一种N6手性环状化合物及其制备方法和应用

一种n6手性环状化合物及其制备方法和应用
技术领域
1.本发明涉及化学催化领域，具体涉及一种n6手性环状化合物及其制备方法和应用。


背景技术：

2.作为超分子化学的研究主体之一，大环化合物因具有通过非共价相互作用和不同客体分子可逆结合的识别位点，模拟酶催化中对底物分子的预组织过程，在超分子催化发展之初就备受关注，并在近二十年来取得了可喜的发展。
3.一方面，大环分子可以作为微反应器参与催化反应；另一方面，通过在大环分子中共价修饰有机或金属催化位点，构筑新型大环分子有机催化剂和大环配体，可以实现活性、选择性可调的超分子催化反应。通过在大环骨架结构中引入多个富电子杂原子(n/o/p/s等)，构筑具有丰富配位位点的大环配体，是目前创制新型大环配体的主要策略之一。
4.其中，手性含氮大环配体已有一些具体研究些报道，如savoia小组开发的吡咯型的手性多n大环在cu催化的不对称henry反应中的应用，以及gao、mezzeti等人开发的手性pn大环配体在fe催化的芳香酮的不对称还原反应上的应用等。
5.但是，由于现有大环配体的柔性骨架结构，真正高效、高对映选择性的手性大环过渡金属催化体系并不多见，尤其是多氮手性大环配体催化体系。因此，开发新型的手性多氮大环配体，并应用于高效、高选择性的不对称过渡金属催化仍是本领域亟待解决的问题。
6.另一方面，手性γ-氨基醇是许多药物分子或者天然产物的重要组成部分，如常见的抗抑郁药物阿托莫西汀、氟西汀和度洛西汀以及抗hiv药物洛匹那韦等。
7.手性γ-氨基醇的传统制备方法中，需要首先合成手性醇类衍生化合物，然后再对其进行修饰来得到手性γ-氨基醇。上述方法合成路径较长，且收率不佳，不适用于大规模的工业化生产。另外，目前也有使用手性钌络合物采用一锅法制备手性γ-氨基醇的报道，但是该方法不仅收率较低，而且由于钌属于贵金属，因此采用该方法生产γ-氨基醇的经济成本较高，也不利于大规模的生产。
8.因此，开发一种成本低、收率高且简便易行的手性γ-氨基醇的制备方法具有非常重要的意义与市场价值。


技术实现要素：

9.本发明的目的是为了解决上述现有技术存在的问题，提供一种n6手性环状化合物及其制备方法和应用，同时提供一种手性γ-氨基醇的制备方法。所述n6手性环状化合物具有丰富的配位位点和非共价弱相互作用位点，且合成方法简单，非常适用于手性γ-氨基醇的制备。
10.为了实现上述目的，本发明第一方面提供一种n6手性环状化合物，所述化合物为具有式ⅰ所示结构的化合物或其对映异构体、消旋体、非对映异构体或盐，
[0011][0012]
其中，r1、r2、r3、r4各自独立地选自氢、苯基、取代苯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、1-萘基、2-萘基、c1～10的直链或支链烷基，所述取代苯基上的取代基选自卤素、c1～10的直链或支链烷基和c1～10的直链或支链烷氧基中的一种或多种；
[0013]
r1、r2、r3、r4可以相同或不同；
[0014]
或者，r1和r2以及r3和r4可各自合并成c3～7的脂肪环或经取代的c3～7的脂肪环，所述经取代的c3～7的脂肪环上的取代基选自苯基、苄基、1-萘基、2-萘基、c1～10的直链或支链烷基和c1～10的直链支链烷氧基中的一种或多种；
[0015]
r5、r6各自独立地选自卤素、硝基、羟基、乙酰氨基、c1～10的直链或支链烷基、c1～10的直链或支链烷氧基、取代或未取代的c6～20的芳基、取代或未取代的c7～21的芳苄基，所述取代的c6～20的芳基和取代的c7-21的芳苄基的取代基各自独立地选自氢、卤素、硝基、甲基、甲氧基、三氟甲基、羟基和乙酰氨基中的一种或多种；
[0016]
r5、r6可以相同或不同；
[0017]
m为0～2的整数，n为0～3的整数。
[0018]
优选地，所述r1、r2、r3、r4各自独立地选自氢、苯基、取代苯基以及c1～6的直链或支链烷基，所述取代苯基上的取代基选自氟、氯、c1-3的直链烷基和c1～3的直链烷氧基中的一种或多种；
[0019]
或者，所述r1和r2、所述r3和r4可各自合并成c4～6的脂肪环。
[0020]
优选地，所述r1、r2、r3、r4各自独立地选自氢或苯基，或者所述r1和r2、所述r3和r4可各自合并成c4～6的脂肪环。
[0021]
优选地，所述r5、r6各自独立地选自氟、氯、硝基、羟基、乙酰氨基、c1～6的直链或支链烷基、c1～6的直链或支链烷氧基；更优选地，所述r5、r6各自独立地选自氟、氯或c1～3的直链烷基。
[0022]
优选地，m为0，n为0。
[0023]
优选地，所述化合物为具有以下结构的化合物中的任意一种：
[0024][0025]
本发明第二方面提供一种第一方面所述n6手性环状化合物的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：1)在第一有机溶剂和还原剂的存在下，将式1所示的二胺化合物与式2所示的醛在还原胺化条件下进行还原胺化反应，得到式3所示化合物；
[0026][0027]
2)在第二有机溶剂存在下，将式3所示的化合物与式4所示的醛在缩合反应条件下进行缩合反应，得到式5所示的化合物；
[0028][0029]
3)在第三有机溶剂、催化剂、配体和第一碱的存在下，将式5所示的化合物与式6所示的二胺化合物在偶联反应条件下进行偶联反应，制备得到式ⅰ所示化合物，
[0030][0031]
其中，式1～6和式ⅰ中，
[0032]
r1～r6的含义如权利要求1～3所述；
[0033]
r7为氢、c1～10的直链或支链烷基、苯基、取代苯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基或苄基，其中所述取代苯基上的取代基选自c1～10的直链或支链烷基和c1～10的直链或支链烷氧基中的一种或多种，所述取代基的数量为1～5个；
[0034]
x为卤素或三氟甲烷磺酸基；优选地，x为氯、溴、碘或三氟甲烷磺酸基；
[0035]
m为0～2的整数，n为0～3的整数。
[0036]
优选地，步骤1)中，所述第一有机溶剂为二氯甲烷、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、正丁醇、叔丁醇、特戊醇、四氢呋喃、甲苯、二甲苯、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、乙醚、1,4-二氧六环、n,n-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、氯仿、1,2-二氯乙烷、乙酸乙酯、正庚烷、正己烷和正戊烷中的一种或多种；更优选地，所述第一有机溶剂为二氯甲烷、甲苯、甲醇和乙醇中的一种或多种。
[0037]
优选地，所述还原剂为氢化铝锂、硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠和氰基硼氢化钠中的一种或多种；更优选地，所述还原剂为硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠和氰基硼氢化钠中的一种或多种。
[0038]
优选地，式1所示的二胺化合物与式2所示的醛以及所述还原剂的摩尔比为1:2～5:2～10；更优选地，式1所示的二胺化合物与式2所示的醛以及还原剂的摩尔比为1:2～3:4～5。
[0039]
优选地，相对于1g式1所示的二胺化合物，所述第一有机溶剂的用量为50～100ml；更优选地，相对于1g式1所示的二胺化合物，所述第一有机溶剂的用量为60～80ml。
[0040]
优选地，所述还原胺化条件包括：温度为-20～120℃，反应时间为1～5h；更优选地，所述还原胺化条件包括：温度为20～60℃，反应时间为2～4h。
[0041]
优选地，步骤1)所述反应在第一酸的存在下进行。
[0042]
优选地，所述第一酸为甲酸、乙酸、碳酸和对甲苯磺酸中的一种或多种。
[0043]
优选地，所述第一酸与所述第一有机溶剂的体积比为1:50～1000；更优选地，所述第一酸与所述第一有机溶剂的体积比为1:50～200。
[0044]
优选地，步骤1)所述反应在第一吸水剂的存在下进行，所述第一吸水剂为分子筛和/或无水硫酸钠。
[0045]
优选地，步骤2)中，所述第二有机溶剂为乙醚、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、正丁醇、叔丁醇、特戊醇、四氢呋喃、甲苯、二甲苯、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、1,4-二氧六环、n,n-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、乙酸乙酯、正庚烷、正己烷和正戊烷中一种或多种；更优选地，所述第二有机溶剂为乙醚、四氢呋喃和二氯甲烷中的一种或多种。
[0046]
优选地，相对于1g式3所示的化合物，所述第二有机溶剂的用量为10～50ml；更优选地，相对于1g式3所示的化合物，所述第二有机溶剂的用量为10～30ml。
[0047]
优选地，式3所示的化合物与式4所示的醛的摩尔比为1:1～5；更优选地，式3所示的化合物与式4所示的醛的摩尔比为1:1～4。
[0048]
优选地，所述缩合反应条件包括：反应温度为-20～120℃，反应时间为1～48h；更优选地，所述缩合反应条件包括：反应温度为10～50℃，反应时间为6～12h。
[0049]
优选地，步骤2)所述反应在第二吸水剂的存在下进行，所述第二吸水剂为分子筛和/或无水硫酸钠。
[0050]
优选地，步骤3)中，所述第三有机溶剂为甲苯、乙醚、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、正丁醇、叔丁醇、特戊醇、四氢呋喃、甲苯、二甲苯、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、1,4-二氧六环、n,n-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、乙酸乙酯、正庚烷、正己烷和正戊烷中的一种或多种；更优选地，所示第三有机溶剂为甲苯、二甲苯和1,4-二氧六环中的一种或多种。
[0051]
优选地，所述催化剂为过渡金属盐和/或过渡金属氧化物；更优选地，所述催化剂为pd2(dba)3、pd(dba)2、pd(pph3)4、pd(pph3)2cl2、pdcl2、pd(oac)2、pdcl2(dffp)、(
t
bu3p)2pd、(pcy3)2pd、pd(pcy3)2cl2、pd-xphos、pd-t
buxphosg3、cubr、cui、cu2o、cu(acac)2和cu(otf)2中的一种或多种；进一步优选地，所述催化剂为pd2(dba)3、pd(dba)2、pd-xphos和pd-t
buxphosg3中的一种或多种。
[0052]
优选地，所述配体为binap、cyclohexyl johnphos、davephos、xphos,、sphos、mephos、ruphos、brettphos、phdavephos、tbuxphos、johnphos、trixiephos、rockphos、cphos、jackiephos、tbumephos、联吡啶、邻菲罗啉、btmpo、bpmpo、bn(mnbo)、bfmo、btmo、bhmpo、bppo和dbo中的一种或者多种；更优选地，所述配体为binap、xphos和brettphos中的一种或多种。
[0053]
优选地，所述第一碱为叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇锂、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铷、氢氧化铯、氢氧化钡、磷酸钠、磷酸钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氟化钠、氟化钾、氟化铯、lhmds、三乙胺、n,n-二异丙基乙二胺和dbu中的一种或多种；更优选地，所述第一碱为叔丁醇钠、叔丁醇钾和lhmds中的一种或多种。
[0054]
优选地，式5所示的化合物、式6所示的二胺化合物、催化剂、配体和第一碱的摩尔
比为1:1～5:0.001～0.2:0.002～0.4:3～6；更优选地，式5所示的化合物、式6所示的二胺化合物、催化剂、配体和第一碱的摩尔比为1:1～2:0.02～0.1:0.1～0.2:3～4。
[0055]
优选地，相对于1g式5所示的化合物，所述第三有机溶剂的用量为10～100ml；更优选地，相对于1g式5所示的化合物，所述第三有机溶剂的用量为20～50ml。
[0056]
优选地，所述偶联反应的反应条件包括：反应温度为-20～120℃，反应时间为1～48h；更优选地，所述偶联反应的反应条件包括：反应温度为30～100℃，反应时间为12～36h。
[0057]
优选地，所述步骤3)还包括：所述偶联反应后，进一步在第二酸的存在下进行脱保护反应。
[0058]
优选地，所述第二酸为盐酸、硫酸、甲酸、乙酸、碳酸和三氟乙酸中的一种或多种；更优选地，所述第二酸为盐酸、甲酸和乙酸中的一种或多种。
[0059]
优选地，式5所示的化合物和所述第二酸的摩尔比为1:1～5；更优选地，式5所示的化合物和所述第二酸的摩尔比为1:1～3。
[0060]
优选地，步骤3)所述反应在第三吸水剂的存在下进行，所述第三吸水剂为分子筛。
[0061]
本发明第三方面提供一种手性γ-氨基醇的制备方法，该方法包括：在第四溶剂、第二碱和催化剂组合物存在下，使外消旋烯丙醇和烷基胺进行反应的步骤，其中，所述催化剂组合物包括本发明第一方面所述的n6手性环状化合物和锰前体化合物，或者所述催化剂组合物包括本发明第一方面所述的n6手性环状化合物与锰前体化合物形成的配合物。
[0062]
优选地，所述外消旋烯丙醇具有如下式ⅱ所示的结构：
[0063][0064]
其中，r8为苯基、取代苯基、噻吩基、吡啶基、呋喃基、1-萘基、2-萘基或苯并噻吩，所述取代苯基上的取代基为卤素、三氟甲基、c1～3的直链烷基和c1～3的直链烷氧基中的一种或多种；
[0065]
优选地，所述r8为苯基、取代苯基、噻吩基、1-萘基、2-萘基或苯并噻吩。
[0066]
优选地，所述取代苯基上的取代基为氟、氯、溴、三氟甲基、甲基和甲氧基中的一种或多种。
[0067]
优选地，所述取代基的个数为1～5个；更优选地，所述取代基的个数为1或2个。
[0068]
优选地，所述烷基胺可以为环状胺或脂肪胺，所述烷基胺具有式ⅲ所示的结构：
[0069]
nhr9r
10
[0070]
式iii
[0071]
优选地，所述烷基胺为环状胺，r9和r
10
可合并成吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、哌嗪基衍生物、吡咯基、哌啶基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、脯氨酸酯基、诺氟沙星、沃替西汀或阿莫沙平；更优选地，所述烷基胺为环状胺，r9和r
10
可合并成吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、哌嗪基衍生物、吡咯基或哌啶基。
[0072]
优选地，所述烷基胺为脂肪胺，r9为苯基、苄基、c1～c4的烷基中的任意一种，r
10
为卤素、c1～c4烷基、c1～c4烷氧基中的任意一种。
[0073]
优选地，所述外消旋烯丙醇、所述烷基胺和以所述的n6手性环状化合物计的催化
剂组合物的摩尔比为1～10:1:0.01～0.2；更优选地，所述外消旋烯丙醇、所述烷基胺和以所述的n6手性环状化合物计的所述催化剂组合物的摩尔比为1～5:1:0.02～0.08。
[0074]
优选地，所述外消旋烯丙醇与所述第二碱的摩尔比为1:0.05～2.0；更优选地，所述外消旋烯丙醇与所述第二碱的摩尔比为1:0.1～0.4。
[0075]
优选地，所述第四溶剂的用量使得所述第四溶剂中所述第二碱的浓度为0.001～10mol/l；更优选地，所述第四溶剂的用量使得所述第四溶剂中所述第二碱的浓度为0.01～1mol/l。
[0076]
优选地，所述第二碱为叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇锂、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铷、氢氧化铯、氢氧化钡、磷酸钠、磷酸钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氟化钠、氟化钾、氟化铯、三乙胺、n,n-二异丙基乙二胺和dbu中的一种或多种；更优选地，所述第二碱为磷酸钾、叔丁醇钾和磷酸钠中的一种或多种；进一步优选地，所述第二碱为磷酸钾。
[0077]
优选地，所述第四溶剂为水、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、正丁醇、叔丁醇、特戊醇、四氢呋喃、甲苯、二甲苯、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、乙醚、1,4-二氧六环、n,n-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、乙酸乙酯正庚烷、正己烷和正戊烷中的一种或多种；更优选地，所述第四溶剂为异丙醇、甲苯和水中的一种或多种。
[0078]
优选地，所述外消旋烯丙醇和烷基胺的反应条件包括：反应温度为0～100℃，反应时间为1～120h；更优选地，所述外消旋烯丙醇和烷基胺的反应条件包括：反应温度为20～60℃，反应时间为10～100h。
[0079]
优选地，所述催化剂组合物中所述的n6手性环状化合物和锰前体化合物的摩尔比为1～2:1。
[0080]
优选地，所述配合物的制备方法包括：在第五有机溶剂存在下，将所述n6手性环状化合物与所述锰前体化合物以1～2:1的摩尔比在-20～120℃下反应0.5～24小时。
[0081]
优选地，所述锰前体化合物为mn(co)5br和/或mn2(co)
10
。
[0082]
优选地，所述第五有机溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、正丁醇、叔丁醇、特戊醇、四氢呋喃、甲苯、二甲苯、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、乙醚、1,4-二氧六环、n,n-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、乙酸乙酯、正庚烷、正己烷和正戊烷中一种或多种。
[0083]
本发明第四方面提供本发明第一方面所述n6手性环状化合物在制备手性γ-氨基醇中的应用。
[0084]
本发明提供的n6手性环状化合物具有丰富的配位位点和非共价弱相互作用位点，其与锰前体化合物能够形成特殊的手性空腔，为实现催化反应中的手性诱导提供了良好的条件。
[0085]
并且，本发明中的n6手性环状化合物合成方法简单，原料简单易得，制备条件温和，非常适合大规模生产。
[0086]
另外，本发明提供的n6手性环状化合物应用于手性γ-氨基醇的制备时，反应条件温和、化学选择性和对映选择性优异，同时能够大幅提高手性γ-氨基醇的收率。
具体实施方式
[0087]
在本文中所披露的范围的端点和任何值都不限于该精确的范围或值，这些范围或
值应当理解为包含接近这些范围或值的值。对于数值范围来说，各个范围的端点值之间、各个范围的端点值和单独的点值之间，以及单独的点值之间可以彼此组合而得到一个或多个新的数值范围，这些数值范围应被视为在本文中具体公开。
[0088]
本发明第一方面提供一种n6手性环状化合物，其中，所述化合物为具有式ⅰ所示结构的化合物或其对映异构体、消旋体、非对映异构体或盐，
[0089][0090]
式ⅰ中，r1、r2可以各自独立地选自氢、苯基、取代苯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、1-萘基、2-萘基、c1～10的直链或支链烷基，或者所述r1和r2可以合并成c3～7的脂肪环或经取代的c3～7的脂肪环。
[0091]
此处，所述取代苯基上的取代基可以选自卤素、c1～10的直链或支链烷基和c1～10的直链或支链烷氧基中的一种或多种，所述经取代的c3～7的脂肪环上的取代基可以选自苯基、苄基、1-萘基、2-萘基、c1～10的直链或支链烷基和c1～10的直链支链烷氧基中的一种或多种。
[0092]
另外，式ⅰ中，与所述r1、r2相同地，所述r3、r4也可以各自独立地选自氢、苯基、取代苯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、1-萘基、2-萘基、c1～10的直链或支链烷基，或者所述r3和r4也可以合并成c3～7的脂肪环或经取代的c3～7的脂肪环。
[0093]
此处，所述取代苯基上的取代基可以选自卤素、c1～10的直链或支链烷基和c1～10的直链或支链烷氧基中的一种或多种，所述经取代的c3～7的脂肪环上的取代基可以选自苯基、苄基、1-萘基、2-萘基、c1～10的直链或支链烷基和c1～10的直链支链烷氧基中的一种或多种。
[0094]
并且，所述r1、r2、r3、r4可以相同或不同。
[0095]
另外，式ⅰ中，r5、r6可以各自独立地选自卤素、硝基、羟基、乙酰氨基、c1～10的直链或支链烷基、c1～10的直链或支链烷氧基、取代或未取代的c6～20的芳基、取代或未取代的c7～21的芳苄基，此处，所述取代的c6～20的芳基和取代的c7～21的芳苄基的取代基可以各自独立地选自氢、卤素、硝基、甲基、甲氧基、三氟甲基、羟基和乙酰氨基中的一种或多种。
[0096]
并且，所述r5、r6可以相同或不同。
[0097]
另外，m可以为0～2的整数，n可以为0～3的整数，例如，所述m可以为0、1、或2，所述n可以为0、1、2或3。
[0098]
本发明中，优选地，所述r1和r2各自独立地选自氢、苯基、取代苯基以及c1～6的直链或支链烷基，或者，所述r1和r2可合并成c4～6的脂肪环。此处，更优选地，所述取代苯基上的取代基选自氟、氯、c1～3的直链烷基和c1～3的直链烷氧基中的一种或多种。
[0099]
并且，优选地，所述r3和r4各自独立地选自氢、苯基、取代苯基以及c1～6的直链或支链烷基，或者，所述r3和r4可合并成c4～6的脂肪环。此处，更优选地，所述取代苯基上的取代基选自氟、氯、c1～3的直链烷基和c1～3的直链烷氧基中的一种或多种。
[0100]
本发明中，进一步优选地，所述r1和r2相同，均为氢或苯基，或者所述r1和r2可合并
成c4～6的脂肪环。
[0101]
进一步优选地，所述r3和r4相同，均为氢或苯基，或者所述r3和r4可合并成c4～6的脂肪环。
[0102]
另外，本发明中，优选地，所述r5、r6各自独立地选自氟、氯、硝基、羟基、乙酰氨基、c1～6的直链或支链烷基、c1～6的直链或支链烷氧基；更优选地，所述r5、r6各自独立地选自氟、氯或c1～3的直链烷基。
[0103]
此外，本发明中，优选地，所述m为0，所述n为0。
[0104]
根据本发明的第一方面，所述化合物为具有以下结构的化合物中的任意一种：
[0105][0106]
本发明第二方面提供本发明第一方面所述n6手性环状化合物的制备方法，其中，所述制备方法包括以下步骤：
[0107]
1)在第一有机溶剂和还原剂的存在下，将式1所示的二胺化合物与式2所示的醛在还原胺化条件下进行还原胺化反应，得到式3所示化合物；
[0108][0109]
2)在第二有机溶剂存在下，将式3所示的化合物与式4所示的醛在缩合反应条件下进行缩合反应，得到式5所示的化合物；
[0110][0111]
3)在第三有机溶剂、催化剂、配体和第一碱的存在下，将式5所示的化合物与式6所示的二胺化合物在偶联反应条件下进行偶联反应，制备得到式ⅰ所示化合物，
[0112][0113]
其中，上述式1～6和式ⅰ中，r1～r6的含义与本发明第一方面所述的含义相同，此处不再赘述。
[0114]
上述式4和式5中，r7可以为氢、c1～10的直链或支链烷基、苯基、取代苯基、呋喃
基、噻吩基、吡啶基或苄基，此处，所述取代苯基上的取代基可以选自c1～10的直链或支链烷基和c1～10的直链或支链烷氧基中的一种或多种，所述取代基的数量可以为1～5个。
[0115]
上述式2、式3和式5中，x可以为卤素或三氟甲烷磺酸基；优选为氯、溴、碘或三氟甲烷磺酸基。
[0116]
以下，对本发明第二方面所述的n6手性环状化合物的制备方法中的各个步骤进行详细地说明。
[0117]
步骤1)使式1所示的二胺化合物与式2所示的醛进行还原胺化反应的步骤。
[0118]
其中，所述还原胺化反应在第一有机溶剂的存在下进行，所述第一有机溶剂没有特别的限定，可以为本领域的常规选择。例如，所述第一有机溶剂可以为二氯甲烷、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、正丁醇、叔丁醇、特戊醇、四氢呋喃、甲苯、二甲苯、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、乙醚、1,4-二氧六环、n,n-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、氯仿、1,2-二氯乙烷、乙酸乙酯、正庚烷、正己烷和正戊烷中的一种或多种。
[0119]
本发明中，为了促进反应的进行，提高反应效率和收率，优选地，所述第一有机溶剂为二氯甲烷、甲苯、甲醇和乙醇中的一种或多种。
[0120]
在本发明一个特别优选的实施方式中，所述第一有机溶剂为二氯甲烷。
[0121]
为了保证反应顺利充分地进行，所述第一有机溶剂的用量可以根据所述式1所示的二胺化合物的用量来决定。优选地，相对于1g式1所示的二胺化合物，所述第一有机溶剂的用量为50～100ml；更优选地，相对于1g式1所示的二胺化合物，所述第一有机溶剂的用量为60～80ml。
[0122]
本发明中，为了进一步促进还原反应的进行，优选地，所述还原剂为氢化铝锂、硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠和氰基硼氢化钠中的一种或多种；更优选地，所述还原剂为硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠和氰基硼氢化钠中的一种或多种。
[0123]
在本发明一个特别优选的实施方式中，还原剂为硼氢化钠。由此，可以促进还原反应的进行，同时提高产物的收率。
[0124]
根据本发明，为了提高反应效率和收率，优选地，所述式1所示的二胺化合物与式2所示的醛以及还原剂的摩尔比为1:2～5:2～10；更优选地，式1所示的二胺化合物与式2所示的醛以及还原剂的摩尔比为1:2～3:4～5。
[0125]
另外，本发明中，所述还原胺化的条件可以为本领域的常规选择。例如，所述还原胺化的条件可以包括：温度为-20～120℃，反应时间为1～5h。为了进一步促进反应的快速进行，优选地，所述还原胺化条件包括：温度为20～60℃，反应时间为2～4h。
[0126]
另外，本发明中，为了提高收率，优选地，步骤1)中，首先在第一有机溶剂存在下，使得式1所示的二胺化合物与式2所示的醛发生胺化反应，待反应进行到一定程度后(例如进行1～5h后)，再向上述胺化反应体系中加入所述还原剂进行还原反应。
[0127]
除此之外，所述还原胺化反应可以在存在或不存在酸的条件下进行。为了加快上述还原胺化的速度，提高收率，优选地，步骤1)所述反应在第一酸的存在下进行。
[0128]
当在所述第一酸的存在下进行步骤1)所述反应时，所述第一酸优选为甲酸、乙酸、碳酸和对甲苯磺酸中的一种或多种。
[0129]
另外，所述第一酸的用量可以根据所述第一有机溶剂的用量来进行调整，例如，所述第一酸与所述第一有机溶剂的体积比为1:50～1000；优选地，所述第一酸与所述第一有
机溶剂的体积比为1:50～200。
[0130]
本发明中，为了促进步骤1)所述反应快速向正向进行，消除反应过程中产生的水对反应的不利影响。本发明中，还可以进一步使用第一吸水剂来去除反应过程中产生的水。所述第一吸水剂可以为本领域通常采用的各种能够吸水且不会妨碍还原胺化反应顺利进行的各种添加剂。优选地，所述第一吸水剂为分子筛和/或无水硫酸钠。
[0131]
通过步骤1)所述还原胺化反应，得到式3所示化合物。
[0132]
本发明中，为了提高式3所示化合物的纯度，保证后续反应的顺利进行，可以采用本领域常规的各种纯化方式对步骤1)产生的中间产物进行纯化处理，例如可以采取萃取、洗涤、干燥、蒸馏和重结晶等方式中的一种或多种来实现纯化。此为本领域的常规选择，此处不再详细描述。
[0133]
以下，对步骤2)进行说明。
[0134]
步骤2)中，在第二有机溶剂存在下，将步骤1)所得式3所示化合物与式4所示的醛在缩合反应条件下进行缩合反应。
[0135]
其中，所述第二有机溶剂没有特别的限定，可以为本领域的常规选择。例如，所述第二有机溶剂可以为乙醚、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、正丁醇、叔丁醇、特戊醇、四氢呋喃、甲苯、二甲苯、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、1,4-二氧六环、n,n-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、乙酸乙酯、正庚烷、正己烷和正戊烷中一种或多种。为了加快所述缩合反应的进行，提高收率，优选地，所述第二有机溶剂为乙醚、四氢呋喃和二氯甲烷中的一种或多种。
[0136]
在本发明一个特别优选的实施方式中，所述第二有机溶剂为乙醚。
[0137]
根据本发明，为了保证反应的顺利进行，所述第二有机溶剂的用量可以根据所述式3所示的化合物的用量来决定。例如，相对于1g式3所示的化合物，所述第二有机溶剂的用量可以为10～50ml；优选地，相对于1g式3所示的化合物，所述第二有机溶剂的用量为10～30ml。
[0138]
另外，步骤2)中，优选地，式3所示的化合物与式4所示的醛的摩尔比为1:1～5；更优选地，式3所示的化合物与式4所示的醛的摩尔比为1:1～4。
[0139]
本发明中，步骤2)所述缩合反应的条件没有特别的限制，可以为本领域的常规选择，例如，所述缩合反应的条件可以包括：反应温度为-20～120℃，反应时间为1～48h；为了促进反应的快速进行，优选地，所述缩合反应条件包括：反应温度为10～50℃，反应时间为6～12h。
[0140]
除此之外，为了促进步骤2)所述缩合反应快速向正向进行，消除反应过程中产生的水对反应的不利影响。本发明中，还可以进一步使用第二吸水剂来去除反应过程中产生的水。
[0141]
所述第二吸水剂可以为本领域通常采用的各种能够吸水且不会妨碍所述缩合反应顺利进行的各种添加剂，优选地，所述第二吸水剂为分子筛和/或无水硫酸钠。
[0142]
当然，本发明中，为了提高式5所示化合物的纯度，保证后续反应的顺利进行，还可以采用本领域常规的各种除杂和纯化方式对步骤2)产生的产物进行除杂和纯化处理，例如可以采取过滤、洗涤、蒸馏和重结晶等方式中的一种或多种来实现纯化。此为本领域的常规选择，此处不再详细描述。
[0143]
通过步骤2)，制备得到式5所示的化合物。
[0144]
接着，继续对步骤3)进行详细地说明。
[0145]
步骤3)中，在第三有机溶剂、催化剂、配体和第一碱的存在下，将式5所示的化合物与式6所示的二胺化合物在偶联反应条件下进行偶联反应。
[0146]
本发明中，所述第三有机溶剂没有特别的限定，可以为本领域的常规选择，例如，所示第三有机溶剂可以为甲苯、乙醚、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、正丁醇、叔丁醇、特戊醇、四氢呋喃、甲苯、二甲苯、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、1,4-二氧六环、n,n-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、乙酸乙酯、正庚烷、正己烷和正戊烷中的一种或多种；为了提高步骤3)所述偶联反应的进行，优选地，所示第三有机溶剂为甲苯、二甲苯和1,4-二氧六环中的一种或多种。
[0147]
在本发明一个特别优选的实施方式中，所述第三有机溶剂为甲苯。
[0148]
本发明中，所述第三有机溶剂的用量可以根据式5所示化合物的量来决定，例如，相对于1g式5所示的化合物，所述第三有机溶剂的用量可以为10～100ml；为了进一步促进反应的进行，优选地，相对于1g式5所示的化合物，所述第三有机溶剂的用量为20～50ml。
[0149]
步骤3)中，所述催化剂用于催化所述偶联反应的进行，没有特别的限制，例如可以选自过渡金属盐和/或过渡金属氧化物。
[0150]
其中，优选地，所述催化剂为pd2(dba)3、pd(dba)2、pd(pph3)4、pd(pph3)2cl2、pdcl2、pd(oac)2、pdcl2(dffp)、(
t
bu3p)2pd、(pcy3)2pd、pd(pcy3)2cl2、pd-xphos、pd-t
buxphosg3、cubr、cui、cu2o、cu(acac)2和cu(otf)2中的一种或多种；更优选地，所述催化剂为pd2(dba)3、pd(dba)2、pd-xphos和pd-t
buxphosg3中的一种或多种。由此可以进一步提高反应效率。
[0151]
在本发明一个特别优选的实施方式中，所述催化剂为pd2(dba)3。通过采用pd2(dba)3作为步骤3)中的催化剂，可以显著提高催化效率。
[0152]
本发明中，步骤3)所述配体可以为binap、cyclohexyl johnphos、davephos、xphos,、sphos、mephos、ruphos、brettphos、phdavephos、tbuxphos、johnphos、trixiephos、rockphos、cphos、jackiephos、tbumephos、联吡啶、邻菲罗啉、btmpo、bpmpo、bn(mnbo)、bfmo、btmo、bhmpo、bppo和dbo中的一种或者多种。优选地，所述配体为binap、xphos和brettphos中的一种或多种。由此可以促进反应的进行，提高收率。
[0153]
在本发明一个特别优选的实施方式中，所述配体为binap。通过采用binap作为步骤3)中的配体，可以显著促进反应的进行，同时大幅提高收率。
[0154]
另外，步骤3)中，所述第一碱可以为本领域进行偶联反应常规采用的各种有机碱和无机碱，例如所述第一碱可以为叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇锂、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铷、氢氧化铯、氢氧化钡、磷酸钠、磷酸钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氟化钠、氟化钾、氟化铯、lhmds、三乙胺、n,n-二异丙基乙二胺和dbu中的一种或多种。为了提高反应收率和反应效率，优选地，所述第一碱为叔丁醇钠、叔丁醇钾和lhmds中的一种或多种。
[0155]
在本发明一个优选的实施方式中，所述第一碱为叔丁醇钠，由此可以显著提高反应的收率和反应效率。
[0156]
本发明中，为了保证步骤3)所述偶联反应的顺利进行，确保产物收率，式5所示的化合物、式6所示的二胺化合物、所述催化剂、所述配体和所述第一碱的摩尔比为1:1～5:0.001～0.2:0.002～0.4:3～6；优选地，式5所示的化合物、式6所示的二胺化合物、催化剂、
配体和第一碱的摩尔比为1:1～2:0.02～0.1:0.1～0.2:3～4。
[0157]
另外，步骤3)中，所述偶联反应的条件没有特别的限制，可以为本领域的常规选择，例如，所述偶联反应的反应条件可以包括：反应温度为-20～120℃，反应时间为1～48h；为了促进反应的快速进行，优选地，所述偶联反应的反应条件包括：反应温度为30～100℃，反应时间为12-36h。
[0158]
另外，本发明中，所述偶联反应优选在惰性气氛下进行，所述惰性气氛例如可以在氮气、氦气和氩气等气氛下进行，此为本领域的常规选择，此处不再详细描述。
[0159]
此外，为了进一步促进步骤3)所述偶联反应的顺利进行，优选地，步骤3)所述反应在第三吸水剂的存在下进行，所述第三吸水剂可以为分子筛。
[0160]
另外，本发明中，步骤3)偶联反应之后，需要在酸性环境下进一步脱除保护。
[0161]
所述脱保护反应可以在后续通过柱层析分离纯化的过程中利用其酸性环境一并完成，此时，无需单独地进行脱保护处理即可得到式ⅰ所示的化合物。
[0162]
另一方面，为了加快脱保护反应的进行，提高式ⅰ所示的化合物的收率，本发明中，优选地，所述步骤3)还包括：所述偶联反应后，进一步在第二酸的存在下进行脱保护反应；
[0163]
所述第二酸可以为本领域进行脱保护反应的常规选择，例如，可以为盐酸、硫酸、甲酸、乙酸、碳酸和三氟乙酸中的一种或多种；优选地，所述第二酸为盐酸、甲酸和乙酸中的一种或多种。
[0164]
此外，所述脱保护反应中，优选地，式5所示的化合物和所述第二酸的摩尔比为1:1～5；更优选地，式5所示的化合物和所述第二酸的摩尔比为1:1～3。由此可以促进所述脱保护反应的速率，增加产物收率。
[0165]
本发明中，为了提高式ⅰ所示化合物的纯度和收率，还可以采用本领域常规的各种除杂和纯化方式对步骤3)所得的产物进行除杂和纯化处理，例如可以采取萃取、洗涤、干燥、柱层析等方式中的一种或多种来实现纯化。此为本领域的常规选择，此处不再详细描述。
[0166]
本发明第三方面提供一种手性γ-氨基醇的制备方法，其中，该方法包括：在第四溶剂、第二碱和催化剂组合物存在下，使外消旋烯丙醇和烷基胺进行反应的步骤，其中，所述催化剂组合物包括本发明第一方面所述的n6手性环状化合物和锰前体化合物，或者所述催化剂组合物包括本发明第一方面所述的n6手性环状化合物与锰前体化合物形成的配合物。
[0167]
下面，对本发明第三方面所述的手性γ-氨基醇的制备方法进行详细地说明。
[0168]
根据本发明第三方面，其中，所述外消旋烯丙醇和烷基胺制备手性γ-氨基醇的反应为借氢-michael加成-不对称还原串联反应。
[0169]
所述借氢-michael加成-不对称还原串联反应是指：在反应进程中，先发生外消旋烯丙醇借氢反应生成α，β-不饱和酮，再发生烷基胺与α，β-不饱和酮的michael加成反应得到γ-氨基酮，最后发生γ-氨基酮的不对称还原反应生成手性γ-氨基醇。
[0170]
另外，本发明中，所述外消旋烯丙醇没有特别的限制，可以为本领域常见的各种外消旋烯丙醇。
[0171]
优选地，所述外消旋烯丙醇具有如下式ⅱ所示的结构：
[0172][0173]
其中，r8可以为苯基、取代苯基、噻吩基、吡啶基、呋喃基、1-萘基、2-萘基或苯并噻吩；优选地，所述r8为苯基、取代苯基、噻吩基、1-萘基、2-萘基或苯并噻吩。
[0174]
另外，所述取代苯基上的取代基可以为卤素、三氟甲基、c1～3的直链烷基和c1～3的直链烷氧基中的一种或多种，所述取代基的个数可以为1～5个。
[0175]
优选地，所述取代苯基上的取代基可以为氟、氯、溴、三氟甲基、甲基和甲氧基中的一种或多种，所述取代基的个数可以为1或2个。
[0176]
另外，本发明中，所述烷基胺没有特别的限制，可以为本领域常见的各种烷基胺，例如，所述烷基胺可以为环状胺或脂肪胺。
[0177]
优选地，所述烷基胺具有式ⅲ所示的结构：
[0178]
nhr9r
10
[0179]
式iii
[0180]
当所述烷基胺为环状胺时，r9和r
10
可合并成吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、哌嗪基衍生物、吡咯基、哌啶基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、脯氨酸酯基、诺氟沙星、沃替西汀或阿莫沙平。
[0181]
优选地，当所述烷基胺为环状胺时，r9和r
10
可合并成吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、哌嗪基衍生物、吡咯基或哌啶基。
[0182]
当所述烷基胺为脂肪胺时，优选地，r9为苯基、苄基、c1～c4的烷基中的任意一种，r
10
为卤素、c1～c4烷基、c1～c4烷氧基中的任意一种。
[0183]
本发明中，所述第四溶剂可以为本领域进行借氢-michael加成-不对称还原串联反应时的常规选择，例如，所述第四溶剂可以为水、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、正丁醇、叔丁醇、特戊醇、四氢呋喃、甲苯、二甲苯、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、乙醚、1,4-二氧六环、n,n-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、乙酸乙酯正庚烷、正己烷和正戊烷中的一种或多种。
[0184]
在本发明第三方面所述的手性γ-氨基醇的制备中，优选地，所述第四溶剂为异丙醇、甲苯和水中的一种或多种。
[0185]
在本发明一个特别优选的实施方式中，所述第四溶剂为异丙醇，由此可以获得较高的反应速率，同时增加手性γ-氨基醇的收率。
[0186]
本发明中，为了提供适宜的反应条件，所述第四溶剂的用量可以根据后述第二碱的用量在较宽范围内进行选择，例如，所述第四溶剂的用量可以使得第四溶剂中所述第二碱的浓度为0.001～10mol/l；优选地，所述第四溶剂的用量使得所述第四溶剂中所述第二碱的浓度为0.01～1mol/l；更优选地，所述第四溶剂的用量使得所述第四溶剂中所述第二碱的浓度为0.01～0.05mol/l。
[0187]
另外，本发明的发明人发现，反应中所述第二碱的选择会对反应的速率和γ-氨基醇的收率有较大影响，为了保证反应的顺利进行，优选地，所述第二碱为叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇锂、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铷、氢氧化铯、氢氧化钡、磷酸钠、磷酸钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氟化钠、氟化钾、氟化铯、三乙胺、n,n-二异丙基乙二胺和dbu中
的一种或多种。
[0188]
为了进一步提高反应效率，增加产物收率，更优选地，所述第二碱为磷酸钾、叔丁醇钾和磷酸钠中的一种或多种。
[0189]
在本发明一个特别优选的实施方式中，所述第二碱为磷酸钾。由此可以显著提高反应效率，同时大幅增加产物的收率。
[0190]
本发明中，所述第二碱的用量可以根据所述外消旋烯丙醇的用量进行选择，例如，所述外消旋烯丙醇与所述第二碱的摩尔比可以为1:0.05～2.0；为了进一步促进反应的快速进行，提高收率，优选地，所述外消旋烯丙醇与所述第二碱的摩尔比为1:0.1～0.4。
[0191]
根据本发明的第三方面，所述手性γ-氨基醇的制备中采用的所述催化剂组合物可以为直接加入反应体系内的本发明第一方面所述的n6手性环状化合物和锰前体化合物的混合物，即，可以无需提前制备，直接使二者在生成手性γ-氨基醇的反应体系中原位合成具有催化性能的配合物，由此能够简化制备流程，更加方便快捷；或者也可以提前将二者制备成配合物后再加入反应体系，由此可以提高反应速率，缩短反应时间。本领域技术人员能够根据需要进行具体的选择。
[0192]
另外，所述n6手性环状化合物与锰前体化合物形成的配合物的制备方法包括：在第五有机溶剂存在下，将所述n6手性环状化合物与所述锰前体化合物以1～2:1的摩尔比在-20～120℃下反应0.5～24小时。
[0193]
本发明的第三方面中，为了进一步提高催化效率，提高收率，所述n6手性环状化合物优选为本发明第一方面所述的具有上述式1-1～式1-5所示结构的化合物中的一种或多种；更优选为具有上述式1-1～式1-4所示结构的化合物中的一种或多种。特别优选为具有上述式1-1和/或式1-2所示结构的化合物。
[0194]
此处，优选地，所述锰前体化合物为一价锰前体化合物。更优选地，所述锰前体化合物为mn(co)5br和/或mn2(co)
10
。
[0195]
优选地，所述第五有机溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、正丁醇、叔丁醇、特戊醇、四氢呋喃、甲苯、二甲苯、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、乙醚、1,4-二氧六环、n,n-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、乙酸乙酯、正庚烷、正己烷和正戊烷中一种或多种。
[0196]
另外，在反应体系中直接加入所述n6手性环状化合物和锰前体化合物时的混合物时，所述锰前体化合物的种类以及所述n6手性环状化合物与所述锰前体化合物的摩尔比可以与上述制备配合物时的选择相同。
[0197]
本发明中，所述外消旋烯丙醇、所述烷基胺和以所述的n6手性环状化合物计的所述催化剂组合物的摩尔比为1～10:1:0.01～0.2；为了提高收率和反应效率，优选地，所述外消旋烯丙醇、所述烷基胺和以所述的n6手性环状化合物计的所述催化剂组合物的摩尔比为1～5:1:0.02～0.08。
[0198]
此外，根据本发明，为了进一步保证收率和反应效率，更加优选地，所述外消旋烯丙醇、所述烷基胺和以所述的n6手性环状化合物计的所述催化剂组合物的摩尔比为2～4:1:0.02～0.05。
[0199]
另外，本发明第三方面所述的手性γ-氨基醇的制备优选在惰性气氛下进行，所述惰性气氛例如可以在氮气、氦气和氩气等气氛下进行，此为本领域的常规选择，此处不再详
细描述。
[0200]
本发明第四方面提供一种本发明第一方面所述n6手性环状化合物在制备手性γ-氨基醇中的应用。
[0201]
所述n6手性环状化合物具有丰富的配位位点和非共价弱相互作用位点，其与一价锰前体化合物能够形成特殊的手性空腔，为实现手性γ-氨基醇制备时的催化反应中的手性诱导提供了良好的条件。因此，本发明所述的n6手性环状化合物在与锰前体化合物催化外消旋烯丙醇和烷基胺的借氢-michael加成-不对称还原串联反应中，表现出反应条件温和、化学选择性和对映选择性优异的特点，可以高产率地获得一系列手性γ-氨基醇产物。
[0202]
以下将通过实施例对本发明进行详细描述。
[0203]
以下制备例和实施例中，如无特别说明，所述原料均为常规市售品。
[0204]
以下实施例中，通过核磁共振分析产物的收率；
[0205]
采用高效液相柱色谱分析对映体过量百分数(ee)。
[0206]
制备实施例1：式1-1所示化合物的合成
[0207]
式1-1所示化合物的合成路径如下所示：
[0208][0209]
1)在250ml的圆底烧瓶中依次加入化合物2(9.666g，40.94mmol)和化合物1(2.337g，20.47mmol)，再加入150ml新蒸的二氯甲烷为反应溶剂，在45℃下回流反应3小时。反应结束后加入无水硫酸钠干燥，过滤后收集滤液并旋干，之后利用甲醇/二氯甲烷重结晶得到白色的胺化中间体；
[0210]
2)将该中间体加入200ml新蒸的甲醇中，并在0℃下边搅拌边分5次加入硼氢化钠(3.102g，82mmol)，每次间隔5分钟；全部加完后继续在0℃下反应半小时后，将反应瓶移至25℃条件下反应10h。反应结束后加入饱和氯化铵水溶液淬灭，使用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，再加入无水硫酸钠干燥，过滤并收集滤液，减压除去溶剂后得到粗产物，之后利用二氯甲烷/石油醚重结晶得到还原胺化反应产物，即化合物3；
[0211]
3)在250ml的圆底烧瓶中加入步骤2)得到的化合物3(6.503g，11.95mmol)和5g的4a分子筛，加入100ml乙醚为反应溶剂，再加入乙醛(1.053g，23.89mmol)，25℃下反应10h。反应结束后用硅藻土过滤除去不溶物，并用二氯甲烷洗涤残渣，合并滤液并减压除去溶剂后得到粗产物，之后利用乙酸乙酯/石油醚重结晶得到缩合反应产物，即化合物4；
[0212]
4)在250ml的圆底烧瓶中加入步骤3)得到的化合物4(3.557g，6.13mmol)、化合物1(700mg，6.13mmol)、pd2(dba)3(280mg，0.307mmol)、rac-binap(281mg，0.613mmol)以及t-buona(1.778g，18.39mmol)，再加入125ml新蒸的甲苯为反应溶剂，在氮气保护下，在87℃条件下反应24小时。反应结束后冷却至25℃，用硅藻土过滤除去不溶物，并用二氯甲烷洗涤残渣，合并滤液并减压除去溶剂，所得固体加入15ml盐酸的乙醚溶液(1.0m)，再加入50ml乙醚溶液，在25℃下反应12小时，反应结束后用饱和碳酸氢钠调节ph至9，再用二氯萃取后，用饱和食盐水进行洗涤，接着用无水硫酸钠对有机相进行干燥后旋干。采用连续多次柱色谱层
析的方式来分离纯化目标产物，最后利用二氯甲烷/正己烷重结晶得到黄绿色固体，即式1-1所示化合物1.254g，其收率为35％。
[0213]
m.p.188-189℃,[α]
d25
＝-79.7(c＝0.31,chcl3).1h nmr(500mhz,cdcl3):δ(ppm)7.84(d,j＝8.5hz,2h),7.20(t,j＝8.0hz,2h),7.15(d,j＝8.0hz,2h),6.89(d,j＝8.0hz,2h),6.78(d,j＝7.5hz,2h),6.72(br,s,2h),4.16(d,j＝14.0hz,2h),3.89-3.88(m,2h),3.81(d,j＝14.0hz,2h),3.13(br,s,2h),2.59-2.57(m,2h),2.40(d,j＝13.5hz,2h),2.20(d,j＝12.0hz,2h),1.90-1.79(m,6h),1.51-1.48(m,2h),1.35-1.26(m,4h)；
13
c nmr(125mhz,cdcl3):δ(ppm)156.2,143.5,138.4,136.3,127.7,127.0,120.9,113.7,106.9,61.2,56.1,52.1,32.2,31.3,25.7,25.1.hrms-esi exact mass calcd.for c
32h39n6+
([m+h]
+
)理论值m/z 507.3231,实测值m/z 507.3233.
[0214]
制备实施例2：式1-2所示化合物的合成
[0215]
式1-2所示化合物的合成路径如下所示：
[0216][0217]
按照制备例1所述方法进行，不同的是：
[0218]
步骤4)中，将化合物1替换为化合物5。
[0219]
结果，得到黄色固体，式1-2所示化合物575mg，其收率为28％。
[0220]
m.p.132-134℃,[α]
d25
＝167.0(c＝0.16,chcl3).1h nmr(500mhz,cdcl3):δ(ppm)7.93(d,j＝8.0hz,2h),7.69(d,j＝7.5hz,4h),7.42(d,j＝5.5hz,2h),7.31(t,j＝7.5hz,4h),7.24-7.19(m,4h),7.08(t,j＝8.0hz,2h),6.96(d,j＝8.0hz,2h),6.24(d,j＝7.5hz,2h),5.13(d,j＝5.5hz,2h),4.32(d,j＝15.5hz,2h),4.08(d,j＝15.5hz,2h),3.05(br,s,2h),2.52(d,j＝8.5hz,2h),2.19(d,j＝12.5hz,2h),1.73(d,j＝7.5hz,2h),1.21-1.07(m,4h)；
13
c nmr(125mhz,cdcl3):δ(ppm)157.3,143.6,141.7,138.1,136.2,128.8,127.5,127.2,126.9,126.9,121.3,114.5,106.8,63.7,60.3,51.5,30.9,25.0.hrms-esi exact mass calcd.for c
40h41n6+
([m+h]
+
)理论值m/z 605.3387,实测值m/z 605.3373.
[0221]
制备实施例3：式1-3所示化合物的合成
[0222]
式1-3所示化合物的合成路径如下所示：
[0223][0224]
具体地，按照制备例1所述方法进行，不同的是：
[0225]
步骤4)中，将化合物1替换为化合物6。
[0226]
结果，得到黄色固体，式1-3所示化合物251mg，其收率为38％。
[0227]
m.p.271-272℃,[α]
d25
＝-198.8(c＝0.16,chcl3).1h nmr(500mhz,cdcl3):δ(ppm)7.96(d,j＝8.5hz,2h),7.34(t,j＝7.8hz,2h),7.24(d,j＝8.0hz,2h),7.04(d,j＝8.5hz,2h),6.76(d,j＝7.5hz,2h),6.71(s,2h),4.25(d,j＝14.0hz,2h),3.95(d,j＝14.5hz,2h),3.71(d,j＝2.5hz,4h),3.01(br,s,2h),2.44(d,j＝8.5hz,2h),2.24(d,j＝12.5hz,2h),1.76(d,j＝7.5hz,2h),1.28-1.20(m,2h),1.16-1.09(m,2h)；
13
c nmr(125mhz,cdcl3):δ(ppm)156.9,144.0,138.1,136.3,127.6,127.2,121.5,114.2,105.0,60.6,51.9,41.6,30.8,25.2.hrms-esi exact mass calcd.for c
28h33n6+
([m+h]
+
)理论值m/z 453.2761,实测值m/z 453.2760.
[0228]
制备实施例4：式1-4所示化合物的合成
[0229]
式1-4所示化合物的合成路径如下所示：
[0230][0231]
具体地，按照制备例1所述方法进行，不同的是：
[0232]
步骤4)中，将化合物1替换为化合物7。
[0233]
结果，得到黄色固体，式1-4所示化合物176mg，其收率为31％。
[0234]
m.p.242-243℃,[α]
d25
＝83.6(c＝0.16,chcl3).1h nmr(500mhz,cdcl3):δ(ppm)7.94(d,j＝8.5hz,2h),7.33(t,j＝7.8hz,2h),7.13(d,j＝8.0hz,2h),7.02(d,j＝8.0hz,2h),6.80(br,s,2h),6.78(d,j＝7.5hz,2h),3.87(d,j＝13.5hz,2h),3.69(d,j＝7.5hz,2h),3.63(d,j＝13.5hz,2h),2.66(d,j＝13.0hz,2h),2.52(br,s,2h),2.16(d,j＝13.0hz,2h),2.06(d,j＝8.0hz,2h),1.91(d,j＝8.0hz,2h),1.74(d,j＝8.5hz,2h),1.61-1.49(m,4h),1.27-1.21(m,2h),1.04-0.97(m,2h)；
13
c nmr(125mhz,cdcl3):δ(ppm)156.9,143.8,139.0,136.2,127.6,127.1,121.7,114.0,105.4,58.4,57.3,51.4,32.3,31.4,25.3,24.9.hrms-esi exact mass calcd.for c
32h39n6+
([m+h]
+
)理论值m/z 507.3231,实测值m/z 507.3229.
[0235]
制备实施例5：式1-5所示化合物的合成
[0236]
式1-5所示化合物的合成路径如下所示：
[0237][0238]
具体地，按照制备例1所述方法进行，不同的是：
[0239]
步骤1)中，将化合物1替换为化合物5；
[0240]
步骤2)得到化合物8；步骤3)得到化合物9；
[0241]
步骤4)中，将化合物1替换为化合物5。
[0242]
结果，得到淡黄色固体，式1-5所示化合物67mg，其收率为4％。
[0243]
m.p.128-129℃,[α]
d25
＝352.7(c＝0.11,chcl3).1h nmr(500mhz,cdcl3):δ(ppm)8.02(d,j＝8.5hz,2h),7.69(t,j＝8.5hz,2h),7.49(d,j＝9.5hz,2h),7.32-7.24(m,10h),7.12(s,10h),6.96-6.89(m,4h),6.38(d,j＝7.5hz,2h),5.25(d,j＝9.5hz,2h),4.88(s,2h),3.66(d,j＝13.0hz,2h),3.46(d,j＝13.0hz,2h),2.93(br,s,2h)；
13
c nmr(125mhz,cdcl3):δ(ppm)160.0,144.2,143.0,140.4,138.5,137.0,128.6,128.6,128.4,127.3,127.2,127.2,127.0,126.7,119.8,115.7,112.1,65.5,64.6,49.8.hrms-esi exact mass calcd.for c
48h43n6+
([m+h]
+
)理论值m/z 703.3544,实测值m/z 703.3532.
[0244]
实施例1
[0245]
在5ml的棕色反应瓶中加入外消旋烯丙醇(α-乙烯基苯甲醇，0.3mmol)、烷基胺(n-苯基哌嗪0.1mmol)、五羰基合溴化锰(0.002mmol)、式1-2所示化合物(0.002mmol)、磷酸钾(0.04mmol，40mol％)和异丙醇(2ml)，在手套箱(氮气氛围)内，在40℃下搅拌反应24小时。
[0246]
之后利用柱层析法对反应产物进行分离纯化，得到结构式如下的手性γ-氨基醇，
[0247]
m.p.106-107℃,[α]
d25
＝-50.7(c＝0.75,chcl3)；1h nmr(400mhz,cdcl3):δ(ppm)7.39-7.33(m,4h),7.29-7.23(m,3h),6.93(d,j＝8.0hz,2h),6.87(t,j＝7.2hz,1h),4.96(t,j＝5.8hz,1h),3.24(t,j＝5.0hz,4h),2.81-2.60(m,6h),1.93-1.88(m,2h)；
13
c nmr(100mhz,cdcl3):δ(ppm)151.2,144.9,129.3,128.4,127.1,125.7,120.1,116.4,75.6,57.2,53.4,49.4,33.9.hrms-esi exact mass calcd.for c
19h25
on
2+
([m+h]
+
)理论值m/z 297.1961,实测值m/z 297.1956.
[0248]
其收率为97％，ee值为90％。
[0249]
实施例2
[0250]
在5ml的棕色反应瓶中加入外消旋烯丙醇(α-乙烯基-(3-苯并噻吩基)甲醇，0.3mmol)、烷基胺(1-(2-甲氧基苯基)-哌嗪0.1mmol)、五羰基合溴化锰(0.004mmol)、式1-2所示化合物(0.004mmol)、磷酸钾(0.04mmol，40mol％)和异丙醇(2ml)，在手套箱(氮气氛围)内，在40℃下搅拌反应96小时。
[0251]
之后利用柱层析法对反应产物进行分离纯化，得到结构式如下的手性γ-氨基醇，
[0252]
[α]
d25
＝-63.6(c＝0.85,chcl3)；1h nmr(400mhz,cdcl3):δ(ppm)7.87(d,j＝8.0hz,1h),7.82(d,j＝7.6hz,1h),7.45(s,1h),7.39-7.32(m,2h),7.05-6.87(m,4h),5.36(t,j＝5.4hz,1h),3.88(s,3h),3.17-2.70(m,10h),2.21-2.02(m,2h)；
13
c nmr(100mhz,cdcl3):δ(ppm)152.4,141.2,141.1,140.0,137.3,124.3,124.0,123.3,123.1,122.1,
121.8,121.2,118.4,111.3,71.7,57.2,55.5,53.6,50.8,31.6.hrms-esi exact mass calcd.for c
22h27
o2n2s
+
([m+h]
+
)理论值m/z 383.1788,实测值m/z 383.1791.
[0253]
其收率为99％，ee值为90％。
[0254]
实施例3～11
[0255]
按照实施例1所述方法进行，不同的是，
[0256]
采用的n6手性环状化合物和碱的种类不同，并且采用0.005mmol的五羰基合溴化锰以及0.005mmol的n6手性环状化合物，同时为了区分不同结构的n6手性环状化合物的反应活性差异，将反应时间控制为10小时。
[0257]
具体内容以及对应的手性γ-氨基醇收率和ee值如表1所示。
[0258]
表1
[0259]
实施例n6手性环状化合物碱核磁收率ee值31-1k2co34％89％41-1t-buok54％89％51-1koh52％89％61-1net3《5％-71-1k3po4》99％89％81-2k3po4》99％90％91-3k3po473％89％101-4k3po464％91％111-5k3po412％42％
[0260]
实施例12-26
[0261]
按照实施例1的方法进行，不同的是：
[0262]
采用的外消旋烯丙醇的种类不同，具体外消旋烯丙醇的种类以及对应的手性γ-氨基醇收率和ee值如表2所示。
[0263]
表2
[0264]
[0265][0266]
实施例12制备得到的化合物的波谱数据为：
[0267]
[α]
d25
＝-46.6(c＝0.73,chcl3)；1h nmr(400mhz,cdcl3):δ(ppm)7.29-7.25(m,4h),7.16(d,j＝7.6hz,2h),6.93(d,j＝8.4hz,2h),6.87(t,j＝7.4hz,1h),4.93(t,j＝5.8hz,1h),3.25(t,j＝5.0hz,4h),2.82-2.60(m,6h),2.34(s,3h),1.91-1.87(m,2h)；
13
c nmr(100mhz,cdcl3):δ(ppm)151.2,142.0,136.7,129.3,129.1,125.6,120.2,116.4,75.5,57.3,53.4,49.4,33.9,21.2.hrms-esi exact mass calcd.for c
20h27
on
2+
([m+h]
+
)理论值m/z 311.2118,实测值m/z 311.2125.
[0268]
实施例13制备得到的化合物的波谱数据为：
[0269]
[α]
d25
＝-39.9(c＝0.78,chcl3)；1h nmr(400mhz,cdcl3):δ(ppm)7.29-7.21(m,4h),7.16(d,j＝7.6hz,1h),7.06(d,j＝7.2hz,1h),6.93(d,j＝8.0hz,2h),6.88(t,j＝7.2hz,1h),4.92(t,j＝5.8hz,1h),3.27(t,j＝5.0hz,4h),2.86-2.64(m,6h),2.36(s,3h),1.95-1.90(m,2h)；
13
c nmr(100mhz,cdcl3):δ(ppm)151.1,144.7,138.0,129.3,128.3,127.9,126.4,122.8,120.3,116.4,75.3,57.1,53.3,49.2,33.8,21.6.hrms-esi exact mass calcd.for c
20h27
on
2+
([m+h]
+
)理论值m/z 311.2118,实测值m/z 311.2124.
[0270]
实施例14制备得到的化合物的波谱数据为：
[0271]
[α]
d25
＝-65.4(c＝0.98,chcl3)；1h nmr(400mhz,cdcl3):δ(ppm)7.56(d,j＝7.6hz,1h),7.29-7.22(m,3h),7.17-7.11(m,2h),6.93(d,j＝8.0hz,2h),6.87(t,j＝7.4hz,1h),5.14(t,j＝5.6hz,1h),3.26(t,j＝5.0hz,4h),2.85-2.62(m,6h),2.32(s,3h),1.87-1.83(m,2h)；
13
c nmr(100mhz,cdcl3):δ(ppm)151.2,142.7,134.0,130.4,129.3,126.9,126.2,125.6,120.1,116.4,72.4,57.4,53.4,49.4,32.2,19.1.hrms-esi exact mass calcd.for c
20h27
on
2+
([m+h]
+
)理论值m/z 311.2118,实测值m/z 311.2125.
[0272]
实施例15制备得到的化合物的波谱数据为：
[0273]
[α]
d25
＝-42.8(c＝0.90,chcl3)；1h nmr(400mhz,cdcl3):δ(ppm)7.31-7.25(m,4h),6.93-6.85(m,5h),4.91-4.88(m,1h),3.79(s,3h),3.24(t,j＝5.0hz,4h),2.82-2.59(m,6h),1.95-1.82(m,2h)；
13
c nmr(100mhz,cdcl3):δ(ppm)158.8,151.2,137.1,129.3,
126.8,120.1,116.4,113.8,75.2,57.2,55.4,53.3,49.3,33.9.hrms-esi exact mass calcd.for c
20h27
o2n
2+
([m+h]
+
)理论值m/z 327.2067,实测值m/z 327.2073.
[0274]
实施例16制备得到的化合物的波谱数据为：
[0275]
[α]
d25
＝-50.1(c＝0.98,chcl3)；1h nmr(400mhz,cdcl3):δ(ppm)7.46(d,j＝8.4hz,2h),7.29-7.25(m,4h),6.93(d,j＝8.0hz,2h),6.88(t,j＝7.4hz,1h),4.93-4.90(m,1h),3.24(t,j＝4.8hz,4h),2.81-2.60(m,6h),1.91-1.80(m,2h)；
13
c nmr(100mhz,cdcl3):δ(ppm)151.1,144.0,131.4,129.3,127.4,120.8,120.2,116.4,75.1,57.1,53.4,49.4,33.7.hrms-esi exact mass calcd.for c
19h24
on2br
+
([m+h]
+
)理论值m/z 375.1067,实测值m/z 375.1073.
[0276]
实施例17制备得到的化合物的波谱数据为：
[0277]
[α]
d25
＝-53.6(c＝0.85,chcl3)；1h nmr(400mhz,cdcl3):δ(ppm)7.31-7.25(m,6h),6.94-6.86(m,3h),4.93(t,j＝5.8hz,1h),3.24(t,j＝5.0hz,4h),2.81-2.60(m,6h),1.91-1.80(m,2h)；
13
c nmr(100mhz,cdcl3):δ(ppm)151.1,143.5,132.7,129.3,128.5,127.1,120.2,116.4,75.0,57.2,53.4,49.4,33.8.hrms-esi exact mass calcd.for c
19h24
on2cl
+
([m+h]
+
)理论值m/z 331.1572,实测值m/z 331.1578.
[0278]
实施例18制备得到的化合物的波谱数据为：
[0279]
[α]
d25
＝-38.1(c＝0.83,chcl3)；1h nmr(400mhz,cdcl3):δ(ppm)7.36-7.33(m,2h),7.27(t,j＝8.0hz,2h),7.03(t,j＝8.6hz,2h),6.93(d,j＝8.0hz,2h),6.88(t,j＝7.4hz,1h),4.93(t,j＝5.6hz,1h),3.24(t,j＝5.0hz,4h),2.82-2.60(m,6h),1.89-1.82(m,2h)；
13
c nmr(100mhz,cdcl3):δ(ppm)162.0(d,j
c-f
＝243.0hz),151.2,140.7(d,j
c-f
＝3.0hz),129.3,127.2(d,j
c-f
＝8.0hz),120.2,116.4,115.1(d,j
c-f
＝21.0hz),75.2,57.3,53.4,49.4,33.9.hrms-esi exact mass calcd.for c
19h24
on2f
+
([m+h]
+
)理论值m/z 315.1862,实测值m/z 315.1875.
[0280]
实施例19制备得到的化合物的波谱数据为：
[0281]
[α]
d25
＝-43.9(c＝0.93,chcl3)；1h nmr(400mhz,cdcl3):δ(ppm)7.60(d,j＝8.0hz,2h),7.50(d,j＝8.0hz,2h),7.29-7.25(m,2h),6.93(d,j＝8.0hz,2h),6.88(t,j＝7.4hz,1h),5.03-5.00(m,1h),3.26(t,j＝4.8hz,4h),2.84-2.63(m,6h),1.97-1.83(m,2h)；
13
c nmr(100mhz,cdcl3):δ(ppm)151.1,148.9,129.3(q,j
c-f
＝32.0hz),129.3,125.9,125.3(q,j
c-f
＝4.0hz),124.4(q,j
c-f
＝270.0hz),120.3,116.5,75.0,57.1,53.3,49.3,33.6.hrms-esi exact mass calcd.for c
20h24
on2f
3+
([m+h]
+
)理论值m/z 365.1835,实测值m/z 365.1843.
[0282]
实施例20制备得到的化合物的波谱数据为：
[0283]
[α]
d25
＝-48.8(c＝0.80,chcl3)；1h nmr(400mhz,cdcl3):δ(ppm)7.59(t,j＝7.0hz,1h),7.29-7.15(m,4h),7.00(t,j＝9.2hz,1h),6.93(d,j＝8.0hz,2h),6.88(t,j＝7.2hz,1h),5.27-5.25(m,1h),3.26(t,j＝4.8hz,4h),2.80-2.61(m,6h),2.04-1.84(m,2h)；
13
c nmr(100mhz,cdcl3):δ(ppm)159.6(d,j
c-f
＝243.0hz),151.2,131.9(d,j
c-f
＝13.0hz),129.3,128.5(d,j
c-f
＝8.0hz),127.4(d,j
c-f
＝4.0hz),124.2(d,j
c-f
＝4.0hz),120.2,116.4,115.2(d,j
c-f
＝22.0hz),69.8,57.1,53.3,49.4,32.2.hrms-esi exact mass calcd.for c
19h24
on2f
+
([m+h]
+
)理论值m/z 315.1867,实测值m/z 315.1873.
[0284]
实施例21制备得到的化合物的波谱数据为：
[0285]
[α]
d25
＝-44.3(c＝0.80,chcl3)；1h nmr(400mhz,cdcl3):δ(ppm)7.29-7.24(m,2h),6.99(s,2h),6.94-6.85(m,4h),4.89-4.86(m,1h),3.25(t,j＝5.0hz,4h),2.83-2.61(m,6h),2.32(s,6h),1.96-1.83(m,2h)；
13
c nmr(100mhz,cdcl3):δ(ppm)151.2,144.8,137.9,129.3,128.8,123.5,120.1,116.4,75.7,57.4,53.4,49.4,33.9,21.5.hrms-esi exact mass calcd.for c
21h29
on
2+
([m+h]
+
)理论值m/z 325.2274,实测值m/z 325.2280.
[0286]
实施例22制备得到的化合物的波谱数据为：
[0287]
[α]d25＝-54.1(c＝0.80,chcl3)；1h nmr(400mhz,cdcl3):δ(ppm)7.87-7.81(m,4h),7.48-7.42(m,3h),7.29-7.23(m,2h),6.93(d,j＝8.0hz,2h),6.88(t,j＝7.2hz,1h),5.11(t,j＝5.6hz,1h),3.26(t,j＝4.8hz,4h),2.82-2.61(m,6h),2.00-1.96(m,2h)；13c nmr(100mhz,cdcl3):δ(ppm)151.2,142.3,133.5,132.9,129.3,128.1,128.1,127.8,126.1,125.7,124.2,124.1,120.2,116.4,75.6,57.1,53.3,49.4,33.7.hrms-esi exact mass calcd.for c
23h27
on
2+
([m+h]
+
)理论值m/z 347.2118,实测值m/z 347.2125.
[0288]
实施例23制备得到的化合物的波谱数据为：
[0289]
[α]
d25
＝-68.2(c＝0.83,chcl3)；1h nmr(400mhz,cdcl3):δ(ppm)8.04(d,j＝8.0hz,1h),7.90(d,j＝7.2hz,1h),7.79(d,j＝7.6hz,2h),7.55-7.47(m,3h),7.31(t,j＝8.0hz,2h),6.97(d,j＝8.4hz,2h),6.91(t,j＝7.4hz,1h),5.77-5.75(m,1h),3.30(t,j＝4.8hz,4h),2.84-2.65(m,6h),2.19-1.99(m,2h)；
13
c nmr(100mhz,cdcl3):δ(ppm)151.2,140.2,133.9,130.3,129.3,129.1,127.6,125.9,125.6,125.4,123.1,123.0,120.1,116.4,72.3,57.2,53.4,49.4,32.7.hrms-esi exact mass calcd.for c
23h27
on
2+
([m+h]
+
)理论值m/z 347.2118,实测值m/z 347.2125.
[0290]
实施例24制备得到的化合物的波谱数据为：
[0291]
[α]
d25
＝-64.1(c＝0.78,chcl3)；1h nmr(400mhz,cdcl3):δ(ppm)7.87-7.84(m,1h),7.80-7.78(m,1h),7.43(s,1h),7.38-7.24(m,4h),6.93(d,j＝8.0hz,2h),6.88(t,j＝7.2hz,1h),5.35-5.32(m,1h),3.25(t,j＝4.8hz,4h),2.82-2.64(m,6h),2.14-1.99(m,2h)；
13
c nmr(100mhz,cdcl3):δ(ppm)151.2,141.2,139.9,137.3,129.3,124.3,124.0,123.1,122.1,121.9,120.2,116.4,71.7,57.2,53.4,49.4,31.7.hrms-esi exact mass calcd.for c
21h25
on2s
+
([m+h]
+
)理论值m/z 353.1682,实测值m/z 353.1676.
[0292]
实施例25制备得到的化合物的波谱数据为：
[0293]
[α]
d25
＝-26.5(c＝0.83,chcl3)；1h nmr(400mhz,cdcl3):δ(ppm)7.30-7.21(m,4h),7.04(d,j＝4.8hz,1h),6.92(d,j＝8.0hz,2h),6.87(t,j＝7.4hz,1h),5.04-5.01(m,1h),3.23(t,j＝4.8hz,4h),2.80-2.64(m,6h),2.01-1.90(m,2h)；
13
c nmr(100mhz,cdcl3):δ(ppm)151.2,146.5,129.3,125.9,125.7,120.2,120.1,116.4,72.3,57.1,53.4,49.4,32.9.hrms-esi exact mass calcd.for c
17h23
on2s
+
([m+h]
+
)理论值m/z 303.1526,实测值m/z 303.1531.
[0294]
实施例26制备得到的化合物的波谱数据为：
[0295]
[α]
d25
＝-15.8(c＝0.85,chcl3)；1h nmr(400mhz,cdcl3):δ(ppm)7.29-7.25(m,2h),7.22(d,j＝5.2hz,1h),6.98(t,j＝4.2hz,1h),6.92(d,j＝8.4hz,3h),6.87(t,j＝7.2hz,1h),5.21(t,j＝5.4hz,1h),3.23(t,j＝5.0hz,4h),2.81-2.63(m,6h),2.05-2.00
(m,2h)；
13
c nmr(100mhz,cdcl3):δ(ppm)151.2,149.5,129.3,126.8,123.9,122.5,120.2,116.4,72.1,56.9,53.4,49.4,33.8.hrms-esi exact mass calcd.for c
17h23
on2s
+
([m+h]
+
)理论值m/z 303.1526,实测值m/z 303.1521.
[0296]
实施例27-38
[0297]
按照实施例1的方法进行，不同的是：
[0298]
采用的烷基胺的种类不同，具体烷基胺的种类以及对应的手性γ-氨基醇收率和ee值如表3所示。
[0299]
表3
[0300][0301]
实施例27制备得到的化合物的波谱数据为：
289.2274,实测值m/z 289.2268.
[0313]
实施例33制备得到的化合物的波谱数据为：
[0314]
[α]
d25
＝-17.9(c＝0.95,chcl3)；1h nmr(400mhz,cdcl3):δ(ppm)7.38-7.23(m,5h),5.12(br,s,1h),4.97-4.93(m,1h),3.13-3.00(m,6h),2.12-1.94(m,6h)；
13
c nmr(100mhz,cdcl3):δ(ppm)144.3,128.5,127.4,125.7,72.6,54.0,53.7,35.3,23.5.hrms-esi exact mass calcd.for c
13h20
on
+
([m+h]
+
)理论值m/z 206.1539,实测值m/z 206.1535.
[0315]
实施例34制备得到的化合物的波谱数据为：
[0316]
[α]
d25
＝-26.0(c＝0.60,chcl3)；1h nmr(400mhz,cdcl3):δ(ppm)7.38-7.31(m,4h),7.27-7.22(m,1h),5.10(br,s,1h),4.93(t,j＝5.8hz,1h),2.79-2.57(m,6h),1.95-1.91(m,2h),1.75-1.70(m,4h),1.54-1.47(m,2h)；
13
c nmr(100mhz,cdcl3):δ(ppm)144.9,128.4,127.1,125.7,74.5,57.1,54.5,33.6,25.3,23.8.hrms-esi exact mass calcd.for c
14h22
on
+
([m+h]
+
)理论值m/z220.1696,实测值m/z220.1690.
[0317]
实施例35制备得到的化合物的波谱数据为：
[0318]
[α]
d25
＝-25.1(c＝0.95,chcl3).1h nmr(400mhz,cdcl3):δ(ppm)7.37-7.32(m,4h),7.26-7.23(m,1h),4.92(t,j＝5.8hz,1h),2.89-2.85(m,2h),2.78-2.73(m,6h),2.68-2.57(m,2h),1.88-1.83(m,2h)；
13
c nmr(100mhz,cdcl3):δ(ppm)144.8,128.4,127.1,125.6,75.5,57.9,55.3,33.6,28.2.hrms-esi exact mass calcd.for c
13h20
ons
+
([m+h]
+
)理论值m/z 238.1260,实测值m/z 238.1256.
[0319]
实施例36制备得到的化合物的波谱数据为：
[0320]
[α]
d25
＝-30.8(c＝1.15,chcl3)；1h nmr(400mhz,cdcl3):δ(ppm)7.38-7.32(m,4h),7.26-7.23(m,1h),4.94(t,j＝5.6hz,1h),3.75(t,j＝4.6hz,4h),2.71-2.50(m,6h),1.89-1.85(m,2h)；
13
c nmr(100mhz,cdcl3):δ(ppm)144.8,128.4,127.1,125.6,75.6,67.0,57.6,53.8,33.5.hrms-esi exact mass calcd.for c
13h20
o2n
+
([m+h]
+
)理论值m/z 222.1489,实测值m/z 222.1484.
[0321]
实施例37制备得到的化合物的波谱数据为：
[0322]
[α]
d25
＝-47.3(c＝1.15,chcl3)；1h nmr(400mhz,cdcl3):δ(ppm)7.39-7.32(m,4h),7.24(t,j＝7.0hz,1h),7.17-7.09(m,3h),7.04-7.02(m,1h),4.99-4.96(m,1h),3.78(d,j＝14.8hz,1h),3.68(d,j＝14.8hz,1h),2.97-2.70(m,6h),2.01-1.92(m,2h)；
13
c nmr(100mhz,cdcl3):δ(ppm)145.1,134.1,134.1,128.8,128.3,127.0,126.7,126.5,125.9,125.7,75.6,56.9,56.4,50.8,34.2,29.1.hrms-esi exact mass calcd.for c
18h22
on
+
([m+h]
+
)理论值m/z 268.1696,实测值m/z 268.1694.
[0323]
实施例38制备得到的化合物的波谱数据为：
[0324]
[α]
d25
＝-48.4(c＝1.20,chcl3)；1h nmr(400mhz,cdcl3):δ(ppm)7.36-7.27(m,9h),7.25-7.21(m,1h),4.92-4.89(m,1h),3.65(d,j＝12.8hz,1h),3.48(d,j＝12.8hz,1h),2.85-2.79(m,1h),2.63-2.57(m,1h),2.27(s,3h),1.95-1.85(m,2h)；
13
c nmr(100mhz,cdcl3):δ(ppm)145.0,137.6,129.3,128.6,128.2,127.5,126.9,125.6,75.7,62.8,56.5,41.8,34.5.hrms-esi exact mass calcd.for c
17h22
on
+
([m+h]
+
)理论值m/z 256.1696,实测值m/z 256.1691.
[0325]
实施例39-50
[0326]
按照实施例2的方法进行，不同的是：
[0327]
将α-乙烯基-(3-苯并噻吩基)甲醇替换为相同摩尔量的α-乙烯基-(1-萘基)甲醇并且采用的烷基胺的种类不同，具体烷基胺的种类以及对应的手性γ-氨基醇收率和ee值如表4所示。
[0328]
表4
[0329][0330]
实施例39制备得到的化合物的波谱数据为：
[0331]
[α]
d25
＝-69.5(c＝1.10,chcl3)；1h nmr(400mhz,cdcl3):δ(ppm)8.04(d,j＝
8.0hz,1h),7.89(d,j＝8.0hz,1h),7.79(d,j＝7.6hz,2h),7.55-7.47(m,3h),7.11(d,j＝8.4hz,2h),6.88(d,j＝8.4hz,2h),5.76(d,j＝6.4hz,1h),3.27-3.25(m,4h),2.85-2.67(m,6h),2.31(s,3h),2.19-2.04(m,2h)；
13
c nmr(100mhz,cdcl3):δ(ppm)149.1,140.2,133.9,130.3,129.8,129.7,129.0,127.6,125.9,125.6,125.4,123.1,123.0,116.7,72.3,57.2,53.4,49.9,32.7,20.6.hrms-esi exact mass calcd.for c
24h29
on
2+
([m+h]
+
)理论值m/z 361.2274,实测值m/z 361.2274.
[0332]
实施例40制备得到的化合物的波谱数据为：
[0333]
[α]
d25
＝-61.9(c＝1.13,chcl3)；1h nmr(400mhz,cdcl3):δ(ppm)8.04(d,j＝8.0hz,1h),7.90-7.88(m,1h),7.79(d,j＝7.6hz,2h),7.55-7.47(m,3h),7.19(t,j＝7.6hz,1h),6.79-6.72(m,3h),5.77-5.75(m,1h),3.30(t,j＝4.8hz,4h),2.86-2.65(m,6h),2.35(s,3h),2.20-2.00(m,2h)；
13
c nmr(100mhz,cdcl3):δ(ppm)151.3,140.2,139.0,133.9,130.3,129.1,129.1,127.6,125.9,125.6,125.4,123.1,123.0,121.1,117.3,113.6,72.3,57.2,53.5,49.5,32.7,21.9.hrms-esi exact mass calcd.for c
24h29
on
2+
([m+h]
+
)理论值m/z 361.2274,实测值m/z 361.2273.
[0334]
实施例41制备得到的化合物的波谱数据为：
[0335]
[α]
d25
＝-90.2(c＝0.98,chcl3)；1h nmr(400mhz,cdcl3):δ(ppm)8.05(d,j＝8.0hz,1h),7.91-7.89(m,1h),7.80(t,j＝7.6hz,2h),7.56-7.47(m,3h),7.22-7.20(m,2h),7.09-7.01(m,2h),5.79-5.77(m,1h),3.06(t,j＝4.6hz,4h),2.88-2.69(m,6h),2.34(s,3h),2.21-2.00(m,2h)；
13
c nmr(100mhz,cdcl3):δ(ppm)151.3,140.3,133.9,132.7,131.2,130.3,129.0,127.6,126.8,125.9,125.6,125.4,123.5,123.1,123.0,119.3,72.4,57.3,53.9,51.9,32.6,18.0.hrms-esi exact mass calcd.for c
24h29
on
2+
([m+h]
+
)理论值m/z 361.2274,实测值m/z 361.2274.
[0336]
实施例42制备得到的化合物的波谱数据为：
[0337]
[α]
d25
＝-77.2(c＝0.93,chcl3)；1h nmr(400mhz,cdcl3):δ(ppm)8.04(d,j＝8.0hz,1h),7.90-7.87(m,1h),7.79(t,j＝6.6hz,2h),7.54-7.46(m,3h),7.06-6.93(m,3h),6.89(d,j＝8.0hz,1h),5.77(d,j＝5.6hz,1h),3.88(s,3h),3.20(br,s,4h),2.87-2.67(m,6h),2.18-1.99(m,2h)；
13
c nmr(100mhz,cdcl3):δ(ppm)152.4,141.1,140.3,133.9,130.3,129.0,127.6,125.9,125.6,125.4,123.3,123.1,123.0,121.2,118.5,111.4,72.5,57.3,55.5,53.7,50.8,32.6.hrms-esi exact mass calcd.for c
24h29
o2n
2+
([m+h]
+
)理论值m/z 377.2224,实测值m/z 377.2216.
[0338]
实施例43制备得到的化合物的波谱数据为：
[0339]
[α]
d25
＝-48.4(c＝1.13,chcl3)；1h nmr(400mhz,cdcl3):δ(ppm)8.32(d,j＝4.8hz,2h),8.02(d,j＝8.0hz,1h),7.89-7.86(m,1h),7.79-7.76(m,2h),7.54-7.45(m,3h),6.50(t,j＝4.6hz,1h),5.77-5.74(m,1h),3.94(t,j＝4.8hz,4h),2.83-2.59(m,6h),2.19-1.99(m,2h)；
13
c nmr(100mhz,cdcl3):δ(ppm)161.7,157.9,140.2,133.9,130.3,129.1,127.6,125.9,125.7,125.4,123.0,123.0,110.2,72.2,57.3,53.3,43.8,32.7.hrms-esi exact mass calcd.for c
21h25
on
4+
([m+h]
+
)理论值m/z 349.2023,实测值m/z 349.2021.
[0340]
实施例44制备得到的化合物的波谱数据为：
[0341]
[α]
d25
＝-66.0(c＝1.30,chcl3)；1h nmr(400mhz,cdcl3):δ(ppm)8.00(d,j＝7.6hz,1h),7.87-7.85(m,1h),7.75(t,j＝6.4hz,2h),7.51-7.44(m,3h),5.71-5.68(m,1h),2.77-2.51(m,11h),2.12-1.84(m,4h),1.75-1.44(m,6h)；
13
c nmr(100mhz,cdcl3):δ(ppm)140.3,133.9,130.3,129.0,127.5,125.9,125.6,125.4,123.0,123.0,72.2,67.6,57.0,53.0,52.3,32.6,30.3,24.2.hrms-esi exact mass calcd.for c
22h31
on
2+
([m+h]
+
)理论值m/z 339.2431,实测值m/z 339.2430.
[0342]
实施例45制备得到的化合物的波谱数据为：
[0343]
[α]
d25
＝-53.0(c＝0.58,chcl3)；1h nmr(400mhz,cdcl3):δ(ppm)8.02(d,j＝8.0hz,1h),7.85-7.83(m,1h),7.74(d,j＝8.0hz,1h),7.69(d,j＝6.8hz,1h),7.50-7.42(m,3h),5.71(d,j＝7.6hz,1h),3.17-3.07(m,6h),2.29-2.13(m,2h),1.97(s,4h)；
13
c nmr(100mhz,cdcl3):δ(ppm)139.4,133.8,130.1,129.0,128.0,126.3,125.6,125.6,123.2,123.1,67.8,53.9,53.3,34.1,23.3.hrms-esi exact mass calcd.for c
17h22
on
+
([m+h]
+
)理论值m/z 256.1696,实测值m/z 256.1694.
[0344]
实施例46制备得到的化合物的波谱数据为：
[0345]
[α]
d25
＝-47.7(c＝0.65,chcl3)；1h nmr(400mhz,cdcl3):δ(ppm)8.01(d,j＝8.0hz,1h),7.82(d,j＝8.0hz,1h),7.73-7.68(m,2h),7.49-7.40(m,3h),5.68(d,j＝6.0hz,1h),3.02-2.84(m,6h),2.24-2.15(m,2h),1.82(s,4h),1.50(s,2h)；
13
c nmr(100mhz,cdcl3):δ(ppm)139.8,133.9,130.2,129.0,127.8,126.2,125.6,125.5,123.1,123.1,69.8,56.4,54.1,32.3,24.3.23.2.hrms-esi exact mass calcd.for c
18h24
on
+
([m+h]
+
)理论值m/z 270.1852,实测值m/z 270.1851.
[0346]
实施例47制备得到的化合物的波谱数据为：
[0347]
[α]
d25
＝-61.3(c＝0.75,chcl3)；1h nmr(400mhz,cdcl3):δ(ppm)7.99(d,j＝8.0hz,1h),7.88-7.86(m,1h),7.75(t,j＝9.0hz,2h),7.52-7.45(m,3h),5.71(d,j＝6.4hz,1h),2.92-2.61(m,10h),2.13-1.94(m,2h)；
13
c nmr(100mhz,cdcl3):δ(ppm)140.1,133.9,130.2,129.1,127.6,125.9,125.6,125.4,123.0,122.9,72.2,58.0,55.4,32.5,28.1.hrms-esi exact mass calcd.for c
17h22
ons
+
([m+h]
+
)理论值m/z 288.1417,实测值m/z 288.1413.
[0348]
实施例48制备得到的化合物的波谱数据为：
[0349]
[α]
d25
＝-69.9(c＝0.70,chcl3)；1h nmr(400mhz,cdcl3):δ(ppm)8.00(d,j＝7.6hz,1h),7.89-7.86(m,1h),7.76(t,j＝7.6hz,2h),7.52-7.45(m,3h),5.74-5.72(m,1h),3.80(t,j＝4.6hz,4h),2.78-2.57(m,6h),2.15-1.95(m,2h)；
13
c nmr(100mhz,cdcl3):δ(ppm)140.2,133.9,130.3,129.1,127.6,125.9,125.6,125.4,123.0,123.0,72.4,67.1,57.7,53.9,32.4.hrms-esi exact mass calcd.for c
17h22
o2n
+
([m+h]
+
)理论值m/z 272.1645,实测值m/z 272.1641.
[0350]
实施例49制备得到的化合物的波谱数据为：
[0351]
[α]
d25
＝-60.7(c＝1.08,chcl3)；1h nmr(400mhz,cdcl3):δ(ppm)8.04(d,j＝7.6hz,1h),7.91-7.88(m,1h),7.79(d,j＝7.6hz,2h),7.55-7.47(m,3h),7.21-7.08(m,4h),5.80-5.77(m,1h),3.84(d,j＝14.8hz,1h),3.76(d,j＝14.8hz,1h),3.04-2.76(m,6h),2.27-2.05(m,2h)；
13
c nmr(100mhz,cdcl3):δ(ppm)140.4,134.1,134.1,133.9,130.3,
129.0,128.8,127.5,126.7,126.5,125.9,125.9,125.7,125.4,123.1,123.1,72.3,56.9,56.4,50.8,33.0,29.1.hrms-esi exact mass calcd.for c
22h24
on
+
([m+h]
+
)理论值m/z 318.1852,实测值m/z 318.1846.
[0352]
实施例50制备得到的化合物的波谱数据为：
[0353]
[α]
d25
＝-96.7(c＝0.68,chcl3)；1h nmr(400mhz,cdcl3):δ(ppm)8.00-7.98(m,1h),7.88-7.85(m,1h),7.75(t,j＝7.4hz,2h),7.51-7.31(m,8h),5.72-5.70(m,1h),3.70(d,j＝12.8hz,1h),3.56(d,j＝12.8hz,1h),2.91-2.85(m,1h),2.69-2.63(m,1h),2.34(s,3h),2.18-1.97(m,2h)；
13
c nmr(100mhz,cdcl3):δ(ppm)140.4,137.8,133.9,130.3,129.5,129.0,128.7,127.6,127.5,125.8,125.7,125.3,123.1,123.1,72.6,63.0,56.6,42.0,33.4.hrms-esi exact mass calcd.for c
21h24
on
+
([m+h]
+
)理论值m/z 306.1852,实测值m/z 306.1848.
[0354]
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于此。在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，包括各个技术特征以任何其它的合适方式进行组合，这些简单变型和组合同样应当视为本发明所公开的内容，均属于本发明的保护范围。

技术特征：
1.一种n6手性环状化合物，其特征在于，所述化合物为具有式ⅰ所示结构的化合物或其对映异构体、消旋体、非对映异构体或盐，其中，r1、r2、r3、r4各自独立地选自氢、苯基、取代苯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、1-萘基、2-萘基、c1～10的直链或支链烷基，所述取代苯基上的取代基选自卤素、c1～10的直链或支链烷基和c1～10的直链或支链烷氧基中的一种或多种；r1、r2、r3、r4可以相同或不同；或者，r1和r2以及r3和r4可各自合并成c3～7的脂肪环或经取代的c3～7的脂肪环，所述经取代的c3～7的脂肪环上的取代基选自苯基、苄基、1-萘基、2-萘基、c1～10的直链或支链烷基和c1～10的直链支链烷氧基中的一种或多种；r5、r6各自独立地选自卤素、硝基、羟基、乙酰氨基、c1～10的直链或支链烷基、c1～10的直链或支链烷氧基、取代或未取代的c6～20的芳基、取代或未取代的c7～21的芳苄基，所述取代的c6～20的芳基和取代的c7-21的芳苄基的取代基各自独立地选自氢、卤素、硝基、甲基、甲氧基、三氟甲基、羟基和乙酰氨基中的一种或多种；r5、r6可以相同或不同；m为0～2的整数，n为0～3的整数。2.根据权利要求1所述的化合物，其中，所述r1、r2、r3、r4各自独立地选自氢、苯基、取代苯基以及c1～6的直链或支链烷基，所述取代苯基上的取代基选自氟、氯、c1-3的直链烷基和c1～3的直链烷氧基中的一种或多种；或者，所述r1和r2、所述r3和r4可各自合并成c4～6的脂肪环；优选地，所述r1、r2、r3、r4各自独立地选自氢或苯基，或者所述r1和r2、所述r3和r4可各自合并成c4～6的脂肪环；优选地，所述r5、r6各自独立地选自氟、氯、硝基、羟基、乙酰氨基、c1～6的直链或支链烷基、c1～6的直链或支链烷氧基；更优选地，所述r5、r6各自独立地选自氟、氯或c1～3的直链烷基；优选地，m为0，n为0。3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中，所述化合物为具有以下结构的化合物中的任意一种：
4.权利要求1～3中任意一项所述的n6手性环状化合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：1)在第一有机溶剂和还原剂的存在下，将式1所示的二胺化合物与式2所示的醛在还原胺化条件下进行还原胺化反应，得到式3所示化合物；2)在第二有机溶剂存在下，将式3所示的化合物与式4所示的醛在缩合反应条件下进行缩合反应，得到式5所示的化合物；3)在第三有机溶剂、催化剂、配体和第一碱的存在下，将式5所示的化合物与式6所示的二胺化合物在偶联反应条件下进行偶联反应，制备得到式ⅰ所示化合物，其中，式1～6和式ⅰ中，r1～r6的含义如权利要求1～3所述；r7为氢、c1～10的直链或支链烷基、苯基、取代苯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基或苄基，其中所述取代苯基上的取代基选自c1～10的直链或支链烷基和c1～10的直链或支链烷氧基中的一种或多种，所述取代基的数量为1～5个；x为卤素或三氟甲烷磺酸基；m为0～2的整数，n为0～3的整数。5.根据权利要求4所述的制备方法，其中，步骤1)中，所述第一有机溶剂为二氯甲烷、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、正丁醇、叔丁醇、特戊醇、四氢呋喃、甲苯、二甲苯、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、乙醚、1,4-二氧六环、n,n-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、氯仿、1,2-二氯乙烷、乙酸乙酯、正庚烷、正己烷和正戊烷中的一种或多种；
优选地，所述第一有机溶剂为二氯甲烷、甲苯、甲醇和乙醇中的一种或多种；优选地，所述还原剂为氢化铝锂、硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠和氰基硼氢化钠中的一种或多种；更优选地，所述还原剂为硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠和氰基硼氢化钠中的一种或多种；优选地，式1所示的二胺化合物与式2所示的醛以及所述还原剂的摩尔比为1:2～5:2～10；更优选地，式1所示的二胺化合物与式2所示的醛以及还原剂的摩尔比为1:2～3:4～5；优选地，相对于1g式1所示的二胺化合物，所述第一有机溶剂的用量为50～100ml；更优选地，相对于1g式1所示的二胺化合物，所述第一有机溶剂的用量为60～80ml；优选地，所述还原胺化条件包括：温度为-20～120℃，反应时间为1～5h；更优选地，所述还原胺化条件包括：温度为20～60℃，反应时间为2～4h；优选地，步骤1)所述反应在第一酸的存在下进行；优选地，所述第一酸为甲酸、乙酸、碳酸和对甲苯磺酸中的一种或多种；优选地，所述第一酸与所述第一有机溶剂的体积比为1:50～1000；更优选地，所述第一酸与所述第一有机溶剂的体积比为1:50～200；优选地，步骤1)所述反应在第一吸水剂的存在下进行，所述第一吸水剂为分子筛和/或无水硫酸钠。6.根据权利要求4或5所述的制备方法，其中，步骤2)中，所述第二有机溶剂为乙醚、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、正丁醇、叔丁醇、特戊醇、四氢呋喃、甲苯、二甲苯、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、1,4-二氧六环、n,n-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、乙酸乙酯、正庚烷、正己烷和正戊烷中一种或多种；优选地，所述第二有机溶剂为乙醚、四氢呋喃和二氯甲烷中的一种或多种；优选地，相对于1g式3所示的化合物，所述第二有机溶剂的用量为10～50ml；更优选地，相对于1g式3所示的化合物，所述第二有机溶剂的用量为10～30ml；优选地，式3所示的化合物与式4所示的醛的摩尔比为1:1～5；更优选地，式3所示的化合物与式4所示的醛的摩尔比为1:1～4；优选地，所述缩合反应条件包括：反应温度为-20～120℃，反应时间为1～48h；更优选地，所述缩合反应条件包括：反应温度为10～50℃，反应时间为6～12h；优选地，步骤2)所述反应在第二吸水剂的存在下进行，所述第二吸水剂为分子筛和/或无水硫酸钠。7.根据权利要求4～6中任意一项所述的方法，其中，步骤3)中，所述第三有机溶剂为甲苯、乙醚、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、正丁醇、叔丁醇、特戊醇、四氢呋喃、甲苯、二甲苯、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、1,4-二氧六环、n,n-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、乙酸乙酯、正庚烷、正己烷和正戊烷中的一种或多种；优选地，所示第三有机溶剂为甲苯、二甲苯和1,4-二氧六环中的一种或多种；优选地，所述催化剂为过渡金属盐和/或过渡金属氧化物；更优选地，所述催化剂为pd2(dba)3、pd(dba)2、pd(pph3)4、pd(pph3)2cl2、pdcl2、pd(oac)2、pdcl2(dffp)、(
t
bu3p)2pd、(pcy3)2pd、pd(pcy3)2cl2、pd-xphos、pd-t
buxphosg3、cubr、
cui、cu2o、cu(acac)2和cu(otf)2中的一种或多种；进一步优选地，所述催化剂为pd2(dba)3、pd(dba)2、pd-xphos和pd-t
buxphosg3中的一种或多种；优选地，所述配体为binap、cyclohexyl johnphos、davephos、xphos,、sphos、mephos、ruphos、brettphos、phdavephos、tbuxphos、johnphos、trixiephos、rockphos、cphos、jackiephos、tbumephos、联吡啶、邻菲罗啉、btmpo、bpmpo、bn(mnbo)、bfmo、btmo、bhmpo、bppo和dbo中的一种或者多种；更优选地，所述配体为binap、xphos和brettphos中的一种或多种；优选地，所述第一碱为叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇锂、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铷、氢氧化铯、氢氧化钡、磷酸钠、磷酸钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氟化钠、氟化钾、氟化铯、lhmds、三乙胺、n,n-二异丙基乙二胺和dbu中的一种或多种；更优选地，所述第一碱为叔丁醇钠、叔丁醇钾和lhmds中的一种或多种；优选地，式5所示的化合物、式6所示的二胺化合物、催化剂、配体和第一碱的摩尔比为1:1～5:0.001～0.2:0.002～0.4:3～6；更优选地，式5所示的化合物、式6所示的二胺化合物、催化剂、配体和第一碱的摩尔比为1:1～2:0.02～0.1:0.1～0.2:3～4；优选地，相对于1g式5所示的化合物，所述第三有机溶剂的用量为10～100ml；更优选地，相对于1g式5所示的化合物，所述第三有机溶剂的用量为20～50ml；优选地，所述偶联反应的反应条件包括：反应温度为-20～120℃，反应时间为1～48h；更优选地，所述偶联反应的反应条件包括：反应温度为30～100℃，反应时间为12～36h；优选地，所述步骤3)还包括：所述偶联反应后，进一步在第二酸的存在下进行脱保护反应；优选地，所述第二酸为盐酸、硫酸、甲酸、乙酸、碳酸和三氟乙酸中的一种或多种；更优选地，所述第二酸为盐酸、甲酸和乙酸中的一种或多种；优选地，式5所示的化合物和所述第二酸的摩尔比为1:1～5；更优选地，式5所示的化合物和所述第二酸的摩尔比为1:1～3；优选地，步骤3)所述反应在第三吸水剂的存在下进行，所述第三吸水剂为分子筛。8.一种手性γ-氨基醇的制备方法，其特征在于，该方法包括：在第四溶剂、第二碱和催化剂组合物存在下，使外消旋烯丙醇和烷基胺进行反应的步骤，其中，所述催化剂组合物包括权利要求1～3中任意一项所述的n6手性环状化合物和锰前体化合物，或者所述催化剂组合物包括权利要求1～3中任意一项所述的n6手性环状化合物与锰前体化合物形成的配合物。9.根据权利要求8所述的制备方法，其中，所述外消旋烯丙醇具有如下式ⅱ所示的结构：
其中，r8为苯基、取代苯基、噻吩基、吡啶基、呋喃基、1-萘基、2-萘基或苯并噻吩，所述取代苯基上的取代基为卤素、三氟甲基、c1～3的直链烷基和c1～3的直链烷氧基中的一种或多种；优选地，所述取代苯基上的取代基为氟、氯、溴、三氟甲基、甲基和甲氧基中的一种或多种；优选地，所述r8为苯基、取代苯基、噻吩基、1-萘基、2-萘基或苯并噻吩；所述取代基的个数为1～5个；优选地，所述取代基的个数为1或2个；优选地，所述烷基胺可以为环状胺或脂肪胺，所述烷基胺具有式ⅲ所示的结构：nhr
g
r
10
式iii优选地，所述烷基胺为环状胺，r9和r
10
可合并成吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、哌嗪基衍生物、吡咯基、哌啶基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、脯氨酸酯基、诺氟沙星、沃替西汀或阿莫沙平；更优选地，所述烷基胺为环状胺，r9和r
10
可合并成吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、哌嗪基衍生物、吡咯基或哌啶基；优选地，所述烷基胺为脂肪胺，r9为苯基、苄基、c1～c4的烷基中的任意一种，r
10
为卤素、c1～c4烷基、c1～c4烷氧基中的任意一种；优选地，所述外消旋烯丙醇、所述烷基胺和以所述的n6手性环状化合物计的催化剂组合物的摩尔比为1～10:1:0.01～0.2；更优选地，所述外消旋烯丙醇、所述烷基胺和以所述的n6手性环状化合物计的所述催化剂组合物的摩尔比为1～5:1:0.02～0.08；优选地，所述外消旋烯丙醇与所述第二碱的摩尔比为1:0.05～2.0；更优选地，所述外消旋烯丙醇与所述第二碱的摩尔比为1:0.1～0.4；优选地，所述第四溶剂的用量使得所述第四溶剂中所述第二碱的浓度为0.001～10mol/l；更优选地，所述第四溶剂的用量使得所述第四溶剂中所述第二碱的浓度为0.01～1mol/l；优选地，所述第二碱为叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇锂、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铷、氢氧化铯、氢氧化钡、磷酸钠、磷酸钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氟化钠、氟化钾、氟化铯、三乙胺、n,n-二异丙基乙二胺和dbu中的一种或多种；更优选地，所述第二碱为磷酸钾、叔丁醇钾和磷酸钠中的一种或多种；进一步优选地，所述第二碱为磷酸钾；优选地，所述第四溶剂为水、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、正丁醇、叔丁醇、特戊醇、四氢呋喃、甲苯、二甲苯、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、乙醚、1,4-二氧六环、n,n-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、乙酸乙酯正庚烷、正己烷和正戊烷中的一种或多种；更优选地，所述第四溶剂为异丙醇、甲苯和水中的一种或多种；优选地，所述外消旋烯丙醇和烷基胺的反应条件包括：反应温度为0～100℃，反应时间
为1～120h；更优选地，所述外消旋烯丙醇和烷基胺的反应条件包括：反应温度为20～60℃，反应时间为10～100h；优选地，所述催化剂组合物中所述的n6手性环状化合物和锰前体化合物的摩尔比为1～2:1；优选地，所述配合物的制备方法包括：在第五有机溶剂存在下，将所述n6手性环状化合物与所述锰前体化合物以1～2:1的摩尔比在-20～120℃下反应0.5～24小时；优选地，所述锰前体化合物为mn(co)5br和/或mn2(co)
10
；优选地，所述第五有机溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、正丁醇、叔丁醇、特戊醇、四氢呋喃、甲苯、二甲苯、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、乙醚、1,4-二氧六环、n,n-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、乙酸乙酯、正庚烷、正己烷和正戊烷中一种或多种。10.权利要求1～3中任意一项所述n6手性环状化合物在制备手性γ-氨基醇中的应用。

技术总结
本发明涉及化学催化领域，公开了一种N6手性环状化合物及其制备方法和应用。所述化合物为具有以下式Ⅰ所示结构的化合物或其对映异构体、消旋体、非对映异构体或盐。所述N6手性环状化合物具有丰富的配位位点和非共价弱相互作用位点，合成方法简单，应用于手性γ-氨基醇的制备时，反应条件温和、化学选择性和对映选择性优异，能够大幅提高手性γ-氨基醇的收率。氨基醇的收率。氨基醇的收率。


技术研发人员：范青华 李发举 何艳梅
受保护的技术使用者：中国科学院化学研究所
技术研发日：2022.02.18
技术公布日：2023/8/31