氟轻松的制备方法与流程

氟轻松的制备方法
1.技术领域
2.本发明涉及化学合成技术领域，尤其是涉及一种氟轻松的制备方法。
3.

背景技术：

4.氟轻松（fluocinonide acetonide），化学名称：6α，9-二氟-11β，21-二羟基-16α，17-[(1-甲基亚乙基) 双(氧)]-孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮。氟轻松系列产品可用来抢救危重病人，治疗一些危重疾病，如系统性红斑狼疮、难治性肾病、哮喘持续状态、脑水肿等，同时也是器官移植手术抗排异的必备药物。2003年由研究院研制，在我单位试产，经过合成工艺进行了优化，使氟轻松成品质量达到国家药监局标准。2009～2017年经过研究院和生产单位的不断调整合成工艺，提高了产品的收率和质量。
[0005]
目前的氟轻松的合成方法：由氟碳21置换物为起始原料，经过双酯、环氧、烯醇酯、6α氟、脱氢、9氟、脱水、氧化、缩丙酮反应制得，该合成路线较长，其中脱氢反应使用了剧毒品，脱水反应高温高压条件苛刻。合成路线产生的工艺杂质多，后处理操作复杂，质量和收率不稳定。
[0006]
cn201610768048.6公布了原料羟基化后，再进行五元环双键的选择性氧化，再对氧化后的双羟基保护，然后环氧化六元环双键，氟化开环后脱去羰基保护基团得氟轻松的制备方法。cn201810181914.0提供一种高纯度氟轻松的制备方法，包括以下步骤：（1）11β-羟基-16α,17-[(1-甲基亚乙基)-双(氧)]-21-(乙酰氧基)-6α,9-二氟孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮进行水解反应；（2）11β，21-双羟基-16α,17-[(1-甲基亚乙基)-双(氧)]-6α,9-二氟孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮粗品通过精制，得到11β，21-双羟基-16α,17-[(1-甲基亚乙基)-双(氧)]-6α,9-二氟孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮ⅰ晶；（3）11β，21-双羟基-16α,17-[(1-甲基亚乙基)-双(氧)]-6α,9-二氟孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮ⅰ晶精制得到氟轻松成品。cn201410457342.6公布了一种使用丙酮/甲醇溶解醋酸氟轻松粗品，加入活性炭回流，过滤，减压浓缩滤液，冷却出料，相同溶媒洗涤结晶，离心甩干，高温干燥，得醋酸氟轻松精品的方法。
[0007]
综合现有的合成路线，存在收率低，纯化难度大，反应条件苛刻以及使用有毒有害试剂等缺点，工业化生产有极大的改进方面。目前文献公开的氟轻松的制备方法均不理想。因此，开发一条收率高、纯度高、反应条件温和、环境污染少、适合工业化生产的氟轻松的工艺路线至关重要。
[0008]
有鉴于此，特提出本发明。


技术实现要素：

[0009]
通过技术人员的不断努力，在技术上实现了突破。本发明提供一种氟轻松的制备
方法。该方法反应条件温和，易于控制，对环境污染小，绿色环保，得到的产品收率高、纯度高。
[0010]
作为本发明的第一个方面，本发明提供了一种氟轻松的制备方法，包括如下步骤：(a)曲安西龙水解物经烯醇酯反应，得到中间体ⅰ；(b)中间体ⅰ经6α氟反应，得到中间体ⅱ；(c)中间体ⅱ经双水解反应，得到中间体ⅲ；(d)中间体ⅲ经缩丙酮反应，得到中间体ⅳ；(e)中间体ⅳ经9氟反应，得到氟轻松。
[0011]
进一步的，包括如下步骤：(a)曲安西龙水解物在酸性催化剂作用下与醋酸异丙烯酯反应，得到中间体ⅰ；
(b)中间体ⅰ在selectfluor
®
试剂作用下6位上氟，得到中间体ⅱ；(c)中间体ⅱ在碱性条件下发生水解反应，得到中间体ⅲ；(d)中间体ⅲ在强酸性条件下发生缩丙酮反应，得到中间体ⅳ；(e)中间体ⅳ在氟化氢作用下9位上氟，得到氟轻松。
[0012]
进一步的，所述步骤(a)中，所述反应的温度选自90℃以上。
[0013]
进一步的，所述步骤(a)中，所述反应条件应为无水反应。
[0014]
进一步的，所述步骤(b)中，所述反应的溶剂选自酮类溶剂。
[0015]
进一步的，所述步骤(b)中，所述反应的溶剂选自丙酮、甲丁酮、甲基异丁基酮或环己酮中的一种或几种的组合。
[0016]
进一步的，所述步骤(b)中，所述选择性氟试剂应分次加入。
[0017]
进一步的，所述步骤(b)中，所述反应的温度选自0~20℃。
[0018]
进一步的，所述步骤(c)中，所述碱性条件选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、中的一种或几种的组合。
[0019]
进一步的，所述步骤(c)中，所述碱性条件选自强碱。
[0020]
进一步的，所述步骤(c)中，所述反应的溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、甲醇或乙醇中的一种或几种的组合。
[0021]
进一步的，所述步骤(c)中，所述反应的温度选自-5~-15℃。
[0022]
进一步的，所述步骤(d)中，所述反应的溶剂选自酮类溶剂。
[0023]
进一步的，所述步骤(d)中，所述反应的溶剂选自丙酮、甲丁酮、甲基异丁基酮或环己酮中的一种或几种的组合。
[0024]
进一步的，所述步骤(d)中，所述酸性条件选自强酸。
[0025]
进一步的，所述步骤(d)中，所述反应条件应为无水反应。
[0026]
进一步的，所述步骤(d)中，所述反应的温度选自15~35℃。
[0027]
进一步的，所述步骤(d)中，所述反应的溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、甲醇、乙醇、丙酮中的一种或几种的组合。
[0028]
进一步的，所述步骤(e)中，所述氟化物选自氟化氢水溶液、氟化氢的n，n-二甲基甲酰胺溶液中的一种或几种的组合。
[0029]
进一步的，所述步骤(e)中，所述反应的温度选自-30~0℃。
[0030]
进一步的，所述步骤(a)中的酸性催化剂为吡啶溴氢酸盐。
[0031]
进一步的，所述步骤(d)反应的温度选自15~35℃，强酸选自高氯酸。
[0032]
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：本发明提供的氟轻松的制备方法，以曲安西龙水解物为起始原料，依次经烯醇酯反应、6α氟反应、水解反应、缩丙酮反应、9氟反应得到氟轻松。本发明路线新颖，原料廉价易得，反应条件温和，易于控制，对环境污染小，绿色环保，得到的产品收率高、纯度高，解决了现有合成路线收率低、工艺杂质多、操作复杂、试剂毒性大等问题，提供了一条可以工业化生产质量更高的产品的工艺路线。
[0033]
具体实施方式
[0034]
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限制本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
[0035]
实施例1将50g曲安西龙水解物、500ml醋酸异丙烯酯、5g吡啶溴氢酸盐，搅拌升温至92~94℃回流反应，tlc监控至无曲安西龙水解物。降温至60~70℃，加入15ml吡啶，搅拌10分钟。减压浓缩，乙醇换相，浓缩至剩余约1-2倍体积时，停止浓缩。降温至0-5℃过滤。适量乙醇点洗，然后水洗，得中间体ⅰ湿品，常温晾置，不干燥。不测hplc。
[0036]
实施例2本实施例中使用的中间体ⅰ为实施例1-1方法制成。
[0037]
将中间体ⅰ湿品、500ml丙酮、50ml的10%碳酸氢钠溶液，搅拌降温至0-5℃，均分三次，每次15g间隔20分钟加入selectfluor
®
试剂。缓慢升温至10-15℃，控制该温度保温反应1.5小时。tlc监控至无原料。加入100ml稀释水，减压浓缩，浓缩至无丙酮，将体系冷却至10-20℃。向体系中加入200ml二氯甲烷，搅拌30分钟，停搅拌静置1小时。分层，保留有机相。水相用100ml二氯甲烷提取两次，分层，合并有机相，得中间体ⅱ反应液。中间体ⅱ反应液进行下一步操作。
[0038]
实施例3
称取2g氢氧化钠溶于200ml甲醇中，氮气保护下将中间体ⅱ反应液降温至-15~-12℃，于30-40分钟均匀滴加氢氧化钠/甲醇溶液，滴毕停搅拌，体系于-10
±
2℃静置反应30分钟。tlc监控至无原料。加入10ml醋酸中和。减压浓缩，体系将要析出结晶时加入100ml甲醇，继续浓缩，至体系析出大量结晶时再加入100ml甲醇换相浓缩，至剩余1~2倍体积停止浓缩，将体系冷却至0-5℃搅拌1小时。出料过滤出母液，用适量甲醇点洗，再用大量自来水洗涤。抽干料饼后出料，于50-60℃干燥至水分≤1%，得中间体ⅲ。收率85%。hplc纯度90.87%。
[0039]
实施例4将42g中间体ⅲ、1260ml丙酮、2ml高氯酸，搅拌升温至25~30℃，计时反应1小时，tlc监控至无原料。加入4g碳酸氢钠，搅拌30分钟，测ph=7。反应液减压浓缩，浓缩至剩余约1-2倍体积时，停止浓缩。降温至0-5℃甩母液出料。适量丙酮点洗，然后水洗，抽干料饼后出料，于50-60℃干燥至水分≤1%，得中间体ⅳ。收率98%，hplc纯度98.19%。
[0040]
实施例5将20ml浓度60%~62%的氟化氢/dmf溶液、20ml丙酮，搅拌降温至-5~0℃，缓慢均匀加入中间体ⅳ于30-60分钟加完。控制温度0-5℃，计时反应5小时，tlc监控至无原料。将反应液缓慢稀释到提前降温到0-10℃的3.2l稀释水中。控制温度在25℃以下，加入600ml氨水中和至ph=6-7。搅拌一小时后静置过夜。过滤，抽干料饼用自来水充分洗涤，抽干后出料，于
50-60℃干燥至水分≤1%，得氟轻松粗品。收率100%，hplc纯度95.37%。
[0041]
最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。

技术特征：
1.一种氟轻松的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：(a)曲安西龙水解物经烯醇酯反应，得到中间体ⅰ；(b)中间体ⅰ经6α氟反应，得到中间体ⅱ；(c)中间体ⅱ经双水解反应，得到中间体ⅲ；(d)中间体ⅲ经缩丙酮反应，得到中间体ⅳ；(e)中间体ⅳ经9氟反应，得到氟轻松。2.根据权利要求1所述的氟轻松的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：(a)曲安西龙水解物在酸性催化剂作用下与醋酸异丙烯酯反应，得到中间体ⅰ；(b)中间体ⅰ在selectfluor
®
试剂作用下6位上氟，得到中间体ⅱ；
(c)中间体ⅱ在碱性条件下发生水解反应，得到中间体ⅲ；(d)中间体ⅲ在强酸性条件下发生缩丙酮反应，得到中间体ⅳ；(e)中间体ⅳ在氟化氢作用下9位上氟，得到氟轻松。3.根据权利要求2所述的氟轻松的制备方法，其特征在于，所述步骤(c)中，所述碱性条件选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾中的一种或几种的组合。4.根据权利要求3所述的氟轻松的制备方法，其特征在于，所述步骤(e)中，所述氟化物选自氟化氢水溶液、氟化氢的n，n-二甲基甲酰胺混合溶液中的一种或几种的组合。5.根据权利要求3所述的氟轻松的制备方法，其特征在于，所述步骤(a)中，所述反应的温度选自90℃以上。6.根据权利要求3所述的氟轻松的制备方法，其特征在于，所述步骤(c)中，所述反应的温度选自-5~-15℃。7.根据权利要求3所述的氟轻松的制备方法，其特征在于，所述步骤(e)中，所述反应的温度选自-30~0℃。8.根据权利要求2所述的氟轻松的制备方法，其特征在于步骤(a)中的酸性催化剂为吡啶溴氢酸盐。9.根据权利要求2所述的氟轻松的制备方法，其特征在于步骤(b)反应的溶剂选自丙酮、甲丁酮、甲基异丁基酮或环己酮中的一种或几种的组合。10.根据权利要求2所述的氟轻松的制备方法，其特征在于步骤(d)反应的温度选自15~35℃，强酸选自高氯酸。

技术总结
本发明提供了一种氟轻松的制备方法，涉及化学合成技术领域。氟轻松的制备方法，由烯醇酯反应、6α氟反应、水解反应、缩丙酮反应、9氟反应得到氟轻松。本发明以曲安西龙水解物为起始原料，经五步反应获得氟轻松，反应条件温和，工艺简单易于控制，环境污染小，绿色环保，得到的产品收率高、纯度高，解决了现有合成路线工艺杂质多、操作复杂、试剂毒性大等问题，提供了一条可以工业化生产质量更高的产品的工艺路线。线。


技术研发人员：唐宇 赵兴龙 董立欢 张滢滢 李梦婵
受保护的技术使用者：津药药业股份有限公司
技术研发日：2022.03.10
技术公布日：2023/9/20