使用色谱法的无载体镥-177的生产及纯化方法与流程

1.本技术要求于2020年12月24日提交的韩国专利申请第10-2020-0183771的优先权和权益，其公开内容通过引用全部并入本文中。
2.本发明涉及使用色谱法的无载体镥-177的生产及纯化方法，具体地涉及用没有洗脱液浓度梯度(concentration gradient)的单一浓度的洗脱液并使用具有镥和镱的优异的分离能力的色谱法的无载体镥-177的生产及纯化方法。


背景技术：

3.进入1990年后，镧系金属中的β射线释放核素在医疗领域的应用可能性受到了广泛关注。特别是镥-177(lu-177)具有β释放(e
βmax
＝498kev)及γ释放(eγ＝208kev(11％)和113kev(6.4％))的特性，可同时进行治疗和诊断，因此作为肿瘤治疗用放射性同位素而备受瞩目。
4.主要用于医疗的用途是单克隆抗体上标记lu-177以用于肿瘤治疗的研究，作为其代表性产物，可例举用于治疗淋巴瘤的替伊莫单抗(zevalin)。近来，随着用于前列腺癌治疗剂的lu-177前列腺特异性膜抗原(psma，prostate specific membrane antigen)和作为神经内分泌肿瘤治疗剂的镥氧奥曲肽(lutathera)的开发，使用放射性同位素lu-177的治疗效用价值逐渐增加。
5.lu-177的生产可以通过如下的直接生产方法和间接生产方法进行。
6.直接生产方法：lu-176+n
→
lu-177+γ[
176
lu(n,γ)
177
lu]
[0007]
间接生产方法：yb-176+n
→
yb-177+γ
→
lu-177+β-[
176
yb(n,γ)β
177
lu]
[0008]
对于直接生产方法生产的lu-177，lu-176的核反应截面积(cross section)为2090barn，数值非常大，因此，当将1mg的lu-176的靶标在1х10
14
中子通量下辐照1天时，lu-177理论上可生产70gbq(1.8ci)的量。这相当于lu-176和lu-177的比例为100：1.6，其中1.6％的放射性同位素和其余部分包含lu-176以作为载体。当延长辐照时间时，一般可获得对应于1％～7％的lu-177放射性同位素。
[0009]
对于间接生产方法，镱-176(yb-176)的核反应截面积为2.85barn，在如上所述的条件下，yb-177生成约975mbq(26.36mci)，lu-177生成85mbq(2.3mci)。从同位素的生成量来看，与直接法相比，间接法生成量仅为1％～2％左右。
[0010]
尽管如此，为了用作医药品，并不提倡除治疗用放射性同位素以外具有太多载体。这是因为，为了将直接法生产的放射性同位素标记在医药品上，只能使用20倍到100倍以上的标记对象物，因此对患者来说存在危险性和治疗带来的副作用。
[0011]
并且，直接生产方法生产的lu-177包含作为副反应产物放射性同位素的lu-177m。这相当于约0.4％的量作为载体存在，半衰期长达160天，可能会成为患者的治疗和放射性废物处理等问题。
[0012]
使用直接生产方法的lu-177的生成量明显较高，但缺点是载体含量高，副反应lu-177m的产生必然导致医用使用价值低。
[0013]
为了解决如上所述的问题，开发出使用不同于目标元素的元素作为靶标来生产的间接生产方法来分离作为目标物的lu-177的技术。针对无载体镥的分离方法的研究从1950年代开始。
[0014]
1956年，g.r.choppin在无机化学学报杂志j.inorg.nucl.chem中提出，为了镧系锕系元素之间的分离，使用铵羟基异丁酸(hydroxy isobutyrate，hiba)溶液在高温条件下进行阳离子交换树脂柱分离，1994年，p.s.balasubramanian提出，为了lu-177分离，阳离子交换树脂中取代nh
4+
、cd
2+
、zn
2+
后，用hiba溶液作为洗脱液进行分离。如上所述的方法可能存在分离后cd
2+
、zn
2+
离子也能够存在的概率。
[0015]
在美国专利6716353b1中，通过间接生产方法，使用包含磷酸基的树脂在酸条件下进行lu-177分离。这种方法在柱分离时yb先洗脱，lu后洗脱，因此具有分离的lu中有可能含有yb的缺点，这用作医药品可能会受限。
[0016]
在德国，通过de102011051868.1(韩国10-2014-0071324)获得无载体lu-177的方法是将第一柱(free column)中阳离子交换树脂的氢离子取代成铵离子，加载溶解的靶标，并在第二柱(主分离柱)上选择羟基异丁酸(hydroxy isobutyrate，hiba)等几种溶质之一，用含铵离子的溶液进行分离纯化。此时，使用的色谱柱包括第三柱(纯化柱)，共使用3个色谱柱。主分离柱未采用任何预处理，阳离子交换树脂中引入洗脱液，反复进行与阳离子交换树脂之间的饱和及平衡且从柱顶端进行至下端。lu的分离是在阳离子交换树脂中官能团(functional group)和洗脱液饱和状态下形成相互平衡关系以进行分离。这种方法需要时间来形成饱和，因此分离时消耗较多时间，为了解决此问题且提高分离能力，通过给予低浓度到高浓度的洗脱液梯度(eluent gradient)来解决。
[0017]
因此，需要开发通过提高分离能力来使分离的镥中不含镱的方法、以及无需通过给予洗脱梯度来提高分离能力，且分离后可除去镉等离子的镥分离及纯化方法。


技术实现要素：

[0018]
技术问题
[0019]
本发明为了解决如上所述的问题而提出，本发明的目的在于，提供镥-177的分离及纯化方法，该方法与传统的分离及纯化方法相比，使用镥和镱的分离能力显著提高的色谱法。
[0020]
解决问题的方案
[0021]
为了解决如上所述的技术问题，本发明提供无载体镥-177(lu-177)分离方法，该方法的特征在于，将包含以镱-176(yb-166)化合物为靶标辐照中子生成的镱和镥-177(lu-177)化合物的混合物依次用以下两步柱进行色谱法，其中，使用所述第一洗脱液来作为流动相：
[0022]
1)分离柱：以阳离子交换树脂为固定相，用包含初级～四级胺鎓离子(aminium ion)中一种以上及螯合剂(chelate agent)的第一洗脱液来饱和填充有所述固定相的柱(column)；
[0023]
2)纯化柱：以所述阳离子交换树脂为固定相浸渍水的纯化柱。
[0024]
其中，所述第一洗脱液可用作流动相。
[0025]
根据本发明的一个优选实施例，在所述分离柱中首先洗脱镥-177(lu-177)，接着
洗脱镱(yb)。
[0026]
根据本发明的一个优选实施例，所述第一洗脱液可使用没有浓度梯度的单一洗脱液。
[0027]
根据本发明的一个优选实施例，当从所述分离柱中洗脱镥-177时，将包含洗脱的镥-177的第一洗脱液引入所述纯化柱中，并且
[0028]
接着，当从所述分离柱中洗脱镱时，可以通过使用包含初级～四级胺鎓离子(aminium ion)中一种以上及螯合剂(chelate agent)的第二洗脱液来将分离的镱引入单独的柱，由通过所述单独的柱进行的色谱法来获得镱。
[0029]
在本发明的一个优选实施例中，所述阳离子交换树脂可以包含选自磺酸基(-so3h)、磷酸基(-op(o)(oh)2、-p(o)(oh)2)及羧基(-c(o)oh)中一种以上。
[0030]
在本发明的一个优选实施例中，所述胺鎓离子可以为由以下化学式1表示的离子，或为包含环中含氮原子的5～30原子的杂脂肪族环或杂芳香族环的次级～四级胺鎓离子或其混合物。
[0031]
化学式1：
[0032][0033]
在所述化学式1中，
[0034]
r1、r2、r3及r4中至少一种为取代或未取代的c1～c8的直链式(linear)或支链式(branched)的烷基，其余为氢，所述r1、r2、r3及r4分别相同或不同。
[0035]
在本发明的一个优选实施例中，所述取代的c1～c8的直链式或支链式烷基由亲水性官能团(functional group)取代。
[0036]
并且，在本发明的一个优选实施例中，所述亲水性官能团可分别独立地为选自羟基(hydroxyl group)、羰基(carbonyl group)、胺基(amine group)、羧基(carboxyl group)、酯基(ester group)、烷氧基(alkoxy group)、酰胺基(amide group)、亚胺基(imine group)、肟基(oxime group)、巯基(thiol group)、硫醚基(sulfide group)、亚砜基(sulfoxide group)、硫代酮基(thioketone group)及硫酯基(thioester group)中的一种。
[0037]
在本发明的一个优选实施例中，所述胺鎓离子可以为初级胺鎓离子。
[0038]
在本发明的一个优选实施例中，所述螯合剂可以为c2～c
12
的单羧酸(monocarboxylic acid)、二羧酸(dicarboxylic acid)、三羧酸(tricarboxylic acid)或四羧酸(tetracarboxylic acid)中除羧基外还包含其他亲水性官能团的化合物或它们的盐。
[0039]
在本发明的一个优选实施例中，所述螯合剂可以为2-羟基异丁酸(2-hydroxyisobutyric acid，2-hiba)。
[0040]
在本发明的一个优选实施例中，所述第一洗脱液中所述螯合剂的浓度可为0.01m～0.5m。
[0041]
在本发明的一个优选实施例中，所述第二洗脱液中所述螯合剂的浓度可为0.01m～1.0m。
[0042]
在本发明的一个优选实施例中，所述第一洗脱液中所述胺鎓离子的浓度可为0.1m～1.0m。
[0043]
发明的效果
[0044]
根据本发明的镥-177的分离方法，由于在不使用梯度洗脱液(gradient eluent)的情况下提高分离能力，因此可生产无载体镥-177。由此，可以获得减少昂贵的阳离子交换树脂的使用量及废物产生量的效果，并且可以在短时间内分离无载体镥-177。
[0045]
并且，由于使用没有浓度梯度的洗脱液，因此具有可以回收洗脱液的优点，并且可简化分离及纯化过程。
附图说明
[0046]
图1为简要示出根据本发明的一个优选实施例的用于镥-177的分离的装置结构的图。
[0047]
图2为在填充阳离子交换树脂的分离柱中饱和含铵离子和羟基异丁酸(hiba)的洗脱液以分离镥和镱稳定同位素的色谱图。
[0048]
图3为在填充阳离子交换树脂的分离柱中饱和含铵离子和羟基异丁酸(hiba)的洗脱液以分离镥和镱放射性同位素的色谱图。
[0049]
图4为在阳离子交换树脂柱中饱和含甲胺(methylamine)阳离子和羟基异丁酸(hiba)的洗脱液以分离镥和镱稳定同位素的色谱图。
[0050]
图5为在填充阳离子交换树脂的分离柱中饱和含乙胺(ethylamine)阳离子和羟基异丁酸(hiba)的洗脱液以分离镥和镱稳定同位素的色谱图。
[0051]
图6为在填充阳离子交换树脂的分离柱中饱和含乙醇胺(ethanolamine)阳离子和羟基异丁酸(hiba)的洗脱液以分离镥和镱稳定同位素的色谱图。
[0052]
图7为在填充阳离子交换树脂的分离柱中饱和含二乙胺(diethylamine)阳离子和羟基异丁酸(hiba)的洗脱液以分离镥和镱稳定同位素的色谱图。
[0053]
图8为在填充阳离子交换树脂的分离柱中饱和含乙二胺(ethylenediamine)阳离子和羟基异丁酸(hiba)的洗脱液以分离镥和镱稳定同位素的色谱图。
[0054]
图9为在填充基于二氧化硅支撑体的阳离子交换树脂的分离柱中饱和含甲胺(methylamine)阳离子和羟基异丁酸(hiba)的洗脱液以分离镥和镱稳定同位素的色谱图。
具体实施方式
[0055]
根据本发明的镥-177的分离方法，由于在不使用梯度洗脱液的情况下提高分离能力，因此可生产无载体镥-177。由此，还可以实现减少昂贵的阳离子交换树脂的使用量及废物产生量的效果，并且可以在短时间内分离无载体镥-177。
[0056]
此外，由于使用没有浓度梯度的洗脱液，因此具有可以回收洗脱液的优点，并且可简化分离及纯化过程。
[0057]
实施方式
[0058]
如上所述，常规的镥分离方法具有如下缺点，即，难以获得高纯度的镥-177，分离需要多个分离柱等，并且需要较多时间，需要浓度梯度(gradient)以作为洗脱液。
[0059]
因此，发明人为了解决如上所述的问题而致力于研究开发，最终得出了本发明。
[0060]
本发明依据以镱-176(yb-176)为靶标的间接生产方法，以代替以作为镥-177(lu-177)的同位素的镥-176为靶标中子辐照的方法的直接生产方法。当依据直接生产方法时，生成的镥中镥-177的比例约在2％左右，存在载体的比例非常高的问题。间接生产方法与直接生产方法相比，同位素镥-177的生成量虽然少，但其他同位素的含量较少，副反应产物的量明显少，因此当从混合物中以高纯度分离出镥时，作为医疗用途标记具有更优异的有效使用性。
[0061]
所述间接生产方法的中子俘获反应的简要反应式如下。
[0062]
176
yb+n
→
177
yb+γ
→
177
lu+β-[
176
yb(n，γ)β
177
lu]
[0063]
本发明具体涉及从镱(镱-176，镱-177)分离出所述中子俘获反应生成的镥-177的方法。分离方法是采用色谱法的方法，本发明证实，随着柱的固定相和流动相的调节，色谱图的分离能力明显不同，由此提供能够节省时间和成本的无载体镥-177的分离方法。
[0064]
根据本发明的无载体镥-177的分离方法是根据上述的间接生产方法来将包含通过在镱-176(yb-166)化合物中辐照中子而生成的镱和镥-177(lu-177)化合物的混合物通过依次使用以下两步柱的色谱法进行分离的方法。
[0065]
1)分离柱：以阳离子交换树脂为固定相，填充有所述固定相的柱(column)用包含初级～四级胺鎓离子(aminium ion)中一种以上及螯合剂(chelate agent)的第一洗脱液进行饱和；
[0066]
2)纯化柱：以所述阳离子交换树脂为固定相浸渍水。
[0067]
其中，所述分离柱中的流动相为所述第一洗脱液。
[0068]
对于所述分离柱中的色谱法，代替传统的镥分离方法中为了调节洗脱液的ph而与螯合剂一同加入的铵离子(nh
4+
)，或者与铵离子一同包含用一个以上的烷基取代的初级～四级胺鎓离子(nr
4+
、r分别独立地为烷基或氢)中一个以上，从而可细致地改变洗脱液的极性程度。
[0069]
当使用胺鎓离子时，可以提高分离柱的理论塔板(theoretical plate)，从而可增加镥-177与镱的滞留时间(retention time)。因此具有如下优点，即，可以在缩短柱的长度的同时具有与传统镥分离方法相同的分离能力，并且可以减少阳离子交换树脂的使用量。
[0070]
所述胺鎓离子可以为由以下化学式1表示的离子，或为包含环中含氮原子的5～30原子的杂脂肪族环或杂芳香族环的次级～四级胺鎓离子或其中两个以上的混合物。
[0071]
化学式1：
[0072][0073]
在所述化学式1中，
[0074]
r1、r2、r3及r4中至少一种为取代或未取代的c1～c8的直链式(linear)或支链式(branched)的烷基，其余为氢，所述r1、r2、r3及r4分别相同或不同。
[0075]
其中，取代的烷基意味着在烷基的碳中的至少一个中结合有反应性官能团，所述反应性官能团优选是指亲水性官能团。
[0076]
优选地，所述亲水性官能团可分别独立地为选自羟基(hydroxyl group)、羰基(carbonyl group)、胺基(amine group)、羧基(carboxyl group)、酯基(ester group)、烷氧基(alkoxy group)、酰胺基(amide group)、亚胺基(imine group)、肟基(oxime group)、巯基(thiol group)、硫醚基(sulfide group)、亚砜基(sulfoxide group)、硫代酮基(thioketone group)及硫酯基(thioester group)中的一种。
[0077]
更优选是指羟基(hydroxyl group)。
[0078]
镥-镱的柱中的滞留时间根据洗脱液中包含的离子具有铵离子＜初级胺鎓离子＜羟基初级胺鎓离子＜次级胺鎓离子＜三级胺鎓离子＜四级胺鎓离子的趋势性。这也与柱的分离时间的趋势性一致。
[0079]
随着胺阶数的增加，即，四级胺鎓离子比初级胺鎓离子具有更低的物质极性，因此在与阳离子交换树脂之间的平衡关系下，镧系化合物在阳离子中滞留的时间越长，最终导致柱滞留时间延长。因此，与使用含有低次数的胺鎓离子的洗脱液相比，含高次数的胺鎓离子的色谱法增加了洗脱时间。
[0080]
反之，随着次数的越低，即，铵离子的物质极性比初级胺鎓离子或四级胺鎓离子高，因此与作为固定相的阳离子交换树脂相比，平衡更倾向于流动相，从而减少柱滞留时间。
[0081]
每个镱和镥的作为固定相的阳离子交换树脂与作为流动相的洗脱液之间的平衡关系及结合亲和力(binding affinity)不同，最终形成各个离子的理论塔板。
[0082]
当通过改变流动相的胺鎓离子来改变流动相时，各个镱和镥会引起洗脱液与固定相之间的平衡关系和结合亲和力变化，从而导致分离能力的差异。
[0083]
与常规使用包含铵离子的洗脱液的情况相比，根据本发明的镥-177的分离方法具有显著提高的镥分离能力，因此具有即使通过间接生产方法获得了镥，也可以获得高纯度无载体镥-177的优点。
[0084]
在本发明的一个优选实施例中，所述胺鎓离子优选包含初级胺鎓离子或羟基取代的初级胺鎓离子，更优选地，包含由碳原子数少的烷基取代的初级胺鎓离子或其胺中羟基被取代的胺鎓离子，即，甲胺阳离子、乙胺阳离子及乙醇胺阳离子。
[0085]
在此情况下，与包含高次数的胺鎓离子的情况相比，第一次洗脱时间在2小时以内
比较合适，而且使用初级胺时的分离能力变好，并且镥与镱之间的洗脱明显区分，洗脱时间短，因此更加有利。
[0086]
在本发明的一个优选实施例中，所述第一洗脱液的螯合剂的浓度可以为0.01m～0.5m，胺鎓离子的浓度可以为0.01m～1.0m。
[0087]
当螯合剂和胺鎓离子的浓度低于0.01m时，存在洗脱时间变长的问题，反之，当超过0.5m浓度时，洗脱时间会迅速缩短，从而具有难以将镥-177与镱分离。
[0088]
并且，优选地，所述螯合剂可以为c2～c
12
的单羧酸(monocarboxylic acid)、二羧酸(dicarboxylic acid)、三羧酸(tricarboxylic acid)或四羧酸(tetracarboxylic acid)中除羧基外还包含其他亲水性官能团的化合物或它们的盐。
[0089]
例如，所述螯合剂可以为选自2-羟基异丁酸(2-hydroxyisobutyric acid，2-hiba)、3-羟基丁酸(3-hydroxybutyric acid，3-hiba)、3-羟基丙酸、酒石酸(tartaric acid)、乳酸(lactic acid)、柠檬酸(citric acid)及乙醇酸(glycolic acid)中的一种。
[0090]
更优选地，所述螯合剂可以为2-羟基异丁酸(2-hiba)。当使用2-羟基异丁酸(2-hiba)作为螯合剂时，由于其结构上容易与金属离子形成弱螯合物，因此与其他化合物相比，具有易于分离和去除的优点。
[0091]
并且，阳离子交换树脂作为分离柱和纯化柱的固定相，其树脂种类在分离柱和纯化柱上可能相同或不同。
[0092]
所述阳离子交换树脂可包含选自磺酸基(-so3h)、磷酸基(-op(o)(oh)2或-p(o)(oh)2)及羧基(-c(o)oh)中的一种以上。
[0093]
并且，所述阳离子交换树脂优选使用以高分子、无机物或高分子和无机物的混合物作为支撑体并包含选自上述的磺酸基、磷酸基及羧基中的一种以上的树脂。
[0094]
更优选地，所述阳离子交换树脂可以为以高分子形式选自具有磺酸基的物质的树脂中的一种以上。然而，不一定限于此，可以在本技术领域中通常使用的阳离子交换树脂中根据洗脱液的极性、ph和分离条件选择合适的。
[0095]
并且，本发明的分离方法的特征在于，所述分离柱在注入洗脱液之前用洗脱液饱和。预先将分离柱包含在洗脱液中，从而具有不使用具有浓度梯度的洗脱液，仅用单一洗脱液也容易分离的优点。当未预先用洗脱液饱和而进行分离时，通过洗脱液流动来与柱之间的平衡的同时进行分离，因此总分离时间变长，从而强制使用具有浓度梯度的洗脱液。
[0096]
根据本发明的一个优选实施例，所述分离柱中可以首先洗脱镥，接着可以洗脱镱。
[0097]
并且，洗脱的镥能够以洗脱的溶液本身作为洗脱液引入纯化柱中。接着，洗脱的镱可以用不同于所述纯化柱的单独的柱进行纯化.
[0098]
图1为简要示出根据本发明的用于无载体镥-177分离的装置结构的图。参照图1，可以确认用于纯化首先从分离柱中洗脱的镥的纯化柱1以及用于纯化随后洗脱的镱的纯化柱2单独设置。
[0099]
在本发明的一个优选实施例中，优选地，要引入到所述分离柱的镥和镱混合物可以为用盐酸或硝酸溶解以形成m
3+
(cl-)3或m
3+
(no
3-)3化合物后加热以除去过量的酸并将其溶解在水中的形态。然而，引入到柱中的混合物的形态可以在以往常规使用的方式及在其方式中发挥常规的创作能力以能够取代、变更的水平范围内进行选择。
[0100]
并且，通过纯化柱纯化的镥-177可以通过使用常规方法以所需化合物的形式获
得，并且这种方法在本技术领域的普通技术人员可以实施的范围内。
[0101]
以下，参照实施例进一步详细描述本发明。然而，应该理解的是，本发明的技术思想范围不限于以下实施例，实施例中公开的内容仅为示例性事项以便能够更具体地理解本发明。
[0102]
＜实施例》
[0103]
比较例1
[0104]
在用含磺酸基的固定相阳离子交换树脂填充的分离柱(直径10mm、高70mm的圆柱形柱)内，加入2-羟基异丁酸(2-hiba)(0.07m)作为螯合剂、加入25％的氨水配成ph4.2的水溶液作为第一洗脱液注入柱中直至完全饱和。
[0105]
在研究用核反应堆中，将50mg氧化镱(yb2o3)在1
×
10
14
中子束中辐照中子5天。将形成的氧化镱-镥混合物(yb2o
3-177
lu2o3)溶解在饱和盐酸(c-hcl，11.4m)中以制备成金属氯化物(mcl，所述m为任意金属离子)状态。将制备的样品加热除去过量的酸，加入1ml水以制备了ybcl
3-177
lucl3水溶液。
[0106]
将所述ybcl
3-177
lucl3水溶液以1.5ml/分钟的速度流入所述分离柱中以进行洗脱。
[0107]
首先，将包含洗脱的镥-177化合物的洗脱液注入到填充有与分离柱相同的阳离子交换树脂且用水饱和的纯化柱(直径5
㎜
、高20
㎜
的圆柱形柱)。
[0108]
用清洁液清洗汇集了镥-177化合物的纯化柱，以除去洗脱液中的有机成分和无机成分。接着，使用包含强酸的回收液从纯化柱回收镥-177。回收液加热至150℃以除去酸成分后，溶解于1ml的0.01m盐酸中以获得了高纯度的无载体镥-177。
[0109]
所述分离柱中的洗脱时间需要40分钟以上。
[0110]
通过γ射线检测器测定镥和镱的洗脱，每种情况下的色谱图示于图3中。
[0111]
比较例2：
[0112]
以与实施例1相同的方式实施，但未辐照中子的氧化镱和氧化镥的混合物经相同处理制成氯化镱和氯化镥的混合物，以此作为样品进行相同的分离及纯化过程。
[0113]
使用uv检测器测定洗脱的镥和镱，将色谱图示于图2中。
[0114]
实施例1
[0115]
以与比较例2相同的方式实施，但所述第一洗脱液使用含有相同浓度的作为初级胺鎓离子的甲基胺鎓(methylaminium)离子的溶液以代替氨水。
[0116]
镥的洗脱是从77分钟开始经过约20分钟获得，并且为了容易回收作为靶标物质的镱，在120分钟点上替换为包含0.2m的hiba的ph4.2水溶液的第二洗脱液(使用甲基胺鎓调节为ph4.2的0.2m的hiba水溶液)来进行洗脱。
[0117]
同样，通过相同的检测器获得的色谱图示于图4中。
[0118]
实施例2
[0119]
以与比较例2相同的方式实施，但所述第一洗脱液使用含有相同浓度的作为初级胺鎓离子的乙基胺鎓(ethylaminium)离子的溶液以代替氨水。
[0120]
镥的洗脱是从70分钟开始经过约20分钟进行，并且为了容易回收作为靶标物质的镱，在110分钟点上替换为浓度高于第一洗脱液的第二洗脱液(使用乙基胺鎓调节为ph4.2的0.2m的hiba水溶液)来进行洗脱。
[0121]
同样，通过相同的检测器获得的色谱图示于图5中。
[0122]
实施例3
[0123]
以与比较例2相同的方式实施，但所述第一洗脱液使用含有相同浓度的羟基取代的作为初级胺鎓离子的乙醇胺鎓(ethanolaminium)离子的溶液以代替氨水。
[0124]
镥的洗脱从约120分钟开始经过约24分钟进行，并且为了容易回收作为靶标物质的镱，在177分钟点上替换为浓度高于第一洗脱液的第二洗脱液(使用乙醇胺鎓调节为ph4.2的0.2m的hiba水溶液)来进行洗脱。
[0125]
同样，通过相同的检测器获得的色谱图示于图6中。
[0126]
实施例4
[0127]
以与比较例2相同的方式实施，但所述第一洗脱液使用含有相同浓度的作为次级胺鎓离子的二乙基胺鎓(diethyl aminium)离子的溶液以代替氨水。
[0128]
洗脱结果显示，4小时以上时没有洗脱镥。
[0129]
用第二洗脱液(使用二乙基胺鎓调节为ph4.2的0.2m的hiba水溶液)洗脱的结果，在70分钟时开始洗脱镥，但确认到与镱混合洗脱。
[0130]
通过相同的检测器获得的色谱图示于图7中。
[0131]
实施例5
[0132]
以与比较例2相同的方式实施，但所述第一洗脱液使用含有相同浓度的氨基取代的作为初级胺鎓离子的乙二胺(ethylenediamine)离子的溶液以代替氨水。
[0133]
用第一洗脱液洗脱，结果在15分钟内分离镥和镱。在重新实验时，在一部分镥级分中还检测到镱。
[0134]
通过相同的检测器获得的色谱图示于图8中。
[0135]
实施例6
[0136]
以与比较例2相同的方式实施，但使用二氧化硅支撑体作为阳离子交换树脂，所述第一洗脱液使用含有相同浓度的作为初级胺鎓离子的甲基胺鎓(methylaminium)离子的溶液以代替氨水。
[0137]
用第一洗脱液洗脱，结果在洗脱4分钟后确认到镥洗脱，经过约7分钟洗脱出来。对分离的洗脱液的金属成分进行了确认，结果也确认到一部分镱。
[0138]
通过相同的检测器获得的色谱图示于图9中。
[0139]
以下表1中分别示出通过根据实施例及比较例的方法进行洗脱时的镥和镱的洗脱时间。
[0140]
表1
[0141][0142]
如所述表1所示，将初级胺鎓或羟基取代的初级胺鎓离子代替铵离子来用于洗脱液中的根据实施例1至3的分离方法，虽然洗脱时间有所延长，但镥和镱之间存在显著的时间间隔，从而可以确认明显发生分离。实施例4的缺点在于，通过使用次级胺鎓离子，分离能力进一步提高，但洗脱时间延长了近2倍。
[0143]
实施例5通过使用具有2个氨基的胺鎓离子，反而发现与铵离子相比分离能力较差。
[0144]
实施例6中可以确认使用二氧化硅支撑体作为固定相，结果分离能力反而降低。
[0145]
工业可用性
[0146]
根据本发明的镥-177的分离方法，由于在不使用梯度洗脱液的情况下提高分离能力，因此可生产无载体镥-177。由此，还可以实现减少昂贵的阳离子交换树脂的使用量及废物产生量的效果，并且可以在短时间内分离无载体镥-177。
[0147]
此外，由于使用没有浓度梯度的洗脱液，因此具有可以回收洗脱液的优点，并且可简化分离及纯化过程。

技术特征：
1.一种无载体镥-177的分离方法，其特征在于，将包含以镱-176化合物为靶标辐照中子生成的镱和镥-177化合物的混合物依次用以下两步柱进行色谱法，其中，使用第一洗脱液来作为流动相：1)分离柱：以阳离子交换树脂为固定相，用包含初级～四级胺鎓离子中一种以上及螯合剂的所述第一洗脱液来饱和填充有所述固定相的柱；2)纯化柱：以所述阳离子交换树脂为固定相浸渍水。2.根据权利要求1所述的无载体镥-177的分离方法，其特征在于，在所述分离柱中首先洗脱镥-177，接着洗脱镱。3.根据权利要求1所述的无载体镥-177的分离方法，其特征在于，所述第一洗脱液为没有浓度梯度的单一洗脱液。4.根据权利要求2所述的无载体镥-177的分离方法，其特征在于，当从所述分离柱中洗脱镥-177时，将包含洗脱的镥-177的第一洗脱液引入所述纯化柱中，当在所述分离柱中完成镥-177的分离或洗脱镱时，以包含初级～四级胺鎓离子中一种以上及螯合剂的第二洗脱液作为流动相，将分离的镱引入单独的柱中进行色谱法以获得镱。5.根据权利要求4所述的无载体镥-177的分离方法，其特征在于，所述第二洗脱液的螯合剂和初级～四级胺鎓离子浓度高于第一洗脱液。6.根据权利要求1所述的无载体镥-177的分离方法，其特征在于，所述阳离子交换树脂在有机物、无机物或有机-无机混合物支撑体中包含选自磺酸基(-so3h)、磷酸基(-op(o)(oh)2或-p(o)(oh)2)及羧基(-c(o)oh)中一种以上。7.根据权利要求1所述的无载体镥-177的分离方法，其特征在于，所述胺鎓离子为由以下化学式1表示的离子，或为包含环中含氮原子的5～30原子的杂脂肪族环或杂芳香族环的次级～四级胺鎓离子或其混合物，化学式1：在所述化学式1中，r1、r2、r3及r4中至少一种为取代或未取代的c1～c8的直链式或支链式的烷基，其余为氢，所述r1、r2、r3及r4分别相同或不同。8.根据权利要求7所述的无载体镥-177的分离方法，其特征在于，所述取代的c1～c8的直链式或支链式烷基由亲水性官能团取代。9.根据权利要求8所述的无载体镥-177的分离方法，其特征在于，所述亲水性官能团分别独立地为选自羟基、羰基、胺基、羧基、酯基、烷氧基、酰胺基、亚胺基、肟基、巯基、硫醚基、
亚砜基、硫代酮基及硫酯基中的一种。10.根据权利要求1所述的无载体镥-177的分离方法，其特征在于，所述胺鎓离子为初级胺鎓离子。11.根据权利要求1所述的无载体镥-177的分离方法，其特征在于，所述螯合剂为c2～c
12
的单羧酸、二羧酸、三羧酸或四羧酸中除羧基外还包含其他亲水性官能团的化合物或它们的盐。12.根据权利要求11所述的无载体镥-177的分离方法，其特征在于，所述螯合剂为2-羟基异丁酸，即为2-hiba。13.根据权利要求1所述的无载体镥-177的分离方法，其特征在于，所述第一洗脱液中所述螯合剂的浓度为0.01m～0.5m。14.根据权利要求1所述的无载体镥-177的分离方法，其特征在于，所述第一洗脱液中所述胺鎓离子的浓度为0.01m～1.0m。15.根据权利要求4所述的无载体镥-177的分离方法，其特征在于，所述第二洗脱液中所述螯合剂的浓度为0.1m～1.0m。16.根据权利要求1所述的无载体镥-177的分离方法，其特征在于，在通过所述纯化柱的纯化步骤中，将包含从所述分离柱洗脱的无载体镥-177的第二洗脱液引入所述纯化柱，并包括：步骤a)，将浓度为0.1m～2m的有机酸或无机酸作为流动相，对所述第一洗脱液中包含的螯合剂和胺混合物进行洗脱；以及步骤b)，接着，将浓度为3m～12m的有机酸或无机酸作为流动相来洗脱无载体镥-177。

技术总结
本发明涉及使用色谱法的无载体镥-177的生产及纯化方法，具体地涉及具有镥和镱的优异的分离能力的色谱法而没有洗脱液浓度梯度的无载体镥-177的生产及纯化方法。177的生产及纯化方法。177的生产及纯化方法。


技术研发人员：崔刚赫 朴蔚宰 李俊植 金雅兰
受保护的技术使用者：韩国原子力研究院
技术研发日：2021.12.21
技术公布日：2023/9/13