HDAC抑制剂固态形式的制作方法

hdac抑制剂固态形式
1.相关申请的交叉引用
2.本技术要求于2020年10月28日提交的第63/106,811号美国专利申请的权益，该美国专利申请以其整体通过引用而并入。


背景技术：

3.本公开涉及组蛋白脱乙酰酶抑制剂化合物的药学上可接受的盐形式和所述盐形式的药物组合物，以及所述化合物在药物组合物和药物中的用途。


技术实现要素：

4.一个实施方案提供n-羟基2-{6-[(6-氟-喹啉-2-基甲基)-氨基]-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基}嘧啶-5-甲酰胺的结晶甲磺酸盐形式1。
[0005]
一个实施方案提供n-羟基2-{6-[(6-氟-喹啉-2-基甲基)-氨基]-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基}嘧啶-5-甲酰胺的结晶甲磺酸盐形式1，其特征在于在3.7
°±
0.3的2θ值处的x射线衍射图案反射。一个实施方案提供n-羟基2-{6-[(6-氟-喹啉-2-基甲基)-氨基]-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基}嘧啶-5-甲酰胺的结晶甲磺酸盐形式1，其特征在于在3.7
°±
0.3和14.9
°±
0.3的2θ值处的x射线衍射图案反射。一个实施方案提供n-羟基2-{6-[(6-氟-喹啉-2-基甲基)-氨基]-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基}嘧啶-5-甲酰胺的结晶甲磺酸盐形式1，其特征在于在3.7
°±
0.3、7.5
°±
0.3和14.9
°±
0.3的2θ值处的x射线衍射图案反射。
[0006]
一个实施方案提供n-羟基2-{6-[(6-氟-喹啉-2-基甲基)-氨基]-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基}嘧啶-5-甲酰胺的结晶甲磺酸盐形式1，其中所述结晶甲磺酸盐形式1的特征在于选自3.7
°±
0.3、7.5
°±
0.3、14.9
°±
0.3、17.3
°±
0.3、19.7
°±
0.3、22.5
°±
0.3、22.9
°±
0.3或30.1
°±
0.3的2θ值中的至少一个x射线衍射图案反射。一个实施方案提供n-羟基2-{6-[(6-氟-喹啉-2-基甲基)-氨基]-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基}嘧啶-5-甲酰胺的结晶甲磺酸盐形式1，其中所述结晶甲磺酸盐形式1的特征在于选自3.7
°±
0.3、7.5
°±
0.3、14.9
°±
0.3、17.3
°±
0.3、19.7
°±
0.3、22.5
°±
0.3、22.9
°±
0.3或30.1
°±
0.3的2θ值中的至少两个x射线衍射图案反射。一个实施方案提供n-羟基2-{6-[(6-氟-喹啉-2-基甲基)-氨基]-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基}嘧啶-5-甲酰胺的结晶甲磺酸盐形式1，其中所述结晶甲磺酸盐形式1的特征在于选自3.7
°±
0.3、7.5
°±
0.3、14.9
°±
0.3、17.3
°±
0.3、19.7
°±
0.3、22.5
°±
0.3、22.9
°±
0.3或30.1
°±
0.3的2θ值中的至少三个x射线案反射。一个实施方案提供n-羟基2-{6-[(6-氟-喹啉-2-基甲基)-氨基]-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基}嘧啶-5-甲酰胺的结晶甲磺酸盐形式1，其中所述结晶甲磺酸盐形式1的特征在于选自3.7
°±
0.3、7.5
°±
0.3、14.9
°±
0.3、17.3
°±
0.3、19.7
°±
0.3、22.5
°±
0.3、22.9
°±
0.3或30.1
°±
0.3的2θ值中的至少四个x射线衍射图案反射。一个实施方案提供n-羟基2-{6-[(6-氟-喹啉-2-基甲基)-氨基]-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基}嘧啶-5-甲酰胺的结晶甲磺酸盐形式1，其中所述结晶甲磺酸盐形式1的特征在于选自3.7
°±
0.3、7.5
°±
0.3、14.9
°±
0.3、17.3
°±
0.3、19.7
°±
0.3、22.5
°±
0.3、22.9
°±
0.3或30.1
°±
0.3的2θ值中的至少五个x射
线衍射图案反射。
[0007]
一个实施方案提供n-羟基2-{6-[(6-氟-喹啉-2-基甲基)-氨基]-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基}嘧啶-5-甲酰胺的结晶甲磺酸盐形式1，其展现如图1中所示的x射线粉末衍射图案。
[0008]
一个实施方案提供n-羟基2-{6-[(6-氟-喹啉-2-基甲基)-氨基]-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基}嘧啶-5-甲酰胺的结晶甲磺酸盐形式1，其展现如图3中所示的tga图案。
[0009]
一个实施方案提供n-羟基2-{6-[(6-氟-喹啉-2-基甲基)-氨基]-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基}嘧啶-5-甲酰胺的结晶甲磺酸盐形式1，其中dsc的特征在于起始温度在约222.1℃
±
5.0(433j/g)或放热峰在225.8℃
±
5.0的单一放热事件。
[0010]
一个实施方案提供n-羟基2-{6-[(6-氟-喹啉-2-基甲基)-氨基]-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基}嘧啶-5-甲酰胺的结晶甲磺酸盐形式1，其展现如图3中所示的dsc图案。
[0011]
一个实施方案提供n-羟基2-{6-[(6-氟-喹啉-2-基甲基)-氨基]-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基}嘧啶-5-甲酰胺的无定形甲磺酸盐。
[0012]
一个实施方案提供n-羟基2-{6-[(6-氟-喹啉-2-基甲基)-氨基]-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基}嘧啶-5-甲酰胺的固态形式，其中其它结晶或无定形形式的量为5％(w/w)或更少。
[0013]
一个实施方案提供n-羟基2-{6-[(6-氟-喹啉-2-基甲基)-氨基]-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基}嘧啶-5-甲酰胺的固态形式，其中所述固态形式基本上不含杂质。
[0014]
一个实施方案提供n-羟基2-{6-[(6-氟-喹啉-2-基甲基)-氨基]-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基}嘧啶-5-甲酰胺的固态形式，其中杂质的量为3％或更少。
[0015]
一个实施方案提供药物组合物，所述药物组合物包含本文所述的组合物中的任一种和一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体(carrier)。一个实施方案提供了进一步包含一种或多种附加的活性药物成分(api)的药物组合物。一个实施方案提供了药物组合物，其中所述附加的api是缬更昔洛韦(valganciclovir)。
[0016]
通过引用并入
[0017]
本说明书中提到的所有出版物和专利申请都通过引用并入本文中，其程度如同每个单独的出版物或专利申请被明确和单独地指示通过引用并入本文中。
附图说明
[0018]
本发明的特征在所附权利要求中具体阐述。通过参考以下详细说明和附图，将更好地理解本发明的特征，所述详细说明阐述了利用本发明原理的说明性实施方案，附图中：
[0019]
图1显示n-羟基2-{6-[(6-氟-喹啉-2-基甲基)-氨基]-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基}嘧啶-5-甲酰胺的结晶甲磺酸盐形式1的x射线粉末衍射图。
[0020]
图2显示n-羟基2-{6-[(6-氟-喹啉-2-基甲基)-氨基]-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基}嘧啶-5-甲酰胺的结晶甲磺酸盐形式1的1h nmr谱。
[0021]
图3显示n-羟基2-{6-[(6-氟-喹啉-2-基甲基)-氨基]-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基}嘧啶-5-甲酰胺的结晶甲磺酸盐形式1的热重分析图案。
[0022]
图4显示n-羟基2-{6-[(6-氟-喹啉-2-基甲基)-氨基]-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基}嘧啶-5-甲酰胺的结晶甲磺酸盐形式1的hplc分析。
3-基}嘧啶-5-甲酰胺的结晶甲磺酸盐形式4的gvs等温线图。
[0043]
图25显示n-羟基2-{6-[(6-氟-喹啉-2-基甲基)-氨基]-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基}嘧啶-5-甲酰胺的结晶甲磺酸盐形式5的xrpd。
[0044]
图26显示n-羟基2-{6-[(6-氟-喹啉-2-基甲基)-氨基]-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基}嘧啶-5-甲酰胺的结晶甲磺酸盐形式5的tga及dsc。
[0045]
图27显示n-羟基2-{6-[(6-氟-喹啉-2-基甲基)-氨基]-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基}嘧啶-5-甲酰胺的结晶甲磺酸盐形式5的gvs动力学图。
[0046]
图28显示n-羟基2-{6-[(6-氟-喹啉-2-基甲基)-氨基]-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基}嘧啶-5-甲酰胺的结晶甲磺酸盐形式5的gvs等温线图。
[0047]
图29显示n-羟基2-{6-[(6-氟-喹啉-2-基甲基)-氨基]-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基}嘧啶-5-甲酰胺的结晶甲磺酸盐形式6的x射线粉末衍射图。
[0048]
图30显示n-羟基2-{6-[(6-氟-喹啉-2-基甲基)-氨基]-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基}嘧啶-5-甲酰胺的结晶甲磺酸盐形式6的tga及dsc图案。
[0049]
图31显示n-羟基2-{6-[(6-氟-喹啉-2-基甲基)-氨基]-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基}嘧啶-5-甲酰胺的结晶甲磺酸盐形式7的x射线粉末衍射图。
[0050]
图32显示n-羟基2-{6-[(6-氟-喹啉-2-基甲基)-氨基]-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基}嘧啶-5-甲酰胺的结晶甲磺酸盐形式8的x射线粉末衍射图。
[0051]
图33显示n-羟基2-{6-[(6-氟-喹啉-2-基甲基)-氨基]-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基}嘧啶-5-甲酰胺的结晶甲磺酸盐形式8的tga及dsc图案。
[0052]
图34显示n-羟基2-{6-[(6-氟-喹啉-2-基甲基)-氨基]-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基}嘧啶-5-甲酰胺的结晶甲磺酸盐形式9的x射线粉末衍射图。
[0053]
图35显示n-羟基2-{6-[(6-氟-喹啉-2-基甲基)-氨基]-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基}嘧啶-5-甲酰胺的结晶甲磺酸盐形式9的tga及dsc图案。
具体实施方式
[0054]
虽然本文中已经示出和描述了本发明的优选实施方案，但是对于本领域技术人员来说显而易见，这些实施方案仅作为示例提供。在不脱离本发明的情况下，本领域技术人员现在将想到许多变化、改变和替换。应当理解，在实践本发明时可以采用本文所述的本发明的实施方案的各种替代方案。以下权利要求旨在限定本发明的范围，且因此涵盖这些权利要求的范围内的方法和结构及其等同方案。
[0055]
作为组蛋白脱乙酰酶(hdac)抑制剂的化合物具有提供治疗有效的药物组合物的潜力，所述药物组合物预期具有用于治疗表观遗传相关病症或障碍(例如癌症和其它增生性疾病)的有益和改进的药物特性。
[0056]
本文讨论了n-羟基-2-{6-[(6-氟-喹啉-2-基甲基)-氨基]-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基}嘧啶-5-甲酰胺并且在本文中称为化合物1。化合物1也称为nanatinostat、vrx-3996或chr-3996。其先前已描述于专利和专利申请中，例如美国专利7,932,246和美国专利申请15/959,482，所述美国专利各自通过引用而以其整体并入。
[0057][0058]
作为hdac的选择性抑制剂，化合物1可用于治疗其中hdac已证明在表观遗传调节和病理学中起作用的病症，诸如癌症、免疫障碍和炎症。开发化合物1作为此类疾病和障碍的有用疗法的两个关键方面是发现用于制备化合物1的实际方法，以及发现化合物1的药学上可接受的形式和包含所述形式的药物组合物。
[0059]
定义
[0060]
如本文所用，术语“结晶”、“高度结晶”、“结晶固态形式”或“高度结晶固态形式”是指基本上不含任何无定形固态形式的固态形式。在一些实施方案中，结晶固态形式是单一固态形式，例如结晶甲磺酸盐形式1。一个实施方案提供了一种组合物，其中基本上不含意指少于约10％(w/w)、少于约9％(w/w)、少于约8％(w/w)、少于约7％(w/w)、少于约6％(w/w)、少于约5％(w/w)、少于约4.75％(w/w)、少于约4.5％(w/w)、少于约4.25％(w/w)、少于约4％(w/w)、少于约3.75％(w/w)、少于约3.5％(w/w)、少于约3.25％(w/w)、少于约3％(w/w)、少于约2.75％(w/w)、少于约2.5％(w/w)、少于约2.25％(w/w)、少于约2％(w/w)、少于约1.75％(w/w)、少于约1.5％(w/w)、少于约1.25％(w/w)、少于约1％(w/w)、少于约0.9％(w/w)、少于约0.8％(w/w)、少于约0.7％(w/w)、少于约0.6％(w/w)、少于约0.5％(w/w)、少于约0.4％(w/w)、少于约0.3％(w/w)、少于约0.25％(w/w)、少于约0.20％(w/w)、少于约0.15％(w/w)、少于约0.1％(w/w)、少于约0.08％(w/w)或少于约0.05％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中基本上不含意指不可检测的量。一个实施方案提供了一种组合物，其中基本上不含意指少于约5％(w/w)、少于约3％(w/w)、少于约1％(w/w)、少于约0.5％(w/w)或少于约0.2％(w/w)。
[0061]
如本文所用，术语“部分结晶”或“部分结晶材料”是指两种或更多种固态形式的掺合物。在一些实施方案中，部分结晶是指无定形固态形式和至少一种结晶固态形式的掺合物。部分结晶材料不是无定形的。
[0062]
在一些实施方案中，固态形式的结晶度通过x射线粉末衍射(xrpd)来测定。在一些实施方案中，固态形式的结晶度通过固态nmr来测定。
[0063]
除非另外定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的技术人员通常理解的相同的含义。本文提及的所有专利和出版物都通过引用而并入本文。
[0064]
如说明书和权利要求中所用，除非上下文另外清楚地指示，否则单数形式“一(个)”、“一(种)”和“所述”包括复数所指物。
[0065]
术语“水合物”和“溶剂化物”旨在描述包含一定量的水或溶剂的结晶化合物1形式，如通过从差示扫描量热法(dsc)实验、热重分析(tga)实验、x射线衍射实验和/或用于产生固体结晶形式的程序所得的数据来支持。在一些实施方案中，溶剂化物结晶形式或水合物结晶形式包含如通过tga测定的占样品的总重量的至少1.5％、1.75％、2.0％、2.5％、
3.0％、4.0％、5.0％、6.0％、7.0％、8.0％、9.0％、10.0％、15.0％或20.0％作为水、溶剂或其组合。在一些实施方案中，溶剂化物结晶形式或水合物结晶形式在用于产生所述结晶形式的水或溶剂的沸点的30℃之前或之内展现至少一个dsc吸热起始点。例如，水合物结晶形式可具有在108℃的dsc吸热起始点，吸热峰位于124℃。
[0066]
称为“溶剂化物”或“水合物”的结晶固态形式意味着不是限制性。例如，溶剂化物或水合物可以包含所述结晶固态形式中的水和溶剂的组合。
[0067]
术语“类型”、“形式”和“图案”意在可互换地使用并且意指具有本文所述特性的特定结晶材料。例如，“结晶水合物类型a”、“结晶水合物形式a”和“xrpd图案a”是指相同的结晶物质。
[0068]
当提及数值或数值范围时，术语“约”意指所提及的数值或数值范围是在实验变异性内(或在统计实验误差内)的近似值，并且因此在一些情况下，数值或数值范围将在所述数值或数值范围的1％至15％之间变化。
[0069]
本文所用的术语“基本上类似”是指分析谱，例如xrpd图案、dsc热谱图或tga热谱图，其在峰位置和峰强度二者方面很大程度上类似于参考谱。
[0070]
化合物和固态形式的表征
[0071]
在一个实施方案中，本发明提供n-羟基2-{6-[(6-氟-喹啉-2-基甲基)-氨基]-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基}嘧啶-5-甲酰胺的甲磺酸盐的固态形式。在一个实施方案中，结晶形式的特征在于通过x射线粉末衍射(xrpd)衍射图确定的晶格间平面间隔。衍射图通常由将峰的强度相对于峰的位置(即，以度为单位的衍射角2θ(2theta)绘制的图表示。可以根据峰位置和它们的相对强度选择给定化合物的特征峰，以将化合物和晶体结构区别于其它。无定形固态形式也通过xrpd来表征。无定形固态形式表现出不存在晶格间平面间隔。
[0072]
n-羟基2-{6-[(6-氟-喹啉-2-基甲基)-氨基]-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基}嘧啶-5-甲酰胺的甲磺酸盐的结晶及无定形固态形式均被鉴定。本文所述的无定形固态形式具体地如此进行表示。
[0073]
本领域技术人员认识到相同化合物的给定结晶形式的xrd峰位置和/或强度的测量结果将在误差幅度内变化。2θ度值允许适当的误差幅度。通常，误差幅度由
“±”
表示。例如，“8.716
±
0.3”的2θ度表示8.716+0.3(即9.016)至8.716-0.3(即8.416)的范围。取决于样品制备技术，应用于仪器的校准技术、人类操作变化等，本领域技术人员认识到xrd的误差幅度可以是
±
0.5；
±
0.4；
±
0.3；
±
0.2；
±
0.1；
±
0.05；或更少。在实施例部分中描述了用于xrd分析的方法和设备的其它细节。
[0074]
在一个实施方案中，结晶形式通过差示扫描量热法(dsc)和热重分析(tga)来表征。dsc热谱图通常通过将以瓦特/克(“w/g”)为单位的归一化热流相对于以摄氏度(℃)为单位的测量样品温度绘制的图来表示。dsc热谱图通常针对外推的起始温度和结束(开始)温度、峰温度和熔化热来评估。dsv热谱图的单个最大值通常用作特征峰以将一种结晶形式区别于另一种结晶形式。tga热谱图典型地通过将重量损失百分比(％)相对于测量的样品温度(℃)绘制的图来表示。在本文公开的图中，dsc和tga热谱图被绘制为共享x轴(温度)，但具有分别与tga和dsc测量结果对应的重量％和热流的不同y轴。
[0075]
本领域技术人员认识到，相同化合物的给定结晶形式的dsc和tga热谱图的测量结果将在误差幅度内变化。以度(℃)表示的单个最大值的值允许适当的误差幅度。通常，误差
3-基}嘧啶-5-甲酰胺的结晶甲磺酸盐形式1，其中所述结晶甲磺酸盐形式1的特征在于选自3.7
°±
0.3、7.5
°±
0.3、14.9
°±
0.3、16.7
°±
0.3、17.3
°±
0.3、19.7
°±
0.3、22.5
°±
0.3、22.9
°±
0.3、23.1
°±
0.3、23.4
°±
0.3、24.0
°±
0.3、24.2
°±
0.3、25.3
°±
0.3和30.1
°±
0.3的2θ值中的至少一个x射线衍射图案反射。在一些实施方案中，结晶甲磺酸盐形式1的特征在于选自3.7
°±
0.3、7.5
°±
0.3、14.9
°±
0.3、16.7
°±
0.3、17.3
°±
0.3、19.7
°±
0.3、22.5
°±
0.3、22.9
°±
0.3、23.1
°±
0.3、23.4
°±
0.3、24.0
°±
0.3、24.2
°±
0.3、25.3
°±
0.3和30.1
°±
0.3的2θ值中的至少两个x射线衍射图案反射。在一些实施方案中，结晶甲磺酸盐形式1的特征在于选自3.7
°±
0.3、7.5
°±
0.3、14.9
°±
0.3、16.7
°±
0.3、17.3
°±
0.3、19.7
°±
0.3、22.5
°±
0.3、22.9
°±
0.3、23.1
°±
0.3、23.4
°±
0.3、24.0
°±
0.3、24.2
°±
0.3、25.3
°±
0.3和30.1
°±
0.3的2θ值中的至少三个x射线衍射图案反射。在一些实施方案中，结晶甲磺酸盐形式1的特征在于选自3.7
°±
0.3、7.5
°±
0.3、14.9
°±
0.3、16.7
°±
0.3、17.3
°±
0.3、19.7
°±
0.3、22.5
°±
0.3、22.9
°±
0.3、23.1
°±
0.3、23.4
°±
0.3、24.0
°±
0.3、24.2
°±
0.3、25.3
°±
0.3和30.1
°±
0.3的2θ值中的至少四个x射线衍射图案反射。在一些实施方案中，结晶甲磺酸盐形式1的特征在于选自3.7
°±
0.3、7.5
°±
0.3、14.9
°±
0.3、16.7
°±
0.3、17.3
°±
0.3、19.7
°±
0.3、22.5
°±
0.3、22.9
°±
0.3、23.1
°±
0.3、23.4
°±
0.3、24.0
°±
0.3、24.2
°±
0.3、25.3
°±
0.3和30.1
°±
0.3的2θ值中的至少五个x射线衍射图案反射。
[0083]
本文提供n-羟基2-{6-[(6-氟-喹啉-2-基甲基)-氨基]-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基}嘧啶-5-甲酰胺的结晶甲磺酸盐形式1，其展现如图1中所示的x射线粉末衍射图案。
[0084]
本文提供n-羟基2-{6-[(6-氟-喹啉-2-基甲基)-氨基]-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基}嘧啶-5-甲酰胺的结晶甲磺酸盐形式1，其展现如图3所示的tga图案。在一些实施方案中，如通过热重分析所测定，结晶形式在高达225℃
±
10.0下展现小于0.5％
±
0.5重量损失。
[0085]
本文提供n-羟基2-{6-[(6-氟-喹啉-2-基甲基)-氨基]-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基}嘧啶-5-甲酰胺的结晶甲磺酸盐形式1，其中dsc的特征在于起始温度在222.1℃
±
5.0(433j/g)且放热峰在225.8℃
±
5.0的单一放热事件，如图3中所示。
[0086]
本文提供基本上不含杂质的结晶甲磺酸盐形式1n-羟基2-{6-[(6-氟-喹啉-2-基甲基)-氨基]-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基}嘧啶-5-甲酰胺或其药学上可接受的盐、溶液或水合物。在一些实施方案中，该化合物基本上不含结构相关的杂质。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量小于1％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量小于0.5％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量小于0.4％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量小于0.3％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量小于0.25％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量小于0.20％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量小于0.15％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量小于0.10％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量小于0.08％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量小于0.05％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量不超过1％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量不超过0.5％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量不超过0.4％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量不超过0.3％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量不超过0.25％(w/w)。一个
实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量不超过0.20％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量不超过0.15％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量不超过0.10％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量不超过0.08％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量不超过0.05％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量是不可检测的。
[0087]
一个实施方案提供了一种组合物，其中基本上不含意指少于约10％(w/w)、少于约9％(w/w)、少于约8％(w/w)、少于约7％(w/w)、少于约6％(w/w)、少于约5％(w/w)、少于约4.75％(w/w)、少于约4.5％(w/w)、少于约4.25％(w/w)、少于约4％(w/w)、少于约3.75％(w/w)、少于约3.5％(w/w)、少于约3.25％(w/w)、少于约3％(w/w)、少于约2.75％(w/w)、少于约2.5％(w/w)、少于约2.25％(w/w)、少于约2％(w/w)、少于约1.75％(w/w)、少于约1.5％(w/w)、少于约1.25％(w/w)、少于约1％(w/w)、少于约0.9％(w/w)、少于约0.8％(w/w)、少于约0.7％(w/w)、少于约0.6％(w/w)、少于约0.5％(w/w)、少于约0.4％(w/w)、少于约0.3％(w/w)、少于约0.25％(w/w)、少于约0.20％(w/w)、少于约0.15％(w/w)、少于约0.1％(w/w)、少于约0.08％(w/w)或少于约0.05％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中基本上不含意指不可检测的量。一个实施方案提供了一种组合物，其中基本上不含意指少于约5％(w/w)、少于约3％(w/w)、少于约1％(w/w)、少于约0.5％(w/w)或少于约0.2％(w/w)。n-羟基2-{6-[(6-氟-喹啉-2-基甲基)-氨基]-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基}嘧啶-5-甲酰胺的结晶甲磺酸盐形式2本文提供n-羟基2-{6-[(6-氟-喹啉-2-基甲基)-氨基]-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基}嘧啶-5-甲酰胺的结晶甲磺酸盐形式2。
[0088]
本文提供n-羟基2-{6-[(6-氟-喹啉-2-基甲基)-氨基]-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基}嘧啶-5-甲酰胺的结晶甲磺酸盐形式2，其中所述结晶甲磺酸盐形式2的特征在于展现在14.6
°±
0.3的2θ值处的x射线粉末衍射反射。在一些实施方案中，结晶形式展现在24.3
°±
0.3和26.9
°±
0.3的2θ值处的x射线粉末衍射反射。在一些实施方案中，结晶形式展现在14.8
°±
0.3、18.4
°±
0.3和19.5
°±
0.3的2θ值处的x射线粉末衍射反射。在一些实施方案中，结晶形式展现在16.4
°±
0.3、20.5
°±
0.3、21.9
°±
0.3、23.5
°±
0.3和41.8
°±
0.3的2θ值处的x射线粉末衍射反射。
[0089]
本文提供n-羟基2-{6-[(6-氟-喹啉-2-基甲基)-氨基]-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基}嘧啶-5-甲酰胺的结晶甲磺酸盐形式2，其中所述结晶甲磺酸盐形式2的特征在于选自14.6
°±
0.3、14.8
°±
0.3、16.4
°±
0.3、18.4
°±
0.3、19.5
°±
0.3、20.5
°±
0.3、21.9
°±
0.3、23.5
°±
0.3、24.3
°±
0.3、26.9
°±
0.3和41.8
°±
0.3的2θ值中的至少一个x射线衍射图案反射。在一些实施方案中，所述结晶甲磺酸盐形式2的特征在于选自14.6
°±
0.3、14.8
°±
0.3、16.4
°±
0.3、18.4
°±
0.3、19.5
°±
0.3、20.5
°±
0.3、21.9
°±
0.3、23.5
°±
0.3、24.3
°±
0.3、26.9
°±
0.3和41.8
°±
0.3的2θ值中的至少两个x射线衍射图案反射。在一些实施方案中，所述结晶甲磺酸盐形式2的特征在于选自14.6
°±
0.3、14.8
°±
0.3、16.4
°±
0.3、18.4
°±
0.3、19.5
°±
0.3、20.5
°±
0.3、21.9
°±
0.3、23.5
°±
0.3、24.3
°±
0.3、26.9
°±
0.3和41.8
°±
0.3的2θ值中的至少三个x射线衍射图案反射。在一些实施方案中，所述结晶甲磺酸盐形式2的特征在于选自14.6
°±
0.3、14.8
°±
0.3、16.4
°±
0.3、18.4
°±
0.3、19.5
°±
0.3、20.5
°±
0.3、21.9
°±
0.3、23.5
°±
0.3、24.3
°±
0.3、26.9
°±
0.3和41.8
°±
0.3的2θ值中的至少四个x射线衍射图案反射。在一些实施方案中，所述结晶甲磺酸盐形式2的特征在于选自14.6
°±
0.3、14.8
°±
0.3、16.4
°±
0.3、18.4
°±
0.3、19.5
°±
0.3、20.5
°±
0.3、21.9
°±
0.3、23.5
°±
0.3、24.3
°±
0.3、26.9
°±
0.3和41.8
°±
0.3的2θ值中的至少五个x射线衍射图案反射。
[0090]
本文提供n-羟基2-{6-[(6-氟-喹啉-2-基甲基)-氨基]-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基}嘧啶-5-甲酰胺的结晶甲磺酸盐形式2，其展现如图13中所示的x射线粉末衍射图案。
[0091]
本文提供n-羟基2-{6-[(6-氟-喹啉-2-基甲基)-氨基]-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基}嘧啶-5-甲酰胺的结晶甲磺酸盐形式2，其展现如图14所示的tga图案。在一些实施方案中，如通过热重分析所测定，结晶形式在高达170℃
±
10.0下展现小于3.7％
±
0.5重量损失。
[0092]
本文提供n-羟基2-{6-[(6-氟-喹啉-2-基甲基)-氨基]-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基}嘧啶-5-甲酰胺的结晶甲磺酸盐形式2，其中dsc的特征在于起始温度在124.7℃
±
5.0(239.6j/g)且吸热峰在144.2℃
±
5.0的单一吸热事件，如图14中所示。
[0093]
本文提供基本上不含杂质的结晶甲磺酸盐形式2n-羟基2-{6-[(6-氟-喹啉-2-基甲基)-氨基]-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基}嘧啶-5-甲酰胺或其药学上可接受的盐、溶液或水合物。在一些实施方案中，该化合物基本上不含结构相关的杂质。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量小于1％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量小于0.5％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量小于0.4％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量小于0.3％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量小于0.25％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量小于0.20％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量小于0.15％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量小于0.10％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量小于0.08％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量小于0.05％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量不超过1％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量不超过0.5％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量不超过0.4％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量不超过0.3％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量不超过0.25％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量不超过0.20％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量不超过0.15％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量不超过0.10％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量不超过0.08％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量不超过0.05％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量是不可检测的。
[0094]
一个实施方案提供了一种组合物，其中基本上不含意指少于约10％(w/w)、少于约9％(w/w)、少于约8％(w/w)、少于约7％(w/w)、少于约6％(w/w)、少于约5％(w/w)、少于约4.75％(w/w)、少于约4.5％(w/w)、少于约4.25％(w/w)、少于约4％(w/w)、少于约3.75％(w/w)、少于约3.5％(w/w)、少于约3.25％(w/w)、少于约3％(w/w)、少于约2.75％(w/w)、少于约2.5％(w/w)、少于约2.25％(w/w)、少于约2％(w/w)、少于约1.75％(w/w)、少于约1.5％(w/w)、少于约1.25％(w/w)、少于约1％(w/w)、少于约0.9％(w/w)、少于约0.8％(w/w)、少于约0.7％(w/w)、少于约0.6％(w/w)、少于约0.5％(w/w)、少于约0.4％(w/w)、少于约0.3％(w/w)、少于约0.25％(w/w)、少于约0.20％(w/w)、少于约0.15％(w/w)、少于约0.1％(w/w)、少于约0.08％(w/w)或少于约0.05％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中基本上不
含意指不可检测的量。一个实施方案提供了一种组合物，其中基本上不含意指少于约5％(w/w)、少于约3％(w/w)、少于约1％(w/w)、少于约0.5％(w/w)或少于约0.2％(w/w)。n-羟基2-{6-[(6-氟-喹啉-2-基甲基)-氨基]-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基}嘧啶-5-甲酰胺的结晶甲磺酸盐形式3
[0095]
本文提供n-羟基2-{6-[(6-氟-喹啉-2-基甲基)-氨基]-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基}嘧啶-5-甲酰胺的结晶甲磺酸盐形式3。
[0096]
本文提供n-羟基2-{6-[(6-氟-喹啉-2-基甲基)-氨基]-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基}嘧啶-5-甲酰胺的结晶甲磺酸盐形式3，其中所述结晶甲磺酸盐形式3的特征在于展现在9.5
°±
0.3的2θ值处的x射线粉末衍射反射。在一些实施方案中，结晶形式展现在10.3
°±
0.3和19.4
°±
0.3的2θ值处的x射线粉末衍射反射。在一些实施方案中，结晶形式展现在14.8
°±
0.3和24.8
°±
0.3的2θ值处的x射线粉末衍射反射。在一些实施方案中，结晶形式展现在6.3
°±
0.3、16.5
°±
0.3、23.3
°±
0.3和27.2
°±
0.3的2θ值处的x射线粉末衍射反射。
[0097]
本文提供n-羟基2-{6-[(6-氟-喹啉-2-基甲基)-氨基]-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基}嘧啶-5-甲酰胺的结晶甲磺酸盐形式3，其中所述结晶甲磺酸盐形式3的特征在于选自6.3
°±
0.3、9.5
°±
0.3、10.3
°±
0.3、14.8
°±
0.3、16.5
°±
0.3、19.4
°±
0.3、23.3
°±
0.3、24.8
°±
0.3和27.2
°±
0.3的2θ值中的至少一个x射线衍射图案反射。在一些实施方案中，所述结晶甲磺酸盐形式3的特征在于选自6.3
°±
0.3、9.5
°±
0.3、10.3
°±
0.3、14.8
°±
0.3、16.5
°±
0.3、19.4
°±
0.3、23.3
°±
0.3、24.8
°±
0.3和27.2
°±
0.3的2θ值中的至少两个x射线衍射图案反射。在一些实施方案中，所述结晶甲磺酸盐形式3的特征在于选自6.3
°±
0.3、9.5
°±
0.3、10.3
°±
0.3、14.8
°±
0.3、16.5
°±
0.3、19.4
°±
0.3、23.3
°±
0.3、24.8
°±
0.3和27.2
°±
0.3的2θ值中的至少三个x射线衍射图案反射。在一些实施方案中，所述结晶甲磺酸盐形式3的特征在于选自6.3
°±
0.3、9.5
°±
0.3、10.3
°±
0.3、14.8
°±
0.3、16.5
°±
0.3、19.4
°±
0.3、23.3
°±
0.3、24.8
°±
0.3和27.2
°±
0.3的2θ值中的至少四个x射线衍射图案反射。在一些实施方案中，所述结晶甲磺酸盐形式3的特征在于选自6.3
°±
0.3、9.5
°±
0.3、10.3
°±
0.3、14.8
°±
0.3、16.5
°±
0.3、19.4
°±
0.3、23.3
°±
0.3、24.8
°±
0.3和27.2
°±
0.3的2θ值中的至少五个x射线衍射图案反射。
[0098]
本文提供n-羟基2-{6-[(6-氟-喹啉-2-基甲基)-氨基]-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基}嘧啶-5-甲酰胺的结晶甲磺酸盐形式3，其展现如图17中所示的x射线粉末衍射图案。
[0099]
本文提供n-羟基2-{6-[(6-氟-喹啉-2-基甲基)-氨基]-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基}嘧啶-5-甲酰胺的结晶甲磺酸盐形式3，其展现如图18所示的tga图案。在一些实施方案中，如通过热重分析所测定，结晶形式在高达135℃
±
10.0下展现小于28.8％
±
0.5重量损失。
[0100]
本文提供n-羟基2-{6-[(6-氟-喹啉-2-基甲基)-氨基]-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基}嘧啶-5-甲酰胺的结晶甲磺酸盐形式3，其中dsc的特征在于起始温度在48.2℃
±
5.0(62j/g)且吸热峰在51.9℃
±
5.0的吸热事件；和起始温度在113.0℃
±
5.0(59j/g)且吸热峰在113.2℃
±
5.0的吸热事件，如图18所示。
[0101]
本文提供基本上不含杂质的结晶甲磺酸盐形式3n-羟基2-{6-[(6-氟-喹啉-2-基甲基)-氨基]-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基}嘧啶-5-甲酰胺或其药学上可接受的盐、溶液或水合物。在一些实施方案中，该化合物基本上不含结构相关的杂质。一个实施方案提供了
一种组合物，其中杂质的量小于1％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量小于0.5％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量小于0.4％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量小于0.3％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量小于0.25％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量小于0.20％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量小于0.15％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量小于0.10％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量小于0.08％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量小于0.05％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量不超过1％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量不超过0.5％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量不超过0.4％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量不超过0.3％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量不超过0.25％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量不超过0.20％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量不超过0.15％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量不超过0.10％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量不超过0.08％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量不超过0.05％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量是不可检测的。
[0102]
一个实施方案提供了一种组合物，其中基本上不含意指少于约10％(w/w)、少于约9％(w/w)、少于约8％(w/w)、少于约7％(w/w)、少于约6％(w/w)、少于约5％(w/w)、少于约4.75％(w/w)、少于约4.5％(w/w)、少于约4.25％(w/w)、少于约4％(w/w)、少于约3.75％(w/w)、少于约3.5％(w/w)、少于约3.25％(w/w)、少于约3％(w/w)、少于约2.75％(w/w)、少于约2.5％(w/w)、少于约2.25％(w/w)、少于约2％(w/w)、少于约1.75％(w/w)、少于约1.5％(w/w)、少于约1.25％(w/w)、少于约1％(w/w)、少于约0.9％(w/w)、少于约0.8％(w/w)、少于约0.7％(w/w)、少于约0.6％(w/w)、少于约0.5％(w/w)、少于约0.4％(w/w)、少于约0.3％(w/w)、少于约0.25％(w/w)、少于约0.20％(w/w)、少于约0.15％(w/w)、少于约0.1％(w/w)、少于约0.08％(w/w)或少于约0.05％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中基本上不含意指不可检测的量。一个实施方案提供了一种组合物，其中基本上不含意指少于约5％(w/w)、少于约3％(w/w)、少于约1％(w/w)、少于约0.5％(w/w)或少于约0.2％(w/w)。n-羟基2-{6-[(6-氟-喹啉-2-基甲基)-氨基]-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基}嘧啶-5-甲酰胺的结晶甲磺酸盐形式4
[0103]
本文提供n-羟基2-{6-[(6-氟-喹啉-2-基甲基)-氨基]-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基}嘧啶-5-甲酰胺的结晶甲磺酸盐形式4。
[0104]
本文提供n-羟基2-{6-[(6-氟-喹啉-2-基甲基)-氨基]-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基}嘧啶-5-甲酰胺的结晶甲磺酸盐形式4，其中所述结晶甲磺酸盐形式4的特征在于展现在3.5
°±
0.3的2θ值处的x射线粉末衍射反射。在一些实施方案中，结晶形式展现在10.3
°±
0.3、17.2
°±
0.3和17.7
°±
0.3的2θ值处的x射线粉末衍射反射。在一些实施方案中，结晶形式展现在22.4
°±
0.3、24.7
°±
0.3和26.4
°±
0.3的2θ值处的x射线粉末衍射反射。
[0105]
本文提供n-羟基2-{6-[(6-氟-喹啉-2-基甲基)-氨基]-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基}嘧啶-5-甲酰胺的结晶甲磺酸盐形式4，其中所述结晶甲磺酸盐形式4的特征在于选自3.5
°±
0.3、10.3
°±
0.3、17.2
°±
0.3、17.7
°±
0.3、22.4
°±
0.3、24.7
°±
0.3和26.4
°±
0.3
的2θ值中的至少一个x射线衍射图案反射。在一些实施方案中，所述结晶甲磺酸盐形式4的特征在于选自3.5
°±
0.3、10.3
°±
0.3、17.2
°±
0.3、17.7
°±
0.3、22.4
°±
0.3、24.7
°±
0.3和26.4
°±
0.3的2θ值中的至少两个x射线衍射图案反射。在一些实施方案中，所述结晶甲磺酸盐形式4的特征在于选自3.5
°±
0.3、10.3
°±
0.3、17.2
°±
0.3、17.7
°±
0.3、22.4
°±
0.3、24.7
°±
0.3和26.4
°±
0.3的2θ值中的至少三个x射线衍射图案反射。在一些实施方案中，所述结晶甲磺酸盐形式4的特征在于选自3.5
°±
0.3、10.3
°±
0.3、17.2
°±
0.3、17.7
°±
0.3、22.4
°±
0.3、24.7
°±
0.3和26.4
°±
0.3的2θ值中的至少四个x射线衍射图案反射。在一些实施方案中，所述结晶甲磺酸盐形式4的特征在于选自3.5
°±
0.3、10.3
°±
0.3、17.2
°±
0.3、17.7
°±
0.3、22.4
°±
0.3、24.7
°±
0.3和26.4
°±
0.3的2θ值中的至少五个x射线衍射图案反射。
[0106]
本文提供n-羟基2-{6-[(6-氟-喹啉-2-基甲基)-氨基]-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基}嘧啶-5-甲酰胺的结晶甲磺酸盐形式4，其展现如图21中所示的x射线粉末衍射图案。
[0107]
本文提供n-羟基2-{6-[(6-氟-喹啉-2-基甲基)-氨基]-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基}嘧啶-5-甲酰胺的结晶甲磺酸盐形式4，其展现如图22所示的tga图案。在一些实施方案中，如通过热重分析所测定，结晶形式在高达92℃
±
10.0下展现小于9.6％
±
0.5重量损失。
[0108]
本文提供n-羟基2-{6-[(6-氟-喹啉-2-基甲基)-氨基]-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基}嘧啶-5-甲酰胺的结晶甲磺酸盐形式4，其中dsc的特征在于起始温度在51.0℃
±
5.0(269j/g)且吸热峰在77.3℃
±
5.0的单一吸热事件，如图22中所示。
[0109]
本文提供基本上不含杂质的结晶甲磺酸盐形式4n-羟基2-{6-[(6-氟-喹啉-2-基甲基)-氨基]-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基}嘧啶-5-甲酰胺或其药学上可接受的盐、溶液或水合物。在一些实施方案中，该化合物基本上不含结构相关的杂质。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量小于1％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量小于0.5％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量小于0.4％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量小于0.3％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量小于0.25％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量小于0.20％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量小于0.15％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量小于0.10％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量小于0.08％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量小于0.05％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量不超过1％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量不超过0.5％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量不超过0.4％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量不超过0.3％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量不超过0.25％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量不超过0.20％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量不超过0.15％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量不超过0.10％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量不超过0.08％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量不超过0.05％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量是不可检测的。
[0110]
一个实施方案提供了一种组合物，其中基本上不含意指少于约10％(w/w)、少于约
3-基}嘧啶-5-甲酰胺的结晶甲磺酸盐形式5，其展现如图26所示的tga图案。在一些实施方案中，如通过热重分析所测定，结晶形式在高达130℃
±
10.0下展现小于5.9％
±
0.5重量损失。
[0116]
本文提供n-羟基2-{6-[(6-氟-喹啉-2-基甲基)-氨基]-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基}嘧啶-5-甲酰胺的结晶甲磺酸盐形式5，其中dsc的特征在于起始温度在28.4℃
±
5.0(6j/g)且吸热峰在38.1℃
±
5.0的吸热事件；起始温度在56.8℃
±
5.0(52j/g)且吸热峰在93.2℃
±
5.0的吸热事件；起始温度在152.3℃
±
5.0(6j/g)且吸热峰在161℃
±
5.0的吸热事件；以及起始温度在163.3℃
±
5.0(14j/g)且放热峰在166.5℃
±
5.0的放热事件，如图26所示。
[0117]
本文提供基本上不含杂质的结晶甲磺酸盐形式5n-羟基2-{6-[(6-氟-喹啉-2-基甲基)-氨基]-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基}嘧啶-5-甲酰胺或其药学上可接受的盐、溶液或水合物。在一些实施方案中，该化合物基本上不含结构相关的杂质。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量小于1％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量小于0.5％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量小于0.4％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量小于0.3％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量小于0.25％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量小于0.20％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量小于0.15％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量小于0.10％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量小于0.08％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量小于0.05％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量不超过1％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量不超过0.5％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量不超过0.4％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量不超过0.3％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量不超过0.25％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量不超过0.20％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量不超过0.15％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量不超过0.10％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量不超过0.08％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量不超过0.05％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量是不可检测的。
[0118]
一个实施方案提供了一种组合物，其中基本上不含意指少于约10％(w/w)、少于约9％(w/w)、少于约8％(w/w)、少于约7％(w/w)、少于约6％(w/w)、少于约5％(w/w)、少于约4.75％(w/w)、少于约4.5％(w/w)、少于约4.25％(w/w)、少于约4％(w/w)、少于约3.75％(w/w)、少于约3.5％(w/w)、少于约3.25％(w/w)、少于约3％(w/w)、少于约2.75％(w/w)、少于约2.5％(w/w)、少于约2.25％(w/w)、少于约2％(w/w)、少于约1.75％(w/w)、少于约1.5％(w/w)、少于约1.25％(w/w)、少于约1％(w/w)、少于约0.9％(w/w)、少于约0.8％(w/w)、少于约0.7％(w/w)、少于约0.6％(w/w)、少于约0.5％(w/w)、少于约0.4％(w/w)、少于约0.3％(w/w)、少于约0.25％(w/w)、少于约0.20％(w/w)、少于约0.15％(w/w)、少于约0.1％(w/w)、少于约0.08％(w/w)或少于约0.05％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中基本上不含意指不可检测的量。一个实施方案提供了一种组合物，其中基本上不含意指少于约5％(w/w)、少于约3％(w/w)、少于约1％(w/w)、少于约0.5％(w/w)或少于约0.2％(w/w)。n-羟基
2-{6-[(6-氟-喹啉-2-基甲基)-氨基]-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基}嘧啶-5-甲酰胺的结晶甲磺酸盐形式6
[0119]
本文提供n-羟基2-{6-[(6-氟-喹啉-2-基甲基)-氨基]-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基}嘧啶-5-甲酰胺的结晶甲磺酸盐形式6。
[0120]
本文提供n-羟基2-{6-[(6-氟-喹啉-2-基甲基)-氨基]-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基}嘧啶-5-甲酰胺的结晶甲磺酸盐形式6，其中所述结晶甲磺酸盐形式6的特征在于展现在22.9
°±
0.3的2θ值处的x射线粉末衍射反射。在一些实施方案中，结晶形式展现在6.7
°±
0.3和16.2
°±
0.3的2θ值处的x射线粉末衍射反射。在一些实施方案中，结晶形式展现在15.7
°±
0.3、20.7
°±
0.3和25.9
°±
0.3的2θ值处的x射线粉末衍射反射。在一些实施方案中，结晶形式展现在4.3
°±
0.3、17.2
°±
0.3、25.4
°±
0.3和27.4
°±
0.3的2θ值处的x射线粉末衍射反射。
[0121]
本文提供n-羟基2-{6-[(6-氟-喹啉-2-基甲基)-氨基]-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基}嘧啶-5-甲酰胺的结晶甲磺酸盐形式6，其中所述结晶甲磺酸盐形式6的特征在于选自4.3
°±
0.3、6.7
°±
0.3、15.7
°±
0.3、16.2
°±
0.3、17.2
°±
0.3、20.7
°±
0.3、22.9
°±
0.3、25.4
°±
0.3、25.9
°±
0.3和27.4
°±
0.3的2θ值中的至少一个x射线衍射图案反射。在一些实施方案中，所述结晶甲磺酸盐形式6的特征在于选自4.3
°±
0.3、6.7
°±
0.3、15.7
°±
0.3、16.2
°±
0.3、17.2
°±
0.3、20.7
°±
0.3、22.9
°±
0.3、25.4
°±
0.3、25.9
°±
0.3和27.4
°±
0.3的2θ值中的至少两个x射线衍射图案反射。在一些实施方案中，所述结晶甲磺酸盐形式6的特征在于选自4.3
°±
0.3、6.7
°±
0.3、15.7
°±
0.3、16.2
°±
0.3、17.2
°±
0.3、20.7
°±
0.3、22.9
°±
0.3、25.4
°±
0.3、25.9
°±
0.3和27.4
°±
0.3的2θ值中的至少三个x射线衍射图案反射。在一些实施方案中，所述结晶甲磺酸盐形式6的特征在于选自4.3
°±
0.3、6.7
°±
0.3、15.7
°±
0.3、16.2
°±
0.3、17.2
°±
0.3、20.7
°±
0.3、22.9
°±
0.3、25.4
°±
0.3、25.9
°±
0.3和27.4
°±
0.3的2θ值中的至少四个x射线衍射图案反射。在一些实施方案中，所述结晶甲磺酸盐形式6的特征在于选自4.3
°±
0.3、6.7
°±
0.3、15.7
°±
0.3、16.2
°±
0.3、17.2
°±
0.3、20.7
°±
0.3、22.9
°±
0.3、25.4
°±
0.3、25.9
°±
0.3和27.4
°±
0.3的2θ值中的至少五个x射线衍射图案反射。
[0122]
本文提供n-羟基2-{6-[(6-氟-喹啉-2-基甲基)-氨基]-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基}嘧啶-5-甲酰胺的结晶甲磺酸盐形式6，其展现如图29中所示的x射线粉末衍射图案。
[0123]
本文提供n-羟基2-{6-[(6-氟-喹啉-2-基甲基)-氨基]-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基}嘧啶-5-甲酰胺的结晶甲磺酸盐形式6，其展现如图30所示的tga图案。在一些实施方案中，如通过热重分析所测定，结晶形式在高达113℃
±
10.0下展现小于9.0％
±
0.5重量损失。
[0124]
本文提供n-羟基2-{6-[(6-氟-喹啉-2-基甲基)-氨基]-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基}嘧啶-5-甲酰胺的结晶甲磺酸盐形式6，其中dsc的特征在于起始温度在84.7℃
±
5.0(79.8j/g)且吸热峰在92.1℃
±
5.0的单一吸热事件，如图30中所示。
[0125]
本文提供基本上不含杂质的结晶甲磺酸盐形式6n-羟基2-{6-[(6-氟-喹啉-2-基甲基)-氨基]-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基}嘧啶-5-甲酰胺或其药学上可接受的盐、溶液或水合物。在一些实施方案中，该化合物基本上不含结构相关的杂质。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量小于1％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量
小于0.5％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量小于0.4％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量小于0.3％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量小于0.25％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量小于0.20％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量小于0.15％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量小于0.10％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量小于0.08％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量小于0.05％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量不超过1％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量不超过0.5％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量不超过0.4％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量不超过0.3％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量不超过0.25％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量不超过0.20％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量不超过0.15％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量不超过0.10％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量不超过0.08％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量不超过0.05％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量是不可检测的。
[0126]
一个实施方案提供了一种组合物，其中基本上不含意指少于约10％(w/w)、少于约9％(w/w)、少于约8％(w/w)、少于约7％(w/w)、少于约6％(w/w)、少于约5％(w/w)、少于约4.75％(w/w)、少于约4.5％(w/w)、少于约4.25％(w/w)、少于约4％(w/w)、少于约3.75％(w/w)、少于约3.5％(w/w)、少于约3.25％(w/w)、少于约3％(w/w)、少于约2.75％(w/w)、少于约2.5％(w/w)、少于约2.25％(w/w)、少于约2％(w/w)、少于约1.75％(w/w)、少于约1.5％(w/w)、少于约1.25％(w/w)、少于约1％(w/w)、少于约0.9％(w/w)、少于约0.8％(w/w)、少于约0.7％(w/w)、少于约0.6％(w/w)、少于约0.5％(w/w)、少于约0.4％(w/w)、少于约0.3％(w/w)、少于约0.25％(w/w)、少于约0.20％(w/w)、少于约0.15％(w/w)、少于约0.1％(w/w)、少于约0.08％(w/w)或少于约0.05％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中基本上不含意指不可检测的量。一个实施方案提供了一种组合物，其中基本上不含意指少于约5％(w/w)、少于约3％(w/w)、少于约1％(w/w)、少于约0.5％(w/w)或少于约0.2％(w/w)。
[0127]
一个实施方案提供了一种组合物，其中基本上不含意指少于约10％(w/w)、少于约9％(w/w)、少于约8％(w/w)、少于约7％(w/w)、少于约6％(w/w)、少于约5％(w/w)、少于约4.75％(w/w)、少于约4.5％(w/w)、少于约4.25％(w/w)、少于约4％(w/w)、少于约3.75％(w/w)、少于约3.5％(w/w)、少于约3.25％(w/w)、少于约3％(w/w)、少于约2.75％(w/w)、少于约2.5％(w/w)、少于约2.25％(w/w)、少于约2％(w/w)、少于约1.75％(w/w)、少于约1.5％(w/w)、少于约1.25％(w/w)、少于约1％(w/w)、少于约0.9％(w/w)、少于约0.8％(w/w)、少于约0.7％(w/w)、少于约0.6％(w/w)、少于约0.5％(w/w)、少于约0.4％(w/w)、少于约0.3％(w/w)、少于约0.25％(w/w)、少于约0.20％(w/w)、少于约0.15％(w/w)、少于约0.1％(w/w)、少于约0.08％(w/w)或少于约0.05％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中基本上不含意指不可检测的量。一个实施方案提供了一种组合物，其中基本上不含意指少于约5％(w/w)、少于约3％(w/w)、少于约1％(w/w)、少于约0.5％(w/w)或少于约0.2％(w/w)。n-羟基2-{6-[(6-氟-喹啉-2-基甲基)-氨基]-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基}嘧啶-5-甲酰胺的结晶甲磺酸盐形式7
[0128]
本文提供n-羟基2-{6-[(6-氟-喹啉-2-基甲基)-氨基]-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基}嘧啶-5-甲酰胺的结晶甲磺酸盐形式7。
[0129]
本文提供n-羟基2-{6-[(6-氟-喹啉-2-基甲基)-氨基]-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基}嘧啶-5-甲酰胺的结晶甲磺酸盐形式7，其中所述结晶甲磺酸盐形式7的特征在于展现在16.3
°±
0.3的2θ值处的x射线粉末衍射反射。在一些实施方案中，结晶形式展现在20.6
°±
0.3和22.9
°±
0.3的2θ值处的x射线粉末衍射反射。在一些实施方案中，结晶形式展现在15.6
°±
0.3和21.4
°±
0.3的2θ值处的x射线粉末衍射反射。在一些实施方案中，结晶形式展现在6.7
°±
0.3、10.4
°±
0.3、23.3
°±
0.3和25.2
°±
0.3的2θ值处的x射线粉末衍射反射。
[0130]
本文提供n-羟基2-{6-[(6-氟-喹啉-2-基甲基)-氨基]-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基}嘧啶-5-甲酰胺的结晶甲磺酸盐形式7，其中所述结晶甲磺酸盐形式7的特征在于选自6.7
°±
0.3、10.4
°±
0.3、15.6
°±
0.3、16.3
°±
0.3、20.6
°±
0.3、21.4
°±
0.3、22.9
°±
0.3、23.3
°±
0.3和25.2
°±
0.3的2θ值中的至少一个x射线衍射图案反射。在一些实施方案中，所述结晶甲磺酸盐形式7的特征在于选自6.7
°±
0.3、10.4
°±
0.3、15.6
°±
0.3、16.3
°±
0.3、20.6
°±
0.3、21.4
°±
0.3、22.9
°±
0.3、23.3
°±
0.3和25.2
°±
0.3的2θ值中的至少两个x射线衍射图案反射。在一些实施方案中，所述结晶甲磺酸盐形式7的特征在于选自6.7
°±
0.3、10.4
°±
0.3、15.6
°±
0.3、16.3
°±
0.3、20.6
°±
0.3、21.4
°±
0.3、22.9
°±
0.3、23.3
°±
0.3和25.2
°±
0.3的2θ值中的至少三个x射线衍射图案反射。在一些实施方案中，所述结晶甲磺酸盐形式7的特征在于选自6.7
°±
0.3、10.4
°±
0.3、15.6
°±
0.3、16.3
°±
0.3、20.6
°±
0.3、21.4
°±
0.3、22.9
°±
0.3、23.3
°±
0.3和25.2
°±
0.3的2θ值中的至少四个x射线衍射图案反射。在一些实施方案中，所述结晶甲磺酸盐形式7的特征在于选自6.7
°±
0.3、10.4
°±
0.3、15.6
°±
0.3、16.3
°±
0.3、20.6
°±
0.3、21.4
°±
0.3、22.9
°±
0.3、23.3
°±
0.3和25.2
°±
0.3的2θ值中的至少五个x射线衍射图案反射。
[0131]
本文提供n-羟基2-{6-[(6-氟-喹啉-2-基甲基)-氨基]-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基}嘧啶-5-甲酰胺的结晶甲磺酸盐形式7，其展现如图31中所示的x射线粉末衍射图案。
[0132]
本文提供基本上不含杂质的结晶甲磺酸盐形式7n-羟基2-{6-[(6-氟-喹啉-2-基甲基)-氨基]-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基}嘧啶-5-甲酰胺或其药学上可接受的盐、溶液或水合物。在一些实施方案中，该化合物基本上不含结构相关的杂质。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量小于1％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量小于0.5％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量小于0.4％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量小于0.3％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量小于0.25％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量小于0.20％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量小于0.15％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量小于0.10％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量小于0.08％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量小于0.05％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量不超过1％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量不超过0.5％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量不超过0.4％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量不超过0.3％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量不超过0.25％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量不超过0.20％(w/w)。一个实施方案提供了一种
组合物，其中杂质的量不超过0.15％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量不超过0.10％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量不超过0.08％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量不超过0.05％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量是不可检测的。
[0133]
一个实施方案提供了一种组合物，其中基本上不含意指少于约10％(w/w)、少于约9％(w/w)、少于约8％(w/w)、少于约7％(w/w)、少于约6％(w/w)、少于约5％(w/w)、少于约4.75％(w/w)、少于约4.5％(w/w)、少于约4.25％(w/w)、少于约4％(w/w)、少于约3.75％(w/w)、少于约3.5％(w/w)、少于约3.25％(w/w)、少于约3％(w/w)、少于约2.75％(w/w)、少于约2.5％(w/w)、少于约2.25％(w/w)、少于约2％(w/w)、少于约1.75％(w/w)、少于约1.5％(w/w)、少于约1.25％(w/w)、少于约1％(w/w)、少于约0.9％(w/w)、少于约0.8％(w/w)、少于约0.7％(w/w)、少于约0.6％(w/w)、少于约0.5％(w/w)、少于约0.4％(w/w)、少于约0.3％(w/w)、少于约0.25％(w/w)、少于约0.20％(w/w)、少于约0.15％(w/w)、少于约0.1％(w/w)、少于约0.08％(w/w)或少于约0.05％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中基本上不含意指不可检测的量。一个实施方案提供了一种组合物，其中基本上不含意指少于约5％(w/w)、少于约3％(w/w)、少于约1％(w/w)、少于约0.5％(w/w)或少于约0.2％(w/w)。n-羟基2-{6-[(6-氟-喹啉-2-基甲基)-氨基]-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基}嘧啶-5-甲酰胺的结晶甲磺酸盐形式8
[0134]
本文提供n-羟基2-{6-[(6-氟-喹啉-2-基甲基)-氨基]-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基}嘧啶-5-甲酰胺的结晶甲磺酸盐形式8。
[0135]
本文提供n-羟基2-{6-[(6-氟-喹啉-2-基甲基)-氨基]-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基}嘧啶-5-甲酰胺的结晶甲磺酸盐形式8，其中所述结晶甲磺酸盐形式8的特征在于展现在4.4
°±
0.3的2θ值处的x射线粉末衍射反射。在一些实施方案中，结晶形式展现在6.8
°±
0.3和16.2
°±
0.3的2θ值处的x射线粉末衍射反射。在一些实施方案中，结晶形式展现在8.7
°±
0.3和14.1
°±
0.3的2θ值处的x射线粉末衍射反射。在一些实施方案中，结晶形式展现在13.1
°±
0.3、18.2
°±
0.3、20.4
°±
0.3和20.8
°±
0.3的2θ值处的x射线粉末衍射反射。
[0136]
本文提供n-羟基2-{6-[(6-氟-喹啉-2-基甲基)-氨基]-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基}嘧啶-5-甲酰胺的结晶甲磺酸盐形式8，其中所述结晶甲磺酸盐形式8的特征在于选自4.4
°±
0.3、6.8
°±
0.3、8.7
°±
0.3、13.1
°±
0.3、14.1
°±
0.3、16.2
°±
0.3、18.2
°±
0.3、20.4
°±
0.3和20.8
°±
0.3的2θ值中的至少一个x射线衍射图案反射。在一些实施方案中，所述结晶甲磺酸盐形式8的特征在于选自4.4
°±
0.3、6.8
°±
0.3、8.7
°±
0.3、13.1
°±
0.3、14.1
°±
0.3、16.2
°±
0.3、18.2
°±
0.3、20.4
°±
0.3和20.8
°±
0.3的2θ值中的至少两个x射线衍射图案反射。在一些实施方案中，所述结晶甲磺酸盐形式8的特征在于选自4.4
°±
0.3、6.8
°±
0.3、8.7
°±
0.3、13.1
°±
0.3、14.1
°±
0.3、16.2
°±
0.3、18.2
°±
0.3、20.4
°±
0.3和20.8
°±
0.3的2θ值中的至少三个x射线衍射图案反射。在一些实施方案中，所述结晶甲磺酸盐形式8的特征在于选自4.4
°±
0.3、6.8
°±
0.3、8.7
°±
0.3、13.1
°±
0.3、14.1
°±
0.3、16.2
°±
0.3、18.2
°±
0.3、20.4
°±
0.3和20.8
°±
0.3的2θ值中的至少四个x射线衍射图案反射。在一些实施方案中，所述结晶甲磺酸盐形式8的特征在于选自4.4
°±
0.3、6.8
°±
0.3、8.7
°±
0.3、13.1
°±
0.3、14.1
°±
0.3、16.2
°±
0.3、18.2
°±
0.3、20.4
°±
0.3和20.8
°±
0.3的2θ值中的至少五个x射线衍射图案反射。
[0137]
本文提供n-羟基2-{6-[(6-氟-喹啉-2-基甲基)-氨基]-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基}嘧啶-5-甲酰胺的结晶甲磺酸盐形式8，其展现如图32中所示的x射线粉末衍射图案。
[0138]
本文提供n-羟基2-{6-[(6-氟-喹啉-2-基甲基)-氨基]-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基}嘧啶-5-甲酰胺的结晶甲磺酸盐形式8，其展现如图33所示的tga图案。在一些实施方案中，如通过热重分析所测定，结晶形式在高达134℃
±
10.0下展现小于12.2％
±
0.5重量损失。
[0139]
本文提供n-羟基2-{6-[(6-氟-喹啉-2-基甲基)-氨基]-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基}嘧啶-5-甲酰胺的结晶甲磺酸盐形式8，其中dsc的特征在于起始温度在98.8℃
±
5.0(108.1j/g)且吸热峰在98.9℃
±
5.0的单一吸热事件，如图33中所示。
[0140]
本文提供基本上不含杂质的结晶甲磺酸盐形式8n-羟基2-{6-[(6-氟-喹啉-2-基甲基)-氨基]-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基}嘧啶-5-甲酰胺或其药学上可接受的盐、溶液或水合物。在一些实施方案中，该化合物基本上不含结构相关的杂质。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量小于1％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量小于0.5％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量小于0.4％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量小于0.3％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量小于0.25％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量小于0.20％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量小于0.15％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量小于0.10％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量小于0.08％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量小于0.05％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量不超过1％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量不超过0.5％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量不超过0.4％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量不超过0.3％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量不超过0.25％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量不超过0.20％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量不超过0.15％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量不超过0.10％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量不超过0.08％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量不超过0.05％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量是不可检测的。
[0141]
一个实施方案提供了一种组合物，其中基本上不含意指少于约10％(w/w)、少于约9％(w/w)、少于约8％(w/w)、少于约7％(w/w)、少于约6％(w/w)、少于约5％(w/w)、少于约4.75％(w/w)、少于约4.5％(w/w)、少于约4.25％(w/w)、少于约4％(w/w)、少于约3.75％(w/w)、少于约3.5％(w/w)、少于约3.25％(w/w)、少于约3％(w/w)、少于约2.75％(w/w)、少于约2.5％(w/w)、少于约2.25％(w/w)、少于约2％(w/w)、少于约1.75％(w/w)、少于约1.5％(w/w)、少于约1.25％(w/w)、少于约1％(w/w)、少于约0.9％(w/w)、少于约0.8％(w/w)、少于约0.7％(w/w)、少于约0.6％(w/w)、少于约0.5％(w/w)、少于约0.4％(w/w)、少于约0.3％(w/w)、少于约0.25％(w/w)、少于约0.20％(w/w)、少于约0.15％(w/w)、少于约0.1％(w/w)、少于约0.08％(w/w)或少于约0.05％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中基本上不含意指不可检测的量。一个实施方案提供了一种组合物，其中基本上不含意指少于约5％(w/w)、少于约3％(w/w)、少于约1％(w/w)、少于约0.5％(w/w)或少于约0.2％(w/w)。n-羟基
2-{6-[(6-氟-喹啉-2-基甲基)-氨基]-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基}嘧啶-5-甲酰胺的结晶甲磺酸盐形式9
[0142]
本文提供n-羟基2-{6-[(6-氟-喹啉-2-基甲基)-氨基]-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基}嘧啶-5-甲酰胺的结晶甲磺酸盐形式9。
[0143]
本文提供n-羟基2-{6-[(6-氟-喹啉-2-基甲基)-氨基]-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基}嘧啶-5-甲酰胺的结晶甲磺酸盐形式9，其中所述结晶甲磺酸盐形式9的特征在于展现在17.2
°±
0.3的2θ值处的x射线粉末衍射反射。在一些实施方案中，结晶形式展现在4.2
°±
0.3和8.4
°±
0.3的2θ值处的x射线粉末衍射反射。在一些实施方案中，结晶形式展现在8.6
°±
0.3和15.0
°±
0.3的2θ值处的x射线粉末衍射反射。在一些实施方案中，结晶形式展现在22.2
°±
0.3和24.1
°±
0.3的2θ值处的x射线粉末衍射反射。
[0144]
本文提供n-羟基2-{6-[(6-氟-喹啉-2-基甲基)-氨基]-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基}嘧啶-5-甲酰胺的结晶甲磺酸盐形式9，其中所述结晶甲磺酸盐形式9的特征在于选自4.2
°±
0.3、8.4
°±
0.3、8.6
°±
0.3、15.0
°±
0.3、17.2
°±
0.3、22.2
°±
0.3和24.1
°±
0.3的2θ值中的至少一个x射线衍射图案反射。在一些实施方案中，所述结晶甲磺酸盐形式9的特征在于选自4.2
°±
0.3、8.4
°±
0.3、8.6
°±
0.3、15.0
°±
0.3、17.2
°±
0.3、22.2
°±
0.3和24.1
°±
0.3的2θ值中的至少两个x射线衍射图案反射。在一些实施方案中，所述结晶甲磺酸盐形式9的特征在于选自4.2
°±
0.3、8.4
°±
0.3、8.6
°±
0.3、15.0
°±
0.3、17.2
°±
0.3、22.2
°±
0.3和24.1
°±
0.3的2θ值中的至少三个x射线衍射图案反射。在一些实施方案中，所述结晶甲磺酸盐形式9的特征在于选自4.2
°±
0.3、8.4
°±
0.3、8.6
°±
0.3、15.0
°±
0.3、17.2
°±
0.3、22.2
°±
0.3和24.1
°±
0.3的2θ值中的至少四个x射线衍射图案反射。在一些实施方案中，所述结晶甲磺酸盐形式9的特征在于选自4.2
°±
0.3、8.4
°±
0.3、8.6
°±
0.3、15.0
°±
0.3、17.2
°±
0.3、22.2
°±
0.3和24.1
°±
0.3的2θ值中的至少五个x射线衍射图案反射。
[0145]
本文提供n-羟基2-{6-[(6-氟-喹啉-2-基甲基)-氨基]-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基}嘧啶-5-甲酰胺的结晶甲磺酸盐形式9，其展现如图34中所示的x射线粉末衍射图案。
[0146]
本文提供n-羟基2-{6-[(6-氟-喹啉-2-基甲基)-氨基]-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基}嘧啶-5-甲酰胺的结晶甲磺酸盐形式9，其展现如图35所示的tga图案。在一些实施方案中，如通过热重分析所测定，结晶形式在高达247℃
±
10.0下展现小于41.2％
±
0.5重量损失。
[0147]
本文提供n-羟基2-{6-[(6-氟-喹啉-2-基甲基)-氨基]-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基}嘧啶-5-甲酰胺的结晶甲磺酸盐形式9，其中dsc的特征在于起始温度在78.2℃
±
5.0(57.7j/g)且吸热峰在91.1℃
±
5.0的吸热事件，如图35中所示。
[0148]
本文提供基本上不含杂质的结晶甲磺酸盐形式9n-羟基2-{6-[(6-氟-喹啉-2-基甲基)-氨基]-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基}嘧啶-5-甲酰胺或其药学上可接受的盐、溶液或水合物。在一些实施方案中，该化合物基本上不含结构相关的杂质。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量小于1％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量小于0.5％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量小于0.4％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量小于0.3％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量小于0.25％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量小于0.20％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量小于0.15％(w/w)。一个实施
2-基甲基)-氨基]-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基}嘧啶-5-甲酰胺的结晶甲磺酸盐形式1和一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体，所述结晶甲磺酸盐形式1特征在于在7.5的2θ值处的x射线衍射图案反射。
[0154]
一个实施方案提供药物组合物，所述药物组合物包含n-羟基2-{6-[(6-氟-喹啉-2-基甲基)-氨基]-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基}嘧啶-5-甲酰胺的结晶甲磺酸盐形式1和一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体，所述结晶甲磺酸盐形式1特征在于在3.7和14.9的2θ值处的x射线衍射图案反射。
[0155]
一个实施方案提供药物组合物，所述药物组合物包含n-羟基2-{6-[(6-氟-喹啉-2-基甲基)-氨基]-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基}嘧啶-5-甲酰胺的结晶甲磺酸盐形式1和一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体，所述结晶甲磺酸盐形式1特征在于在3.7、7.5和14.9的2θ值处的x射线衍射图案反射。
[0156]
一个实施方案提供药物组合物，所述药物组合物包含n-羟基2-{6-[(6-氟-喹啉-2-基甲基)-氨基]-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基}嘧啶-5-甲酰胺的结晶甲磺酸盐形式1和一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体，所述结晶甲磺酸盐形式1特征在于选自3.7、7.5、14.9、17.3、19.7、22.5、22.9或30.1的2θ值中的至少一个x射线衍射图案反射。
[0157]
一个实施方案提供药物组合物，所述药物组合物包含n-羟基2-{6-[(6-氟-喹啉-2-基甲基)-氨基]-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基}嘧啶-5-甲酰胺的结晶甲磺酸盐形式1和一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体，所述结晶甲磺酸盐形式1特征在于选自3.7、7.5、14.9、17.3、19.7、22.5、22.9或30.1的2θ值中的至少两个x射线衍射图案反射。
[0158]
一个实施方案提供药物组合物，所述药物组合物包含n-羟基2-{6-[(6-氟-喹啉-2-基甲基)-氨基]-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基}嘧啶-5-甲酰胺的结晶甲磺酸盐形式1和一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体，所述结晶甲磺酸盐形式1特征在于选自3.7、7.5、14.9、17.3、19.7、22.5、22.9或30.1的2θ值中的至少三个x射线衍射图案反射。
[0159]
一个实施方案提供药物组合物，所述药物组合物包含n-羟基2-{6-[(6-氟-喹啉-2-基甲基)-氨基]-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基}嘧啶-5-甲酰胺的结晶甲磺酸盐形式1和一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体，所述结晶甲磺酸盐形式1特征在于选自3.7、7.5、14.9、17.3、19.7、22.5、22.9或30.1的2θ值中的至少四个x射线衍射图案反射。
[0160]
一个实施方案提供药物组合物，所述药物组合物包含n-羟基2-{6-[(6-氟-喹啉-2-基甲基)-氨基]-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基}嘧啶-5-甲酰胺的结晶甲磺酸盐形式1和一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体，所述结晶甲磺酸盐形式1特征在于选自3.7、7.5、14.9、17.3、19.7、22.5、22.9或30.1的2θ值中的至少五个x射线衍射图案反射。
[0161]
一个实施方案提供药物组合物，所述药物组合物包含n-羟基2-{6-[(6-氟-喹啉-2-基甲基)-氨基]-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基}嘧啶-5-甲酰胺的结晶甲磺酸盐形式1和一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体，所述结晶甲磺酸盐形式1表现出如图1中所示的x射线粉末衍射图案。
[0162]
一个实施方案提供药物组合物，所述药物组合物包含n-羟基2-{6-[(6-氟-喹啉-2-基甲基)-氨基]-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基}嘧啶-5-甲酰胺的结晶甲磺酸盐形式1和一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体，所述结晶甲磺酸盐形式1展现如图3中所示的tga图案。
[0163]
一个实施方案提供药物组合物，所述药物组合物包含n-羟基2-{6-[(6-氟-喹啉-2-基甲基)-氨基]-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基}嘧啶-5-甲酰胺的结晶甲磺酸盐形式1和一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体，其中dsc的特征在于起始温度在约222.1℃(433j/g)的单一吸热事件。
[0164]
本文提供的药物组合物可以一次或以时间间隔多次施用。应当理解，治疗的确切剂量和持续时间可能随着所治疗的患者的年龄、体重和状况而变化，并且可以使用已知的测试方案或通过从体内或体外测试或诊断数据外推来凭经验确定。还应理解，对于任何特定个体，应根据个体需要和施用或监督制剂施用的人员的专业判断而随着时间调整具体的给药方案。
[0165]
通常可滴定治疗剂量以优化安全性和功效。通常，来自体外研究的剂量-效应关系最初可提供关于患者施用的适当剂量的有用指导。动物模型中的研究通常也可用于指导关于根据本公开的治疗的有效剂量。就治疗方案而言，应当理解，施用的剂量将取决于若干因素，包括施用的具体药剂、施用的途径、具体患者的状况等。这些参数的确定完全在本领域的技术范围内。这些考虑因素以及有效的制剂和施用程序是本领域熟知的，并且描述于标准教科书中。一个实施方案提供了在有需要的患者中治疗爱泼斯坦-巴尔(epstein bar)病毒相关的淋巴恶性病的方法，所述方法包括向该患者施用包含化合物1的甲磺酸盐的固态形式的药物组合物。在一些实施方案中，化合物1的甲磺酸盐的固态形式为无定形形式。在一些实施方案中，化合物1的甲磺酸盐的固态形式是结晶形式1-9中的任一种。在一些实施方案中，化合物1的甲磺酸盐的固态形式是结晶形式1。在一些实施方案中，所述方法包括将化合物1的固态形式与缬更昔洛韦组合施用。
[0166]
本文提供的药物组合物被配制成用于口服施用的各种剂型。这些剂型可以根据本领域技术人员已知的常规方法和技术制备(参见，remington:the science and practice of pharmacy,loyd v.,jr,allen,ed.,pharmaceutical press.:new york,ny,2002；vol.22)。
[0167]
如本文所用，口服施用还包括颊、舌和舌下施用。合适的口服剂型包括但不限于片剂、胶囊、丸剂、含片(troche)、锭剂(lozenge)、软锭剂(pastille)、扁囊剂、小丸(pellet)、药用口香糖、颗粒剂、口腔崩解片剂、分散片剂、整装散剂(bulk powder)和泡腾或非泡腾散剂或颗粒剂。除了活性成分之外，药物组合物还可以包含一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂，包括但不限于粘合剂、填充剂、稀释剂、崩解剂、润湿剂、润滑剂、助流剂、着色剂、染料迁移抑制剂、甜味剂和调味剂。在一些实施方案中，口服剂型是片剂、胶囊或丸剂。在进一步的实施方案中，口服剂型是液体、用于口服混悬剂的片剂或待溶解在饮料中的散剂包。
[0168]
在进一步的实施方案中，本文提供的药物组合物可以作为压制片剂、研制片剂、咀嚼锭剂、快速溶解片剂、多重压制片剂或肠溶包衣片剂、糖衣片剂或薄膜衣片剂提供。肠溶包衣片剂是用抵抗胃酸作用但在肠中溶解或崩解而因此保护活性成分免受胃的酸性环境的物质包衣的压制片剂。
[0169]
片剂剂型可以由粉末状、结晶或颗粒形式的活性成分单独或与一种或多种本文所述的载体或赋形剂(包括粘合剂、崩解剂、控释聚合物、润滑剂、稀释剂和/或着色剂)组合制备。调味剂和甜味剂尤其可用于形成咀嚼片剂和锭剂。
[0170]
本文提供的药物组合物可作为软胶囊或硬胶囊提供，其可由明胶、甲基纤维素、淀
粉或藻酸钙制成。硬明胶胶囊，也称为干填充胶囊，由两个部分组成，一个部分滑在另一个部分上，因此完全包封活性成分。软弹性胶囊是软的球形壳，例如明胶壳，其通过加入甘油、山梨醇或类似的多元醇而被增塑。本文提供的液体、半固体和固体剂型可以被包封在胶囊中。合适的液体和半固体剂型包括在碳酸丙烯酯、植物油或甘油三酯中的溶液剂和混悬剂。
[0171]
术语“治疗有效量”或“有效量”是指足以产生有益或期望的临床结果的量。有效量可以在一次或多次施用中施用。有效量通常足以减轻、改善、稳定、逆转、减缓或延迟疾病状态的进展。
[0172]
以下提供的实施例和制备进一步说明和举例说明本公开的盐形式和制备此类盐形式的方法。应理解，本公开的范围不以任何方式受限于以下实施例和制备的范围。
[0173]
实施例
[0174]
通过以下实施例进一步说明本公开，实施例不应以任何方式被解释为限制。下面更详细地讨论产生所示数据的实验程序。已经以示例说明性方式描述了本公开，并且应当理解，所使用的术语旨在描述而非限制的性质。
[0175]
一般实验、仪器和方法细节
[0176]
x射线粉末衍射
[0177]
bruker axs d8 advance
[0178]
在bruker d8衍射仪上使用cu kα辐射(40kv，40ma)和配有ge单色仪的θ-2θ测角仪收集xrpd衍射图。入射光束通过2.0mm发散狭缝，随后通过0.2mm防散射狭缝和刀口。衍射光束通过具有2.5
°
soller狭缝的8.0mm接收狭缝，随后通过lynxeye检测器。用于数据收集和分析的软件分别是diffrac plus xrd commander和diffrac plus eva。
[0179]
样品在环境条件下作为平板样本使用原样的粉末运行。在抛光的零背景(510)硅晶片上通过轻轻按压到平坦表面上或填充到切割腔中来制备样品。使样品在其自身的平面中旋转。
[0180]
收集方法的详情如下：
[0181]
角度范围：2至42
°
2θ；步长：0.05
°
2θ；收集时间：0.5s/步(总收集时间：6.40min)。
[0182]
panalytical empyrean
[0183]
在panalytical empyrean衍射仪上使用cu kα辐射(45kv，40ma)以透射几何学收集xrpd衍射图。在入射光束上使用0.5
°
狭缝、4mm掩模和0.04rad soller狭缝与聚焦镜。放置在衍射光束上的pixcel3d检测器配备有接收狭缝和0.04rad soller狭缝。用于数据收集的软件是使用x’pert操作员接口的x’pert数据收集器。使用diffrac plus eva或highscore plus来分析和呈现数据。
[0184]
以透射模式在金属孔板中制备和分析样品。在金属孔板上的金属片之间使用x射线透明膜，并按原样使用粉末(约1-2mg)。金属板的扫描模式使用角度扫描轴。标准筛选数据收集方法的详情如下：角度范围：2.5至32.0
°
2θ；步长：0.0130
°
2θ；收集时间：12.75s/步(总收集时间2.07min)。
[0185]
核磁共振(nmr)
[0186]
使用drx400控制台的nmr
[0187]
在配备有自动采样器并由drx400控制台控制的bruker 400mhz仪器上收集1h nmr谱。除非另有说明，否则在dmso-d6溶剂中制备样品。在topspin软件中使用icon-nmr配置，
使用标准bruker负荷实验(1h)获得自动化实验。使用acd谱处理器进行离线分析。使用avance neo nanobay控制台的nmr
[0188]
在配备有自动采样器并由avance neo nanobay控制台控制的bruker 400mhz仪器上收集1h nmr谱。除非另有说明，否则在dmso-d6溶剂中制备样品。在topspin 4.1.1软件中使用icon-nmr配置，使用标准bruker负荷实验(1h)获得自动化实验。使用acd谱处理器2016进行离线分析。
[0189]
差示扫描量热法(dsc)
[0190]
ta仪器q2000
[0191]
在配备有50位置自动采样器的ta仪器q2000上收集dsc数据。通常，在针孔铝盘中以10℃/min将0.5-3mg各样品从25℃加热至最大245℃。在样品上保持50ml/min的干燥氮气吹扫。使用2℃/min的基础加热速率和每60秒(周期)
±
0.636℃(振幅)的温度调制参数进行温度调制型dsc。仪器控制软件是用于q series的advantage和thermal advantage并使用universal analysis或trios来分析数据。
[0192]
ta仪器discovery dsc
[0193]
在配备有50位置自动采样器的ta仪器discovery dsc上收集dsc数据。通常，在针孔铝盘中以10℃/min将0.5-3mg各样品从25℃加热至200℃。在样品上保持50ml/min的干燥氮气吹扫。仪器控制软件是trios并使用trios或universal analysis来分析数据。
[0194]
热重分析(tga)
[0195]
ta仪器q500
[0196]
在配备有16位置自动采样器的ta仪器q500 tga上收集tga数据。通常，将5
–
10mg的各样品装载到预称皮重的铝dsc盘上并以10℃/min从环境温度加热至350℃。在样品上保持60ml/min的氮气吹扫。仪器控制软件是用于q series的advantage和thermal advantage并使用universal analysis或trios来分析数据。
[0197]
ta仪器discovery tga
[0198]
在配备有25位置自动采样器的ta仪器discovery tga上收集tga数据。通常，将5
–
10mg的各样品装载到预称皮重的铝dsc盘上并以10℃/min从环境温度加热至350℃。在样品上保持25ml/min的氮气吹扫。仪器控制软件是trios并使用trios或universal analysis来分析数据。
[0199]
偏振光显微术(plm)
[0200]
在nikon smz1500偏振光显微镜上研究样品，该显微镜具有与ds相机控制单元ds-l2连接的数字摄像机以进行图像捕获。用适当的放大倍数和与λ假彩色滤光片耦合的部分偏振光观察样品。
[0201]
扫描电子显微术(sem)
[0202]
在phenom pro扫描电子显微镜上收集数据。使用导电双面胶带将少量样品安装到铝短柱(stub)上。使用溅射涂布机(20ma，120s)来施涂金薄层。
[0203]
重量蒸气吸附(gvs)
[0204]
使用由dvs内在控制软件控制的sms dvs内在水分吸附分析仪来获得吸附等温线。通过仪器控制将样品温度保持在25℃。通过混合干氮气流和湿氮气流而控制湿度，总流速为200ml/min。通过位于样品附近的经校准的rotronic探针(动态范围1.0-100％rh)测量相
对湿度。通过微量天平(精确度
±
0.005mg)持续地监测随着％rh而改变的样品的重量变化(质量弛豫)。
[0205]
通常，在环境条件下将20
–
30mg样品置于称皮重的网状不锈钢篮中。在40％rh和25℃(典型的室内条件)下装载和卸载样品。如下所述进行水分吸附等温线(每个完整循环2次扫描)。标准等温线在25℃下以10％rh间隔在0-90％rh范围内进行。通常，进行双循环(4次扫描)。使用dvs分析套件在微软excel中进行数据分析。
[0206]
表1用于sms dvs内在实验的方法
[0207][0208][0209]
通过hplc的化学纯度测定
[0210]
在配备有二极管阵列检测器并使用openlab软件的agilent hp1100/infinity ii 1260系列系统上进行纯度分析。提供完整方法详情如下：
[0211]
表2用于化学纯度测定的hplc方法
[0212][0213]
通过卡尔费休滴定(kf)的水测定
[0214]
在metrohm 874烘箱样品处理器上在150℃下用851titrano库仑计使用hydranal coulomat ag烘箱试剂和氮气吹扫来测量每个样品的水含量。将称重的固体样品引入密封的样品小瓶中。每次滴定使用约10mg的样品并进行两次重复测定。除非另有说明，否则给出这些结果的平均值。使用tiamo软件进行数据收集和分析。
[0215]
离子色谱法(ic)
[0216]
使用ic magicnet软件，在具有858professional自动采样器和800dosino剂量单位监测器的metrohm 930compact ic flex上收集数据。将精确称重的样品制备为在合适溶剂中的储备溶液。通过与已知浓度的待分析离子的标准溶液比较来实现定量。分析以一式两份进行，除非另有说明，否则给出平均值。
[0217]
表3用于阳离子色谱的ic方法
[0218][0219]
表4用于阴离子色谱的ic方法
[0220][0221][0222]
实施例1-n-羟基2-{6-[(6-氟-喹啉-2-基甲基)-氨基]-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基}嘧啶-5-甲酰胺的结晶甲磺酸盐形式1的制备
[0223]
将n-羟基2-{6-[(6-氟-喹啉-2-基甲基)-氨基]-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基}嘧啶-5-甲酰胺(500mg)称重至20ml小瓶中，并添加35体积(17.5ml)的所选溶剂etoh/水(9:1v/v)。所有样品呈现为悬浮液并且在50℃下搅拌(500rpm)。加入甲磺酸(1.1摩尔当量，1.395ml)作为在thf中的1m储备溶液。将样品全部在50℃下搅拌1小时，然后以0.1℃/min冷却至5℃。将样品在5℃下搅拌过夜。在加入盐之后立即进行观察，并且一旦溶液已冷却至5℃，再次进行观察。
[0224]
替代程序1
[0225]
将n-羟基2-{6-[(6-氟-喹啉-2-基甲基)-氨基]-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基}嘧啶-5-甲酰胺(100g)称重至5l烧瓶中并且添加1.5l的acn或etoh。所有样品呈现为悬浮液并且在50℃下搅拌。加入1.0摩尔当量的甲磺酸。将样品全部在50℃下搅拌1小时，然后冷却至5℃。将样品在5℃下搅拌过夜。通过过滤而收集沉淀的固体，从而以85％产率得到n-羟基2-{6-[(6-氟-喹啉-2-基甲基)-氨基]-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基}嘧啶-5-甲酰胺的结晶
甲磺酸盐形式1。
[0226]
实施例2-n-羟基2-{6-[(6-氟-喹啉-2-基甲基)-氨基]-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基}嘧啶-5-甲酰胺的结晶甲磺酸盐形式1的表征
[0227]
甲磺酸盐形式1成功地被放大规模并且xrpd证实良好的结晶度并且表征该物质，其结果示于下表5中。
[0228]
表5
[0229][0230][0231]
通过1h-nmr确定api酸的化学计量比为1:1，并鉴定了0.01mol.eq.的etoh。盐形成后还通过nmr确认母体结构的保留。通过hplc以99.5％的良好纯度分离该物质。甲磺酸盐的晶体习性被定义为小结晶棒，为大约20
–
50μm的尺寸。
[0232]
在tga热谱图中没有观察到热事件，直到从大约220℃开始分解。dsc特征在于起始温度在222.1℃(433j/g)的单一放热事件，与通过tga的分解事件相关。
[0233]
甲磺酸盐形式1似乎在可变湿度环境下是稳定的。该材料根据gvs是略微吸湿的，
在0-90％rh之间具有～0.35％可逆的水吸收，并且回收的残余物通过xrpd显示没有变化。在25℃/97％rh和40℃/75％rh下7天后，根据xrpd甲磺酸盐形式1未改变，且未注意到纯度的显著降低。
[0234]
甲磺酸盐形式1为结晶非溶剂化甲磺酸盐单盐，其为略微吸湿的且在静态稳定性条件(25℃/97％rh、40℃/75％rh)下显示长达7天的稳定性。
[0235]
实施例2a-n-羟基2-{6-[(6-氟-喹啉-2-基甲基)-氨基]-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基}嘧啶-5-甲酰胺的结晶甲磺酸盐形式1的xrpd表征
[0236]
甲磺酸盐形式1的峰表和xrpd可以在下面找到(表6，图1)。2θ的值被认为具有
±
0.3度的误差。
[0237]
表6
[0238]
角度(2θ
°
)强度％角度(2θ
°
)强度％3.7100.022.515.27.531.922.914.113.31.423.18.114.957.423.411.215.42.724.05.215.71.424.25.616.12.724.62.316.79.424.82.816.83.825.38.617.313.525.61.917.71.426.42.518.02.326.84.618.44.027.21.318.75.728.32.419.52.328.62.519.713.029.52.520.33.930.117.321.04.2
ꢀꢀ
[0239]
实施例2b-n-羟基2-{6-[(6-氟-喹啉-2-基甲基)-氨基]-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基}嘧啶-5-甲酰胺的结晶甲磺酸盐形式1的固有溶解速率
[0240]
通过将足够的化合物悬浮于0.5ml去离子水中以得到该化合物的母体游离形式的40mg/ml最大最终浓度来测定水溶性。将悬浮液在设定为750rpm的heidolph板振荡器上在25℃下平衡24小时。平衡后，观察外观并测量饱和溶液的ph。将形成悬浮液的样品以13,500rpm离心4min。然后将样品通过玻璃纤维c过滤器(颗粒截留1.2μm)过滤，然后视情况用h2o稀释。
[0241]
参比dmso中约0.15mg/ml的标准溶液通过hplc来定量(参数参见表2)。注射不同体积的标准的、稀释的和未经稀释的样品溶液。使用通过在与标准注射中的主峰相同的保留时间发现的峰的积分确定的峰面积来计算溶解度。在配备有二极管阵列检测器并使用
openlab软件的agilent hp1100/infinity ii 1260系列系统上进行分析。
[0242]
表7
[0243][0244][0245]
甲磺酸盐和游离碱形式的热力学水溶性显著不同，如表8所示。游离碱基本上不溶于水。甲磺酸盐显示出40mg/ml的优异溶解度，并且饱和溶液的最终ph为～3.2。
[0246]
将甲磺酸盐形式1的固有溶解速率(idr)在禁食状态模拟胃液fassgf介质中测定，并与n-羟基2-{6-[(6-氟-喹啉-2-基甲基)-氨基]-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基}嘧啶-5-甲酰胺的游离形式a和游离形式b比较。对于不允许完全数据分析的母体游离形式化合物观察到低吸收值后，在禁食状态模拟肠液(fassif)或进食状态模拟肠液(fessif)介质中不测定idr。甲磺酸盐形式1表现出高idr，其固有溶解速率为9.1mg/min/cm2(游离碱形式a的约8倍)，并且大部分的盘在该介质中崩解。
[0247]
表8盐形式和游离形式多晶型物在水或fassgf中的溶解度和固有溶解速率
[0248][0249]
图1显示n-羟基2-{6-[(6-氟-喹啉-2-基甲基)-氨基]-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基}嘧啶-5-甲酰胺的结晶甲磺酸盐形式1的x射线粉末衍射图。
[0250]
图2显示n-羟基2-{6-[(6-氟-喹啉-2-基甲基)-氨基]-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基}嘧啶-5-甲酰胺的结晶甲磺酸盐形式1的1h nmr谱。
[0251]
图3显示n-羟基2-{6-[(6-氟-喹啉-2-基甲基)-氨基]-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基}嘧啶-5-甲酰胺的结晶甲磺酸盐形式1的热重分析图案。
[0252]
图4显示n-羟基2-{6-[(6-氟-喹啉-2-基甲基)-氨基]-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基}嘧啶-5-甲酰胺的结晶甲磺酸盐形式1的hplc分析。
[0253]
图5显示n-羟基2-{6-[(6-氟-喹啉-2-基甲基)-氨基]-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基}嘧啶-5-甲酰胺的结晶甲磺酸盐形式1的显微镜图像。
[0254]
图6显示n-羟基2-{6-[(6-氟-喹啉-2-基甲基)-氨基]-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基}嘧啶-5-甲酰胺的结晶甲磺酸盐形式1的gvs动力学图。
[0255]
图7显示n-羟基2-{6-[(6-氟-喹啉-2-基甲基)-氨基]-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基}嘧啶-5-甲酰胺的结晶甲磺酸盐形式1的gvs等温线图。
[0256]
图8显示n-羟基2-{6-[(6-氟-喹啉-2-基甲基)-氨基]-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基}嘧啶-5-甲酰胺的gvs分析后结晶甲磺酸盐形式1的x射线粉末衍射图。
[0257]
图9显示n-羟基2-{6-[(6-氟-喹啉-2-基甲基)-氨基]-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基}嘧啶-5-甲酰胺的结晶甲磺酸盐形式1在指定条件下储存后的x射线粉末衍射图。
[0258]
图10显示n-羟基2-{6-[(6-氟-喹啉-2-基甲基)-氨基]-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基}嘧啶-5-甲酰胺的结晶甲磺酸盐形式1在指定条件下储存后的hplc分析。
[0259]
实施例3-n-羟基2-{6-[(6-氟-喹啉-2-基甲基)-氨基]-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基}嘧啶-5-甲酰胺的无定形甲磺酸盐的表征
[0260]
将n-羟基2-{6-[(6-氟-喹啉-2-基甲基)-氨基]-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基}嘧啶-5-甲酰胺的结晶甲磺酸盐形式1(10mg)称重至4个hplc小瓶中。将相关溶剂(200μl，20体积)加入并将样品在涡旋混合器上混合以帮助溶解，然后进行观察。如果获得澄清透明的溶液，则将该溶液使用0.45μm ptfe膜acrodisc过滤器过滤以除去任何剩余的固体颗粒。然后将溶液在丙酮/干冰浴中快速冷冻，并置于冷冻干燥器上过夜。第二天，将样品从冷冻干燥器中取出，并通过xrpd分析以确认无定形固体状态。通过mdsc和1h nmr进一步分析样品以
确定残余溶剂含量并鉴定无定形固体的玻璃化转变。结果可见于表9。nmr鉴定0.07mol.eq.残余thf，并且调制型dsc鉴定高玻璃化转变温度，tg＝126.7℃。纯度不受冻干过程的显著影响，并且无定形物在25℃/97％rh和40℃/75％rh下显示长达7天中等稳定性，其中出现大量无定形物，在3.7
°
2θ处出现小反射。
[0261]
表9通过从thf/h2o(1:1)中冻干的无定形甲磺酸盐的表征
[0262][0263]
图11显示n-羟基2-{6-[(6-氟-喹啉-2-基甲基)-氨基]-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基}嘧啶-5-甲酰胺的无定形甲磺酸盐的x射线粉末衍射图。
[0264]
图12显示n-羟基2-{6-[(6-氟-喹啉-2-基甲基)-氨基]-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基}嘧啶-5-甲酰胺的无定形甲磺酸盐的tga及dsc图案。
[0265]
实施例4-n-羟基2-{6-[(6-氟-喹啉-2-基甲基)-氨基]-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基}嘧啶-5-甲酰胺的结晶甲磺酸盐形式2的表征
[0266]
将甲磺酸盐形式1(400mg)置于100ml圆底烧瓶中。向其中加入thf/水(9:1v/v)(28ml，70体积)并将样品在50℃下搅拌。样品是部分可溶的，并且温度增加至60℃。观察到白色沉淀，其量似乎随着温度的升高/初始固体的进一步溶解而增加。将等分试样从悬浮液取出，置于平坦的xrpd支架上，并允许其干燥而留下薄残余物。这然后通过xrpd来分析，并发现为无定形的。
[0267]
然后将样品加热至70℃，其中溶液保持混浊。将悬浮液再次冷却至60℃，其中添加额外的1ml，然后再加入1ml等分试样直至已加入额外的9ml(总溶剂：38ml，95体积)。溶液保持混浊且温度再次升高至70℃，其中获得澄清无色溶液。将溶液以0.1℃/分钟冷却至5℃并搅拌过夜。
[0268]
第二天早上，观察到稀悬浮液。将少量等分试样取出并允许其在平坦的xrpd支架上干燥。观察到样品干燥成玻璃状外观，将固体收集并弄平用于xrpd分析。样品呈现无定形，具有低水平的结晶峰。将样品在5℃下再搅拌两天，之后取出另一等分试样，并且允许其在平坦xrpd支架上干燥。将样品在布氏漏斗上分离，干燥～5分钟而得到甲磺酸盐形式2。
[0269]
表10甲磺酸盐形式2的表征
[0270][0271][0272]1h nmr与结构一致，含有～0.9mol.eq.甲磺酸盐，并且具有低残留thf(0.008mol.eq.)。ic分析证实存在0.9mol.eq.甲磺酸盐。根据tga在环境-170℃下存在3.7％质量损失，其被确认为水，其中kf鉴定3.6％水(等于1mol.eq.水)。dsc热谱图显示在124.7℃起始的宽吸热，其与水损失重叠，随后是在155.4℃和171.4℃起始的两个小放热。根据gvs分析，甲磺酸盐形式2是略微吸湿的，在0-90％rh之间具有～0.4％可逆的水吸收，并且水合物在解吸循环过程中因为没有损失1mol.eq.的结合水而呈现相对稳定。这通过xrpd后-gvs证实保持甲磺酸盐形式2不变。在25℃/97％rh和40℃/75％rh下储存1周后，根据xrpd，该形式不变，没有注意到hplc纯度的显著下降。通过显微术对粒度和形态的分析显示存在～200μm尺寸的团聚体，其由主要不规则形状的颗粒(尺寸≤10μm)组成。hplc显示99.5％的纯度。总之，甲磺酸盐形式2是略微吸湿的结晶一水合物单甲磺酸盐。
[0273]
实施例4a-n-羟基2-{6-[(6-氟-喹啉-2-基甲基)-氨基]-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基}嘧啶-5-甲酰胺的结晶甲磺酸盐形式2的xrpd表征
[0274]
甲磺酸盐形式2的峰表和样品的xrpd可以在下面找到(表11，图14)。2θ的值被认为具有
±
0.3度的误差。
[0275]
表11甲磺酸盐形式2的xrpd峰表
[0276][0277][0278]
图13显示n-羟基2-{6-[(6-氟-喹啉-2-基甲基)-氨基]-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基}嘧啶-5-甲酰胺的结晶甲磺酸盐形式2的xrpd。
[0279]
图14显示n-羟基2-{6-[(6-氟-喹啉-2-基甲基)-氨基]-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基}嘧啶-5-甲酰胺的结晶甲磺酸盐形式2的tga及dsc。
[0280]
图15显示n-羟基2-{6-[(6-氟-喹啉-2-基甲基)-氨基]-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基}嘧啶-5-甲酰胺的结晶甲磺酸盐形式2的gvs动力学图。
[0281]
图16显示n-羟基2-{6-[(6-氟-喹啉-2-基甲基)-氨基]-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基}嘧啶-5-甲酰胺的结晶甲磺酸盐形式2的gvs等温线图。
[0282]
实施例5-n-羟基2-{6-[(6-氟-喹啉-2-基甲基)-氨基]-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基}嘧啶-5-甲酰胺的结晶甲磺酸盐形式3的表征
[0283]
在50℃下在20ml闪烁小瓶中将甲磺酸盐形式1溶解于h2o(15ml，～20体积)中以产生澄清透明溶液。观察到未溶解的颗粒(可能来自滤纸的纤维)，因此将溶液通过acrodisc过滤器(0.45μm孔径)过滤。将样品以0.1℃/分钟冷却至5℃并在5℃下搅拌过夜。第二天，观察到样品为澄清、透明的黄色溶液，其在整个当天中变混浊。第二天，观察到桃色浓稠的悬浮液。取出悬浮液的少量等分试样并通过xrpd分析。将样品在温和的真空下分离以除去过量的水。仅将湿滤饼风干。然后取出少量潮湿固体，将其在通过xrpd分析之前在支架上稍微干燥(通过从较暗到较亮的颜色变化指示)。在空气中干燥～2小时后，再分析含有取自悬浮液的等分试样的xrpd支架。
[0284]
在搅拌过夜后从悬浮液中取出的等分试样的分析显示其为甲磺酸盐形式3，然而，在将其在xrpd支架上干燥～2小时后，其显示已变成不良结晶。该行为表明甲磺酸盐形式3可能是亚稳态水合物。鉴定过度干燥降低结晶度导致仅对大量样品进行温和分离和风干，这成功地提供了如表12中所总结的结晶甲磺酸盐形式3。
[0285]
表12甲磺酸盐形式3的表征
[0286]
[0287][0288]
以良好的结晶度分离甲磺酸盐形式3，纯度下降至96.5％。1hnmr保持与结构一致，且1mol.eq.甲磺酸盐被鉴定存在。ic分析证实有0.9mol.eq.甲磺酸盐(在质量计算中假定9个水分子。tga热谱图在环境温度至135℃具有28.8％的质量损失。这被怀疑是结合水和来自温和样品干燥的潜在的一些残留表面水。卡尔费休确认水以46.6％水含量存在。相对于tga的差异似乎合理地是由于分析之间的时间差，这可能导致样品干燥至更稳定的水含量水平。dsc热谱图复杂，显示在48.2℃起始的宽吸热，随后是可能由于其它热行为的调制基线。这后随在113.0℃起始的尖锐吸热。
[0289]
gvs分析在确定甲磺酸盐形式3的性质中是关键的。在40％rh下gvs实验开始时，动力学图显示水质量损失，直到其稳定在25.1％水含量。九个水分子计算为23.5％w/w。从40％-90％rh的第一吸附循环显示从大气中发生2％水吸收。然后解吸循环损失递增的水直到30％rh(至24.3％水，接近理想的9mol.eq.水)。湿度进一步下降到20％rh是其中大部分的此水随后损失，然后进一步下降到0％rh。第二吸附谱图是不同的，在0-90％rh之间观察到～12％的水吸收，其在解吸循环中损失。高达40％rh的最终吸附循环看起来类似于吸附循环2，并且表明在0-60％rh之间的滞后。xrpd后-gvs为具有与任何已知水合物不良匹配的宽反射的不良结晶，并且具有可匹配甲磺酸盐形式1的一些常见反射。根据tga、kf和gvs数据的组合，甲磺酸盐形式3被赋值为九水合物(九个水分子)。
[0290]
当在25℃/97％rh下静态储存1周时，甲磺酸盐形式3根据xrpd保持不变，显示在40℃/75％rh下转化为甲磺酸盐形式5，再次表明该形式的一些亚稳定性。
[0291]
总之，甲磺酸盐形式3被赋值为单甲磺酸盐的亚稳态九水合物。在分离时通过干燥过程，在gvs的第一循环和第二循环(和gvs后xrpd)之间观察到的不同吸附谱图及其在40℃/75％rh下储存后向倍半水合物甲磺酸盐形式5的转化，已显示了该形式的亚稳态性质。实施例5a-n-羟基2-{6-[(6-氟-喹啉-2-基甲基)-氨基]-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基}嘧啶-5-甲酰胺的结晶甲磺酸盐形式3的xrpd表征
[0292]
甲磺酸盐形式3的峰表和xrpd可以在下面找到(表12，图17)。2θ的值被认为具有
±
0.3度的误差。
[0293]
表12甲磺酸盐形式3的xrpd峰表
[0294][0295][0296]
图17显示n-羟基2-{6-[(6-氟-喹啉-2-基甲基)-氨基]-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基}嘧啶-5-甲酰胺的结晶甲磺酸盐形式3的xrpd。
[0297]
图18显示n-羟基2-{6-[(6-氟-喹啉-2-基甲基)-氨基]-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基}嘧啶-5-甲酰胺的结晶甲磺酸盐形式3的tga及dsc。
[0298]
图19显示n-羟基2-{6-[(6-氟-喹啉-2-基甲基)-氨基]-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基}嘧啶-5-甲酰胺的结晶甲磺酸盐形式3的gvs动力学图。
[0299]
图20显示n-羟基2-{6-[(6-氟-喹啉-2-基甲基)-氨基]-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基}嘧啶-5-甲酰胺的结晶甲磺酸盐形式3的gvs等温线图。
[0300]
实施例6-n-羟基2-{6-[(6-氟-喹啉-2-基甲基)-氨基]-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基}嘧啶-5-甲酰胺的结晶甲磺酸盐形式4的表征
[0301]
如实施例3所述，使用冻干法产生无定形甲磺酸盐。将无定形固体(750mg)悬浮于thf/水(9:1v/v)(15ml，20体积)中并在5℃下搅拌而产生白色悬浮液。将悬浮液在5℃下搅拌过夜，第二天早上，将等分试样取出，置于平坦的xrpd支架上并通过xrpd分析。然后将悬浮液在布氏漏斗上分离并在真空下干燥～15分钟。将固体在分离和干燥后通过xrpd再分析。
[0302]
表13甲磺酸盐形式4的表征
[0303][0304]
通过hplc以99.3％的高纯度分离良好结晶度的样品。1h nmr证实存在至少
0.9mol.eq.甲磺酸盐，且1h-nmr谱与结构一致。tga在环境温度至92℃具有9.6％的质量损失，这被怀疑是水消失至不存在残留的thf。kf分析显示12.6％水(相当于～4mol.eq.水)。dsc显示在51.0℃起始的重叠吸热事件，并且根据tga与水损失事件重叠。
[0305]
gvs分析显示循环1和循环2之间的行为不同。在40％rh下的开始水含量为9.4％水，在第一吸附循环(40-90％rh)中具有额外的0.7％水吸收。在解吸循环期间，存在逐渐的水损失(0.8％水)直至20％rh，在20至10％rh之间有显著损失(～9％水含量)。在第二循环期间，在0-90％rh之间观察到3.6％的总水吸收，在吸附/解吸步骤之间观察到滞后。gvs数据与tga损失比kf更接近一致，并且作出评估甲磺酸盐形式4含有3mol.eq.水。kf的差异可能是由于当样品可能具有来自初始分离的额外残留水时取样时间的差异。xrpd后-gvs显示转化为甲磺酸盐形式1。
[0306]
甲磺酸盐形式4在40℃/75％rh下静态储存1周后根据xrpd未改变，具有99.4％的良好纯度。相反，在25℃/97％rh下储存后观察到向甲磺酸盐形式1的转化并保持99.5％的良好纯度。显微术分析显示存在～600μm尺寸的大团聚体，其由～30μm尺寸的较小板条型颗粒组成。还观察到5-10μm尺寸的较细颗粒。
[0307]
总之，如通过gvs和tga分析证实，甲磺酸盐形式4是单甲磺酸盐的亚稳态三水合物。通过gvs分析后和在25℃/97％rh下储存后向甲磺酸盐形式1的转化显示有限稳定性的证据。
[0308]
实施例6a-n-羟基2-{6-[(6-氟-喹啉-2-基甲基)-氨基]-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基}嘧啶-5-甲酰胺的结晶甲磺酸盐形式4的xrpd表征
[0309]
甲磺酸盐形式4的峰表和xrpd可以在下面找到(表14，图21)。2θ的值被认为具有
±
0.3度的误差。
[0310]
表14甲磺酸盐形式4的xrpd峰表
[0311]
[0312][0313]
图21显示n-羟基2-{6-[(6-氟-喹啉-2-基甲基)-氨基]-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基}嘧啶-5-甲酰胺的结晶甲磺酸盐形式4的xrpd。
[0314]
图22显示n-羟基2-{6-[(6-氟-喹啉-2-基甲基)-氨基]-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基}嘧啶-5-甲酰胺的结晶甲磺酸盐形式4的tga及dsc。
[0315]
图23显示n-羟基2-{6-[(6-氟-喹啉-2-基甲基)-氨基]-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基}嘧啶-5-甲酰胺的结晶甲磺酸盐形式4的gvs动力学图。
[0316]
图24显示n-羟基2-{6-[(6-氟-喹啉-2-基甲基)-氨基]-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基}嘧啶-5-甲酰胺的结晶甲磺酸盐形式4的gvs等温线图。
[0317]
实施例7-n-羟基2-{6-[(6-氟-喹啉-2-基甲基)-氨基]-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基}嘧啶-5-甲酰胺的结晶甲磺酸盐形式5的表征
[0318]
在试图制备甲磺酸盐形式2的过程中，从thf/水(9:1v/v)的溶液中获得甲磺酸盐
形式5。当甲磺酸盐形式3在40℃/75％rh下保持1周时，也观察到甲磺酸盐形式5。甲磺酸盐形式5的表征如下所示。
[0319]
表15甲磺酸盐形式5的表征
[0320][0321]1h nmr与结构一致，～0.9mol.eq.甲磺酸盐存在且未检测到残余thf信号。通过hplc以99.4％的良好纯度回收样品。tga热谱图具有5.9％的两步质量损失，其怀疑为水。卡尔费休分析证实存在5.6％水含量(相当于1.6mol.eq.水)。dsc具有在28.4℃起始的小吸热，随后在56.8℃起始的宽吸热。这两个吸热与两步质量损失很好地重叠。这些之后是在152.3℃起始的吸热和随后在163.3℃起始的放热。gvs分析表明甲磺酸盐形式5是吸湿性的，从0-90％rh中4.7％可逆的水吸收。根据gvs等温线和动力学图，该形式显得相当稳定，没有指示结合水损失。这通过xrpd后-gvs分析证实，其作为甲磺酸盐形式5不变。显微术分析显示存在～100μm尺寸的团聚体，由不规则颗粒和板条组成，主要粒度≤10μm。当在静态
储存条件下放置1周时，甲磺酸盐形式5在25℃/97％rh和40℃/75％rh下根据xrpd未改变。
[0322]
总之，甲磺酸盐形式5已被鉴定为单甲磺酸盐的稳定的倍半水合物(q.5mol.eq.水)，其是吸湿性的，如通过gvs测定的。该形式显示短期固态形式稳定性，在gvs和在升高的条件下静态储存长达1周后根据xrpd保持不变。
[0323]
实施例7a-n-羟基2-{6-[(6-氟-喹啉-2-基甲基)-氨基]-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基}嘧啶-5-甲酰胺的结晶甲磺酸盐形式5的xrpd表征
[0324]
甲磺酸盐形式5的峰表和xrpd可以在下面找到(表16，图25)。2θ的值被认为具有
±
0.3度的误差。
[0325]
表16甲磺酸盐形式5的xrpd峰表
[0326]
[0327][0328]
图25显示n-羟基2-{6-[(6-氟-喹啉-2-基甲基)-氨基]-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基}嘧啶-5-甲酰胺的结晶甲磺酸盐形式5的xrpd。
[0329]
图26显示n-羟基2-{6-[(6-氟-喹啉-2-基甲基)-氨基]-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基}嘧啶-5-甲酰胺的结晶甲磺酸盐形式5的tga及dsc。
[0330]
图27显示n-羟基2-{6-[(6-氟-喹啉-2-基甲基)-氨基]-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基}嘧啶-5-甲酰胺的结晶甲磺酸盐形式5的gvs动力学图。
[0331]
图28显示n-羟基2-{6-[(6-氟-喹啉-2-基甲基)-氨基]-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基}嘧啶-5-甲酰胺的结晶甲磺酸盐形式5的gvs等温线图。
[0332]
实施例8-n-羟基2-{6-[(6-氟-喹啉-2-基甲基)-氨基]-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基}嘧啶-5-甲酰胺的结晶甲磺酸盐形式6的表征
[0333]
通过将dmf中的混浊溶液冷却至5℃获得甲磺酸盐形式6。表征数据总结在表17中。1h nmr显示固体中存在0.7mol.eq.dmf～0.8mol.eq.甲磺酸盐。tga具有与根据nmr的dmf含量
相匹配的9.0％质量损失。通过dsc观察到在51.1℃起始的小吸热，随后是在84.7℃的宽吸热，其对应于通过tga观察到的质量损失。在124.7℃观察到另外的较小吸热。在40℃/75％rh和25℃/97％rh下1周后，该形式转化成甲磺酸盐形式1。甲磺酸盐形式6暂定赋值为在某些条件下可去溶剂化的dmf溶剂化物。
[0334]
表17甲磺酸盐形式6的表征
[0335][0336]
实施例8a-n-羟基2-{6-[(6-氟-喹啉-2-基甲基)-氨基]-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基}嘧啶-5-甲酰胺的结晶甲磺酸盐形式6的xrpd表征
[0337]
甲磺酸盐形式6的峰表和样品的xrpd可以在下面找到(表18，图29)。2θ的值被认为具有
±
0.3度的误差。
[0338]
表18甲磺酸盐形式6的xrpd峰表
[0339][0340]
图29显示n-羟基2-{6-[(6-氟-喹啉-2-基甲基)-氨基]-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基}嘧啶-5-甲酰胺的结晶甲磺酸盐形式6的x射线粉末衍射图。
[0341]
图30显示n-羟基2-{6-[(6-氟-喹啉-2-基甲基)-氨基]-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基}嘧啶-5-甲酰胺的结晶甲磺酸盐形式6的tga及dsc图案。
[0342]
实施例9-n-羟基2-{6-[(6-氟-喹啉-2-基甲基)-氨基]-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基}嘧啶-5-甲酰胺的结晶甲磺酸盐形式7的表征
[0343]
通过将nmp中的溶液冷却至5℃获得甲磺酸盐形式7。甲磺酸盐形式7的表征示于表19中。1h nmr分析显示存在1mol.eq.nmp和更低的0.7mol.eq.甲磺酸盐。由于剩余样品不足，无法进行热分析。甲磺酸盐形式7在40℃/75％rh和25℃/97％rh下储存1周后转化成甲磺酸盐形式1。甲磺酸盐形式7暂定赋值为nmp溶剂化物。
[0344]
表19甲磺酸盐形式7的表征
[0345]
溶剂nmpxrpd结晶甲磺酸盐形式71h-nmr1mol.eq.nmp，0.7mol.eq.甲磺酸盐dsc分析样品不足tga分析样品不足40℃/75％rh甲磺酸盐形式125℃/97％rh甲磺酸盐形式1
暂定赋值nmp溶剂化物
[0346]
实施例9a-n-羟基2-{6-[(6-氟-喹啉-2-基甲基)-氨基]-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基}嘧啶-5-甲酰胺的结晶甲磺酸盐形式7的xrpd表征
[0347]
甲磺酸盐形式7的峰表和样品的xrpd可以在下面找到(表20，图31)。2θ的值被认为具有
±
0.3度的误差。
[0348]
表20甲磺酸盐形式7的xrpd峰表
[0349][0350][0351]
图31显示n-羟基2-{6-[(6-氟-喹啉-2-基甲基)-氨基]-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基}嘧啶-5-甲酰胺的结晶甲磺酸盐形式7的x射线粉末衍射图。
[0352]
实施例10-n-羟基2-{6-[(6-氟-喹啉-2-基甲基)-氨基]-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基}嘧啶-5-甲酰胺的结晶甲磺酸盐形式8的表征
[0353]
在dmf中的无定形盐的熟化温度循环(rt/50℃)后获得甲磺酸盐形式8。表征结果如表21所示。1h nmr分析显示约0.9mol.eq.dmf ad～0.9mol.eq.甲磺酸盐。tga具有98-134℃时12.2％质量损失，与dmf含量非常一致。dsc显示重叠的宽吸热和尖锐吸热，后者在98.8℃起始。在40℃/75％rh和25℃/97％rh下1周后，该形式在静态储存后转化成甲磺酸盐形式1。将甲磺酸盐形式8暂定赋值为另一种dmf溶剂化物。
[0354]
表21甲磺酸盐形式8的表征
[0355][0356]
实施例10a-n-羟基2-{6-[(6-氟-喹啉-2-基甲基)-氨基]-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基}嘧啶-5-甲酰胺的结晶甲磺酸盐形式8的xrpd表征
[0357]
甲磺酸盐形式8的峰表和样品的xrpd可以在下面找到(表22，图32)。2θ的值被认为具有
±
0.3度的误差。
[0358]
表22甲磺酸盐形式8的xrpd峰表
[0359]
角度(
°
2θ)强度％角度(
°
2θ)强度％4.4100.018.223.16.861.419.011.78.751.220.424.010.216.020.819.910.413.121.417.713.119.221.87.513.69.022.514.814.143.423.012.415.79.026.314.416.257.026.813.317.318.027.512.7
[0360]
图32显示n-羟基2-{6-[(6-氟-喹啉-2-基甲基)-氨基]-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基}嘧啶-5-甲酰胺的结晶甲磺酸盐形式8的x射线粉末衍射图。
[0361]
图33显示n-羟基2-{6-[(6-氟-喹啉-2-基甲基)-氨基]-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基}嘧啶-5-甲酰胺的结晶甲磺酸盐形式8的tga及dsc图案。
[0362]
实施例11-n-羟基2-{6-[(6-氟-喹啉-2-基甲基)-氨基]-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基}嘧啶-5-甲酰胺的结晶甲磺酸盐形式9的表征
[0363]
在50℃下在搅拌下将甲磺酸盐形式1溶解于dmso/丙酮(1:1v/v)(35ml，35体积)中以产生澄清黄色溶液。将样品在50℃下进一步搅拌1小时，然后以0.5℃/分钟冷却至5℃并在5℃下搅拌过夜。将所得白色悬浮液在布氏漏斗上过滤并干燥约15分钟。将少量样品取出并通过xrpd分析。将固体以57％产率分离，并通过1h nmr、tga、dsc和kf进一步表征，并在升
高的静态条件下储存。
[0364]
xrpd证实了甲磺酸盐形式9的分离。1h nmr显示样品含有2.9mol.eq.dmso，残留丙酮也存在(《0.01mol.eq.)。tga热谱图显示41.2％的大质量损失，对应于4.3mol.eq.dmso。卡尔费休显示存在4.8％水含量。除了水含量之外，该样品中较高的dmso含量可能是由于在规模上样品的干燥不足。dsc热谱图在78.2℃具有宽吸热(其可能具有可能的重叠事件)，与通过tga观察到的质量损失重叠。甲磺酸盐形式9在40℃/75％rh和25℃/97％rh下储存时转化为甲磺酸盐形式1，其中在40℃/75％rh下储存的样品显示颜色变为黄色。分析表明甲磺酸盐形式9为dmso溶剂化物，并且采用更适当的干燥方案，dmso含量可能较低，类似于筛选样品。
[0365]
表23甲磺酸盐形式9的表征
[0366][0367]
实施例11a-n-羟基2-{6-[(6-氟-喹啉-2-基甲基)-氨基]-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基}嘧啶-5-甲酰胺的结晶甲磺酸盐形式9的xrpd表征
[0368]
甲磺酸盐形式9的峰表和样品的xrpd可以在下面找到(表24，图34)。2θ的值被认为具有
±
0.3度的误差。
[0369]
表24甲磺酸盐形式9的xrpd峰表
[0370][0371]
图34显示n-羟基2-{6-[(6-氟-喹啉-2-基甲基)-氨基]-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基}嘧啶-5-甲酰胺的结晶甲磺酸盐形式9的x射线粉末衍射图。
[0372]
图35显示n-羟基2-{6-[(6-氟-喹啉-2-基甲基)-氨基]-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基}嘧啶-5-甲酰胺的结晶甲磺酸盐形式9的tga及dsc图案。
[0373]
实施例12-n-羟基2-{6-[(6-氟-喹啉-2-基甲基)-氨基]-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基}嘧啶-5-甲酰胺的结晶甲磺酸盐形式之间的比较研究
[0374]
化合物1的甲磺酸盐的多晶型研究产生10种形式：无定形形式、无水物(形式1)、4种水合物(形式2-5)、2种dmf溶剂化物(形式6和8)、nmp溶剂化物(形式7)和dmso溶剂化物(形式9)。溶剂化物不稳定，在25℃/97％rh和40℃/75％rh下转化为形式1。
[0375]
形式2表征为一水合物，其在升高的条件下1周后是稳定的略微吸湿性形式。鉴定出亚稳态的九水合物(形式3)且其干燥时是不稳定的(损失显著的结晶度)且在40℃/75％rh下将转化成甲磺酸盐形式5(且在25℃/97％rh下保持甲磺酸盐形式3)。甲磺酸盐形式4是亚稳态三水合物，其在25℃/97％rh下转化成甲磺酸盐形式1，并且在40℃/75％rh下1周后是甲磺酸盐形式1和形式4的混合物。然后在制备一水合物的最初尝试期间鉴定并分离第四种水合物。该新的水合物甲磺酸盐形式5是吸湿性的倍半水合物，其在gvs分析后是稳定的，并且在升高的温度/湿度条件下1周后保持甲磺酸盐形式5。
[0376]
无水甲磺酸盐形式1和四种水合物的热力学溶解度在fassif、fessif和fassgf介质中测量。无水形式1通常显示出除了形式4(三水合物)外的形式中最高的溶解度(1.90mg/
ml
–
fassif；0.34
–
fessif；21.0mg/ml fassgf)，该形式4在fassgf中的溶解度略微较高(24.0mg/ml)。在大多数情况下，可溶性残留物显示盐与游离形式a不成比例(disproportionation)，尽管在fassgf中分别从甲磺酸盐形式3和形式5鉴定出两种新的可溶性残留物图案。没有足够的残留物来进一步表征这些。
[0377]
使用在50℃和5℃下在不同水活度中无水形式和水合形式的竞争性浆料来确定热力学稳定性关系。甲磺酸盐形式1在50℃下最稳定高达aw＝0.6且在5℃下最稳定高达至少aw＝0.3。基于固态形式的性质、热力学水溶性和对这些形式之间的热力学稳定性关系的理解，建议进行无水甲磺酸盐形式1的初始结晶开发。

技术特征：
1.n-羟基2-{6-[(6-氟-喹啉-2-基甲基)-氨基]-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基}嘧啶-5-甲酰胺的结晶甲磺酸盐形式1。2.n-羟基2-{6-[(6-氟-喹啉-2-基甲基)-氨基]-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基}嘧啶-5-甲酰胺的结晶甲磺酸盐形式1，其特征在于在3.7
°±
0.3的2θ值处的x射线衍射图反射。3.n-羟基2-{6-[(6-氟-喹啉-2-基甲基)-氨基]-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基}嘧啶-5-甲酰胺的结晶甲磺酸盐形式1，其特征在于在3.7
°±
0.3和14.9
°±
0.3的2θ值处的x射线衍射图反射。4.n-羟基2-{6-[(6-氟-喹啉-2-基甲基)-氨基]-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基}嘧啶-5-甲酰胺的结晶甲磺酸盐形式1，其特征在于在3.7
°±
0.3、7.5
°±
0.3和14.9
°±
0.3的2θ值处的x射线衍射图反射。5.n-羟基2-{6-[(6-氟-喹啉-2-基甲基)-氨基]-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基}嘧啶-5-甲酰胺的结晶甲磺酸盐形式1，其中所述结晶甲磺酸盐形式1的特征在于选自3.7
°±
0.3、7.5
°±
0.3、14.9
°±
0.3、17.3
°±
0.3、19.7
°±
0.3、22.5
°±
0.3、22.9
°±
0.3或30.1
°±
0.3的2θ值中的至少一个x射线衍射图反射。6.根据权利要求5所述的结晶形式，进一步特征在于选自3.7
°±
0.3、7.5
°±
0.3、14.9
°±
0.3、17.3
°±
0.3、19.7
°±
0.3、22.5
°±
0.3、22.9
°±
0.3或30.1
°±
0.3的2θ值中的至少两个x射线衍射图反射。7.根据权利要求5所述的结晶形式，进一步特征在于选自3.7
°±
0.3、7.5
°±
0.3、14.9
°±
0.3、17.3
°±
0.3、19.7
°±
0.3、22.5
°±
0.3、22.9
°±
0.3或30.1
°±
0.3的2θ值中的至少三个x射线衍射图反射。8.根据权利要求5所述的结晶形式，进一步特征在于选自3.7
°±
0.3、7.5
°±
0.3、14.9
°±
0.3、17.3
°±
0.3、19.7
°±
0.3、22.5
°±
0.3、22.9
°±
0.3或30.1
°±
0.3的2θ值中的至少四个x射线衍射图反射。9.根据权利要求5所述的结晶形式，进一步特征在于选自3.7
°±
0.3、7.5
°±
0.3、14.9
°±
0.3、17.3
°±
0.3、19.7
°±
0.3、22.5
°±
0.3、22.9
°±
0.3或30.1
°±
0.3的2θ值中的至少五个x射线衍射图反射。10.n-羟基2-{6-[(6-氟-喹啉-2-基甲基)-氨基]-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基}嘧啶-5-甲酰胺的结晶甲磺酸盐形式1，其展现如图1中所示的x射线粉末衍射图。11.n-羟基2-{6-[(6-氟-喹啉-2-基甲基)-氨基]-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基}嘧啶-5-甲酰胺的结晶甲磺酸盐形式1，其展现如图3所示的tga图。12.n-羟基2-{6-[(6-氟-喹啉-2-基甲基)-氨基]-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基}嘧啶-5-甲酰胺的结晶甲磺酸盐形式1，其中dsc的特征在于起始温度在约222.1℃
±
5.0(433j/g)或放热峰在225.8℃
±
5.0的单一放热事件。13.n-羟基2-{6-[(6-氟-喹啉-2-基甲基)-氨基]-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基}嘧啶-5-甲酰胺的结晶甲磺酸盐形式1，其展现如图3所示的dsc图。14.n-羟基2-{6-[(6-氟-喹啉-2-基甲基)-氨基]-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基}嘧啶-5-甲酰胺的无定形甲磺酸盐。15.根据权利要求1至14中任一项所述的固态形式，其中其它结晶或无定形形式的量是5％(w/w)或更少。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的固态形式，其中所述固态形式基本上不含杂质。17.根据权利要求16所述的固态形式，其中所述杂质的量为3％或更少。18.一种药物组合物，包含根据权利要求1-17所述的组合物中的任一种和一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体。19.根据权利要求18所述的药物组合物，进一步包含一种或多种附加的活性药物成分(api)。20.根据权利要求19所述的药物组合物，其中所述附加的api是缬更昔洛韦。

技术总结
本公开涉及N-羟基2-{6-[(6-氟-喹啉-2-基甲基)-氨基]-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基}嘧啶-5-甲酰胺的结晶甲磺酸盐形式1及其制备方法。N-羟基2-{6-[(6-氟-喹啉-2-基甲基)-氨基]-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基}嘧啶-5-甲酰胺的结晶甲磺酸盐形式1可用于制备用于治疗癌症、免疫障碍和炎症的药物组合物和剂型。免疫障碍和炎症的药物组合物和剂型。免疫障碍和炎症的药物组合物和剂型。


技术研发人员：邓晓虎 麦婉萍 罗伯特
受保护的技术使用者：维拉克塔附属公司
技术研发日：2021.10.28
技术公布日：2023/8/28