一种合成唑吡坦的方法

1.本发明涉及一种合成酒石酸唑吡坦及其衍生物的方法，属于药物合成化学领域。


背景技术：

2.唑吡坦化学名n,n,6
–
三甲基
–2–
(4
–
甲基苯基)
–
咪唑并[1,2
–
a]吡啶-3-乙酰胺，英文名为：zolpidem
[0003]
结构式如下：
[0004]
唑吡坦是典型的非苯二氮类镇静催眠药，其特点为起效快、效果明显、不良反应小。该药由法国synthelabo公司研发，在世界各地作为镇静催眠药广泛使用。在我国也有很多家药厂已上市本品种，市场销售良好，认可度高。
[0005]
目前，唑吡坦的制备主要有以下方法：
[0006]
(1)专利文献us4382938、us2007027180和ep0050563利用对甲基苯乙酮溴代物和对氨基吡啶于碱性条件下环化得到6
–
甲基
–2–
(4
–
甲基苯基)
–
咪唑并[1,2
–
a]吡啶，然后和甲醛
–
二甲胺经曼尼希反应得到n,n,6
–
三甲基
–2–
(4
–
甲基苯基)
–
咪唑并[1,2
–
a]吡啶
–3–
甲胺，和碘甲烷铵盐化、氰化钠取代反应得到6
–
甲基
–2–
(4
–
甲基苯基)
–
咪唑并[1,2
–
a]吡啶
–
3-乙腈，再经碱性条件下水解、羰基二咪唑酮活化、二甲胺酰胺化制备唑吡坦，总收率19％，其合成的具体路线如下：
[0007][0008]
该制备方法反应步骤较长，操作繁琐，废水量大，并且使用剧毒品氰化钠，安全操作性差，成本高，不适合工业化生产。
[0009]
(2)专利文献us4492695直接使用6
–
甲基
–2–
(4
–
甲基苯基)
–
咪唑并[l,2-a]吡啶和
草酰氯
–
dmf甲酰化反应得到6
–
甲基
–2–
(4
–
甲基苯基)
–3–
甲醛基
–
咪唑并[1,2-a]吡啶，硼氢化钠还原醛基、吡啶盐化、氰化钠取代反应得到6
–
甲基
–2–
(4
–
甲基苯基)
–
咪唑并[1,2-a]吡啶
–3–
乙腈,再经碱性条件下水解、羰基二咪唑酮活化、二甲胺酰胺化制备唑吡坦，其合成的具体路线如下：
[0010][0011]
该制备方法同样存在反应步骤较长，操作繁琐，废水量大，使用氰化钠等不足，另外，其操作周期长，生产效率低。
[0012]
(3)专利文献us4794185、us6407240使用6
–
甲基
–2–
(4
–
甲基苯基)
–
咪唑并[1,2-a]吡啶和n,n
–
二甲基乙醛酸酰胺缩二甲醇缩合得到n,n,6
–
三甲基
–2–
(4
–
甲基苯基)
–3–
(2
–
羟基)二甲胺基羰基甲基咪唑并[1,2-a]吡啶,然后氯化亚砜取代反应得到n,n,6
–
三甲基
–2–
(4
–
甲基苯基)
–3–
(2
–
氯)二甲氨基羰基甲基咪唑并[1,2-a]吡啶,再硼氢化钠脱氯制备唑吡坦，其合成具体路线如下：
[0013][0014]
该制备方法原料价格昂贵，不易获得，废水量大，不利于工业生产。
[0015]
(4)专利文献cn103360387a和文献angew.chem.int.ed.2010,49,2743-2746利用5-甲基-2-氨基吡啶与对甲基苯甲醛缩合生成亚胺，然后在cucl和cu(otf)2或其它铜系催化剂催化下与n,n-二甲基丙炔酰胺环合生成唑吡坦，具体反应路线如下：
[0016][0017]
虽然该制备方法反应步骤简短，但是所用原料和催化剂价格高，且收率不稳定(13％至80％)，产物提纯困难，不利于工业化操作。
[0018]
文献org.chem.front.,2022,9,1445-1450利用2-溴-n,n-二甲基乙酰胺和6-甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶，以罗丹明b为光催化剂、etocs2k为添加剂、过氧化二月桂酰(dlp)为氧化剂，以及可见光存在的情况下合成了唑吡坦，具体反应路线如下：
[0019][0020]
虽然该制备方法反应步骤简短，但是需要光催化剂和氧化剂，价格昂贵。
[0021]
因此，本发明鉴于目前唑吡坦良好的社会效益以及制备n,n,6-三甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酰胺的反应收率、工业化生产条件和环保政策,提供了一种能够安全、环保的一步制备一种n,n,6-三甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酰胺的有效方法。


技术实现要素：

[0022]
本发明的目的在于针对上述现有合成n,n,6-三甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酰胺方法中存在的反应步骤较长、产率低、成本高、生产安全隐患以及危害大的缺陷，提供了一种低成本、反应条件温和、安全、环保的一步制备一种n,n,6-三甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑并[1,2
‑‑
a]吡啶-3-乙酰胺的有效方法。
[0023]
为了实现上述目的，本发明的n,n,6-三甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酰胺的制备方法如下：
[0024]
在碘盐和碱的作用下将6-甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶与n,n-二甲基乙酰胺置于光照中进行反应，得到n,n,6-三甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酰胺，其反应式如下：
[0025][0026]
较佳地，所述的碘盐为碘化钾、碘化钠、碘化铵、四丁基碘化铵中的一种或多种。
[0027]
较佳地，所述的碱为dbu、tmeda、dipea、dabco、tea中的一种或几种。
[0028]
较佳地，所述的n,n-二甲基卤代乙酰胺为n,n-二甲基氯代乙酰胺、n,n-二甲基溴代乙酰胺、n,n-二甲基碘代乙酰胺中的一种或几种。
[0029]
较佳地，所述的反应的溶剂为水、乙腈、甲醇、乙醇、二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、甲苯、二氧六环、丙酮、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、c5-c7的直链烷烃或环烷烃、乙二醇二乙醚、甲醛缩二甲醚、乙醚、甲基叔丁基醚中的一种或几种。
[0030]
较佳地,所述的碘盐与6-甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶的摩尔投料比为0.5-2.0,所述的n,n-二甲基卤代乙酰胺与所述的6-甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶的摩尔投料比为0.5-2.0。
[0031]
较佳地，所述的反应温度为0-60℃。
[0032]
较佳地，所述反应时间为12-72h。
[0033]
较佳地，所述的光源为白光灯、蓝光灯、紫外灯中的一种或多种。
[0034]
本发明的技术特点和有益效果：
[0035]
1、本发明提供了一种新的、简便地合成唑吡坦的方法，利用6-甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶和n,n-二甲基卤代乙酰胺为原料，一步反应制备唑吡坦。
[0036]
2、本发明方法工艺流程简短，只需一步即可制备得到唑吡坦，操作简便，操作周期短；本发明反应条件温和，安全环保；本发明所用原料廉价易得，整个制备过程成本较低。
具体实施方式
[0037]
下列实施例将有助于理解本发明，但本发明的内容并不局限于此。
[0038]
实施例1：唑吡坦的合成
[0039]
将底物6-甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶(111mg，0.5mmol)、n,n-二甲基溴代乙酰胺(166mg,1mmol)、碘化钠(150mg,1mmol)、dipea(129mg,1mmol)和溶剂2ml甲醇加入25ml封管中。然后将封管置于蓝光灯照射下，室温反应36h。反应结束后，将反应液减压旋蒸后经硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝2:1作洗脱剂)得123mg白色固体，产率为80％。
[0040]
实施例2：唑吡坦的合成
[0041]
将底物6-甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶(111mg，0.5mmol)、n,n-二甲基溴代乙酰胺(166mg,1mmol)、碘化钠(150mg,1mmol)、dipea(129mg,1mmol)和溶剂2ml乙腈加入25ml封管中。然后将封管置于蓝光灯照射下，室温反应36h。反应结束后，将反应液减压旋蒸后经硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝2:1作洗脱剂)得112mg白色固体，产率为73％。
[0042]
实施例3：唑吡坦的合成
[0043]
将底物6-甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶(111mg，0.5mmol)、n,n-二甲基溴代乙酰胺(166mg,1mmol)、碘化钾(166mg,1mmol)、dipea(129mg,1mmol)和溶剂2ml二氯甲烷加入25ml封管中。然后将封管置于蓝光灯照射下，室温反应36h。反应结束后，将反应液减压旋蒸后经硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝2:1作洗脱剂)得120mg白色固体，产率为78％。
[0044]
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.99(s,1h),7.53(t,j＝8.0hz,3h),7.26(d,j＝8.0hz,2h),7.04(d,j＝9.2hz,1h),4.08(s,2h),2.94(s,3h),2.88(s,3h),2.40(s,3h),2.34(s,3h).
[0042]
13c{1h}nmr(100mhz,cdcl3)δ168.3,144.1,143.8,137.4,131.8,129.3,128.4,127.4,122.2,121.7,116.5,113.6,37.5,35.8,30.2,21.2,18.4.
[0045]
hrmsm/z:[m]+calcdforc
19h21
n3o 307.1685，found307.1681.

技术特征：
1.一种n,n,6-三甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酰胺的合成方法，其特征在于：所述合成方法包括如下步骤：在碘盐和碱的作用下将6-甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶与n,n-二甲基乙酰胺置于光照中进行反应，得到n,n,6-三甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酰胺，其反应式如下：2.一种如权利要求1所述的n,n,6-三甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酰胺的合成方法，其特征在于：所述的碘盐为碘化钾、碘化钠、碘化铵、四丁基碘化铵中的一种或多种。3.一种如权利要求1所述的n,n,6-三甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酰胺的合成方法，其特征在于：所述的碱为dbu、tmeda、dipea、dabco、tea中的一种或几种。4.一种如权利要求1所述的n,n,6-三甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酰胺的合成方法，其特征在于：所述的n,n-二甲基卤代乙酰胺为n,n-二甲基氯代乙酰胺、n,n-二甲基溴代乙酰胺、n,n-二甲基碘代乙酰胺中的一种或几种。5.一种如权利要求1所述的n,n,6-三甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酰胺的合成方法，其特征在于：所述的反应的溶剂为水、乙腈、甲醇、乙醇、二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、甲苯、二氧六环、丙酮、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、c5-c7的直链烷烃或环烷烃、乙二醇二乙醚、甲醛缩二甲醚、乙醚、甲基叔丁基醚中的一种或几种。6.一种如权利要求1所述的n,n,6-三甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酰胺的合成方法，其特征在于：所述的碘盐与6-甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶的摩尔投料比为0.5-2.0,所述的n,n-二甲基卤代乙酰胺与所述的6-甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶的摩尔投料比为0.5-2.0。7.一种如权利要求1所述的n,n,6-三甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酰胺的合成方法，其特征在于：所述反应温度为0-60℃；所述反应时间为12-72h；所述光源为白光灯、蓝光灯、紫外灯中的一种或多种。

技术总结
本发明提供了一种低成本、反应条件温和、安全、环保的合成酒石酸唑吡坦及其衍生物的方法。利用6-甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶和N,N-二甲基卤代乙酰胺为原料，一步反应制备唑吡坦，操作简便，周期短，解决了现有合成N,N,6-三甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酰胺方法中存在的反应步骤较长、产率低、成本高、生产安全隐患以及危害大的问题。生产安全隐患以及危害大的问题。


技术研发人员：谭泽 方臣 肖远久
受保护的技术使用者：湖南大学
技术研发日：2022.12.20
技术公布日：2023/9/20