一种紫杉醇衍生物注射液及其应用

1.本发明属于医药技术领域，具体涉及一种紫杉醇衍生物注射液及其应用。


背景技术：

2.紫杉醇(paclitaxel)，一种优良的天然抗肿瘤药物，目前已被fda批准应用于乳腺癌、卵巢癌、非小细胞肺癌等恶性肿瘤的治疗。紫杉醇结构复杂，水中溶解度仅为0.25μg/ml，严重限制了其临床应用。市售紫杉醇制剂普遍采用静脉滴注的方式，其使用辅料提高紫杉醇的水中溶解度，但易导致不良反应的发生；具有代表性的紫杉醇注射液以聚氧乙烯蓖麻油和乙醇为增溶剂，使用前需用0.9％的氯化钠注射液或5％的葡萄糖注射液稀释，其中，聚氧乙烯蓖麻油的用量明显高于其他制剂，其体内降解时易使机体释放组胺，从而导致患者发生面色潮红、呼吸困难等过敏反应，因此，在用药时需提前口服或注射地塞米松、苯海拉明等脱敏药物。此外，紫杉醇对肿瘤细胞缺乏选择性，其对正常细胞毒副作用较大，易引发骨髓抑制、神经毒性、脱发等不良反应。
3.为解决上市紫杉醇注射液存在的缺陷，多年来针对紫杉醇溶解度低、聚氧乙烯蓖麻油易引发不良反应等问题，研究工作者们展开了大量研究，致力于制备一种低毒、稳定的紫杉醇注射液。中国专利申请cn109044969a公开了一种紫杉醇注射液的制备方法，其处方组成为紫杉醇、聚氧乙烯蓖麻油、无水乙醇，其中聚氧乙烯蓖麻油与无水乙醇的体积比为1:1，其在注射液制备前，使用阳离子交换树脂对聚氧乙烯蓖麻油进行预处理，增加了注射液在储存期间的稳定性；同时避免引入ph调节剂，获得的制剂ph在4-6之间，符合人体耐受输液的ph值范围，增加了该药品临床使用过程中的安全性，但上述技术中，聚氧乙烯蓖麻油用量仍较高，容易引起不良反应。中国专利申请cn101190214b公开了一种紫杉醇注射液及其制备方法，其制备原料包括紫杉醇、无水乙醇、聚乙二醇400、吐温80、生理盐水、活性炭，相对于市售制剂，其避免使用聚氧乙烯蓖麻油，降低了不良反应发生率，但其处方复杂，包括多种药用辅料，其中，吐温80的使用易导致休克、呼吸困难、低血压等过敏反应的发生。


技术实现要素：

4.本发明的目的在于提供一种紫杉醇衍生物注射液及其应用，相较于市售紫杉醇注射液，本发明通过使注射液处方组成中无聚氧乙烯蓖麻油参与且提出处方组成简单、副作用低的紫杉醇衍生物注射液，以降低不良反应发生率；同时能够改善紫杉醇衍生物的体内药动学性质，避免其肝、肾聚集，提高注射液的用药安全性。
5.本发明的目的是通过以下技术方案来实现：
6.一种紫杉醇衍生物注射液，其处方组成包括紫杉醇衍生物、药用辅料、水性介质，其中，所述紫杉醇衍生物的紫杉醇当量浓度范围为1-10mg/ml；药用辅料与衍生物的紫杉醇当量重量比为10-100:1。紫杉醇衍生物具有特殊自组装性质，其在水性介质中可形成组装体结构；药用辅料与紫杉醇衍生物可形成氢键等多种分子间相互作用，可破坏紫杉醇衍生物的组装结构，进而改善紫杉醇衍生物的体内药动学性质，避免其肝、肾聚集，提高注射液
的用药安全性。
7.优选的，所述紫杉醇衍生物的紫杉醇当量浓度范围为1-5mg/ml；药用辅料与衍生物的紫杉醇当量重量比为40-100:1。
8.优选的，所述紫杉醇衍生物的紫杉醇当量浓度为1mg/ml；药用辅料与衍生物的紫杉醇当量重量比为60:1。
9.进一步的，选用水溶性紫杉醇衍生物为活性成分，所述紫杉醇衍生物包括紫杉醇-2
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磺基乙酸酯、紫杉醇-2
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磷酸乙基酯和紫杉醇-7-磷酸乙基酯中的任意一种或者几种的组合，其中紫杉醇-2
’‑
磺基乙酸酯、紫杉醇-2
’‑
磷酸乙基酯和紫杉醇-7-磷酸乙基酯的结构式分别如下式ⅰ、式ⅱ、式ⅲ所示：
[0010][0010][0011]
优选的，所述药用辅料包括聚乙二醇300、聚乙二醇400、右旋糖酐20、右旋糖酐40、右旋糖酐70、吐温80、丙二醇和乙醇中任意一种或几种的组合。
[0012]
优选的，所述药用辅料为聚乙二醇300、聚乙二醇400和右旋糖酐40中任意一种或几种的组合。
[0013]
优选的，所述药用辅料为聚乙二醇400。
[0014]
进一步的，所述水性介质为纯水、0.9％氯化钠注射液、5％葡萄糖氯化钠注射液、复方氯化钠注射液、5％葡萄糖注射液、10％葡萄糖注射液、50％葡萄糖注射液、1.4％碳酸氢钠注射液、5％碳酸氢钠注射液、1.84％乳酸钠注射液、11.2％乳酸钠注射液、20％甘露醇注射液、25％山梨醇注射液中任意一种。
[0015]
优选的，水性介质选用纯水、0.9％氯化钠注射液、5％葡萄糖氯化钠注射液、复方氯化钠注射液、5％葡萄糖注射液中任意一种。
[0016]
优选的，所述水性介质为5％葡萄糖注射液。
[0017]
本发明还提供上述的紫杉醇衍生物注射液的制备方法，包括以下步骤：按照配方比，将药用辅料与水性介质进行第一次充分混匀，得到药用辅料储备液；将紫杉醇衍生物加至所述药用辅料储备液中，进行第二次充分混匀，制得紫杉醇衍生物注射液。其中，所述第一次充分混匀为普通混匀或超声混匀；所述第二充分混匀为超声混匀。
[0018]
本发明还提供上述紫杉醇衍生物注射液在制备用于治疗肿瘤的药物中的应用；其中所述肿瘤包括乳腺癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、结直肠癌、前列腺癌、膀胱癌、黑色素瘤、头颈部癌、食管癌及淋巴瘤。
[0019]
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
[0020]
1.本发明制备的紫杉醇衍生物注射液相对于市售紫杉醇注射液，衍生物展现出更高的血浆药物-浓度曲线下面积(auc)，且无明显肝、肾聚集现象，目前已在balb/c小鼠乳腺癌模型治疗中显示与市售紫杉醇注射液相同的抗肿瘤疗效，同时降低了紫杉醇的全身毒性。
[0021]
2.本发明制备得到的一类紫杉醇衍生物注射液为澄清透明液体，成功克服紫杉醇水溶性差的问题，其选用水溶性紫杉醇衍生物为活性成分，避免市售紫杉醇注射液处方中聚氧乙烯蓖麻油的使用，选用具有良好生物相容性药用辅料如聚乙二醇400等为辅料，可降低不良反应发生率，增加该药品在临床使用的顺应性和安全性，制备得到的紫杉醇衍生物注射液更适于静脉注射。
[0022]
3.本发明的紫杉醇衍生物注射液的处方组成简单，涉及组分来源广泛、易获取；其制备方法便捷、易控，仅需按组分含量称量，混匀即可，生产效率高，易实现工业化生产。
附图说明
[0023]
图1为本发明实施例1-3中的处方1所分别制备得到的紫杉醇衍生物注射液实样图；
[0024]
图2为本发明实施例7中紫杉醇衍生物注射液的药效学评价；
[0025]
图3为本发明实施例7中乳腺癌治疗过程中小鼠体重变化曲线。
具体实施方式
[0026]
为了相关技术领域人员更好的理解本发明专利的内容，下面对本发明的实施例作详细说明，本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的内容不限于下述的实例。
[0027]
本发明实施例中涉及的原料和试剂来源说明如下：peg300(sigma)、peg400(aladdin)、右旋糖酐20(aladdin)、右旋糖酐40(aladdin)、右旋糖酐70(aladdin)、吐温80(aladdin)、丙二醇(aladdin)。除非另有说明，否则均无进一步纯化即使用。
[0028]
本发明提供一种紫杉醇衍生物注射液及其制备，该注射液组成包括紫杉醇衍生物、药用辅料、水性介质，其处方组成可进一步为紫杉醇衍生物、聚乙二醇400、5％葡萄糖注射液，其中紫杉醇衍生物包括紫杉醇-2
’‑
磺基乙酸酯、紫杉醇-2
’‑
磷酸乙基酯及紫杉醇-7-磷酸乙基酯一种或者几种的组合。
[0029]
实施例1：紫杉醇-2
’‑
磺基乙酸酯注射液的制备
[0030]
所述紫杉醇-2
’‑
磺基乙酸酯注射液由紫杉醇-2
’‑
磺基乙酸酯、药用辅料、水性介质组成，其中相关处方及各组分含量如表1所示：
[0031]
表1
[0032][0033]
上述紫杉醇-2
’‑
磺基乙酸酯注射液的相关处方制备方法，包括以下步骤：
[0034]
s11：按各处方组分的含量进行精确称量，备用；
[0035]
s12：向药用辅料中加入一定量的水性介质，充分混匀，配制一定浓度的药用辅料储备液。
[0036]
s13：将紫杉醇-2
’‑
磺基乙酸酯加至上述药用辅料储备液，超声混匀，制得紫杉醇-2
’‑
磺基乙酸酯注射液，外观澄清透明。
[0037]
其中，紫杉醇-2
’‑
磺基乙酸酯(a1)的合成：冰浴条件下，依次将4-二甲氨基吡啶(0.8eq，22.9mg)、a3(1.0eq，32.8mg)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.0eq，44.9mg)、1-羟基苯并三唑(0.8eq，25.3mg)以及二氯甲烷加入应瓶中；氩气置换并氩气保护，冰浴搅拌2小时后加入原料a2；升至室温反应2天；分别用稀盐酸和水洗涤，蒸干有机相后制备液相纯化得产物a1。
[0038][0039]
实施例2：紫杉醇-2
’‑
磷酸乙基酯注射液的制备
[0040]
所述紫杉醇-2
’‑
磷酸乙基酯注射液由紫杉醇-2
’‑
磷酸乙基酯、药用辅料、水性介质组成，其中，相关处方及各组分含量如表2所示：
[0041]
表2
[0042][0043]
上述紫杉醇-2
’‑
磷酸乙基酯注射液的相关处方制备方法，包括以下步骤：
[0044]
s21：按各处方组分的含量进行精确称量，备用；
[0045]
s22：向药用辅料中加入一定量的水性介质，充分混匀，配制一定浓度的药用辅料储备液。
[0046]
s23：将紫杉醇-2
’‑
磷酸乙基酯加至上述药用辅料储备液，超声混匀，制得紫杉醇-2
’‑
磷酸乙基酯注射液，外观澄清透明。
[0047]
其中，合成紫杉醇-2
’‑
磷酸乙基酯：
[0048]
一、3-(双(苄基氧基)磷基)丙酸(b1)的合成
[0049][0050]
第一步：室温条件下，依次将原料b2(500.0mg)，甲醇10ml加入反应瓶中；室温搅拌3天后将甲醇蒸干，得白色固体；室温条件下，依次向上述固体中加入5ml socl2和5滴dmf，60℃反应1小时后蒸干得油状物。用12.5ml二氯甲烷将上述油状物转入50ml反应瓶中，冰浴降温；冰浴条件下，依次向其中滴加吡啶(1.0eq，256.7mg)的二氯甲烷溶液5.5ml和溶液a(n,n-二异丙基乙胺(6.0eq，2516.0mg)和苯甲醇(2.5eq，877.2mg)溶于15ml二氯甲烷)；滴毕，撤去冰浴并继续搅拌12小时，向反应液中补加二氯甲烷至40ml，用稀盐酸洗涤反应液至洗出的水层显酸性；将有机相蒸干，柱层析得中间体b3；第二步：室温，依次将中间体b3(1.0eq，836.0mg)、30ml四氢呋喃加入反应瓶中，冰浴降温，滴加3ml 40mg/ml的氢氧化钠溶液；撤去冰浴后继续搅拌3.5小时；补加30ml水后蒸去四氢呋喃，得到溶液用二氯甲烷洗涤，水层用稀盐酸调ph小于1；得到的溶液用20ml二氯甲烷萃取蒸干有机相得到产物b1。
[0051]
二、紫杉醇-2
’‑
磷酸乙基酯(c1)的合成
[0052][0053]
第一步：室温条件下，将中间体b1(0.8eq，162.0mg)、100ml二氯甲烷加入反应瓶中，冰浴降温；向上述反应中加入1-羟基苯并三唑(1.1eq，90.0mg)、4-二甲氨基吡啶(1.5eq，111.0mg)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.5eq，174.1mg)；冰浴条件下继续搅拌5小时；加入原料a2(1.0eq，517.1mg)并撤去冰浴，室温反应3小时。分别用稀氢氧化钠溶液，稀盐酸以及水洗有机相，蒸干有机相后经柱层析纯化得中间体c2；第二步：室温，依次将中间体c2(1.0eq，51.2mg)，甲醇加入反应瓶中；再加入甲酸铵(10.0eq，27.6mg)的水溶液、10％ pb/c(10.2mg)；氩气置换并氩气保护，升至50℃反应30分钟后过滤，滤液经制备液相纯化得产物c1。
[0054]
实施例3：紫杉醇-7-磷酸乙基酯注射液的制备
[0055]
所述紫杉醇-7-磷酸乙基酯注射液由紫杉醇-7-磷酸乙基酯、药用辅料、水性介质组成，其中，相关处方及各组分含量如表3所示：
[0056]
表3
[0057][0058][0059]
上述紫杉醇-7-磷酸乙基酯注射液的相关处方制备方法，包括以下步骤：
[0060]
s31：按各处方组分的含量进行精确称量，备用；
[0061]
s32：向药用辅料中加入一定量的水性介质，充分混匀，配制一定浓度的药用辅料储备液。
[0062]
s33：将紫杉醇-7-磷酸乙基酯加至上述药用辅料储备液，超声混匀，制得紫杉醇-7-磷酸乙基酯注射液，外观澄清透明。如图1中从左至右依次为上述实施例1-3中的处方1所
分别制备得到的紫杉醇-2
’‑
磺基乙酸酯注射液、紫杉醇-2
’‑
磷酸乙基酯注射液及紫杉醇-7-磷酸乙基酯注射液实样图。
[0063]
合成紫杉醇-7-磷酸乙基酯(d1)：第一步：室温，将苯甲氧羰酰琥珀酰亚胺(4.0eq，116.7mg)的5ml四氢呋喃溶液滴入含有原料a2(1.0eq，100.0mg)、三乙胺(8.0eq，94.8mg)的3ml四氢呋喃溶液中；室温反应2天，蒸干，柱层析纯化得中间体d2；第二步：室温，将4-二甲氨基吡啶(1.0eq，12.4mg)、中间体d2(1.0eq，100.0mg)、n,n'-二环己基碳二亚胺(2.5eq，52.2mg)、中间体b1(2.5eq，84.6mg)，二氯甲烷加入反应瓶中，氩气置换并氩气保护，室温反应1小时；过滤滤液依次用稀盐酸，稀氢氧化钠溶液及水洗，蒸干有机相后柱层析纯化得中间体d3；第三步：室温条件下，向反应瓶中加入中间体d3(1.0eq，100.0mg)，甲醇及甲酸铵(15.0eq，72.6mg)的水溶液，再加入10％ pb/c40.0mg；氩气置换后升温至50℃反应1小时，过滤，蒸干滤液，制备液相纯化得产物d1。
[0064][0065]
实施例4：紫杉醇衍生物的细胞毒性测定
[0066]
本实施例采用cck8法测定紫杉醇-2
’‑
磺基乙酸酯、紫杉醇-2
’‑
磷酸乙基酯及紫杉醇-7-磷酸乙基酯对不同肿瘤细胞的细胞毒性，其中，选取的肿瘤细胞包括4t1(乳腺癌细胞)、skov3(卵巢癌细胞)、a549(非小细胞肺癌细胞)和hct-116-luc(结直肠癌细胞)。将肿瘤细胞接种于96孔板中，(每孔3000个细胞；100μl/孔)每孔3000个细胞，100μl/孔，并将其置于二氧化碳培养箱中培养24h；弃去上层培养基，每孔加入用新鲜完全培养基配制的不同浓度的紫杉醇衍生物溶液置于二氧化碳培养箱中培养48h；向每孔中加入10μl的cck8溶液，置于二氧化碳培养箱中培养2h；使用酶标仪在450nm处测定每孔吸光度并计算细胞存活率，使用spss软件计算半数抑制浓度(ic
50
值)，结果如表4所示。
[0067]
表4
[0068][0069][0070]
结果显示，紫杉醇衍生物对4t1、skov3、a549与hct-116-luc 4种肿瘤细胞均具有良好的体外抗肿瘤效果，其具有成为广谱抗癌药的应用前景，可用于多种恶性肿瘤的治疗。
[0071]
实施例5：紫杉醇衍生物注射液的药动学实验
[0072]
sd雄性大鼠适应性饲养一周后禁食12h，随机分组为市售紫杉醇注射液taxol组、紫杉醇-2
’‑
磺基乙酸酯注射液组、紫杉醇-2
’‑
磷酸乙基酯注射液组及紫杉醇-7-磷酸乙基酯注射液组，每组6只，尾静脉注射给药，每组给药量均为3mg/kg(紫杉醇当量)，其中，taxol组尾静脉注射市售taxol紫杉醇注射液组尾静脉注射市售taxol紫杉醇注射液市售taxol紫杉醇注射液给药前选用5％葡萄糖注射液稀释至1.00mg/ml；紫杉醇衍生物注射液组分别尾静脉注射实施例1处方1、实施例2处方1与实施例3处方1制备的紫杉醇-2
’‑
磺基乙酸酯注射液、紫杉醇-2
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磷酸乙基酯注射液及紫杉醇-7-磷酸乙基酯注射液。分别于给药后5min、10min、15min、30min、45min、1h、2h、4h、6h眼眶取血0.5ml于采血管中，室温，1500g离心15min，取上层血浆保存，并使用液相-质谱联用仪测量血浆中药物浓度，并使用pksolver计算药物-浓度曲线下面积(auc)，其结果如表5所示。
[0073]
表5
[0074]
[0075]
结果显示，衍生物在血浆中可快速降解为紫杉醇原药，紫杉醇-2
’‑
磺基乙酸酯注射液组、紫杉醇-2
’‑
磷酸乙基酯注射液组及紫杉醇-7-磷酸乙基酯注射液组药物总auc分别为1809.88
±
134.34、1921.54
±
105.55、1654.42
±
112.78nm
·
h/l分别是是市售taxol注射液组(1270.73
±
78.80nm
·
h/l)的1.42、1.51与1.30倍。
[0076]
实施例6：紫杉醇衍生物注射液的组织分布实验
[0077]
在健康雌性balb/c小鼠腋下皮下注射4t1细胞悬液(100μl，106个细胞/只)，建立小鼠乳腺癌皮下瘤模型，待肿瘤长至200-300mm3时，随机分组为市售紫杉醇注射液taxol组、紫杉醇-2
’‑
磺基乙酸酯注射液组、紫杉醇-2
’‑
磷酸乙基酯注射液组及紫杉醇-7-磷酸乙基酯注射液组，每组18只小鼠，尾静脉注射给药，每组给药量均为10mg/kg(紫杉醇当量)，其中，taxol组尾静脉注射市售taxol紫杉醇注射液市售taxol紫杉醇注射液给药前选用5％葡萄糖注射液稀释至1.00mg/ml；；紫杉醇衍生物注射液组分别尾静脉注射实施例1处方1、实施例2处方1与实施例3处方1制备的紫杉醇-2
’‑
磺基乙酸酯注射液、紫杉醇-2
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磷酸乙基酯注射液及紫杉醇-7-磷酸乙基酯注射液。每组分别于给药后1、4、8h断颈处死6只小鼠，取出各组织(心、肝、脾、肺、肾、肿瘤)保存，并使用液相-质谱联用仪测量各组织中药物含量，其中肝、肾浓度如表6、表7所示。
[0078]
表6
[0079][0080]
表7
[0081][0082]
结果显示，市售taxol注射液在各组织中均有大量分布，肝、肾聚集明显；本实施例的衍生物组仅在肝中有一定的药物分布，但仍远小于市售taxol注射液。考虑到紫杉醇作为一种微管蛋白结合的抗肿瘤药物，缺乏对肿瘤细胞的靶向能力，其对正常组织有较多的毒副作用，尤其是肝、肾聚集带来的肝、肾毒性，因此，相对于市售紫杉醇注射液taxol，本发明涉及的紫杉醇衍生物注射液改善了紫杉醇的组织分布性质，减少组织蓄积现象，具有更高的安全性。
[0083]
实施例7：紫杉醇衍生物注射液的药效学评价
[0084]
在健康雌性balb/c小鼠腋下皮下注射4t1细胞悬液(100μl，106个细胞/只)，建立小鼠乳腺癌皮下瘤模型，待肿瘤长至50mm3时，随机分组为空白组、taxol组、紫杉醇-2
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磺基乙酸酯注射液组、紫杉醇-2
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磷酸乙基酯注射液组及紫杉醇-7-磷酸乙基酯注射液组，每组6只小鼠，空白组尾静脉注射5％的葡萄糖注射液(10μl/g)；给药组每组给药量均为10mg/kg(紫杉醇当量)，其中，taxol组尾静脉注射市售taxol紫杉醇注射液市售taxol紫杉醇注射液给药前选用5％葡萄糖注射液稀释至1.00mg/ml；紫杉醇衍生物注射液组分别尾静脉注射实施例1处方1、实施例2处方1与实施例3处方1制备的紫杉醇-2
’‑
磺基乙酸酯注射液、紫杉醇-2
’‑
磷酸乙基酯注射液及紫杉醇-7-磷酸乙基酯注射液。每隔1天给药1次，共给药5次，每天测量小鼠肿瘤大小与体重，绘制肿瘤大小及体重随时间变化曲线，如图2所示。
[0085]
实验结束时，空白组肿瘤长至872mm3，相比较下，taxol组(379.97mm3)、紫杉醇-2
’‑
磺基乙酸酯注射液组组(350.78mm3)、紫杉醇-2
’‑
磷酸乙基酯注射液组(302.42mm3)与紫杉醇-7-磷酸乙基酯注射液组(405.38mm3)均具有明显的抑制肿瘤生长效果，但给药期间，相对于市售紫杉醇注射液组，紫杉醇衍生物注射液组实验鼠无间断性的体重下降现象，小鼠体重稳步上升，其具有更高的体内安全性，小鼠体重变化曲线如图3所示。据此，本技术的注射液能够显示与市售紫杉醇注射液相同的抗肿瘤疗效，同时降低了紫杉醇的全身毒性
[0086]
以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不以上述实施方式为限，但凡本领域普通技术人员根据本发明所揭示内容所作的等效修饰、等同替换和改进等，皆应纳入权利要求书中记载的保护范围。

技术特征：
1.一种紫杉醇衍生物注射液，其特征在于，所述注射液处方组成包括紫杉醇衍生物、药用辅料、水性介质，其中，所述紫杉醇衍生物的紫杉醇当量浓度范围为1-10mg/ml；药用辅料与衍生物的紫杉醇当量重量比为10-100:1。2.根据权利要求1所述的一种紫杉醇衍生物注射液，其特征在于，所述紫杉醇衍生物的紫杉醇当量浓度范围为1-5mg/ml；药用辅料与衍生物的紫杉醇当量重量比为40-100:1。3.根据权利要求1所述的一种紫杉醇衍生物注射液，其特征在于，所述紫杉醇衍生物的紫杉醇当量浓度为1mg/ml；药用辅料与衍生物的紫杉醇当量重量比为60:1。4.根据权利要求1-3任一项所述的一种紫杉醇衍生物注射液，其特征在于，所述紫杉醇衍生物选用水溶性紫杉醇衍生物为活性成分，包括紫杉醇-2
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磺基乙酸酯、紫杉醇-2
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磷酸乙基酯和紫杉醇-7-磷酸乙基酯中的任意一种或几种的组合，其中紫杉醇-2
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磺基乙酸酯、紫杉醇-2
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磷酸乙基酯和紫杉醇-7-磷酸乙基酯的结构式分别如下式ⅰ、式ⅱ、式ⅲ所示：5.根据权利要求1-3任一项所述的一种紫杉醇衍生物注射液，其特征在于，所述药用辅料包括聚乙二醇300、聚乙二醇400、右旋糖酐20、右旋糖酐40、右旋糖酐70、吐温80、丙二醇和乙醇中任意一种或几种的组合。6.根据权利要求5所述的一种紫杉醇衍生物注射液，其特征在于，所述药用辅料为聚乙二醇300、聚乙二醇400和右旋糖酐40中任意一种或几种的组合。7.根据权利要求6所述的一种紫杉醇衍生物注射液，其特征在于，所述药用辅料为聚乙二醇400。8.根据权利要求1-3任一项所述的一种紫杉醇衍生物注射液，其特征在于，所述水性介质为纯水、0.9％氯化钠注射液、5％葡萄糖氯化钠注射液、复方氯化钠注射液、5％葡萄糖注射液、10％葡萄糖注射液、50％葡萄糖注射液、1.4％碳酸氢钠注射液、5％碳酸氢钠注射液、1.84％乳酸钠注射液、11.2％乳酸钠注射液、20％甘露醇注射液、25％山梨醇注射液中任意一种。
9.一种如权利要求1-8任一项所述的紫杉醇衍生物注射液的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：按照配方比，将药用辅料与水性介质充分混匀，得到药用辅料储备液；将紫杉醇衍生物加至所述药用辅料储备液中，充分混匀，制得紫杉醇衍生物注射液。10.权利要求1-8中任意一项所述的紫杉醇衍生物注射液或权利要求9所述的方法制备得到的紫杉醇衍生物注射液在制备用于治疗肿瘤药物中的应用，所述肿瘤包括乳腺癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、结直肠癌、前列腺癌、膀胱癌、黑色素瘤、头颈部癌、食管癌及淋巴瘤。

技术总结
本发明涉及医药生物技术领域，公开了一种紫杉醇衍生物注射液及其应用，所述注射液处方组成包括紫杉醇衍生物、药用辅料、水性介质，其中，紫杉醇衍生物的紫杉醇当量浓度范围为1-10mg/mL；药用辅料与衍生物的紫杉醇当量重量比为10-100:1；选用水溶性紫杉醇衍生物为活性成分，避免了聚氧乙烯蓖麻油的使用，该处方能改善紫杉醇衍生物的体内药动学性质，避免其肝、肾聚集，减少不良反应的发生，增加药品在临床使用过程中的顺应性与安全性；且处方组成简单，制备方法便捷易控、生产效率高，易于实现工业化生产。本发明制备的紫杉醇衍生物注射液在肿瘤治疗中展现与市售紫杉醇注射液相同的抗肿瘤疗效，同时显著降低了全身毒性。同时显著降低了全身毒性。同时显著降低了全身毒性。


技术研发人员：刘东飞 冯国兵 王莹莹 唐晖 凡进
受保护的技术使用者：中国药科大学
技术研发日：2023.07.21
技术公布日：2023/8/31