一种含薄荷脑的盐酸西替利嗪制剂及其制备方法与流程

1.本发明涉及药物制剂领域，特别涉及一种含薄荷脑的盐酸西替利嗪制剂的制备方法。


背景技术：

2.薄荷脑，又称薄荷醇，化学名为l-1-甲基-4-异丙基环己-3-醇，是自唇形科植物薄荷(menthahaplocalyxbriq)的新鲜茎和叶经水蒸气蒸馏、冷冻、重结晶等步骤制得的。薄荷脑在医药、卫生、食品、化妆品的等行业都具有非常广泛的用途，如作为赋香剂用于饮料、糖果、牙膏、香水等食品和轻工产品的生产。
3.在医药方面，可用于皮肤或粘膜的清凉、止痒、止痛之用，或用于鼻、咽、喉炎症及头痛、神经痛等症的治疗，也可作为驱风药内服等等用途。薄荷脑具有疏风，清热，解毒的功效。可以用于治疗头痛目赤，外感风热，咽喉肿痛，头痛，口舌生疮，风疹，麻疹，胸腹胀闷和抗早孕等具有消炎止痛的作用。另外，薄荷脑有抗刺激作用，可使气管产生新的分泌物，而使稠厚的粘液易于排出，故有祛痰作用，并有良好的止咳作用。另外，用于皮肤或黏膜时可以产生清凉感以减轻不适及疼痛，可用于手术麻醉、术后镇痛、神经阻滞、顽固性瘙痒性皮肤病等，局部应用时，有促进血循环及消炎、止痒等作用，可用于消炎、止痒、止痛、减轻浮肿等作用。
4.薄荷脑还可以作为刺激药，作用于皮肤或粘膜，有清凉止痒的功效，常用于制作清凉油，止痛药，牙膏等。
5.在很多制剂处方中，很多采用薄荷脑为清凉剂，薄荷脑为结晶固体，不易粉碎，有强刺激性气味，在大生产工艺中不易实施，且对生产环境污染严重，不利于环保同时不利于生产人员的健康，由于薄荷脑直接裸露在外，极易升华，容易导致口含片储存期间清凉度下降，影响口感。在本发明中，将薄荷脑预先制备成薄荷脑包合物，使用环糊精对薄荷脑进行包合，更稳定的发挥薄荷脑的作用。


技术实现要素：

6.本发明的目的在于克服现有含薄荷脑的制剂中薄荷脑不易储存，发挥不稳定的问题。涉及一种薄荷脑包合物的制备方法，将β-环糊精溶解在水溶液中或稀乙醇溶液中，制成β-环糊精水溶液或β-环糊精稀乙醇溶液，将薄荷脑加入环糊精溶液中进行包合，反应2-4h，冷至室温以下，过滤，水洗，60-70℃干燥，得薄荷脑包合物。将薄荷脑以薄荷脑包合物的形式加入到该含有薄荷脑的制剂中，本方法制备的含薄荷脑的制剂，刺激性气味减弱且更加持续。说明本方法制备的薄荷脑包合物，被环糊精包合后，性质更加稳定，较之前不易升华，对口感的变化影响较小，可以更好的发挥作用。
7.本发明公开了一种含薄荷脑的盐酸西替利嗪制剂，包含盐酸西替利嗪原料药、填充剂、粘合剂、崩解剂、矫味剂和润滑剂，其中，填充剂由微晶纤维素、乳糖、淀粉、蔗糖中的一种或几种组成；粘合剂由羟丙纤维素、羟丙甲纤维素、聚维酮中的一种或几种组成；崩解
剂由羧甲基淀粉钠、低取代羟丙纤维素、交联聚维酮中的一种或几种组成；矫味剂由蔗糖、甘露醇、薄荷脑、甘油、山梨醇、β-环糊精的一种或几种组成；润滑剂为硬脂酸镁。
8.进一步优选的，以重量份计，所述制剂原辅料处方组成如下：
[0009][0010]
本发明所述的一种含薄荷脑的盐酸西替利嗪制剂的制备方法，包括以下步骤：
[0011]
(1)薄荷脑包合物包合工序：将β-环糊精加入到水溶液或稀乙醇溶液中，配制包合溶液；将薄荷脑加入包合溶液中，进行薄荷脑的包合，将包合后的包合物抽滤，冲洗干燥，得到薄荷脑包合物；
[0012]
(2)配浆工序：将羟丙纤维素加入到水溶液或稀乙醇溶液中，配浆；
[0013]
(3)制粒工序：将盐酸西替利嗪与(2)中得到的浆液均匀混合，使用湿法制粒机进行制粒；
[0014]
(4)干燥工序：将(3)中所得颗粒干燥至符合要求；
[0015]
(5)混合过筛工序：将(4)中得到的盐酸西替利嗪颗粒与(1)中得到的薄荷脑包合物、乳糖、低取代羟丙纤维素、甘露醇混合，过筛后将混粉再混合；
[0016]
将(4)中得到的混粉与硬脂酸镁混合；
[0017]
(6)压片工序：使用压片机压片。
[0018]
其中：
[0019]
步骤(1)为：薄荷脑包合物包合工序：薄荷脑在β-环糊精溶液中包合2-4个小时，静置沉淀完全，抽滤，冲洗干净后进行干燥。
[0020]
步骤(2)为：配浆工序：将羟丙纤维素加入到稀乙醇溶液中，搅拌20-40分钟，静置。
[0021]
步骤(3)为：制粒工序：将盐酸西替利嗪与(2)中得到的浆液均匀混合，加浆时间3-5分钟，使用湿法制粒机进行制粒，制粒时间5-10分钟。
[0022]
步骤(4)为：干燥工序：使用流化床将(3)中得到的颗粒进行干燥，干燥时间2-4小时，使水分达到1.0％-5.0％。
[0023]
步骤(5)为：混合过筛工序：将(4)中得到的盐酸西替利嗪颗粒和薄荷脑包合物、乳糖、低取代羟丙纤维素、甘露醇按照顺序加入三维混合机进行混合，混合时间15-30分钟；混粉过筛使用的筛网孔径为1.0-2.4mm；再混合5-15分钟；加入硬脂酸镁混合时间为5-8分钟。
[0024]
步骤(6)为：压片工序：采用pg65高速旋转式压片机，模具规格为φ8.0mm圆形浅凹；按混粉中盐酸西替利嗪含量计算理论片重，压片速度为10～20万片/小时，平均压片主压力6.0kn，片重范围：理论片重
±
7％，平均硬度40-80n，整片的片重差异、脆碎度、崩解时
限均符合规定。
[0025]
作为一种更优选的技术方案，本发明所述的一种含薄荷脑的盐酸西替利嗪制剂的制备方法，包括以下步骤：
[0026]
薄荷脑包合物包合工序：将β-环糊精加入到70％乙醇溶液中，配制包合溶液；将薄荷脑加入包合溶液中，进行3小时的包合，得到薄荷脑包合物。
[0027]
配浆工序：将羟丙纤维素加入到70％乙醇溶液中，配浆，搅拌均匀，静置至气泡全部消失。
[0028]
制粒工序：将盐酸西替利嗪与(2)中得到的浆液均匀混合，加浆时间3分钟，使用湿法制粒机进行制粒，制粒时间10分钟。
[0029]
干燥工序：使用流化床将(3)中得到的颗粒进行干燥，干燥时间2小时，使水分控制在3％以下。
[0030]
混合过筛工序：将(4)中得到的盐酸西替利嗪颗粒和薄荷脑包合物、乳糖、低取代羟丙纤维素、甘露醇按照顺序加入三维混合机进行混合，混合时间20分钟，过2.0mm筛网后将混粉再混合，混合时间10分钟；
[0031]
将上述混粉与硬脂酸镁混合；混合时间5分钟。
[0032]
压片工序：使用pg65高速旋转式压片机，模具规格为φ8.0mm圆形浅凹；按混粉中盐酸西替利嗪含量计算理论片重，压片速度为10～20万片/小时，平均压片主压力6.0kn，片重范围：理论片重
±
7％，平均硬度40-80n，含量均匀度a+2.2s≤15.0,脆碎度≤1％,崩解时限符合规定。
[0033]
经实验研究证明，本发明所制得的含薄荷脑的制剂，具有以下优点：
[0034]
1)本含薄荷脑的制剂口感好，无刺激性，无臭味，患者乐于接受。
[0035]
2)本含薄荷脑的制剂稳定性好，易于批量生产，易于保存可以广泛应用于含有薄荷脑的各类制剂中。
[0036]
3)本含薄荷脑的制剂中薄荷脑分布更均匀，不易挥发，易于储存，更好的发挥制剂中薄荷脑的作用。
具体实施方式
[0037]
下面结合具体实施例对本发明作进一步详细说明，但本发明的实施例方式并不受下述实施例的限制，其他任何在本发明实质的基础上所作的进一步改变、修饰、替代、组合以及简化均应视为等效替换，包含在本发明的能保护范围之内。
[0038]
实施例1：本含薄荷脑的制剂
[0039]
处方组成1000片
[0040]
[0041][0042]
制备工艺：
[0043]
取处方量β-环糊精加入到稀乙醇溶液中，配制包合溶液；将薄荷脑加入包合溶液中，进行薄荷脑的包合。将羟丙纤维素加入到稀乙醇溶液中，配浆；将盐酸西替利嗪与浆液均匀混合，使用湿法制粒机进行制粒；将所得颗粒干燥至符合要求；混合过筛工序：将盐酸西替利嗪颗粒与薄荷脑包合物、乳糖、低取代羟丙纤维素、甘露醇混合，过筛后将混粉再混合；将得到的混粉与硬脂酸镁混合；使用压片机压片。
[0044]
实施例2：本含薄荷脑的制剂
[0045]
处方组成1000片
[0046]
成分重量盐酸西替利嗪18gβ-环糊精23g羟丙纤维素8g乳糖20g低取代羟丙纤维素8g甘露醇25g硬脂酸镁3g
[0047]
制备工艺：采用实施例1的制备方法。
[0048]
实施例3：本含薄荷脑的制剂
[0049]
处方组成1000片
[0050]
[0051][0052]
制备工艺：将羟丙纤维素加入到稀乙醇溶液中，配浆；将盐酸西替利嗪与浆液均匀混合，使用湿法制粒机进行制粒；将所得颗粒干燥至符合要求；混合过筛工序：将盐酸西替利嗪颗粒与薄荷脑、乳糖、低取代羟丙纤维素、甘露醇混合，过筛后将混粉再混合；将得到的混粉与硬脂酸镁混合；使用压片机压片。
[0053]
试验效果对比：
[0054]
将实施例所得的片剂分别置于高温(40℃)、高湿(相对湿度70-80％)的恒温恒湿箱内加速试验6个月，分别于0天、6个月检测薄荷脑含量。
[0055]
如下表所示为实施例加速6个月稳定性的比较
[0056][0057]
由表的数据可知，经过加速试验分析结果可以看出，采用本发明制备的制剂，在加速试验后制剂中薄荷脑的稳定性远大于实施例2和实施例3，所得产品稳定性更好，显著提高了含薄荷脑制剂中薄荷脑的稳定性，提高了含薄荷脑制剂的储存期限，有效延长了产品的保质期。

技术特征：
1.一种含薄荷脑的盐酸西替利嗪制剂，其特征在于：包含盐酸西替利嗪原料药、填充剂、粘合剂、崩解剂、矫味剂和润滑剂，其中，填充剂由微晶纤维素、乳糖、淀粉、蔗糖中的一种或几种组成；粘合剂由羟丙纤维素、羟丙甲纤维素、聚维酮中的一种或几种组成；崩解剂由羧甲基淀粉钠、低取代羟丙纤维素、交联聚维酮中的一种或几种组成；矫味剂由蔗糖、甘露醇、薄荷脑、甘油、山梨醇、β-环糊精的一种或几种组成；润滑剂为硬脂酸镁。2.根据权利要求1所述的一种含薄荷脑的盐酸西替利嗪制剂，其特征在于：以重量份计，所述制剂原辅料处方组成如下：3.一种制备权利要求1所述含薄荷脑的盐酸西替利嗪制剂的方法，其特征在于，所述制备方法，包括以下步骤：(1)薄荷脑包合物包合工序：将β-环糊精加入到水溶液或稀乙醇溶液中，配制包合溶液；将薄荷脑加入包合溶液中，进行薄荷脑的包合，将包合后的包合物抽滤，冲洗干燥，得到薄荷脑包合物；(2)配浆工序：将羟丙纤维素加入到水溶液或稀乙醇溶液中，配浆；(3)制粒工序：将盐酸西替利嗪与(2)中得到的浆液均匀混合，使用湿法制粒机进行制粒；(4)干燥工序：将(3)中所得颗粒干燥至符合要求；(5)混合过筛工序：将(4)中得到的盐酸西替利嗪颗粒与(1)中得到的薄荷脑包合物、乳糖、低取代羟丙纤维素、甘露醇混合，过筛后将混粉再混合；将(4)中得到的混粉与硬脂酸镁混合；(6)压片工序：使用压片机压片。4.据权利要求3所述的含薄荷脑的盐酸西替利嗪制剂的制备方法，其特征在于：步骤(1)为：薄荷脑包合物包合工序：薄荷脑在β-环糊精溶液中包合2-4个小时，静置沉淀完全，抽滤，冲洗干净后进行干燥。5.据权利要求3所述的含薄荷脑的盐酸西替利嗪制剂的制备方法，其特征在于：步骤(2)为：配浆工序：将羟丙纤维素加入到稀乙醇溶液中，搅拌20-40分钟，静置。6.据权利要求3所述的含薄荷脑的盐酸西替利嗪制剂的制备方法，其特征在于：步骤(3)为：制粒工序：将盐酸西替利嗪与(2)中得到的浆液均匀混合，加浆时间3-5分钟，使用湿法制粒机进行制粒，制粒时间5-10分钟。
7.据权利要求3所述的含薄荷脑的盐酸西替利嗪制剂的制备方法，其特征在于：步骤(4)为：干燥工序：使用流化床将(3)中得到的颗粒进行干燥，干燥时间2-4小时，使水分达到1.0％-5.0％。8.据权利要求3所述的含薄荷脑的盐酸西替利嗪制剂的制备方法，其特征在于：步骤(5)为：混合过筛工序：将(4)中得到的盐酸西替利嗪颗粒和薄荷脑包合物、乳糖、低取代羟丙纤维素、甘露醇按照顺序加入三维混合机进行混合，混合时间15-30分钟；混粉过筛使用的筛网孔径为1.0-2.4mm；再混合5-15分钟；加入硬脂酸镁混合时间为5-8分钟。9.据权利要求3所述的含薄荷脑的盐酸西替利嗪制剂的制备方法，其特征在于：步骤(6)为：压片工序：采用pg65高速旋转式压片机，模具规格为φ8.0mm圆形浅凹；按混粉中盐酸西替利嗪含量计算理论片重，压片速度为10～20万片/小时，平均压片主压力6.0kn，片重范围：理论片重
±
7％，平均硬度40-80n，整片的片重差异、脆碎度、崩解时限均符合规定。10.据权利要求3所述的含薄荷脑的盐酸西替利嗪制剂的制备方法，其特征在于：(1)薄荷脑包合物包合工序：将β-环糊精加入到70％乙醇溶液中，配制包合溶液；将薄荷脑加入包合溶液中，进行3小时的包合，抽滤，冲洗后进行干燥，得到薄荷脑包合物。(2)配浆工序：将羟丙纤维素加入到70％乙醇溶液中，配浆，搅拌均匀，静置至气泡全部消失。(3)制粒工序：将盐酸西替利嗪与(2)中得到的浆液均匀混合，加浆时间3分钟，使用湿法制粒机进行制粒，制粒时间10分钟。(4)干燥工序：使用流化床将(3)中得到的颗粒进行干燥，干燥时间2小时，使水分控制在3％以下。(5)混合过筛工序：将(4)中得到的盐酸西替利嗪颗粒和薄荷脑包合物、乳糖、低取代羟丙纤维素、甘露醇按照顺序加入三维混合机进行混合，混合时间20分钟，过2.0mm筛网后将混粉再混合，混合时间10分钟；(6)将上述混粉与硬脂酸镁混合；混合时间5分钟。(7)压片工序：使用pg65高速旋转式压片机，模具规格为φ8.0mm圆形浅凹；按混粉中盐酸西替利嗪含量计算理论片重，压片速度为10～20万片/小时，平均压片主压力6.0kn，片重范围：理论片重
±
7％，平均硬度40-80n，含量均匀度a+2.2s≤15.0,脆碎度≤1％,崩解时限符合规定。

技术总结
本发明涉及一种含薄荷脑的盐酸西替利嗪制剂的制备方法，涉及制剂中薄荷脑的存在形式。薄荷脑为结晶固体，不易粉碎，有强刺激性气味，在大生产工艺中不易实施，且对生产环境污染严重，不利于环保同时不利于生产人员的健康，由于薄荷脑直接裸露在外，极易升华，容易导致口含片储存期间清凉度下降，影响口感。本发明是将β-环糊精与薄荷脑在最佳工艺条件下，形成薄荷脑包合物，这种方法制备的薄荷脑，稳定性好，口感好，易于批量生产，可以广泛应用于含有薄荷脑的各类制剂中。含有薄荷脑的各类制剂中。


技术研发人员：常亚茹 刘阿利
受保护的技术使用者：山东新时代药业有限公司
技术研发日：2022.02.17
技术公布日：2023/8/31