6，6-二甲基-3-氮杂[3.1.0]己烷-2-羧酸类衍生物的制备方法与流程

羧酸类衍生物合成方法。


技术实现要素：

8.本发明创造性地采用市售易得的羟脯氨酸或保护的羟脯氨酸作为起始物料，通过较短路线，绿色、高效合成6，6-二甲基-3-氮杂[3.1.0]己烷-2-羧酸类衍生物，具有巨大的工业应用前景。
[0009]
本发明提供一种制备式i化合物或其盐的方法，
[0010][0011]
其中，r1为氢或氨基保护基pg1(例如为boc、cbz、fmoc或tos)，r2为氢或羧基保护基pg2(例如为烷基、烯基、炔基、苄基及其衍生物、三苯甲基、二苯甲基或tbs)；
[0012]
所述方法包括：
[0013]
(1)化合物i-1发生消除反应得到化合物i-2；
[0014][0015]
其中，化合物i-1中羟基位于3-位或4-位；
[0016]
(2)化合物i-2与碳烯试剂发生加成反应得到化合物i-3；
[0017][0018]
其中，所述碳烯试剂为(ch3)2cn2、卤仿(例如氯仿或溴仿)或2，2-二卤丙烷(例如2，2-二氯丙烷或2，2，-二溴丙烷)；
[0019]
任选地，所述方法还包括脱除化合物i-3中氨基保护基和/或羧基保护基的步骤。
[0020]
在优选的实施方案中，步骤(1)中所述消除反应条件如下：将化合物i-1与磺酰氯在碱的存在下反应得到化合物i-2；
[0021]
优选地，所述磺酰氯为甲磺酰氯或对甲苯磺酰氯；
[0022]
优选地，所述碱为dipea、tea、t-buok、py、k3po4、nah、k2co3、na2co3、cs2co3或naoh，优选为tea；
[0023]
优选地，所述消除反应在-20～50℃进行(例如-5～5℃，优选0℃)；
[0024]
优选地，所述消除反应在二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙腈、n-甲基吡咯烷酮、n，n-二甲基甲酰胺、n，n-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、1，4-二氧六环、甲苯、二甲基亚砜或它们中任两
种混合溶剂中进行。
[0025]
当化合物i-2中pg2为氢时，还包括对化合物i-2中羟基进行活化的步骤，优选地，用酰氯(例如特戊酰氯)、丁二酸酐等在碱(例如，et3n、dmap等)存在下活化化合物i-2中的羟基。
[0026]
化合物i-1与磺酰氯在碱的存在下反应可能会生成化合物i-2中羟基被磺酰基保护的中间体，此时可以通过加入醇钠(例如n，n-二甲胺基乙氧基乙醇钠、甲醇钠)或者氢化钠等在加热条件下发生消除反应。
[0027]
产物可通过和碱成盐的方法进行纯化，所述碱可以为胺类(例如，三乙胺、二乙胺等)。
[0028]
在优选的实施方案中，当所述碳烯试剂为(ch3)2cn2时，所述加成反应条件如下：在-80～50℃(例如-5～5℃，优选0℃)，将1～10eq.的(ch3)2cn2的溶液加至化合物i-2的溶液中，而后在-80～50℃(例如-5～-20℃，优选-10℃)反应得到化合物i-3；
[0029]
优选地，所述化合物i-2的溶液为化合物i-2的四氢呋喃、n，n-二甲基甲酰胺、n，n-二甲基乙酰胺、n-甲基吡咯烷酮或二甲基亚砜溶液；
[0030]
优选地，所述(ch3)2cn2的溶液为(ch3)2cn2的乙醚、四氢呋喃或甲基叔丁基醚溶液。
[0031]
在优选的实施方案中，当所述碳烯试剂为卤仿时，所述加成反应条件如下：
[0032]
1)将化合物i-2、卤仿和碱反应得中间体；
[0033]
2)向铜(i)盐与meli的溶液中加入所述中间体的溶液，而后加入mei，反应得到化合物i-3。
[0034]
优选地，步骤1)和步骤2)在甲苯、四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚或n，n-二甲酰亚胺中进行；
[0035]
优选地，步骤1)在0～室温条件下进行；
[0036]
优选地，步骤1)和步骤2)在惰性气体保护下进行；
[0037]
优选地，步骤2)在0～-80℃条件下进行；
[0038]
优选地，步骤2)中所述铜(i)盐选自cuci、cubr、cui和cucn。
[0039]
在优选的实施方案中，当所述碳烯试剂为2，2-二卤丙烷时，所述加成反应条件如下：
[0040]
将化合物i-2与2，2-二卤丙烷在zn和/或卤化锌(例如znbr2)存在下反应得到化合物i-3。
[0041]
优选地，所述反应在惰性气体保护下进行；
[0042]
优选地，所述反应在0-100℃(例如室温)条件下进行；
[0043]
优选地，所述反应在催化剂存在下进行，优选地，所述催化剂为zn、cu或co类催化剂，例如[2-tbupdi]cobr2；
[0044]
优选地，所述反应在甲苯、四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚或n，n-二甲酰亚胺中进行。
[0045]
在优选的实施方案中，还包括由羟脯氨酸制备化合物i-1的步骤。
[0046]
上述制备得到的式i化合物可用作制备帕罗韦德关键中间体，因此本发明还涉及上述任一项所述的方法在制备帕罗韦德中的用途。
具体实施方式
[0047]
以下结合实施例进一步描述本发明，但提供这些实施例并非意图限制本发明的范围。除特别说明以外，以下实施例采用的试剂均为市售产品，溶液的配制可以采用本领域常规技术。
[0048]
实施例1
[0049][0050]
将化合物2(1g)溶解在二氯甲烷中(10ml)，0℃下加入三乙胺(1.2eq.)和甲磺酰氯(1.1eq)，0℃下搅拌20min。反应结束后用碳酸氢钠水溶液终止，并用乙酸乙酯萃取，有机相盐水洗涤、干燥后浓缩得中间体。将该中间体溶解在乙腈中(10倍体积)，加入三乙胺(4eq.)，将体系加热到75℃反应4h。反应液浓缩，剩余物溶解在乙酸乙酯中，有机相用1n氢氧化钠溶液洗涤，干燥后浓缩得到烯烃中间体3，收率90％。1h nmr(500mhz，cdcl3)δ6.02-5.97(m，ih)，5.77-5.73(m，ih)，5.04-4.97(m，ih)，4.24(m，2h)，3.75(s，3h)，1.50，1.45(s，9h)。
[0051]
实施例2
[0052][0053]
1-(叔丁氧羰基)-4-羟基-2-吡咯烷甲酸(4g，17.3mmol)，三乙胺(2g，19.2mmol)和特戊酰氯(2.27g，18.5mmol)加入到二氯甲烷(40ml)中，降温至0℃，搅拌1小时。控温0℃，加入et3n(2g，19.2mmol)和甲磺酰氯(2.28g，19.7mmol)。反应结束后加水(24ml)淬灭反应。用30％盐酸(0.92g，7.6mmol)将ph值调节至0.5，分离各相。有机相用50％naoh水溶液(2.91g，36.3mmol)萃取，收集水相并用ph 1-1.5的30％盐酸水溶液(4.25g)酸化，后用乙酸乙酯(2
×
16ml)重新萃取。有机相用水(8ml)洗涤，干燥后浓缩，剩余物加入正庚烷/乙酸乙酯(24ml/12ml)使产物结晶，过滤，用庚烷(8ml)洗涤，并在50℃下干燥得甲磺酰基保护中间体(4.27g，80％)。
[0054]
30％的甲醇钠的甲醇溶液(7.28g，40.4mmol)和2-[2-(二甲氨基)乙氧基]乙醇(5.92g，43.6mmol)加入到甲苯(15ml)中，加热到64℃共沸蒸馏除去甲醇。将仍含有甲苯(约3ml)的残留物用乙腈(5.3ml)稀释并加入甲磺酰基保护中间体(5g，16.2mmol)的乙腈(7ml)溶液。将反应混合物在20℃搅拌20小时。在0-15℃加入水(12ml)后，分离各相，有机层用水(2.5ml)萃取。将合并的水相用甲基叔丁基醚(12ml)洗涤，向水相中添加31％的盐酸溶液(7.4g)将ph调节至2.5。水相用甲基叔丁基醚(10ml)萃取，分层后，水相用甲基叔丁基醚(4ml)再萃取，有机相干燥后浓缩。剩余物溶解在乙酸乙酯(4ml)中，向乙酸乙酯溶液加入二乙胺(10g，13.2mmol)。在20-25℃搅拌12小时后，过滤悬浮液。滤饼用甲基叔丁基醚(3
×
3ml)洗涤，并在40℃下用氮气吹扫12小时。得到1-(叔丁氧基羰基)-2，5-二氢-1h-吡咯-2-羧酸的二乙基铵盐(2.9g，60％)，为无色固体，酸化后即得游离得产品。
[0055]
实施例3
[0056][0057]
条件1
[0058]
叔戊醇钾(50mg，0.4mmol)，溴仿(1ml)，化合物3(22.7mg，0.1mmol)加入到甲苯(1ml)中，反应体系氮气置换，室温搅拌14h。反应体系冷却到0℃，用水淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相分离，na2so4干燥后浓缩，柱层析(乙酯/石油醚，1∶15)得到三元环中间体，将三元环中间体溶解在thf(1ml)中备用。在-78℃下，向cucn(126mg，1.4mmol)在thf(1ml)的溶液中加入meli
·
libr络合物(1.5m在et2o中，1.9ml，2.8mmol)。将所得溶液搅拌10分钟，升温至-40℃，搅拌1小时。在-78℃向反应混合物中加入三环环中间体的thf溶液。将反应混合物缓慢升温至-20℃并搅拌1小时，并在-78℃加入mei(1ml)。用水淬灭反应混合物并用etoac萃取。合并的有机层用na2so4干燥并真空浓缩。将残余物通过硅胶快速柱色谱法(etoac/正己烷＝1∶15)纯化，得到21mg(两步收率79.8％)目标中间体。1h nmr(400mhz，cd3od)1.148(3h，s)，1.153(3h，s)，1.4(9h，s)，1.8(1h，dd，j＝1.5hz，j＝1.0hz)，1.99(1h，dd，j＝2hz，j＝7hz)，3.27(1h，dd，j＝2hz，j＝10hz)，3.74(1h，dd，j＝7hz)，3.92(3h，s)，4.28(1h，d，j＝1.5hz)。
[0059]
条件2
[0060]
将化合物3(0.1mmol)溶解在dmf中(20ml)，0℃下滴加2-重氮丙烷的乙醚溶液(0.4mmol)，滴加完后将体系降温至-10℃放置24h。然后将体系20-25℃避光放置8天。用水淬灭反应混合物并用etoac萃取。合并的有机层用na2so4干燥并真空浓缩。将残余物通过硅胶快速柱色谱法(etoac/正己烷＝1∶15)纯化，得到20mg(两步收率76％)目标中间体。
[0061]
条件3
[0062]
氮气保护下，将[2-tbupdi]cobr2催化剂(9.0mg，0.014mmol，0.10eq.)，化合物3(0.14mmol，1.0eq.)，锌粉(18mg，0.28mmol，2.0eq.)，znbr2(31mg，0.14mmol，1.0eq.)加入到thf(1.0ml)中。将反应混合物在室温搅拌约15分钟，向体系添加2，2-二氯丙烷(31.6mg，0.28mmol，2.0eq.)，并在室温下继续搅拌。24小时后，反应混合物减压浓缩，粗残余物进行柱层析纯化得产物，收率85％。
[0063]
[2-tbupdi]cobr2催化剂制备：氮气保护下，将2-tbupdi(100mg，0.23mmol，1.0equiv)、cobr2(无水)(50.1mg，0.23mmol，1.0equiv)、thf(7.0ml)在室温搅拌24小时。24小时后，将混合物在真空下浓缩至干以产生芥黄色固体[2-tbupdi]cobr2。
[0064]
条件4
[0065]
氮气保护下，化合物3(0.14mmol，1.0eq.)溶解在5ml乙醚中，0℃下加入二乙基锌的正己烷溶液(0.14mmol，1m，1.0eq.)，然后加入2，2-二溴丙烷(0.28mmol，2.0eq.)将反应
混合物在室温搅拌8h，反应体系加入到水中淬灭，甲基叔丁基醚萃取，有机相分离，干燥后浓缩，粗残余物进行柱层析纯化得产品，收率70％。
[0066]
条件5
[0067]
向25ml无水乙醚中的加入4mmol cucl粉末和20mmol 2，2-二溴丙烷，加入39mmol活化的锌粉，将反应混合物搅拌1h。室温下将化合物3(10mmol)的乙醚溶液(20ml)缓慢加入到体系中，室温搅拌7h，用100ml无水乙醚稀释反应混合物，并通过一层硅藻土过滤。滤液用饱和氯化铵溶液和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。除去干燥剂后，蒸发乙醚并蒸馏所得残余物，残余物通过硅胶快速柱色谱法得产品，收率60％。
[0068]
实施例4
[0069][0070]
参照实施例3条件3，将化合物3替换成实施例2产物，制备得到目标化合物。
[0071]1h nmr(400mhz，cd3od)1.11(3h，s)，1.11(3h，s)，1.4(9h，s)，0.81(1h，dd，j＝1.5hz，j＝1.0hz)，1.13(1h，dd，j＝2hz，j＝7hz)，3.31(2h，dd，j＝2hz，j＝10hz)，4.21(1h，dd，j＝7hz)。
[0072]
本发明的各种修改对本领域技术人员而言是显而易见的。这样的修改也意图落入所附权利要求书的范围内。本技术中所引用的各参考文献(包括所有专利、专利申请、期刊文章、书籍及任何其它公开)均以其整体援引加入本文。

技术特征：
1.一种制备式i化合物或其盐的方法，其中，r1为氢或氨基保护基pg1(例如为boc、cbz、fmoc或tos)，r2为氢或羧基保护基pg2(例如为烷基、烯基、炔基、苄基及其衍生物、三苯甲基、二苯甲基或tbs)；所述方法包括：(1)化合物i-1发生消除反应得到化合物i-2；其中，化合物i-1中羟基位于3-位或4-位；(2)化合物i-2与碳烯试剂发生加成反应得到化合物i-3；其中，所述碳烯试剂为(ch3)2cn2、卤仿(例如氯仿或溴仿)或2，2-二卤丙烷(例如2，2-二氯丙烷或2，2，-二溴丙烷)；任选地，所述方法还包括脱除化合物i-3中氨基保护基和/或羧基保护基的步骤。2.根据权利要求1所述的方法，步骤(1)中所述消除反应条件如下：将化合物i-1与磺酰氯在碱的存在下反应得到化合物i-2；优选地，所述磺酰氯为甲磺酰氯或对甲苯磺酰氯；优选地，所述碱为dipea、tea、t-buok、py、k3po4、nah、k2co3、na2co3、cs2co3或naoh，优选为tea；优选地，所述消除反应在-20～50℃进行(例如-5～5℃，优选0℃)；优选地，所述消除反应在二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙腈、n-甲基吡咯烷酮、n，n-二甲基甲酰胺、n，n-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、1，4-二氧六环、甲苯、二甲基亚砜或它们中任两种混合溶剂中进行。3.根据权利要求1或2所述的方法，当所述碳烯试剂为(ch3)2cn2时，所述加成反应条件如下：在-80～50℃(例如-5～5℃，优选0℃)，将1～10eq.的(ch3)2cn2的溶液加至化合物i-2的溶液中，而后在-80～50℃(例如-5～-20℃，优选-10℃)反应得到化合物i-3；优选地，所述化合物i-2的溶液为化合物i-2的四氢呋喃、n，n-二甲基甲酰胺、n，n-二甲基乙酰胺、n-甲基吡咯烷酮或二甲基亚砜溶液；
优选地，所述(ch3)2cn2的溶液为(ch3)2cn2的乙醚、四氢呋喃或甲基叔丁基醚溶液。4.根据权利要求1或2所述的方法，当所述碳烯试剂为卤仿时，所述加成反应条件如下：1)将化合物i-2、卤仿和碱反应得中间体；2)向铜(i)盐与meli的溶液中加入所述中间体的溶液，而后加入mei，反应得到化合物i-3。5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于下述的一项或多项：i)步骤1)和步骤2)在甲苯、四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚或n，n-二甲酰亚胺中进行；ii)步骤1)在0～室温条件下进行；iii)步骤1)和步骤2)在惰性气体保护下进行；iv)步骤2)在0～-80℃条件下进行；v)步骤2)中所述铜(i)盐选自cucl、cubr、cui和cucn。6.根据权利要求1或2所述的方法，当所述碳烯试剂为2，2-二卤丙烷时，所述加成反应条件如下：将化合物i-2与2，2-二卤丙烷在zn和/或卤化锌(例如znbr2)存在下反应得到化合物i-3。7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于下述的一项或多项：a)所述反应在惰性气体保护下进行；b)所述反应在0-100℃(例如室温)条件下进行；c)所述反应在催化剂存在下进行，优选地，所述催化剂为zn、cu或co类催化剂，例如[2-tbupdi]cobr2；d)所述反应在甲苯、四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚或n，n-二甲酰亚胺中进行。8.根据权利要求1-7任一项所述的方法，还包括由羟脯氨酸制备化合物i-1的步骤。9.权利要求1-8任一项所述的方法在制备帕罗韦德中的用途。

技术总结
本发明涉及6，6-二甲基-3-氮杂[3.1.0]己烷-2-羧酸类衍生物的制备方法，所述方法以羟脯氨酸或保护的羟脯氨酸为起始原料制备式I化合物。该方法路线短、绿色、高效、实用，具有巨大的工业应用前景。的工业应用前景。


技术研发人员：孙斌 郁彩红 吴滨
受保护的技术使用者：江西瑞雅药业有限公司
技术研发日：2022.02.18
技术公布日：2023/8/31