含氟化合物和造影剂的制作方法

1.本发明涉及含氟化合物和造影剂。


背景技术：

2.磁共振成像(以下有时称为mri)诊断作为一个与x射线诊断、超声波(us)诊断并列的图像诊断法，在基础研究和临床应用这两者中，在医疗领域被广泛使用。
3.目前，在医疗用的mri中，使用将质子(1h)用作检测核的1h-mri。1h-mri是捕捉生物体内存在的水分子的磁环境而进行了成像的技术。在生物体内的病变组织和正常组织中，质子的磁环境上产生了不同。这作为1h-mri的不同而呈现，成为诊断信息。另外，水分子存在于生物体内的大致整个区域。因此，1h-mri能够用于全身的成像。
4.在能够通过mri进行检测的核的种类中，在1h之外，还有
19
f、
23
na、
31
p、
15
n、
13
c等。在以这些元素为检测核的mri中，分别得到与1h-mri不同的信息。
5.其中，对于作为检测核使用
19
f的mri而言，期待其被利用于在1h-mri诊断之后的下一代的诊断方法。其原因在于，氟是天然存在比为100％的廉价的元素，
19
f的检测灵敏度高达1h的83％，
19
f的磁转速比接近于质子，因此能够利用现有的1h-mri装置进行拍摄。
6.另外，在mri中能够检测的
19
f几乎不存在于生物体内。因此，通过使用含有氟原子的化合物作为造影剂，能够进行将
19
f作为示踪剂的
19
f-mri诊断。例如，通过使用识别并收集由疾病引起的内源性变化的氟化合物作为造影剂，能够从
19
f-mri得到病变部位的位置信息。该方法对于在此前的图像诊断法中无法检测到的不产生形态变化的病变部位的诊断是有用的。
7.在
19
f-mri诊断中，通过取出化学位移、扩散、弛豫时间等信息，不仅能够得到病变部位的位置信息，还能够得到更多的诊断信息。另外，通过一次诊断同时拍摄
19
f-mri和1h-mri，并使各个图像重合，还能够得到解剖学信息和功能信息共存的有用的诊断信息。
8.作为在以氟作为检测核的mri诊断用的造影剂中使用的含氟化合物，例如在专利文献1中记载了具有与含氟化合物以共价键进行键合的氮氧的化合物。
9.现有技术文献：
10.专利文献1：美国专利第5362477号说明书


技术实现要素：

11.[发明所要解决的技术问题]
[0012]
然而，以氟作为检测核的在mri诊断中使用的现有的造影剂无法得到高灵敏度的mri。
[0013]
本发明是鉴于上述情况而完成的，其目的在于提供一种含氟化合物，通过将该含氟化合物用作以氟作为检测核的磁共振图像诊断用的造影剂的材料，能够得到高灵敏度的磁共振图像。
[0014]
另外，本发明的目的在于提供一种以氟作为检测核的磁共振图像诊断用造影剂，
其含有本发明的含氟化合物，其能够得到高灵敏度的图像。
[0015]
[用于解决技术问题的手段]
[0016]
[1]一种含氟化合物，其特征在于，具有2个下述通式(1)所示的含硝基氧自由基基团，具有1个～3个下述式(2)所示的含氟基团，
[0017]
所述含硝基氧自由基基团与所述含氟基团经由通过碳原子之间的键合连结而成的原子数为2～17的链状结构、或通过醚键与碳原子之间的键合连结而成的原子数为2～17的链状结构而键合。
[0018][0019]
(通式(1)中，r1、r2、r3、r4各自独立表示被不含有氟原子的取代基取代或未取代的碳原子数为1～10的烷基。)
[0020]-o-c(cf3)3(2)
[0021]
[2]根据[1]所述的含氟化合物，其中，2个具有所述含硝基氧自由基基团的基团与相同的碳原子键合，具有所述含硝基氧自由基基团的基团由下述通式(3)表示。
[0022]-ch
2-(o-(ch2)s)
t-r5(3)
[0023]
(式(3)中，s为1～12的整数，t为0或1。r5由上述式(1)表示。)
[0024]
[3]根据[1]或[2]所述的含氟化合物，其中，2个或3个具有所述含氟基团的基团与相同的碳原子键合，具有所述含氟基团的基团由下述通式(4)表示，
[0025]-ch
2-o-c(cf3)3(4)。
[0026]
[4]根据[1]～[3]中任一项所述的含氟化合物，其中，在键合有2个具有所述含硝基氧自由基基团的基团的碳原子上，键合有2个具有所述含氟基团的基团。
[0027]
[5]根据[1]～[3]中任一项所述的含氟化合物，其中，在键合有2个具有所述含硝基氧自由基基团的基团的碳原子、和键合有3个具有所述含氟基团的基团的碳原子，经由下述式(5)所示的连结基团而键合，
[0028]-ch
2-o-(5)。
[0029]
[6]根据[1]～[5]中任一项所述的含氟化合物，其中，所述通式(1)中的r1、r2、r3、r4各自独立地为甲基或乙基。
[0030]
[7]根据[1]～[6]中任一项所述的含氟化合物，其中，该含氟化合物用于以氟作为检测核的磁共振图像诊断用造影剂。
[0031]
[8]一种造影剂，其中，该造影剂是一种以氟作为检测核的磁共振图像诊断用造影剂，其含有[1]～[7]中任一项所述的含氟化合物。
[0032]
[发明效果]
[0033]
本发明的含氟化合物具有2个上述通式(1)所示的含硝基氧自由基基团，具有1个～3个上述式(2)所示的含氟基团，含硝基氧自由基基团和含氟基团经由通过碳原子之间的键合连结而成的原子数为2～17的链状结构、或通过醚键与碳原子之间的键合连结而成的
原子数为2～17的链状结构而键合。因此，本发明的含氟化合物通过用作以氟作为检测核的磁共振图像诊断用造影剂的材料，能够得到高灵敏度的磁共振图像。
[0034]
本发明的造影剂含有本发明的含氟化合物。因此，本发明的造影剂通过用作以氟作为检测核的磁共振图像诊断用的造影剂，能够得到高灵敏度的磁共振图像。
附图说明
[0035]
图1是实施例1(化合物11)、实施例5(化合物15)、比较例1(化合物a1)的
19
f-mri的
19
f自旋-晶格弛豫时间(t1)增强图像。
[0036]
图2是实施例1(化合物11)、实施例5(化合物15)、比较例1(化合物a1)的
19
f-mri的
19
f自旋-晶格弛豫时间(t1)增强图像，是表示图1所示的图像上的实施例1、5和比较例1的位置的照片。
具体实施方式
[0037]
以下，对本发明的含氟化合物和造影剂进行详细说明。
[0038]
[含氟化合物]
[0039]
本实施方式的含氟化合物具有2个下述通式(1)所示的含硝基氧自由基基团，具有1个～3个下述式(2)所示的含氟基团。
[0040]
在本实施方式的含氟化合物中，含硝基氧自由基基团与含氟基团经由原子数为2～17的链状结构键合。原子数为2～17的链状结构为通过碳原子之间的键合连结而呈的原子数为2～17的链状结构、或通过醚键(-o-)与碳原子之间的键合连结而成的原子数为2～17的链状结构。
[0041][0042]
通式(1)中，r1、r2、r3、r4各自独立地表示被不含有氟原子的取代基取代或未取代的碳原子数为1～10的烷基。
[0043]-o-c(cf3)3(2)
[0044]
在此，说明在使用含有本实施方式的含氟化合物的造影剂作为以氟作为检测核的mri诊断用的造影剂的情况下，得到高灵敏度的磁共振图像(mri)的理由。
[0045]
为了得到高灵敏度的
19
f-mri，作为造影剂中所含的含氟化合物，优选使用
19
f自旋-晶格弛豫时间(t1)短的含氟化合物。含氟化合物的t1越短，能够将重复时间设定得越短。因此，每单位时间所得到的信号量变多，能够得到高灵敏度的图像。另一方面，如果含氟化合物的
19
f自旋-自旋弛豫时间(t2)过短，则信号强度降低。
[0046]
含氟化合物的
19
f自旋-晶格弛豫时间(t1)和
19
f自旋-自旋弛豫时间(t2)受到顺磁弛豫增强(pre)效果的影响。pre效果是指，通过顺磁性体所具有的非对电子自旋，非对电子自旋附近的mri观测核的t1和t2缩短的现象。
[0047]
pre效果与顺磁性体和被顺磁性体缓和的mri观测核(在本实施方式中为氟原子)的距离的6次方成反比。因此，在本实施方式的含氟化合物中，作为顺磁性体的硝基氧自由基与氟原子的距离越近，t1和t2越短。
[0048]
本实施方式的含氟化合物中，式(1)所示的含硝基氧自由基基团与式(2)所示的含氟基团经由原子数为2～17的链状结构而键合。因此，硝基氧自由基与氟原子的距离适当，t1充分短，且能够充分确保t2。因此，通过将本实施方式的含氟化合物用作以氟作为检测核的mri诊断用的造影剂，能够得到高灵敏度的磁共振图像。
[0049]
另外，为了得到高灵敏度的
19
f-mri，作为造影剂中所含的氟化合物，优选使用结构等价的氟原子的数量多的氟化合物。本实施方式的含氟化合物具有1个～3个式(2)所示的含氟基团。式(2)所表示的含氟基团包含3个三氟甲基(-cf3)。三氟甲基(-cf3)包含3个结构等价的氟原子。因此，本实施方式的含氟化合物在分子中具有9个～27个结构等价的氟原子。因此，本实施方式的含氟化合物在其分子中包含的结构等价的氟原子的数量足够多，在将其作为以氟作为检测核的mri诊断用的造影剂而使用的情况下，能够得到强的信号强度，且得到高灵敏度的图像。
[0050]
而且，本实施方式的含氟化合物具有2个通式(1)所示的含硝基氧自由基基团。因此，在将本实施方式的含氟化合物作为以氟作为检测核的mri诊断用的造影剂使用的情况下，例如与只有1个含硝基氧自由基基团的情况相比，
19
f自旋-晶格弛豫时间(t1)短，能够将重复时间设定得短。因此，能够增加每单位时间所得到的信号量，能够得到高灵敏度的图像。
[0051]
式(1)所示的含硝基氧自由基基团中，r1、r2、r3、r4各自独立地表示被不含有氟原子的取代基取代或未取代的碳原子数为1～10的烷基，优选为被不含有氟原子的取代基取代或未取代的碳原子数为1～5的烷基。r1、r2、r3、r4各自独立地为取代或未取代的碳原子数为1～10的烷基，因此，本实施方式的含氟化合物是容易合成的化合物。另外，如果r1、r2、r3、r4为取代或未取代的碳原子数为2～10的烷基，则成为体积适度地大的化合物，能够妨碍还原剂向硝基氧自由基的接近。上述烷基的碳原子数为5以下时，本实施方式的含氟化合物的合成变得更容易，因此优选。另外，本实施方式的含氟化合物中，r1、r2、r3、r4不包含氟原子，因此，不会出现因硝基氧自由基与氟原子的距离过近而信号强度不足的问题。
[0052]
当式(1)所示的含硝基氧自由基基团中包含的r1、r2、r3、r4具有不含有氟原子的取代基时，作为取代基，例如可以使用甲基、乙基。
[0053]
关于式(1)所示的含硝基氧自由基基团中的r1、r2、r3、r4，具体而言，各自独立地优选为甲基或乙基。r1、r2、r3、r4为甲基时，与其为乙基的情况相比，制造工序少，成为生产率优异的氟化化合物，因此优选。
[0054]
式(1)所示的含硝基氧自由基基团中包含的r1、r2、r3、r4可以分别不同，也可以一部分相同或全部相同。当r1、r2、r3、r4全部相同的情况下，式(1)所示的含氟化合物的合成变得容易，因此优选。
[0055]
本实施方式的含氟化合物具有1个～3个式(2)所示的含氟基团。因此，对于本实施方式的含氟化合物而言，其表示
19
f-mri峰值的结构等价的氟原子的数量足够多，在将其用作以氟作为检测核的mri诊断用的造影剂的情况下，能够得到强的信号强度，能够得到高灵敏度的图像。
[0056]
本实施方式的含氟化合物所具有的式(2)所表示的含氟基团的数量为1个～3个，优选为2个或3个，更优选为3个。这是因为，含氟化合物中所含的三氟甲基(-cf3)的数量越多，结构等价的氟原子的数量也越多。在三维(3d)的mri中，在体素(voxel)中(在二维(2d)的mri中，则是在像素中)的氟原子数越多，所得到的信号量越多，越容易得到高灵敏度的图像，是优选的。
[0057]
本实施方式的含氟化合物中，式(1)所示的含硝基氧自由基基团与式(2)所示的含氟基团经由原子数为2～17的链状结构而键合。因此，硝基氧自由基与氟原子的距离是适当的，
19
f自旋-晶格弛豫时间(t1)充分短，并且能够充分确保
19
f自旋-自旋弛豫时间(t2)。因此，通过将本实施方式的含氟化合物用作以氟作为检测核的mri诊断用的造影剂，能够得到高灵敏度的磁共振图像。关于上述链状结构的原子数，优选为2～10，更优选为2～6，此时硝基氧自由基与氟原子的距离变得更为适当。
[0058]
在本实施方式的含氟化合物中，将含硝基氧自由基基团与含氟基团键合的原子数为2～17的链状结构是通过碳原子之间的键合连结而成的原子数为2～17的链状结构、或通过醚键(-o-)与碳原子之间的键合连结而成的原子数为2～17的链状结构。
[0059]
通过碳原子之间的键合连结而成的原子数为2～17的链状结构中的原子数优选为2～6，更优选为2或3。这是因为，能够容易地制造，成为生产率优异的含氟化合物。
[0060]
通过醚键(-o-)和碳原子之间的键合连结而成的原子数为2～17的链状结构中的原子数优选为6～17、更优选为6～12。这是因为，此时硝基氧自由基与氟原子的距离变得适当。
[0061]
本实施方式的含氟化合物优选为具有式(1)所示的含硝基氧自由基基团的2个基团与相同的碳原子键合。其原因在于，能够容易地制造，成为生产率优异的含氟化合物。
[0062]
键合有2个具有含硝基氧自由基基团的基团的碳原子是构成将含硝基氧自由基基团与含氟基团键合的链状结构的一部分的原子。
[0063]
在键合有2个具有含硝基氧自由基基团的基团的碳原子中，除了具有含硝基氧自由基基团的2个基团以外，还可以键合有形成上述链状结构的侧链的基团。作为形成上述链状结构的侧链的基团，只要是不含氟原子的基团即可，优选为碳原子数为1～5的烷基，为了能够容易地制造，更优选为甲基或乙基。
[0064]
具有含硝基氧自由基基团的基团只要具有式(1)所示的含硝基氧自由基基团即可，优选为在式(1)所示的含硝基氧自由基基团上键合有1个或多个醚键(-o-)和/或亚甲基(-ch
2-)的基团，优选为通式(3)所示的基团。
[0065]-ch
2-(o-(ch2)s)
t-r5(3)
[0066]
式(3)中，s为1～12的整数，t为0或1。r5由上述式(1)表示。
[0067]
在式(3)所示的具有含硝基氧自由基基团的基团中，s为1～12的整数，优选为1～6的整数。这是因为，容易成为硝基氧自由基与氟原子的距离更适当的含氟化合物。
[0068]
在式(3)所示的具有含硝基氧自由基基团的基团中，t为0或1，其可以根据含氟化合物的原料、制造方法、作为目的的硝基氧自由基与氟原子的距离等而适当地决定。
[0069]
含氟化合物中所含的具有式(1)所示的含硝基氧自由基基团的2个基团可以相同，也可以不同，优选相同。其原因在于，能够容易地制造，成为生产率优异的含氟化合物。另外，在具有含硝基氧自由基基团的2个基团相同且与相同的碳原子键合、且只有1个式(2)所
示的含氟基团的情况下，在分子中，硝基氧自由基与氟原子的距离变得均匀，容易成为硝基氧自由基与氟原子的距离更适当的含氟化合物，因此优选。
[0070]
本实施方式的含氟化合物优选具有式(2)所示的含氟基团的2个或3个基团与相同的碳原子键合。这是因为，即使是在含氟化合物具有2个或3个具有含氟基团的基团的情况下，也能够以较少的制造工序容易地制造，生产率良好。
[0071]
键合有具有含氟基团的2个或3个基团的碳原子是构成将含硝基氧自由基基团与含氟基团键合的链状结构的一部分的原子。
[0072]
在含氟化合物具有2个或3个具有含氟基团的基团的情况下，具有含氟基团的基团可以分别不同，也可以一部分相同或全部相同，优选全部相同。这是因为，能够以较少的制造工序容易地制造，成为生产率优异的含氟化合物。另外，当具有2个或3个含氟基团的基团全部相同时，表示
19
f-mri峰值的结构等价的氟原子的数量足够多，在将化合物作为以氟作为检测核的mri诊断用的造影剂使用的情况下，能够得到强的信号强度，能够得到高灵敏度的图像。
[0073]
在含氟化合物具有2个或3个具有含氟基团的基团的情况下，具有含氟基团的基团只要具有式(2)所示的含氟基团即可，可以根据含氟化合物的原料、制造方法、作为目的的硝基氧自由基与氟原子的距离等而适当地决定。具体而言，具有含氟基团的基团可以是在式(2)所示的含氟基团上键合有1个或多个醚键(-o-)和/或亚甲基(-ch
2-)的基团，优选为通式(4)所示的基团。
[0074]-ch
2-o-c(cf3)3(4)
[0075]
本实施方式的含氟化合物优选为，具有式(1)所示的含硝基氧自由基基团的2个基团相同、且与相同的碳原子键合，并且，具有式(2)所示的含氟基团的2个或3个基团相同、且与相同的碳原子键合。该情况下，在分子中，分别包含于具有含硝基氧自由基基团的2个基团中所含的硝基氧自由基、与分别包含于具有含氟基团的2个或3个基团中的氟原子的距离变得均匀，容易成为硝基氧自由基与氟原子的距离更更适当的含氟化合物。
[0076]
在本实施方式中，在具有含硝基氧自由基基团的2个基团与相同的碳原子键合、且具有含氟基团的2个基团与相同的碳原子键合的情况下，优选为在键合有2个具有含硝基氧自由基基团的基团的碳原子上键合有具有含氟基团的2个基团。这是因为，能够以较少的制造工序容易地制造，成为生产率优异的含氟化合物。
[0077]
在本实施方式中，在具有含硝基氧自由基基团的2个基团与相同的碳原子键合、且具有含氟基团的3个基团与相同的碳原子键合的情况下，优选为：键合有2个具有含硝基氧自由基基团的基团的碳原子、和键合有具有含氟基团的3个基团的碳原子，经由下述式(5)所示的连结基团而键合。其原因在于，能够容易地制造，成为生产率优异的含氟化合物。
[0078]-ch
2-o-(5)
[0079]
对于式(5)中的-ch
2-而言，可以与键合有3个具有含氟基团的基团的碳原子键合，也可以与键合有2个具有含硝基氧自由基基团的基团的碳原子键合，优选为与键合有3个具有含氟基团的基团的碳原子键合，这是因为，可以容易地制造，成为生产率优异的含氟化合物。
[0080]
具体而言，本实施方式的含氟化合物优选为下述式(11)～(23)所示的任意一个含氟化合物。式(11)～(23)所示的化合物被用作以氟作为检测核的mri诊断用的造影剂时，均
能得到高灵敏度的图像。
[0081]
式(11)～(14)所示的化合物中，在键合有2个式(3)所示的具有含硝基氧自由基基团的基团的碳原子上，键合有2个式(4)所示的具有含氟基团的基团。式(1)所示的含硝基氧自由基基团和式(2)所示的含氟基团所键合的链状结构的原子数为如下：式(11)所示的化合物为3个；式(12)所示的化合物为3个；式(13)所示的化合物为7个；式(14)所示的化合物为10个。
[0082]
式(15)～(19)所示的化合物具有3个式(4)所示的具有含氟基团的基团。式(15)～(19)所示的化合物中，键合有2个式(3)所示的具有含硝基氧自由基基团的基团的碳原子、和键合有3个具有含氟基团的基团的碳原子，经由下述式(5)所示的连结基团键合。将式(1)所示的含硝基氧自由基基团与式(2)所示的含氟基团键合的链状结构的原子数为如下：式(15)所示的化合物为6个；式(16)所示的化合物为6个；式(17)所示的化合物为6个；式(18)所示的化合物为10个；式(19)所示的化合物为13个。
[0083]
式(20)～(23)所示的化合物具有1个式(2)所示的具有含氟基团的基团。式(1)所示的含硝基氧自由基基团与式(2)所示的含氟基团键合的链状结构的原子数为如下：式(20)所示的化合物为2个；式(21)所示的化合物为2个；式(22)所示的化合物为6个；式(23)所示的化合物为9个。
[0084][0085]
[含氟化合物的制造方法]
[0086]
接着，列举例子对本实施方式的含氟化合物的制造方法进行说明。
[0087]
对于本实施方式的含氟化合物的制造方法没有特别限定，可以使用现有的公知的制造方法来制造。
[0088]
例如，可以使用以下所示的制造方法来制造本实施方式的含氟化合物。
[0089]
(第一制造方法)
[0090]
＜含氟化合物具有2个式(3)所示的具有含硝基氧自由基基团的基团、且具有2个式(4)所示的具有含氟基团的基团，在键合有2个具有含硝基氧自由基基团的基团的碳原子上键合有具有含氟基团的2个基团的情况＞
[0091]
首先，准备在哌啶环的2位和6位分别键合了式(1)所示的含硝基氧自由基基团中的r1、r2、r3、r4，并且在4位键合了h-(o-(ch2)s)
t-o-(式中的s和t与式(3)中的相同)的具有硝基氧自由基的化合物。该化合物可以是合成的，也可以使用市售的化合物。在合成的情况下，例如，可以使用以2,2,6,6-四甲基-4-哌啶酮为原料并通过公知的方法进行合成的方法。
[0092]
作为含氟化合物，在制造式(3)所示的具有含硝基氧自由基基团的基团中的t为1的化合物的情况下，作为上述具有硝基氧自由基的化合物，使用在哌啶环的4位上键合的亚甲基(-(ch2)-)的数量与合成的含氟化合物中的式(3)中的s的数量对应的化合物。
[0093]
关于在制造式(3)所示的具有含硝基氧自由基基团的基团中的t为1的含氟化合物时所使用的上述具有硝基氧自由基的化合物，例如，可以使用以下所示的方法来合成。
[0094]
即，准备在四氢吡喃的2位上具有以-o-(ch2)
s-u(式中的u为卤代基，s的含义与式(3)中相同)所示的基团的四氢吡喃基醚。该化合物可以通过公知的方法来制造。接着，使在哌啶环的2位和6位分别键合了式(1)所示的含硝基氧自由基基团中的r1、r2、r3、r4，且在4位键合了羟基的具有硝基氧自由基的化合物的羟基，与上述四氢吡喃基醚的卤代基进行反应，从而得到第一中间体化合物。然后，通过公知的方法从第一中间体化合物中除去四氢吡喃。由此，成为在哌啶环的4位上键合了ho-(ch2)
s-o-(式中的s与式(3)相同)的具有硝基氧自由基的化合物。关于使用四氢吡喃基的羟基的保护和脱保护，可以使用公知的方法来进行。
[0095]
另外，准备具有2个式(4)所示的具有含氟基团的基团、和2个卤代烷基(u-(ch2)-(式中的u为卤代基)的卤素化合物。该卤素化合物可以通过公知的方法来制造，例如，可以通过使具有2个羟甲基(-ch2oh)和2个卤代烷基的化合物与九氟叔丁醇进行反应的方法等来制造。
[0096]
然后，使上述卤素化合物所具有的2个卤代基与上述具有硝基氧自由基的化合物的羟基进行反应。
[0097]
通过上述方法，得到：具有2个式(3)所示的具有含硝基氧自由基基团的基团、具有2个式(4)所示的具有含氟基团的基团，并且在键合有2个具有含硝基氧自由基基团的基团的碳原子上键合有具有含氟基团的2个基团的含氟化合物。
[0098]
(第二制造方法)
[0099]
＜含氟化合物具有2个式(3)所示的具有含硝基氧自由基基团的基团、具有3个式(4)所示的具有含氟基团的基团，并且，键合有2个具有含硝基氧自由基基团的基团的碳原子和键合了具有含氟基团的3个基团的碳原子经由式(5)所示的连结基团键合的情况＞
[0100]
与第一制造方法同样地，准备在哌啶环的2位和6位分别键合了式(1)所示的含硝基氧自由基基团中的r1、r2、r3、r4，并且在4位键合有h-(o-(ch2)s)
t-o-(式中的s和t的含义与式(3)中的相同)的具有硝基氧自由基的化合物。
[0101]
另外，使用2-四氢吡喃基保护具有2个卤代甲基的1价的仲醇的羟基，使2个卤代甲基与上述具有硝基氧自由基的化合物的羟基反应，得到第二中间体化合物。然后，通过公知
的方法从第二中间体化合物中除去四氢吡喃，得到第三中间体化合物即具有2个式(3)所示的具有含硝基氧自由基基团的基团的1价的仲醇。
[0102]
作为含氟化合物，在制造“在键合有2个具有含硝基氧自由基基团的基团的碳原子上，在键合有具有含硝基氧自由基基团的2个基团以外，还键合有形成链状结构的侧链的基团的化合物”的情况下，作为第二中间体化合物的原料，使用2个卤代甲基和形成链状结构的侧链的基团键合而成的1价的叔醇，用它来代替具有2个卤代甲基的1价的仲醇。由此，作为第三中间体化合物，可得到具有2个式(3)所示的具有含硝基氧自由基基团的基团的1价的叔醇。
[0103]
另外，准备具有3个式(4)所示的具有含氟基团的基团和1个卤代甲基的卤素化合物。该卤素化合物可以通过公知的方法来制造。例如，可以通过使具有3个羟甲基(-ch2oh)和卤代甲基的化合物与九氟叔丁醇进行反应的方法等来制造。
[0104]
然后，使上述卤素化合物所具有的卤代甲基与上述第三中间体化合物的羟基反应。
[0105]
通过上述方法，得到：具有2个式(3)所示的具有含硝基氧自由基基团的基团、具有3个式(4)所示的具有含氟基团的基团，并且，键合有2个具有含硝基氧自由基基团的基团的碳原子和键合了具有含氟基团的3个基团的碳原子经由式(5)所示的连结基团而键合的含氟化合物。
[0106]
(第三制造方法)
[0107]
＜含氟化合物具有2个式(3)所示的具有含硝基氧自由基基团的基团、具有1个具有式(2)所示的含氟基团的基团，并且，在键合有2个具有含硝基氧自由基基团的基团的碳原子上键合有具有含氟基团的基团的情况＞
[0108]
与第一制造方法同样地，准备在哌啶环的2位和6位分别键合了式(1)所示的含硝基氧自由基基团中的r1、r2、r3、r4，并且在4位键合有h-(o-(ch2)s)
t-o-(式中的s和t与式(3)中的相同)的具有硝基氧自由基的化合物。
[0109]
另外，准备第四中间体化合物，即，在键合有1个具有式(2)所示的含氟基团的基团的碳原子上键合有2个卤代甲基的化合物。第四中间体化合物可以通过公知的方法来制造。例如，可以通过使具有2个卤代甲基的1价的仲醇与九氟叔丁醇进行反应的方法等来制造。
[0110]
作为含氟化合物，在制造“在键合有2个具有含硝基氧自由基基团的基团的碳原子上，在键合有具有含硝基氧自由基基团的2个基团以外，还键合有形成链状结构的侧链的基团的化合物”的情况下，作为第四中间体化合物的原料，使用2个卤代甲基与形成链状结构的侧链的基团键合而成的1价的叔醇，用它来代替具有2个卤代甲基的1价的仲醇。由此，作为第四中间体化合物，可得到在键合有1个具有式(2)所示的含氟基团的基团的碳原子上键合有2个卤代甲基和形成链状结构的侧链的基团的化合物。
[0111]
然后，使上述第四中间体化合物的卤代甲基与上述具有硝基氧自由基的化合物的羟基反应。
[0112]
通过上述方法，得到：具有2个式(3)所示的具有含硝基氧自由基基团的基团、具有1个具有式(2)所示的含氟基团的基团，并且，在键合有2个具有含硝基氧自由基基团的基团的碳原子上键合有具有含氟基团的基团的含氟化合物。
[0113]
[造影剂]
[0114]
本实施方式的造影剂含有本实施方式的含氟化合物。本实施方式的造影剂是以氟作为检测核的磁共振图像诊断用的造影剂。
[0115]
本实施方式的造影剂可以通过使用公知的制剂化技术将本实施方式的含氟化合物制剂化为例如固体制剂、粉末制剂、液剂等形态的方法来制造。
[0116]
本实施方式的造影剂在含有本实施方式的含氟化合物之外，还可以根据需要含有如赋形剂、稳定剂、表面活性剂、缓冲剂、电解质等的公知的制剂中使用的1种或2种以上的添加物。
[0117]
本实施方式的造影剂含有本发明的含氟化合物，因此，通过将其用作以氟作为检测核的磁共振图像诊断用的造影剂，能够得到高灵敏度的磁共振图像。
[0118]
如上所述，对本发明的实施方式进行了详细叙述，但各实施方式中的各种结构以及它们的组合等只是一个例子，在不脱离本发明的主旨的范围内，能够进行结构的附加、省略、置换以及其他变更。
[0119]
[实施例]
[0120]
实施例1
[0121]
(化合物11的合成)
[0122][0123]
＜2-(3-溴-2-(溴甲基)-2-(((1,1,1,3,3,3-六氟-2-(三氟甲基)丙烷-2-基)氧基)甲基)丙氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟-2-(三氟甲基)丙烷(1-1)的合成＞
[0124]
在氩气气流下，混合2,2-双(溴甲基)-1,3-丙二醇11.096g(42.4mmol)、三苯基膦(pph3)27.777g(105.9mmol)、分子筛(ms)4a10.000g、四氢呋喃(thf)150ml，用冰浴冷却。用10分钟滴加偶氮二羧酸二异丙酯(diad)20.6ml(105.9mmol)，搅拌20分钟。一次性加入九氟叔丁醇25.000g(105.9mmol)，在45℃下搅拌72小时。
[0125]
将反应溶液过滤后，在减压下浓缩，用硅胶柱色谱法(己烷:乙酸乙酯＝9:1)进行精制，得到目标化合物2-(3-溴-2-(溴甲基)-2-(((1,1,1,3,3,3-六氟-2-(三氟甲基)丙烷-2-基)氧基)甲基)丙氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟-2-(三氟甲基)丙烷(1-1)(产量25.052g，收率85％)。
[0126]
＜化合物(11)的合成＞
[0127]
在氩气气流下，在55％氢化钠(nah)2.723g(62.4mmol)中加入二甲基甲酰胺(dmf)20ml，在室温下搅拌10分钟。用10分钟滴加4-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧(4-hydroxy-2,2,6,6-tetramethyl-piperidin-1-oxyl)10.748g(62.4mmol)的二甲基甲酰胺溶液50ml，在室温下搅拌3小时。
[0128]
在冰浴条件下，加入包含通过上述反应合成的2-(3-溴-2-(溴甲基)-2-(((1,1,1,3,3,3-六氟-2-(三氟甲基)丙烷-2-基)氧基)甲基)丙氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟-2-(三氟甲基)丙烷(1-1)16.752g(24.0mmol)的二甲基甲酰胺溶液80ml，在60℃下搅拌14小时。
[0129]
向反应溶液中加入水，用乙酸乙酯萃取后，用水洗涤，用硫酸镁干燥有机层。在减压下浓缩后，用硅胶柱色谱法(己烷:乙酸乙酯＝9:1)进行精制，得到目标化合物(11)(产量9.957g、收率47％)。
[0130]
对得到的化合物进行质量分析，结果在m/z＝880(m
+
)确认到峰值。由此可知，合成的化合物为式(11)所示的化合物。另外，通过高效液相色谱(hplc)确认的式(11)所示的化合物的纯度为99.0％。
[0131]
实施例2
[0132]
(化合物12的合成)
[0133][0134]
＜1,2,2,6,6-五甲基-4-哌啶酮(1-2)的合成＞
[0135]
在氩气气流下，混合15.524g(100mmol)2,2,6,6-四甲基-4-哌啶酮、23.288g(150mmol)多聚甲醛、100ml甲苯，加热至90℃。用30分钟滴加甲酸5.70ml(150mmol)，在100℃下加热12小时。冷却至室温后，加入氢氧化钠2.000g(50mmol)，搅拌一小时。然后，进行抽滤，在减压下浓缩滤液。对得到的浓缩物进行减压蒸馏(70～72℃/2mmhg)，得到目标1,2,2,6,6-五甲基-4-哌啶酮(1-2)(产量13.532g、收率80％)。
[0136]
＜7-氮杂-3.11-二噻二螺[5.1.5.3]十六烷-15-酮(1-3)的合成＞
[0137]
在氩气气流下，将通过上述反应合成的1,2,2,6,6-五甲基-4-哌啶酮(1-2)12.373g(73.1mmol)、四氢噻喃-4-酮25.000g(215.2mmol)溶解于二甲基亚砜(dmso)100ml中。加入氯化铵23.001g(430.0mmol)，接着加入40％苄基三甲基氢氧化铵水溶液(triton b)14ml，在50℃下搅拌10小时。
[0138]
向反应溶液中加入水，用5％盐酸制备成ph1后，用乙醚洗涤。水层用10％碳酸钾水溶液调制成ph9，用乙酸乙酯萃取。用饱和氯化钠水溶液清洗有机层，用硫酸镁干燥后，在减
压下浓缩。用硅胶柱色谱法(己烷:乙酸乙酯＝3:1～1:1)精制后，用己烷-乙酸乙酯进行再沉淀，得到目标物7-氮杂-3.11-二噻二螺[5.1.5.3]十六烷-15-酮(1-3)(产量5.771g、收率29％)。
[0139]
＜4-羟基-2,2,6,6-四乙基哌啶(1-4)的合成＞
[0140]
在氩气气流下，向通过上述反应合成的7-氮杂-3.11-二噻二螺[5.1.5.3]十六烷-15-酮(1-3)5.500g(20.3mmol)中加入乙醇(etoh)320ml。一边用乙醇60ml洗涤雷尼镍(raney-ni)(水悬浮液、ni＞92.5％、al＜6.5％)50.00g，一边添加，在65℃下搅拌72小时。
[0141]
将反应溶液用硅藻土过滤，在减压下浓缩。用饱和碳酸钾水溶液调制成ph12后，用乙酸乙酯萃取，用饱和氯化钠水溶液洗涤。然后，在减压下浓缩，加入7％盐酸，用乙醚洗涤。用5m氢氧化钾水溶液调制成ph12后，用乙酸乙酯萃取，用饱和氯化钠水溶液洗涤。洗涤后，用硫酸镁干燥，在减压下浓缩。利用硅胶柱色谱法(己烷:乙酸乙酯＝5:1)进行精制，得到目标的4-羟基-2,2,6,6-四乙基哌啶(1-4)(产量2.599g、收率60％)。
[0142]
＜4-羟基-2,2,6,6-四乙基哌啶-1-氧(1-5)的合成＞
[0143]
在氩气气流下，将通过上述反应合成的4-羟基-2,2,6,6-四乙基哌啶(1-4)2.599g(12.2mmol)溶解于二氯甲烷400ml中，用冰浴冷却。用45分钟滴加含有间氯过氧苯甲酸(m cpba)24.4mmol的二氯甲烷溶液80ml，在室温下搅拌3小时。
[0144]
将反应溶液在减压下浓缩后，将得到的粗产物溶解在乙醚中。用饱和碳酸钠水溶液清洗，接着用饱和氯化钠水溶液清洗后，用硫酸镁干燥。在减压下浓缩后，用硅胶柱色谱法(己烷:乙酸乙酯＝5:1)进行精制，得到目标的4-羟基-2,2,6,6-四乙基哌啶-1-氧(1-5)(产量1.811g、收率65％)。
[0145]
＜化合物(12)的合成＞
[0146]
在氩气气流下，在55％氢化钠(nah)0.349g(8.00mmol)中加入二甲基甲酰胺(dmf)5ml，在室温下搅拌10分钟。用10分钟滴加4-羟基-2,2,6,6-四乙基哌啶-1-氧(1-5)1.811g(7.93mmol)的二甲基甲酰胺溶液10ml，在室温下搅拌3小时。
[0147]
冰浴条件下，加入包含通过上述反应合成的2-(3-溴-2-(溴甲基)-2-(((1,1,1,3,3,3-六氟-2-(三氟甲基)丙烷-2-基)氧基)甲基)丙氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟-2-(三氟甲基)丙烷(1-1)2.094g(3.00mmol)的二甲基甲酰胺溶液20ml，在60℃下搅拌10小时。
[0148]
向反应溶液中加入水，用乙酸乙酯萃取后，用水洗涤，用硫酸镁干燥有机层。在减压下浓缩后，利用硅胶柱色谱法(己烷:乙酸乙酯＝9:1)进行精制，得到目标化合物(12)(产量1.340g、收率45％)。
[0149]
对得到的化合物进行质量分析，结果在m/z＝992(m
+
)确认到峰值。由此可知，合成的化合物为式(12)所示的化合物。另外，通过高效液相色谱(hplc)确认的式(12)所示的化合物的纯度为99.0％。
[0150]
实施例3
[0151]
(化合物13的合成)
[0152][0153]
＜2-(2-溴丙氧基)四氢-2h-吡喃(1-6)的合成＞
[0154]
在氩气气流下，在二氯甲烷150ml中溶解3-溴-1-丙醇4.170g(30.0mmol)，依次加入3,4-二氢-2h-吡喃3.30ml(36.0mmol)和对甲苯磺酸吡啶鎓(ppts)1.508g(6.00mmol)，在室温下搅拌18小时。
[0155]
将反应溶液在减压下浓缩后，用硅胶柱色谱法(己烷:乙酸乙酯＝9:1)进行精制，得到目标的2-(2-溴丙氧基)四氢-2h-吡喃(1-6)(产量5.555g、收率83％)。
[0156]
＜2,2,6,6-四甲基-4-(2-((四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)丙氧基)哌啶-1-氧(1-7)的合成＞
[0157]
在氩气气流下，在55％氢化钠(nah)1.091g(25.0mmol)中加入二甲基甲酰胺(dmf)10ml，在室温下搅拌10分钟。用10分钟滴加4-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧3.445g(20.0mmol)的二甲基甲酰胺溶液20ml，在室温下搅拌3小时。冰浴条件下，加入含有通过上述反应合成的2-(2-溴丙氧基)四氢-2h-吡喃(1-6)5.555g(24.9mmol)的二甲基甲酰胺溶液10ml，在室温下搅拌10小时。
[0158]
向反应溶液中加入水，用乙醚萃取后，用水洗涤，用硫酸镁干燥有机层。在减压下浓缩后，用硅胶柱色谱法(己烷:乙酸乙酯＝4:1)进行精制，得到目标2,2,6,6-四甲基-4-(2-((四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)丙氧基)哌啶-1-氧(1-7)(产量5.089g、收率65％)。
[0159]
＜4-(3-羟基丙氧基)-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧(1-8)的合成＞
[0160]
将通过上述反应合成的2,2,6,6-四甲基-4-(2-((四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)丙氧基)哌啶-1-氧(1-7)5.089g(16.2mmol)和对甲苯磺酸吡啶鎓(ppts)0.407g(1.62mmol)溶解于乙醇(etoh)100ml中，在78℃下搅拌3小时。
[0161]
将反应溶液在减压下浓缩后，用硅胶柱色谱法(己烷:乙酸乙酯＝4:1)进行精制，得到目标的4-(3-羟基丙氧基)-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧(1-8)(产量3.358g、收率90％)。
[0162]
＜化合物(13)的合成＞
[0163]
在氩气气流下，在55％氢化钠(nah)0.655g(15.0mmol)中加入二甲基甲酰胺(dmf)
10ml，在室温下搅拌10分钟。用10分钟滴加通过上述反应合成的4-(3-羟基丙氧基)-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧(1-8)3.358g(14.6mmol)的二甲基甲酰胺溶液20ml，在室温下搅拌1小时。
[0164]
在冰浴条件下，加入包含通过上述反应合成的2-(3-溴-2-(溴甲基)-2-(((1,1,1,3,3,3-六氟-2-(三氟甲基)丙烷-2-基)氧基)甲基)丙氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟-2-(三氟甲基)丙烷(1-1)3.839g(5.50mmol)的二甲基甲酰胺溶液20ml，在60℃下搅拌10小时。
[0165]
向反应溶液中加入水，用乙酸乙酯萃取后，用水洗涤，用硫酸镁干燥有机层。在减压下浓缩后，利用硅胶柱色谱法(己烷:乙酸乙酯＝9:1)进行精制，得到目标化合物(13)(产量2.193g、收率40％)。
[0166]
对得到的化合物进行质量分析，结果在m/z＝996(m
+
)确认到峰值。由此可知，合成的化合物为式(13)所示的化合物。另外，通过高效液相色谱(hplc)确认的式(13)所示的化合物的纯度为99.0％。
[0167]
实施例4
[0168]
(化合物14的合成)
[0169][0170]
＜2-((6-溴己基)氧基)四氢-2h-吡喃(1-9)的合成＞
[0171]
在氩气气流下，将6-溴-1-己醇2.72ml(20.0mmol)溶解于二氯甲烷100ml中，依次加入3,4-二氢-2h-吡喃2.019g(24.0mmol)和对甲苯磺酸吡啶鎓(ppts)1.005g(4.00mmol)，在室温下搅拌18小时。
[0172]
将反应溶液在减压下浓缩后，用硅胶柱色谱法(己烷:乙酸乙酯＝9:1)进行精制，得到目标的2-((6-溴己基)氧基)四氢-2h-吡喃(1-9)(产量4.667g、收率88％)。
[0173]
＜2,2,6,6-四甲基-4-(2-(((四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)己基)氧基)哌啶-1-氧(1-10)的合成＞
[0174]
在氩气气流下，在55％氢化钠(nah)0.768g(17.6mmol)中加入二甲基甲酰胺(dmf)10ml，在室温下搅拌10分钟。用10分钟滴加4-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧2.756g(16.0mmol)的二甲基甲酰胺溶液20ml，在室温下搅拌3小时。在冰浴条件下，加入含有通过上述反应合成的2-((6-溴己基)氧基)四氢-2h-吡喃(1-9)4.667g(17.6mmol)的二甲基甲酰
胺溶液10ml，在室温下搅拌10小时。
[0175]
向反应溶液中加入水，用乙醚萃取后，用水洗涤，用硫酸镁干燥有机层。在减压下浓缩后，用硅胶柱色谱法(己烷:乙酸乙酯＝4:1)进行精制，得到目标的2,2,6,6-四甲基-4-(2-(((四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)己基)氧基)哌啶-1-氧(1-10)(产量4.267g、收率68％)。
[0176]
＜4-(6-(羟基己基)氧基)-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧(1-11)的合成＞
[0177]
将通过上述反应合成的2,2,6,6-四甲基-4-(2-(((四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)己基)氧基)哌啶-1-氧(1-10)4.267g(11.6mmol)和对甲苯磺酸吡啶鎓(ppts)0.292g(1.16mmol)溶解于乙醇(etoh)100ml中，在78℃下搅拌3小时。
[0178]
将反应溶液在减压下浓缩后，用硅胶柱色谱法(己烷:乙酸乙酯＝4:1)进行精制，得到目标的4-(6-(羟基己基)氧基)-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧(1-11)(产量2.672g、收率85％)。
[0179]
＜化合物(14)的合成＞
[0180]
在氩气气流下，在55％氢化钠(nah)0.436g(10.0mmol)中加入二甲基甲酰胺(dmf)5ml，在室温下搅拌10分钟。用10分钟滴加通过上述反应合成的4-(6-(羟基己基)氧基)-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧(1-11)2.672g(9.81mmol)的二甲基甲酰胺溶液10ml，在室温下搅拌1小时。
[0181]
在冰浴条件下，加入包含通过上述反应合成的2-(3-溴-2-(溴甲基)-2-(((1,1,1,3,3,3-六氟-2-(三氟甲基)丙烷-2-基)氧基)甲基)丙氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟-2-(三氟甲基)丙烷(1-1)2.652g(3.80mmol)的二甲基甲酰胺溶液20ml，在60℃下搅拌10小时。
[0182]
向反应溶液中加入水，用乙酸乙酯萃取后，用水洗涤，用硫酸镁干燥有机层。在减压下浓缩后，利用硅胶柱色谱法(己烷:乙酸乙酯＝9:1)进行精制，得到目标化合物(14)(产量1.602g、收率39％)。
[0183]
对得到的化合物进行质量分析，结果在m/z＝1080(m
+
)确认到峰值。由此可知，合成的化合物为式(14)所示的化合物。另外，通过高效液相色谱(hplc)确认的式(14)所示的化合物的纯度为98.5％。
[0184]
实施例5
[0185]
(化合物15的合成)
[0186][0187]
＜2-((1,3-二溴丙烷-2-基)氧基)四氢-2h-吡喃(1-12)的合成＞
[0188]
在氩气气流下，将4.358g(20.0mmol)的1,3-二溴-2-丙醇溶解于100ml二氯甲烷中，依次加入0.681g(24.0mmol)的3,4-二氢-2h-吡喃和1.001g(4.00mmol)对甲苯磺酸吡啶鎓(ppts)，在室温下搅拌18小时。
[0189]
将反应溶液在减压下浓缩后，用硅胶柱色谱法(己烷:乙酸乙酯＝9:1)进行精制，得到2-((1,3-二溴丙烷-2-基)氧基)四氢-2h-吡喃(1-12)(产量4.832g、收率80％)。
[0190]
＜化合物(1-13)的合成＞
[0191]
在氩气气流下，在55％氢化钠(nah)1.135g(26.0mmol)中加入二甲基甲酰胺(dmf)10ml，在室温下搅拌10分钟。用10分钟滴加4-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧4.479g(26.0mmol)的二甲基甲酰胺溶液20ml，在室温下搅拌3小时。在冰浴条件下，加入含有通过上述反应合成的2-((1,3-二溴丙烷-2-基)氧基)四氢-2h-吡喃(1-12)3.020g(10.0mmol)的二甲基甲酰胺溶液20ml，在60℃下搅拌10小时。
[0192]
向反应溶液中加入水，用乙醚萃取后，用水洗涤，用硫酸镁干燥有机层。在减压下
浓缩后，利用硅胶柱色谱法(己烷:乙酸乙酯＝4:1)进行精制，得到目标化合物(1-13)(产量1.454g、收率30％)。
[0193]
＜化合物(1-14)的合成＞
[0194]
将通过上述反应合成的化合物(1-13)1.454g(3.00mmol)和对甲苯磺酸吡啶鎓(ppts)0.075g(0.30mmol)溶解于乙醇(etoh)100ml中，在78℃下搅拌3小时。
[0195]
将反应溶液在减压下浓缩后，用硅胶柱色谱法(己烷:乙酸乙酯＝4:1)进行精制，得到目标化合物(1-14)(产量为1.021g、收率为85％)。
[0196]
＜2-(3-溴-2,2-双(((1,1,1,3,3,3-六氟-2-(三氟甲基)丙烷-2-基)氧基)甲基)丙氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟-2-(三氟甲基)丙烷(1-15)的合成＞
[0197]
在氩气气流下，混合2-(溴甲基)-2-(羟基甲基)-1,3-丙二醇5.000g(25.1mmol)、三苯基膦(pph3)27.777g(105.9mmol)、10.000g的分子筛(ms)4a、四氢呋喃(thf)130ml，在冰浴中冷却。用10分钟滴加偶氮二羧酸二异丙酯(diad)20.6ml(105.9mmol)，搅拌20分钟。一次性地加入九氟叔丁醇25.000g(105.9mmol)，在45℃下搅拌72小时。
[0198]
将反应溶液过滤后，在减压下浓缩，用硅胶柱色谱法(己烷:乙酸乙酯＝9:1)进行精制，得到目标化合物2-(3-溴-2,2-双(((1,1,1,3,3,3-六氟-2-(三氟甲基)丙烷-2-基)氧基)甲基)丙氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟-2-(三氟甲基)丙烷(1-15)(产量16.055g，收率75％)。
[0199]
＜化合物(15)的合成＞
[0200]
在氩气气流下，在55％氢化钠(nah)0.123g(2.81mmol)中加入二甲基甲酰胺(dmf)5ml，在室温下搅拌10分钟。用10分钟滴加通过上述反应合成的化合物(1-14)1.021g(2.55mmol)的二甲基甲酰胺溶液10ml，在室温下搅拌1小时。
[0201]
在冰浴条件下，加入含有通过上述反应合成的2-(3-溴-2,2-双(((1,1,1,3,3,3-六氟-2-(三氟甲基)丙烷-2-基)氧基)甲基)丙氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟-2-(三氟甲基)丙烷(1-15)2.730g(3.32mmol)的二甲基甲酰胺溶液30ml，在60℃下搅拌10小时。
[0202]
向反应溶液中加入水，用乙酸乙酯萃取后，用水洗涤，用硫酸镁干燥有机层。在减压下浓缩后，利用硅胶柱色谱法(己烷:乙酸乙酯＝9:1)进行精制，得到目标化合物(15)(产量1.346g、收率45％)。
[0203]
对所得到的化合物进行质量分析，结果在m/z＝1172(m
+
)确认到峰值。由此可知，合成的化合物为式(15)所示的化合物。另外，通过高效液相色谱(hplc)确认的式(15)所示的化合物的纯度为99.5％。
[0204]
实施例6
[0205]
(化合物16的合成)
[0206][0207]
＜1,3-二溴-2-甲基-2-丙醇(1-16)的合成＞
[0208]
在氩气气流下，将2.000g(15.0mmol)3-溴-2-甲基-1-丙烯基溶解于90ml二甲基亚砜(dmso)和5ml水中，冷却至-10℃。用15分钟一点点地加入5.270g(30.0mmol)n-溴代琥珀酰亚胺(nbs)，搅拌3小时。
[0209]
向反应溶液中加入水，用乙醚萃取，用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层后，用硫酸镁干燥。在减压下浓缩有机层后，减压蒸馏，得到目标的1,3-二溴-2-甲基-2-丙醇(1-16)(产量1.565g、收率45％)。
[0210]
＜2-((1,3-二溴-2-甲基丙烷-2-基)氧基)四氢-2h-吡喃(1-17)的合成＞
[0211]
在氩气气流下，将通过上述反应合成的1,3-二溴-2-甲基-2-丙醇(1-16)1.565g(6.75mmol)溶解于二氯甲烷100ml中，依次加入3,4-二氢-2h-吡喃0.681g(8.10mmol)和对甲苯磺酸吡啶鎓(ppts)0.339g(1.35mmol)，在室温下搅拌18小时。
[0212]
将反应溶液在减压下浓缩后，用硅胶柱色谱法(己烷:乙酸乙酯＝9:1)进行精制，得到2-((1,3-二溴-2-甲基丙烷-2-基)氧基)四氢-2h-吡喃(1-17)(产量1.707g、收率80％)。
[0213]
＜化合物(1-18)的合成＞
[0214]
在氩气气流下，在55％氢化钠(nah)0.611g(14.0mmol)中加入二甲基甲酰胺(dmf)10ml，在室温下搅拌10分钟。用10分钟滴加4-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧2.412g(14.0mmol)的二甲基甲酰胺溶液20ml，在室温下搅拌3小时。在冰浴条件下，加入含有通过上述反应合成的2-((1,3-二溴丙烷-2-基)氧基)四氢-2h-吡喃(1-17)1.707g(5.40mmol)的二甲基甲酰胺溶液20ml，在60℃下搅拌12小时。
[0215]
向反应溶液中加入水，用乙醚萃取后，用水洗涤，用硫酸镁干燥有机层。在减压下
浓缩后，利用硅胶柱色谱法(己烷:乙酸乙酯＝4:1)进行精制，得到目标化合物(1-18)(产量1.885g、收率70％)。
[0216]
＜化合物(1-19)的合成＞
[0217]
将通过上述反应合成的化合物(1-18)1.885g(3.78mmol)和对甲苯磺酸吡啶鎓(ppts)0.095g(0.38mmol)溶解于乙醇(etoh)100ml中，在78℃下搅拌3小时。
[0218]
将反应溶液在减压下浓缩后，用硅胶柱色谱法(己烷:乙酸乙酯＝4:1)进行精制，得到目标化合物(1-19)(产量1.332g、收率85％)。
[0219]
＜化合物(16)的合成＞
[0220]
在氩气气流下，在55％氢化钠(nah)0.154g(3.53mmol)中加入二甲基甲酰胺(dmf)5ml，在室温下搅拌10分钟。用10分钟滴加通过上述反应合成的化合物(1-19)1.332g(3.21mmol)的二甲基甲酰胺溶液10ml，在室温下搅拌1小时。
[0221]
在冰浴条件下，加入含有通过上述反应合成的2-(3-溴-2,2-双(((1,1,1,3,3,3-六氟-2-(三氟甲基)丙烷-2-基)氧基)甲基)丙氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟-2-(三氟甲基)丙烷(1-15)3.560g(4.17mmol)的二甲基甲酰胺溶液30ml，在60℃下搅拌10小时。
[0222]
向反应溶液中加入水，用乙酸乙酯萃取后，用水洗涤，用硫酸镁干燥有机层。在减压下浓缩后，利用硅胶柱色谱法(己烷:乙酸乙酯＝9:1)进行精制，得到目标化合物(16)(产量1.905g、收率50％)。
[0223]
对得到的化合物进行质量分析，结果在m/z＝1186(m
+
)确认到峰值。由此可知，合成的化合物为式(16)所示的化合物。另外，通过高效液相色谱(hplc)确认的式(16)所示的化合物的纯度为99.1％。
[0224]
实施例7
[0225]
(化合物17的合成)
[0226][0227]
＜化合物(1-20)的合成＞
[0228]
在氩气气流下，在55％氢化钠(nah)0.384g(8.80mmol)中加入二甲基甲酰胺(dmf)
5ml，在室温下搅拌10分钟。用10分钟滴加通过上述反应合成的4-羟基-2,2,6,6-四乙基哌啶-1-氧(1-5)1.826g(8.00mmol)的二甲基甲酰胺溶液10ml，在室温下搅拌3小时。在冰浴条件下，加入含有通过上述反应合成的2-((1,3-二溴-2-甲基丙烷-2-基)氧基)四氢-2h-吡喃(1-17)1.052g(3.33mmol)的二甲基甲酰胺溶液10ml，在60℃下搅拌10小时。
[0229]
向反应溶液中加入水，用乙醚萃取后，用水洗涤，用硫酸镁干燥有机层。在减压下浓缩后，利用硅胶柱色谱法(己烷:乙酸乙酯＝4:1)进行精制，得到目标化合物(1-20)(产量1.383g、收率68％)。
[0230]
＜化合物(1-21)的合成＞
[0231]
将通过上述反应合成的化合物(1-20)1.383g(2.26mmol)和对甲苯磺酸吡啶鎓(ppts)0.058g(0.23mmol)溶解于乙醇(etoh)100ml中，在78℃下搅拌3小时。
[0232]
将反应溶液在减压下浓缩后，用硅胶柱色谱法(己烷:乙酸乙酯＝4:1)进行精制，得到目标化合物(1-21)(产量1.048g、收率88％)。
[0233]
＜化合物(17)的合成＞
[0234]
在氩气气流下，在55％氢化钠(nah)0.087g(2.00mmol)中加入二甲基甲酰胺(dmf)5ml，在室温下搅拌10分钟。用10分钟滴加通过上述反应合成的化合物(1-21)1.048(1.99mmol)的二甲基甲酰胺溶液10ml，在室温下搅拌1小时。
[0235]
在冰浴条件下，加入包含通过上述反应合成的2-(3-溴-2,2-双(((1,1,1,3,3,3-六氟-2-(三氟甲基)丙烷-2-基)氧基)甲基)丙氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟-2-(三氟甲基)丙烷(1-15)2.218g(2.60mmol)的二甲基甲酰胺溶液20ml，在60℃下搅拌15小时。
[0236]
向反应溶液中加入水，用乙酸乙酯萃取后，用水洗涤，用硫酸镁干燥有机层。在减压下浓缩后，利用硅胶柱色谱法(己烷:乙酸乙酯＝9:1)进行精制，得到目标化合物(17)(产量1.525g、收率59％)。
[0237]
对得到的化合物进行质量分析，结果在m/z＝1299(m
+
)确认到峰值。由此可知，合成的化合物为式(17)所示的化合物。另外，通过高效液相色谱(hplc)确认的式(17)所示的化合物的纯度为98.8％。
[0238]
实施例8
[0239]
(化合物18的合成)
[0240][0241]
＜化合物(1-22)的合成＞
[0242]
在氩气气流下，在55％氢化钠(nah)0.480g(11.0mmol)中加入二甲基甲酰胺(dmf)5ml，在室温下搅拌10分钟。用10分钟滴加通过上述反应合成的4-(3-羟基丙氧基)-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧(1-8)2.303g(10.0mmol)的二甲基甲酰胺溶液10ml，在室温下搅拌1小时。在冰浴条件下，加入含有通过上述反应合成的2-((1,3-二溴-2-甲基丙烷-2-基)氧基)四氢-2h-吡喃(1-17)1.318g(4.17mmol)的二甲基甲酰胺溶液10ml，在60℃下搅拌10小时。
[0243]
向反应溶液中加入水，用乙醚萃取后，用水洗涤，用硫酸镁干燥有机层。在减压下浓缩后，利用硅胶柱色谱法(己烷:乙酸乙酯＝4:1)进行精制，得到目标化合物(1-22)(产量1.333g、收率52％)。
[0244]
＜化合物(1-23)的合成＞
[0245]
将1.333g(2.17mmol)通过上述反应合成的化合物(1-22)和0.055g(0.22mmol)对甲苯磺酸吡啶鎓(ppts)溶解于100ml乙醇(etoh)中，在78℃下搅拌3小时。
[0246]
将反应溶液在减压下浓缩后，用硅胶柱色谱法(己烷:乙酸乙酯＝4:1)进行精制，得到目标化合物(1-23)(产量1.037g、收率90％)。
[0247]
＜化合物(18)的合成＞
[0248]
在氩气气流下，在55％氢化钠(nah)0.087g(2.00mmol)中加入二甲基甲酰胺(dmf)5ml，在室温下搅拌10分钟。用10分钟滴加通过上述反应合成的化合物(1-23)1.037g(1.95mmol)的二甲基甲酰胺溶液20ml，在室温下搅拌1小时。在冰浴条件下，加入包含通过上述反应合成的2-(3-溴-2,2-双(((1,1,1,3,3,3-六氟-2-(三氟甲基)丙烷-2-基)氧基)甲基)丙氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟-2-(三氟甲基)丙烷(1-15)2.218g(2.60mmol)的二甲基甲酰胺溶液20ml，在60℃下搅拌13小时。
[0249]
向反应溶液中加入水，用乙酸乙酯萃取后，用水洗涤，用硫酸镁干燥有机层。在减压下浓缩后，利用硅胶柱色谱法(己烷:乙酸乙酯＝9:1)进行精制，得到目标化合物(18)(产量1.093g、收率43％)。
[0250]
对得到的化合物进行质量分析，结果在m/z＝1302(m
+
)确认到峰值。由此可知，合
成的化合物为式(18)所示的化合物。另外，通过高效液相色谱(hplc)确认的式(18)所示的化合物的纯度为98.8％。
[0251]
实施例9
[0252]
(化合物19的合成)
[0253][0254]
＜化合物(1-24)的合成＞
[0255]
在氩气气流下，在55％氢化钠(nah)0.480g(11.0mmol)中加入二甲基甲酰胺(dmf)5ml，在室温下搅拌10分钟。用10分钟滴加通过上述反应合成的4-(6-(羟基己基)氧基)-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧(1-11)2.724g(10.0mmol)的二甲基甲酰胺溶液10ml，在室温下搅拌1小时。在冰浴条件下，加入含有通过上述反应合成的2-((1,3-二溴-2-甲基丙烷-2-基)氧基)四氢-2h-吡喃(1-17)1.318g(4.17mmol)的二甲基甲酰胺溶液10ml，在60℃下搅拌10小时。
[0256]
向反应溶液中加入水，用乙醚萃取后，用水洗涤，用硫酸镁干燥有机层。在减压下浓缩后，利用硅胶柱色谱法(己烷:乙酸乙酯＝4:1)进行精制，得到目标化合物(1-24)(产量1.399g、收率48％)。
[0257]
＜化合物(1-25)的合成＞
[0258]
将通过上述反应合成的化合物(1-24)1.399g(2.00mmol)和对甲苯磺酸吡啶鎓(ppts)0.050g(0.20mmol)溶解于乙醇(etoh)100ml中，在78℃下搅拌3小时。
[0259]
将反应溶液在减压下浓缩后，用硅胶柱色谱法(己烷:乙酸乙酯＝4:1)进行精制，得到目标化合物(1-25)(产量1.008g、收率82％)。
[0260]
＜化合物(19)的合成＞
[0261]
在氩气气流下，在55％氢化钠(nah)0.078g(1.80mmol)中加入二甲基甲酰胺(dmf)5ml，在室温下搅拌10分钟。用10分钟滴加通过上述反应合成的化合物(1-25)1.008g
(1.64mmol)的二甲基甲酰胺溶液20ml，在室温下搅拌3小时。在冰浴条件下，加入包含通过上述反应合成的2-(3-溴-2,2-双(((1,1,1,3,3,3-六氟-2-(三氟甲基)丙烷-2-基)氧基)甲基)丙氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟-2-(三氟甲基)丙烷(1-15)1.819g(2.13mmol)的二甲基甲酰胺溶液20ml，在60℃下搅拌16小时。
[0262]
向反应溶液中加入水，用乙酸乙酯萃取后，用水洗涤，用硫酸镁干燥有机层。在减压下浓缩后，利用硅胶柱色谱法(己烷:乙酸乙酯＝9:1)进行精制，得到目标化合物(19)(产量为1.024g、收率为45％)。
[0263]
对得到的化合物进行质量分析，结果在m/z＝1387(m
+
)确认到峰值。由此可知，合成的化合物为式(19)所示的化合物。另外，通过高效液相色谱(hplc)确认的式(19)所示的化合物的纯度为98.3％。
[0264]
实施例10
[0265]
(化合物20的合成)
[0266][0267]
＜2-((1,3-二溴丙烷-2-基)氧基)丙氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟-2-(三氟甲基)丙烷(1-26)的合成＞
[0268]
在氩气气流下，混合6.537g(30.0mmol)的1,3-二溴-2-丙醇、10.229g(39.0mmol)的三苯基膦(pph3)、5.000g的分子筛(ms)4a、100ml的四氢呋喃(thf)，利用冰浴进行冷却。用10分钟滴加7.68ml(39.0mmol)偶氮二羧酸二异丙酯(diad)，搅拌20分钟。一次性地加入九氟叔丁醇9.206g(39.0mmol)，在45℃下搅拌24小时。
[0269]
将反应溶液过滤后，在减压下浓缩，用硅胶柱色谱法(己烷:乙酸乙酯＝95:5)进行精制，得到目标化合物2-((1,3-二溴丙烷-2-基)氧基)丙氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟-2-(三氟甲基)丙烷(1-26)(产量10.462g、收率80％)。
[0270]
＜化合物(20)的合成＞
[0271]
在氩气气流下，在55％氢化钠(nah)0.611g(14.0mmol)中加入二甲基甲酰胺(dmf)10ml，在室温下搅拌10分钟。用10分钟滴加4-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧2.239g(13.0mmol)的二甲基甲酰胺溶液20ml，在室温下搅拌3小时。在冰浴条件下，加入含有通过上述反应合成的2-((1,3-二溴丙烷-2-基)氧基)丙氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟-2-(三氟甲基)丙烷(1-26)2.180g(5.00mmol)的二甲基甲酰胺溶液20ml，在60℃下搅拌12小时。
[0272]
向反应溶液中加入水，用乙醚萃取后，用水洗涤，用硫酸镁干燥有机层。在减压下
浓缩后，利用硅胶柱色谱法(己烷:乙酸乙酯＝9:1)进行精制，得到目标化合物(20)(产量2.010g、收率65％)。
[0273]
对得到的化合物进行质量分析，结果在m/z＝618(m
+
)确认到峰值。由此可知，合成的化合物为式(20)所示的化合物。另外，通过高效液相色谱(hplc)确认的式(20)所示的化合物的纯度为99.6％。
[0274]
实施例11
[0275]
(化合物21的合成)
[0276][0277]
＜2-((1,3-二溴-2-甲基丙烷-2-基)氧基)丙氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟-2-(三氟甲基)丙烷(1-27)的合成＞
[0278]
在氩气气流下，混合通过上述反应合成的1,3-二溴-2-甲基-2-丙醇(1-16)1.160g(5.00mmol)、三苯基膦(pph3)1.705g(6.50mmol)、分子筛(ms)4a 3.000g、四氢呋喃(thf)50ml，在冰浴中冷却。用5分钟滴加偶氮二羧酸二异丙酯(diad)1.28ml(6.50mmol)，搅拌20分钟。一次性加入九氟叔丁醇1.534g(6.50mmol)，在45℃下搅拌24小时。
[0279]
将反应溶液过滤后，在减压下浓缩，用硅胶柱色谱法(己烷:乙酸乙酯＝95:5)进行精制，得到目标化合物2-((1,3-二溴-2-甲基丙烷-2-基)氧基)丙氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟-2-(三氟甲基)丙烷(1-27)(产量1.732g、收率77％)。
[0280]
＜化合物(21)的合成＞
[0281]
在氩气气流下，在55％氢化钠(nah)0.480g(11.0mmol)中加入二甲基甲酰胺(dmf)10ml，在室温下搅拌10分钟。用10分钟滴加4-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧1.723g(10.0mmol)的二甲基甲酰胺溶液20ml，在室温下搅拌3小时。在冰浴条件下，加入含有通过上述反应合成的2-((1,3-二溴-2-甲基丙烷-2-基)氧基)丙氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟-2-(三氟甲基)丙烷(1-27)1.732g(3.85mmol)的二甲基甲酰胺溶液20ml，在60℃下搅拌12小时。
[0282]
向反应溶液中加入水，用乙醚萃取后，用水洗涤，用硫酸镁干燥有机层。在减压下浓缩后，利用硅胶柱色谱法(己烷:乙酸乙酯＝9:1)进行精制，得到目标化合物(21)(产量1.340g、收率55％)。
[0283]
对得到的化合物进行质量分析，结果在m/z＝632(m
+
)确认到峰值。由此可知，合成的化合物为式(21)所示的化合物。另外，通过高效液相色谱(hplc)确认的式(21)所示的化
合物的纯度为99.0％。
[0284]
实施例12
[0285]
(化合物22的合成)
[0286][0287]
＜化合物(22)的合成＞
[0288]
在氩气气流下，在55％氢化钠(nah)0.480g(11.0mmol)中加入二甲基甲酰胺(dmf)10ml，在室温下搅拌10分钟。用10分钟滴加通过上述反应合成的4-(3-羟基丙氧基)-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧(1-8)2.303g(10.0mmol)的二甲基甲酰胺溶液20ml，在室温下搅拌3小时。在冰浴条件下，加入含有通过上述反应合成的2-((1,3-二溴-2-甲基丙烷-2-基)氧基)丙氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟-2-(三氟甲基)丙烷(1-27)1.710g(3.80mmol)的二甲基甲酰胺溶液20ml，在60℃下搅拌12小时。
[0289]
向反应溶液中加入水，用乙醚萃取后，用水洗涤，用硫酸镁干燥有机层。在减压下浓缩后，利用硅胶柱色谱法(己烷:乙酸乙酯＝9:1)进行精制，得到目标化合物(22)(产量1.366g、收率48％)。
[0290]
进行所得到的化合物的质量分析，结果在m/z＝748(m
+
)确认到峰值。由此可知，合成的化合物为式(22)所示的化合物。另外，通过高效液相色谱(hplc)确认的式(22)所示的化合物的纯度为98.2％。
[0291]
实施例13
[0292]
(化合物23的合成)
[0293][0294]
＜化合物(23)的合成＞
[0295]
在氩气气流下，在55％氢化钠(nah)0.480g(11.0mmol)中加入二甲基甲酰胺(dmf)10ml，在室温下搅拌10分钟。用10分钟滴加通过上述反应合成的4-(6-(羟基己基)氧基)-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧(1-11)2.724g(10.0mmol)的二甲基甲酰胺溶液20ml，在室温下搅
拌3小时。在冰浴条件下，加入含有通过上述反应合成的2-((1,3-二溴-2-甲基丙烷-2-基)氧基)丙氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟-2-(三氟甲基)丙烷(1-27)1.710g(3.80mmol)的二甲基甲酰胺溶液20ml，在60℃下搅拌15小时。
[0296]
向反应溶液中加入水，用乙醚萃取后，用水洗涤，用硫酸镁干燥有机层。在减压下浓缩后，利用硅胶柱色谱法(己烷:乙酸乙酯＝9:1)进行精制，得到目标化合物(23)(产量1.266g、收率40％)。
[0297]
对得到的化合物进行质量分析，结果在m/z＝832(m
+
)确认到峰值。由此可知，合成的化合物为式(23)所示的化合物。另外，通过高效液相色谱(hplc)确认的式(23)所示的化合物的纯度为98.2％。
[0298]
比较例1
[0299]
准备下述式(a1)所示的1,3-双(2,2,2-三氟-1,1-双(三氟甲基(乙氧基)-2,2-双((2,2,2-三氟-1,1-双(三氟甲基)乙氧基)甲基)丙烷(perfecta，aldrich公司制)。
[0300]
比较例2
[0301]
将式(a2)所示的三氟甲基苯与下述式(a3)所示的4-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧自由基(tempol、东京化成株式会社制)以摩尔比((a2):(a3))以1:1的比例混合，作为比较例2的化合物。
[0302]
比较例3
[0303]
(化合物a4的合成)
[0304][0305]
＜4-(3-((1,1,1,3,3,3-六氟-2-(三氟甲基)丙烷-2-基)氧基)-2,2-双(((1,1,1,3,3,3-六氟-2-(三氟甲基)丙烷-2-基)氧基)甲基)丙氧基)-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧(a4)的合成＞
[0306]
在氩气气流下，在55％氢化钠(nah)0.567g(13.0mmol)中加入二甲基甲酰胺(dmf)10ml，在室温下搅拌10分钟。向其中用10分钟滴加4-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧2.239g(13.0mmol)的二甲基甲酰胺溶液20ml，在室温下搅拌3小时。进一步，在在冰浴条件下，加入通过上述反应合成的2-(3-溴-2,2-双(((1,1,1,3,3,3-六氟-2-(三氟甲基)丙烷-2-基)氧基)甲基)丙氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟-2-(三氟甲基)丙烷(1-15)8.258g(9.68mmol)和二甲基甲酰胺60ml，在60℃下搅拌16小时。
[0307]
向反应溶液中加入水，用乙酸乙酯萃取。然后，用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥有机层。在减压下浓缩后，用硅胶柱色谱法(己烷:乙酸乙酯＝9:1～4:1)进行精制，得到目标的4-(3-((1,1,1,3,3,3-六氟-2-(三氟甲基)丙烷-2-基)氧基)-2,2-双(((1,1,1,
3,3,3-六氟-2-(三氟甲基)丙烷-2-基)氧基)甲基)丙氧基)-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧(a4)(产量7.503g、收率83％)。
[0308]
对得到的化合物进行质量分析，结果在m/z＝944(m
+
)确认到峰值。由此可知，合成的化合物为式(a4)所示的化合物。另外，通过高效液相色谱(hplc)确认的式(a4)所示的化合物的纯度为98.1％。
[0309][0310]
对于如此得到的实施例1～实施例13、比较例1～比较例3的化合物，分别通过以下所示的方法测定了
19
f自旋-晶格弛豫时间(t1)和
19
f自旋-自旋弛豫时间(t2)。将其结果示于表1中。
[0311]
(
19
f自旋-晶格弛豫时间(t1)的测定)
[0312]
将化合物以5mm的浓度溶解于氘代氯仿溶液中，使用500mhz的nmr装置，通过反复旋转法，在以下所示的条件下测定了
19
f核的纵弛豫时间(t1)。
[0313]
(测定条件)
[0314]
nmr装置：jnm-eca500(joel公司制)
[0315]
测定温度：36℃
[0316]
脉冲序列：双脉冲(double_pulse)
[0317]
弛豫延迟(relaxation_delay)：10[秒]
[0318]
tau间隔：4,3,2,1,0.8,0.6,0.4,0.2,0.1[秒],80,60,40,20,10,8,6,4,2[毫秒]
[0319]
累计次数:128次
[0320]
(
19
f自旋-自旋弛豫时间(t2)的测定)
[0321]
将化合物以5mm的浓度溶解于氘代氯仿溶液中，使用500mhz的nmr装置，通过cpmg(carr-purcell-meiboom-gill)法，在以下所示的条件下测定了
19
f核的横向弛豫时间(t2)。
[0322]
(测定条件)
[0323]
nmr装置：jnm-eca500(joel公司制)
[0324]
测定温度：36℃
[0325]
弛豫延迟(relaxation_delay)：10[秒]
[0326]
tau_步进值：1[毫秒]
[0327]
弛豫延迟(relaxation_delay)：1,2,3,4,5,6,8,9,10,25,50,75[毫秒],0.10,0.25,0.50,0.75,1.00,1.25,1.50,1.75,2.00[秒]
[0328]
累计次数:128次
[0329]
[表1]
[0330][0331]
如表1所示，实施例1～实施例13的化合物的
19
f自旋-晶格弛豫时间(t1)与比较例1和比较例2的化合物相比更短。
[0332]
另外，与将由式(1)表示的含硝基氧自由基基团和由式(2)所示的含氟基团进行键合的链状结构的原子数为3个、且具有3个式(4)所示的具有含氟基团的基团的比较例3的化合物相比，将由式(1)所示的含硝基氧自由基基团和由式(2)所示的含氟基团进行键合的链状结构的原子数为3个的实施例1的化合物、以及具有3个由式(4)表示的具有含氟基团的基团的实施例5的化合物的
19
f自旋-晶格弛豫时间(t1)更短。其理由认为如下：实施例1及实施例5的化合物与比较例3的化合物相比，虽然它们的结构是类似的，但是，实施例1及实施例5的化合物具有2个式(1)所示的含硝基氧自由基基团，而比较例3的化合物仅具有1个式(1)所示的含硝基氧自由基基团。
[0333]
另外，实施例1～实施例13的化合物的
19
f自旋-自旋弛豫时间(t2)在适当的范围内。
19
f自旋-自旋弛豫时间(t2)为毫秒以下的化合物的信号衰减快，成为低灵敏度。
[0334]
另外，对于实施例1(化合物11)、实施例5(化合物15)及比较例1(化合物a1)的化合物，分别制备5mm的氯仿溶液，在以下的拍摄条件下得到了
19
f-mri的t1增强图像(模型图像)。
[0335]
(拍摄条件)
[0336]
拍摄装置：mri biospec 117/11(burker公司制造)
[0337]
脉冲：rarevtr
[0338]
重复时间：tr＝300毫秒
[0339]
回波时间：te＝6毫秒
[0340]
相位编码数＝64
[0341]
回波链数＝1
[0342]
翻转角＝180
°
[0343]
累计次数:16次
[0344]
总拍摄时间：5.1分钟
[0345]
图1是实施例1(化合物11)、实施例5(化合物15)、比较例1(化合物a1)的
19
f-mri的
19
f自旋-晶格弛豫时间(t1)增强图像。图2是实施例1(化合物11)、实施例5(化合物15)、比较例1(化合物a1)的
19
f-mri的
19
f自旋-晶格弛豫时间(t1)增强图像，是表示图1所示的图像上的实施例1、实施例5和比较例1的位置的照片。
[0346]
另外，使用图像处理软件(image j)，根据图1所示的(t1)增强图像中的实施例1、实施例5和比较例1的位置的灰度值，分别计算出实施例1、实施例5和比较例1的snr(signal-to-noise ratio，信噪比)。将其结果示于表2中。
[0347]
[表2]
[0348] 化合物snr实施例11129实施例51542比较例1a16
[0349]
如图1和图2所示，实施例1(化合物11)和实施例5(化合物15)的图像与比较例1(化合物a1)的图像相比为高亮度。
[0350]
另外，如表2所示，能够确认到：与比较例1(化合物a1)相比，实施例1(化合物11)和实施例5(化合物15)即使是以5分钟左右的短的拍摄时间也能够得到大的snr。
[0351]
由此可知，通过将实施例1(化合物11)和实施例5(化合物15)用作以氟作为检测核的mri诊断用的造影剂，能够得到能够充分地应用于临床的图像。

技术特征：
1.一种含氟化合物，其特征在于，具有2个下述通式(1)所示的含硝基氧自由基基团，具有1个～3个下述式(2)所示的含氟基团，所述含硝基氧自由基基团与所述含氟基团经由通过碳原子之间的键合连结而成的原子数为2～17的链状结构、或通过醚键与碳原子之间的键合连结而成的原子数为2～17的链状结构而键合，通式(1)中，r1、r2、r3、r4各自独立地表示被不含有氟原子的取代基取代或未取代的碳原子数为1～10的烷基，-o-c(cf3)3(2)。2.根据权利要求1所述的含氟化合物，其中，2个具有所述含硝基氧自由基基团的基团与相同的碳原子键合，具有所述含硝基氧自由基基团的基团由下述通式(3)表示，-ch
2-(o-(ch2)
s
)
t-r5(3)式(3)中，s为1～12的整数，t为0或1，r5由所述式(1)表示。3.根据权利要求1或2所述的含氟化合物，其中，2个或3个具有所述含氟基团的基团与相同的碳原子键合，具有所述含氟基团的基团由下述通式(4)表示，-ch
2-o-c(cf3)3(4)。4.根据权利要求1～3中任一项所述的含氟化合物，其中，在键合有2个具有所述含硝基氧自由基基团的基团的碳原子上，键合有2个具有所述含氟基团的基团。5.根据权利要求1～3中任一项所述的含氟化合物，其中，键合有2个具有所述含硝基氧自由基基团的基团的碳原子、和键合有3个具有所述含氟基团的基团的碳原子，经由下述式(5)所示的连结基团而键合，-ch
2-o-(5)。6.根据权利要求1～5中任一项所述的含氟化合物，其中，所述通式(1)中的r1、r2、r3、r4各自独立地为甲基或乙基。7.根据权利要求1～6中任一项所述的含氟化合物，其中，该含氟化合物用于以氟作为检测核的磁共振图像诊断用造影剂。8.一种造影剂，其中，该造影剂是一种以氟作为检测核的磁共振图像诊断用造影剂，其含有权利要求1～7中任一项所述的含氟化合物。

技术总结
[技术问题]本发明提供一种能够得到高灵敏度的磁共振图像的含氟化合物。[解决方案]一种含氟化合物，其具有2个式(1)所示的含硝基氧自由基基团(R1、R2、R3、R4各自独立地表示被不含有氟原子的取代基取代或未取代的碳原子数为1～10的烷基)、具有1个～3个-O-C(CF3)3，并且，含硝基氧自由基基团和-O-C(CF3)3经由原子数为2～17的链状结构而键合。为2～17的链状结构而键合。为2～17的链状结构而键合。


技术研发人员：矢内直子
受保护的技术使用者：TDK株式会社
技术研发日：2023.03.06
技术公布日：2023/9/20