一种S-(-)-吲哚啉-2-羧酸的不对称手性转化方法与流程

一种s-（-）-吲哚啉-2-羧酸的不对称手性转化方法
技术领域
1.本发明涉及到一种s-（-）-吲哚啉-2-羧酸的不对称手性转化方法。


背景技术：

2.s-（-）-吲哚啉-2-羧酸（cas：79815-20-6）作为一种氨基酸衍生物，主要用作新药-普力的中间体，也用于医药、香料和染料等有机合成的中间体，也可用于合成培哚普利、喷托普利等，用途广泛，但是，迄今为止，其不对称手性转化方法未见公开报道。
3.查询、研究了s-（-）-吲哚啉-2-羧酸相似拆分方法。2011年，刘金强等在杂志《有机化学》报道了以外消旋的吲哚啉-2-羧酸为原料，在乙醇溶剂中用(r)
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甲基胺为拆分试剂对其进行拆分，得到(s)-吲哚啉-2-羧酸。该拆分法为交重复拆分,操作步骤多、生产周期长，单步收率低，在16%左右。为此，提供一种s-（-）-吲哚啉-2-羧酸（cas：79815-20-6）手性转化可靠、经济的解决方案是亟待解决的问题。


技术实现要素：

4.本发明的目的是提供s-（-）-吲哚啉-2-羧酸的不对称手性转化方法，主要解决现有类似化合物合成方法操作步骤多、生产周期长，单步收率低以及不对称手性转化方法缺乏的技术问题。
5.本发明技术方案为：一种s-（-）-吲哚啉-2-羧酸的不对称手性转化方法，包括以下步骤：第一步，rs-吲哚啉-2-羧酸和d-酒石酸在乙酸溶液中，加热，在醛类催化剂催化下经席夫碱反应生成化合物1；第二步，化合物1溶解于水中，用碱中和得到目标化合物2。
6.合成线路如下：第一步d-酒石酸的加入量为2-3当量，优选2当量；所述醛类催化剂为水杨醛、苯甲醛、正丁醛中的一种或者多种，优选正丁醛；醛类催化剂的加入量为0.1当量，第一步反应温度为70-100℃，优选80℃；反应时间6小时；第二步所述碱为氨水、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或者碳酸钾中的一种，优选氨水；碱中和控制ph=3.5-4.0。
7.本发明的有益效果是：采用了一种新型的不对称转化法拆分rs-吲哚啉-2-羧酸制备s-（-）-吲哚啉-2-羧酸。此法可使过饱和体系中光学异构体的分步结晶和 r-对映体的消旋化相结合,使结晶拆分和消旋化“一锅”进行,提高了 r-对映体的利用率,拆分效率比较传统的化学拆分法大大提高。工艺条件优化后的拆分单程收率质量分数可达 85%以上，s-（-）-吲哚啉-2-羧酸经提纯后的光学纯度为 99.7%（e.e.值）, 反应总收率质量分数为81.6%。
附图说明
8.图1为本发明实施例1产物的hplc谱图。
9.图2为本发明原料rs-吲哚啉-2-羧酸的hplc谱图。
10.图3为本发明实施例2产物hplc谱图。
11.图4为本发明实施例3产物hplc谱图。
具体实施方式
12.实施例1：步骤1：向50毫升单口烧瓶中依次加入rs-吲哚啉-2-羧酸（1.0 g, 6 mmol），乙酸（6 ml），d-酒石酸(0.9g， 6mmol)和正丁醛（0.04g，0.6mmol），80℃搅拌反应6小时。反应液冷却到0℃过滤干燥得到化合物1（1.8 g， 6mmol，96%）。e.e.值: 98.1%。rs-吲哚啉-2-羧酸e.e.值hplc图谱见图2。
13.步骤2：向25毫升单口烧瓶中加入化合物1（1.0 g, 3.33 mmol），水（10 ml），降温至0℃，搅拌，用25%的氨水调ph=3.7，析出固体，过滤，滤饼用水洗2遍，烘干，得高纯度的化合物2（0.9 g，2.997 mmol，90.0%）。e.e.值: 99.1%。s-（-）-吲哚啉-2-羧酸e.e.值hplc图谱见图1。
14.实施例2：步骤1：向50毫升单口烧瓶中依次加入rs-吲哚啉-2-羧酸（1.0 g, 6 mmol），乙酸（6 ml），d-酒石酸(0.9g， 6mmol)和水杨醛（0.07g，0.6mmol），90℃搅拌反应6小时。反应液冷却到0℃过滤干燥得到化合物1（1.7 g， 6mmol，89%）。e.e.值: 95.6%。
15.步骤2：向25毫升单口烧瓶中加入化合物1（1.0 g, 3.33 mmol），水（10 ml），降温至0℃，搅拌，用饱和的氢氧化锂水溶液调ph=3.8，析出固体，过滤，滤饼用水洗2遍，烘干，得高纯度的化合物2（0.8 g，2.664 mmol，80.0%）。e.e.值: 98.5%。hplc谱图见图3。
16.实施例3：步骤1：向50毫升单口烧瓶中依次加入rs-吲哚啉-2-羧酸（1.0 g, 6 mmol），乙酸（6 ml），d-酒石酸(0.9g， 6mmol)和苯甲醛（0.06g，0.6mmol），90℃搅拌反应6小时。反应液冷却到0℃过滤干燥得到化合物1（1.8 g， 6mmol，95%）。e.e.值: 89.6%。
17.步骤2：向25毫升单口烧瓶中加入化合物1（1.0 g, 3.33 mmol），水（10 ml），降温至0℃，搅拌，用10%的氢氧化钠水溶液调ph=3.6，析出固体，过滤，滤饼用水洗2遍，烘干，得高纯度的化合物2（0.8 g，2.664 mmol，80.0%）。e.e.值: 97.5%。hplc谱图见图4。


技术特征：
1.一种s-（-）-吲哚啉-2-羧酸的不对称手性转化方法。其特征是：包括以下步骤：第一步，rs-吲哚啉-2-羧酸和d-酒石酸在乙酸溶液中，加热，在醛类催化剂催化下经席夫碱反应生成化合物1；第二步，化合物1溶解于水中，用碱中和得到目标化合物2；合成线路如下：。2. 根据权利要求1所述的一种s-（-）-吲哚啉-2-羧酸的不对称手性转化方法， 其特征是：第一步d-酒石酸的加入量为2-3当量，醛类催化剂加入量为0.1当量。3. 根据权利要求2所述的一种s-（-）-吲哚啉-2-羧酸的不对称手性转化方法， 其特征是：第一步d-酒石酸的加入量为2当量。4. 根据权利要求1所述的一种s-（-）-吲哚啉-2-羧酸的不对称手性转化方法， 其特征是：第一步所用醛类催化剂为水杨醛、苯甲醛、正丁醛中的一种。5. 根据权利要求1所述的一种s-（-）-吲哚啉-2-羧酸的不对称手性转化方法， 其特征是：第一步反应在70-100℃下进行。6. 根据权利要求5所述的一种s-（-）-吲哚啉-2-羧酸的不对称手性转化方法， 其特征是：，第一步反应温度为80℃。7. 根据权利要求1所述的一种s-（-）-吲哚啉-2-羧酸的不对称手性转化方法， 其特征是：第一步反应时间为6小时。8. 根据权利要求1所述的一种s-（-）-吲哚啉-2-羧酸的不对称手性转化方法， 其特征是：第二步反应碱为氨水、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或者碳酸钾中的一种。9.根据权利要求8所述的一种s-（-）-吲哚啉-2-羧酸的不对称手性转化方法， 其特征是：第二步反应碱为氨水。10.根据权利要求1所述的一种s-（-）-吲哚啉-2-羧酸的不对称手性转化方法， 其特征是：第二步反应碱中和ph值控制到3.5-4.0。

技术总结
本发明涉及一种S-（-）-吲哚啉-2-羧酸的不对称手性转化方法。主要解决其手性不对称转化方法缺乏的技术问题。本发明转化方法包括以下步骤：第一步，RS-吲哚啉-2-羧酸和D-酒石酸在乙酸溶液中，加热到，在醛类催化剂催化下经席夫碱反应生成化合物1；第二步，化合物1溶解于水中，用碱中和得到目标化合物2。S-（-）-吲哚啉-2-羧酸作为一种氨基酸衍生物，主要用作新药-普力的中间体，也用于医药、香料和染料等有机合成的中间体，也可用于合成培哚普利、喷托普利等。普利等。普利等。


技术研发人员：徐红岩 马敬祥 夏伟冬 于程伟
受保护的技术使用者：上海吉奉生物科技有限公司
技术研发日：2023.06.13
技术公布日：2023/8/31