h)，8.06(d，j＝8.5hz，1h)，7.85-7.79(m，2h)，7.25(dd，j-7.1，4.7hz，1h)，6.89(d，j＝8.5hz，1h).
13
c nmr(151mhz，dmso-d6)δ169.62，163.23，155.83，149.31，137.11，131.42，128.59，128.10，121.52，119.01，117.30，116.87.
[0432]
实施例73：4-乙酰氨基-2-羟基苯甲酸(2at)
[0433][0434]
一般程序b，白色固体，13.7mg，70％产率。
[0435]1h nmr(600mhz，dmso-d6)δ10.24(s，1h)，7.66(d，j＝8.5hz，1h)，7.26(s，1h)，6.99(d，j＝8.1hz，1h)，2.05(s，3h).
13
c nmr(151mhz，dmso-d6)δ172.43，169.35，162.77，144.95，131.19，110.72，109.67，106.16，24.65.
[0436]
实施例74：2-((叔丁氧基羰基)氨基)-6-羟基苯甲酸(2au)
[0437][0438]
一般程序b，白色固体，19.2mg，76％产率。
[0439]1h nmr(600mhz，dmso-d6)δ12.74(s，1h)，7.54(d，j＝8.2hz，1h)，7.04(t，j＝8.2hz，1h)，6.28(d，j＝8.1hz，1h)，1.44(s，9h).
13
c nmr(151mhz，dmso-d6)δ174.04，163.57，152.50，142.12，131.20，109.53，105.93，105.73，78.55，28.15.
[0440]
实施例75：5-甲酰基-2-羟基苯甲酸(2av)
[0441][0442]
一般程序a，白色固体，12.1mg，73％产率。
[0443]1h nmr(600mhz，dmso-d6)δ9.87(s，1h)，8.34(d，j＝2.2hz，1h)，7.97(dd，j＝8.6，2.2hz，1h)，7.08(d，j＝8.6hz，1h).
13
c nmr(151mhz，dmso-d6)δ190.91，170.97，166.57，134.74，133.93，127.77，118.27，114.42.
[0444]
实施例76：4
’‑
((1，7
’‑
二甲基-2
’‑
丙基-1h，3’h-[2，5
’‑
二苯并[d]咪唑]-3
’‑
基)甲基)-3-羟基-[1，1
’‑
联苯]-2-羧酸(2aw)
[0445][0446]
一般程序b，白色固体，31.8mg，60％产率。
[0447]1h nmr(600mhz，cdcl3)δ8.40-8.33(m，1h)，7.39(ddt，j＝7.5，4.8，1.4hz，4h)，7.28(d，j＝7.7hz，3h)，7.12(d，j＝7.8hz，2h)，7.07-7.02(m，2h)，6.89(d，j＝1.6hz，1h)，
6.83(dd，j＝7.4，1.2hz，1h)，5.45(s，2h)，3.80(s，3h)，3.20-3.12(m，2h)，2.74(s，3h)，2.07-1.98(m，2h)，1.19(t，j＝7.4hz，3h).
13
c nmr(151mhz，氯仿-d)δ174.11，157.04，153.50，144.78，144.03，139.11，134.95，132.96，132.51，129.25，129.08，126.51，123.84，123.75，123.37，120.19，120.15，119.21，116.86，114.37，111.81，109.68，48.99，31.94，30.14，22.42，16.99，14.15.
[0448]
实施例78：4-(n，n-二丙基氨磺酰基)-2-羟基苯甲酸(2ax)
[0449][0450]
一般程序b，白色固体，25.6mg，85％产率。
[0451]1h nmr(600mhz，dmso-d6)δ7.95(d，j＝8.0hz，1h)，7.27(d，j＝8.4hz，1h)，7，26(s，1h)，3.04(t，j＝7.5hz，5h)，1.46(q，j＝7.3hz，4h)，0.80(t，j＝7.3hz，6h).
13
c nmr(151mhz，dmso-d6)δ170.17，163.64，141.83，130.71，123.28，114.27，113.65，49.72，21.65，11.03.
[0452]
实施例79：(s)-4-(2-苯甲酰氨基-3-(4-羟基苯基)丙酰氨基)-2-羟基苯甲酸(2ay)
[0453][0454]
一般程序b，白色固体，29.8mg，71％产率。
[0455]1h nmr(600mhz，dmso-d6)δ10.48(s，1h)，9.21(s，1h)，8.74(d，j＝7.9hz，1h)，7.88-7.81(m，2h)，7.75(d，j＝8.7hz，1h)，7.56-7.50(m，1h)，7.46(dd，j＝8.3，6.9hz，2h)，7.41(d，j＝2.0hz，1h)，7.24-7.17(m，2h)，7.11(dd，j＝8.7，2.1hz，1h)，6.74-6.60(m，2h)，4.84-4.72(m，1h)，3.06-2.97(m，2h).
13
c nmr(151mhz，dmso-d6)δ171.65，171.53，166.67，162.15，155.89，145.31，133.87，131.48，131.12，130.22，128.28，127.99，127.56，114.99，110.42，107.84，106.16，56.48，36.29.
[0456]
实施例80：2-((2，6-二氯-3-甲基苯基)氨基)-6-羟基苯甲酸(2az)
[0457][0458]
一般程序a，白色固体，21.2mg，68％产率。
[0459]1h nmr(600mhz，dmso-d6)δ11.47(s，1h)，7.41(d，j＝8.2hz，1h)，7.22(d，j＝8.3hz，1h)，6.76(t，j＝8.1hz，1h)，5.96(dd，j＝8.0，1.1hz，1h)，5.36(dd，j＝8.1，1.1hz，1h)，2.35(s，3h).
13
c nmr(151mhz，dmso-d6)δ174.89，164.85，147.95，137.31，136.50，
133.97，130.90，130.85，128.37，128.25，105.59，104.60，100.99，20.70.
[0460]
实施例81：(s)-2-乙氧基-6-羟基-4-(2-((3-甲基-1-(2-(哌啶-1-基)苯基)丁基)氨基)-2-氧代乙基)苯甲酸(2ba)
[0461][0462]
一般程序a，白色固体，26.2mg，56％产率。
[0463]1h nmr(600mhz，dmso-d6)δ8.40(d，j＝8.6hz，1h)，7.30(d，j＝7.7hz，1h)，7.16(t，j＝7.6hz，1h)，7.09(d，j＝8.0hz，1h)，7.04(t，j＝7.5hz，1h)，6.37(s，1h)，6.36(s，1h)，5.37(td，j＝9.3，4.9hz，1h)，4.03-3.88(m，2h)，3.09(s，2h)，1.74-1.64(m，2h)，1.59-1.55(m，2h)，1.52-1.46(m
，
2h)，1.29(t，j＝7.0hz
，
3h)，0.90(t，j＝6.4hz，6h).
13
c nmr(151mhz，dmso-d6)δ169.37，168.79，157.44，151.50，140.88，140.48，127.18，126.02，124.00，120.50，109.54，107.65，103.83，63.94，46.56，45.90，42.83，26.33，24.85，23.84，23.21，21.79，14.64.
[0464]
实施例82：2-((3-氯-2-甲基苯基)氨基)-4-羟基烟酸(2bb)
[0465][0466]
一般程序a，白色固体，18.1mg，65％产率。
[0467]1h nmr(600mhz，dmso-d6)δ11.35(s，1h)，7.52(dd，j＝7.5，1.7hz，1h)，7.42-7.34(m，3h)，6，22(d，j＝7.3hz，1h)，2.24(s，3h).
13
c nmr(151mhz，dmso-d6)δ179.02，171.17，153.07，137.32，135.37，134.65，133.52，128.67，128.31，126.41，109.37，95.40，14.94.
[0468]
实施例83：2-羟基-4-((5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)氨基甲酰基)苯甲酸(2bc)
[0469][0470]
一般程序b，白色固体，25.7mg，70％产率。
[0471]1h nmr (600mhz，dmso-d6)δ9.99(s，1h)，7.82(d，j＝7.9hz，1h)，7.69(d，j＝1.9hz，1h)，7.58(dd，j＝8.5，1.9hz，1h)，7.30-7.17(m，3h)，1.64(m，4h)，1.23(m，12h).
13
c nmr(151mhz，dmso-d6)δ171.36，165.16，162.32，144.44，139.68，138.12，136.69，130.03，126.34，122.28，118.26，118.07，115.59，115.08，34.66，34.60，34.00，33.54，31.68，31.65，30.71，29.62.
[0472]
实施例85：5-(5-(2-氟苯基)-1，2，4-二唑-3-基)-2-羟基苯甲酸(2bd)
[0473][0474]
一般程序a，白色固体，24.3mg，81％产率。
[0475]1h nmr(600mhz，dmso-d6)δ8.46(s，1h)，8.23(t，j＝7.6hz，1h)，7.89(d，j＝8.4hz，1h)，7.81-7.75(m，1h)，7.54(dd，j＝11.1，8.4hz，1h)，7.48(t，j＝7.6hz，1h)，6.82(d，j＝8.5hz，1h).
13
c nmr(151mhz，dmso-d6)δ171.89，171.86，168.06，166.47，160.79，159.08，135.52，135.46，131.14，130.88，129.71，125.49，125.47，117.52，117.36，117.22，113.80，112.03，111.95.
[0476]
实施例86：[pd2cl2(l42)2]配合物的单晶x射线结构
[0477][0478]
向pd(oac)2(11.2mg，0.05mmol)在chcl3(1ml)中的溶液中添加l42(14.8mg，0.05mmol)。将混合物在65℃下搅拌8小时。在通过硅藻土垫过滤之后，将溶液在真空下浓缩以得到棕色粉末(17.4mg，74％产率)。在甲苯中生长晶体，并通过x射线衍射确定结构(图1)。
[0479][0480]
校正方法＝#所报道的t极限：t
最小
＝0.364 t
最大
＝0.491
[0481]
abscorr＝多重扫描
[0482]
数据完整性＝0.995θ(最大)＝26.435
[0483]
r(反射))＝0.0339(8381)wr2(反射)＝0.0801(9731)
[0484]
s＝1.091npar＝606。
[0485]
实施例87：[pd2(tfa)2(l27)2]配合物的单晶x-射线结构
[0486][0487]
一般程序：向pd(tfa)2(16.6mg，0.05mmol)在cdcl3(1ml)中的溶液中添加l27(14.5mg，0.05mmol)。将混合物在20℃下搅拌24小时。在通过硅藻土垫过滤之后，将溶液在真空下浓缩以得到棕色粉末(15.0mg，61％产率)。在甲苯中生长晶体，并通过x射线衍射确定结构(图2)。
[0488][0489]
校正方法＝#所报道的t极限：t
最小
＝0.694 t
最大
＝0.746
[0490]
abscorr＝多重扫描
[0491]
数据完整性＝0.999θ(最大)＝28.307
[0492]
r(反射)＝0.0444(8236)wr2(反射)＝0.1188(9412)
[0493]
s＝1.073npar＝552。
[0494]
以上实施例中编号的参考文献如下：
[0495]
1.gottlieb，h.e.，kotlyar，v.，nudelman， a.nmr chemical shifts of common laboratory solvents as trace impurities.j.org.chem.62，7512-7515(1997).
[0496]
2.di marco，v.b.，yokel，r.a.，ferlin，m.g.，tapparo，a.，bombi，g.g.：
evaluation of 3，4-hydroxypyridinecarboxylic acids as possible bidentate chelating agents for aluminium(iii)：synthesis and metal-ligand solution ehemistry.eur.j.inorg.chem.2648-2655(2002).

技术特征：
1.一种用于制备式(2)的化合物的方法：包括在o2和式(l)的配体的存在下，使式(1)的化合物与pd(ii)源接触：由此形成所述式(2)的化合物，其中：为c
6-c
10-芳基或5元至10元杂芳基(其中1至4个杂芳基环成员独立地选自o、s和n)，所述c
6-c
10-芳基或5元至10元杂芳基任选地进一步稠合至独立地选自以下中的一个或两个环：c
6-c
10-芳基、5元至10元杂芳基(其中1至4个杂芳基环成员独立地选自o、s和n)、c
3-c
14-环烷基、3元至14元杂环烷基(其中1至4个杂环烷基环成员独立地选自n、o和s)、及其稠合组合，其中：中的各个环独立地且任选地经选自以下中的一至四个取代基取代：-cn、卤代、氧代、nr
a
r
b
、c
1-c
6-烷基、c
1-c
6-卤代烷基、c
2-c
6-烯基、c
2-c
6-炔基、c
1-c
6-烷氧基、c
1-c
6-卤代烷氧基、-c(o)h、c(o)c
1-c
6-烷基、c(o)nr
a
r
b
、s(o)nr
a
r
b
、s(o)2nr
a
r
b
、c
3-c
14-环烷基、c
6-c
10-芳基、c
6-c
10-芳氧基、3元至14元杂环烷基和-(c
1-c
6-烷基)-(3元至14元杂环烷基)(其中1至4个环成员独立地选自n、o和s)、和5元至10元杂芳基(其中1至4个杂芳基成员独立地选自n、o和s)，其中：各烷基、芳基、环烷基、杂环烷基和杂芳基部分任选地经选自以下中的一至四个取代基取代：卤代、氧代、c
1-c
6-烷基、c
1-c
6-卤代烷基、c
1-c
6-烷氧基、c(o)nr
a
r
b
、c
1-c
6-烷氧基、c
6-c
10-芳基(任选地经一至三个卤代和c
1-c
6-烷基取代)和5元至10元杂芳基(其中1至4个杂芳基成员独立地选自n、o和s；任选地经选自c
1-c
6-烷基和5元至10元杂芳基中的一至三个取代基取代)；r
a
和r
b
独立地选自h、c
1-c
6-烷基、c
1-c
6-卤代烷基、-c
1-c
6-烷基-c
6-c
10-芳基、c(o)c
1-c
6-烷基、c(o)c
1-c
6-烷基-c
6-c
10-芳基、c(o)oc
1-c
6-烷基、c
6-c
10-芳基(任选地稠合至c
3-c
14-环烷基，所述c
3-c
14-环烷基任选地经一至四个卤代和c
1-c
6-烷基取代)，其中：各芳基任选地经选自c
1-c
6-烷基、卤代、羟基、c
1-c
6-卤代烷基和3元至14元杂环烷基(其中1至4个环成员独立地选自n、o和s)中的一至三个取代基取代；各烷基任选地经选自卤代、nrr’(其中r和r’独立地选自h、c
1-c
6-烷基、c(o)c
1-c
6-烷基
和c(o)c
6-c
10-芳基)中的一至三个取代基取代；r
1l
和r
2l
独立地选自h、c
1-c
6-烷基、c
6-c
10-芳基、-(c
1-c
6-烷基)c
6-c
10-芳基、5元至10元杂芳基(其中1至4个杂芳基环成员独立地选自o、s和n)和c
3-c
14-环烷基，其中：各芳基任选地经独立地选自c
1-c
6-烷基、卤代、c
1-c
6-卤代烷基和c
1-c
6-烷氧基中的一至三个取代基取代；r
3l
和r
4l
的各情况独立地选自c
1-c
6-烷基、卤代、c
1-c
6-烷氧基和c
1-c
6-卤代烷基；n为选自1、2和3的整数；o为选自0、1、2和3的整数；以及p为选自0、1、2和3的整数。2.根据权利要求1所述的方法，其中为任选经取代的单环。3.根据权利要求1所述的方法，其中为任选经取代的双环体系。4.根据权利要求1所述的方法，其中为任选经取代的三环体系。5.根据权利要求1所述的方法，其中选自任选经取代的：6.根据权利要求1或权利要求5所述的方法，其中为任选经取代的7.根据权利要求1所述的方法，其中所述式(1)的化合物为选自下表中的一者：
8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中n为1或2。9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中n为1。10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中r
1l
和r
2l
独立地选自c
1-c
6-烷基、c
6-c
10-芳基和-(c
1-c
6-烷基)c
6-c
10-芳基。11.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中p为0。12.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其中o为1。13.根据权利要求1至12中任一项所述的方法，其中各r
3l
独立地为c
1-c
6-烷基或卤代。14.根据权利要求1至13中任一项所述的方法，其中所述式(l)的配体为选自下表中的一者：
15.根据权利要求1至14中任一项所述的方法，其中所述pd(ii)源为pd(ii)盐。16.根据权利要求15所述的方法，其中所述pd(ii)盐为选自pd(oac)2、pd(tfa)2、pdcl2和pd(ch3cn)2cl2中的至少一者。17.根据权利要求1至15中任一项所述的方法，其中所述接触进一步在非亲核碱的存在下发生。18.根据权利要求17所述的方法，其中所述非亲核碱为选自以下中的一者或更多者：koac、naoac、csoac、k3po4、k2hpo4、kh2po4和k2co3。19.根据权利要求1至18中任一项所述的方法，其中所述接触在极性非质子溶剂的存在下发生。20.根据权利要求10所述的方法，其中所述极性非质子溶剂为选自以下中的至少一者：n-甲基吡咯烷(nmp)、二甲基乙酰胺(dma)、二甲基甲酰胺(dmf)、四氢呋喃(thf)、丙酮、乙腈、乙酸乙酯、六甲基磷酰三胺(hmpt)和二甲基亚砜(dmso)。

技术总结
本文公开了用于通过在O2的存在下由钯(II)和双齿配体催化的下式(1)的化合物的(杂)芳族C-H羟基化来制备式(2)的化合物的方法。所述方法可用于例如药用重要杂环的后期修饰。述方法可用于例如药用重要杂环的后期修饰。述方法可用于例如药用重要杂环的后期修饰。述方法可用于例如药用重要杂环的后期修饰。


技术研发人员：余金权 王震 李振
受保护的技术使用者：斯克里普斯研究学院
技术研发日：2021.12.09
技术公布日：2023/9/20